ES2330516T3 - Composicion para el tratamiento de la ictiosis que utiliza la antitripsina. - Google Patents

Abstract

Utilización de la alfa1-antitripsina y de un agente gelificante para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la ictiosis.

Description

Composición para el tratamiento de la ictiosis que utiliza la antitripsina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición de inhibidor de proteasa y a la utilización de la composición para la preparación de un medicamento destinado a aplicaciones terapéuticas. En particular, la invención se refiere a una composición de \alpha1-antitripsina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la ictiosis.

Antecedentes de la invención

Los trastornos hiperproliferativos e inflamatorios de la piel o mucocutáneos afectan a millones de personas en los Estados Unidos cada año. Estos trastornos van de leves a potencialmente letales y entre ellos se incluyen, por ejemplo, cáncer de piel, dermatitis atópica, psoriasis y asma debida a la inflamación de la mucosa pulmonar. Además, el envejecimiento extrínseco de la piel puede estar causado por inflamación crónica y una reparación insuficiente de la piel debido a exposiciones repetidas a agresiones ambientales, por ejemplo a la radiación ultravioleta.

La dermatitis atópica es muy común en todo el mundo. Este trastorno inflamatorio crónicamente recidivante de la piel afecta a aproximadamente diez por ciento de la población infantil y a tres por ciento de la población total de los Estados Unidos. La enfermedad puede producirse a cualquier edad, aunque es más común en niños y adultos jóvenes (ver Hanifin et al., Arch. Dermatol. 135(12):1551, (1999)). Con frecuencia la cara resulta afectada primero, y después las manos y los pies. En ocasiones aparecen manchas rojas secas en todo el cuerpo. En niños mayores, con más frecuencia resultan afectados los pliegues de la piel, especialmente las arrugas de los codos y detrás de las rodillas. En adultos es más probable que resulten implicadas la cara y las manos.

El eccema es otro ejemplo de un trastorno inflamatorio común. El eccema es una inflamación roja con prurito no contagiosa de la piel que puede ser aguda o crónica, con manchas rojas de la piel, pústulas, costras o escaras que se producen solas o en combinación. La piel puede encontrarse seca o puede descargar un líquido acuoso, resultando en una sensación de picor o quemazón. La piel afectada puede resultar infectada. Las diversas causas de dermatitis eccematosa se clasifican como externas (irritaciones, reacciones alérgicas, exposición a determinados microorganismos o compuestos químicos, etc.), congénitas (predisposición heredada) y ambientales (estrés, calor, etc.). El eccema puede desaparecer durante años, reapareciendo después en un sitio diferente. El eccema puede aparecer en cualquiera de entre varias formas, incluyendo, más comúnmente, la dermatitis atópica.

Una afección similar a la dermatitis atópica, pero que afecta a tejidos mucosos y no a la piel, es el asma. El asma es una enfermedad pulmonar crónica caracterizada por la inflamación de las vías respiratorias. Esta afección se estima que afecta a aproximadamente 15 millones de americanos y puede ser severa y resultar en la muerte si no se somete a tratamiento. Varios factores pueden exacerbar el asma, incluyendo, por ejemplo, cambios rápidos de temperatura o de humedad, alergias, infecciones de las vías respiratorias altas, la actividad física o el estrés. Entre los tratamientos típicos se incluyen los broncodilatadores, que se proporcionan oralmente o se administran en forma de aerosol (inhalados) y, para los casos más difíciles, los corticoesteroides. Otro ejemplo de un trastorno inflamatorio mucocutáneo es la rinitis alérgica (fiebre del heno). La rinitis alérgica está causada por una inflamación nasal en respuesta a un irritante o a un alérgeno. Esta afección puede ser estacional o producirse a lo largo del año (perenne). En la actualidad la rinitis alérgica se trata mediante la administración de antihistamínicos por vía oral o localmente (es decir, utilizando pulverizadores nasales).

Entre otros ejemplos de trastornos inflamatorios mucocutáneos se incluyen aquellos que implican la comificación y los trastornos papuloescamosos. Entre los ejemplos de dichos trastornos se incluyen la ictiosis lamelar, el acné, la rosácea, la psoriasis y el liquen plano. Los trastornos papuloescamosos son los caracterizados, como sugiere el nombre, por pápulas escamosas y placas. Entre algunos de los trastornos papuloescamosos más comunes se incluyen la psoriasis y el liquen plano, manifestándose ambos por una inflamación local de la piel o de un tejido mucoso (por ejemplo en el caso del liquen plano oral).

La psoriasis es una enfermedad persistente de la piel. La piel se inflama, produciendo áreas engrosadas rojas con escamas plateadas, más frecuentemente en el cuero cabelludo, codos, rodillas y zona lumbar. La psoriasis severa puede cubrir amplias áreas del cuerpo. La psoriasis no es contagiosa y presenta cierta base genética, ya que es más probable que aparezca en personas cuya familia incluye miembros que la padecen. En los Estados Unidos aproximadamente 2% de los adultos presentan psoriasis (cuatro a cinco millones de personas). Aparecen aproximadamente 150.000 nuevos casos cada año. Se desconoce la causa de la psoriasis, sin embargo los últimos resultados apuntan a una anormalidad del funcionamiento de glóbulos blancos cruciales presentes en el flujo sanguíneo, que desencadena la inflamación en la piel. De esta manera, se cree que la psoriasis se debe, por lo menos en parte, a una reacción inmunológica anormal contra algún componente de la piel. Lo expuesto anteriormente conduce a: la infiltración local de células inflamatorias, incluyendo leucocitos, en los tejidos, la expresión de moléculas de adhesión celular y la regulación positiva de citoquinas inflamatorias y de factores de crecimiento. Como resultado, las dos características distintivas de la psoriasis son la inflamación local y la hiperproliferación epidérmica. La combinación de hiperproliferación y diferenciación terminal incompleta conduce a la formación de un estrato córneo engrosado o placas.

Los trastornos hiperproliferativos de la piel resultan de la pérdida de los mecanismos reguladores que controlan la proliferación y diferenciación de las células de la piel. Los carcinomas de células basales y escamosas son las formas más comunes de cáncer de piel. Se presentan aproximadamente 1,3 millones de casos de carcinomas de la piel en los Estados Unidos cada año. El carcinoma tanto de células basales como escamosas (es decir, el sarcoma de Kaposi) afectan a la capa más externa de la piel, la epidermis, y se inician en la capa de células basales y en la capa celular superior de la epidermis, respectivamente. Aunque estos carcinomas de la piel son de crecimiento lento y habitualmente son benignos, pueden, si no se tratan, crecer e invadir otros tejidos.

Además de los cambios que resultan de los trastornos inflamatorios e hiperproliferativos, la apariencia y características de la piel también cambian a medida que envejece el cuerpo. Las superficies mucocutáneas envejecidas crónicamente (intrínsecamente envejecidas) muestran una ligera atrofia de la epidermis y el debilitamiento de la unión dérmica/epidérmica. La sequedad de la piel es un fenómeno común. La dermis muestra una reducción del número de células y fibras elásticas y de esta manera, una reducción de la elasticidad de la piel. Los capilares también presentan fragilidad, puesta de manifiesto por la facilidad con que se forman hematomas. El metabolismo del colágeno es más lento y se produce una reducción progresiva de la concentración de glucosaminoglicanos, produciéndose de esta manera un descolgamiento de la piel.

Se observa una capacidad reducida de desarrollar respuestas inflamatorias en la piel envejecida y un incremento del tiempo de cicatrización tras una lesión. El envejecimiento se acelera en las áreas expuestas a agresiones ambientales, tales como, por ejemplo, sustancias irritantes y la luz solar (radiación ultravioleta) debido al desarrollo de inflamación local de la piel. El proceso de envejecimiento de la piel resultante de la exposición a la luz solar se conoce como "fotoenvejecimiento". El fotoenvejecimiento explica aproximadamente 80% de los cambios visibles del envejecimiento de la piel. Induce arrugas profundas que no se borran con el estiramiento, alteraciones pigmentarias, con áreas de hiperpigmentación y de hipopigmentación (lentiginas actínicas y leucodermas) y una diversidad de neoplasmas benignos, premalignos y malignos. La dermis muestra evidencia de inflamación crónica, con celularidad incrementada y fibroblastos agrandados.

Aunque se han desarrollado determinados tratamientos para algunas de estas afecciones, los tratamientos con frecuencia resultan ineficaces, no tolerados por determinados individuos, o se asocian a uno o más efectos secundarios que limitan su utilización. En algunas de estas afecciones en la actualidad no existen tratamientos efectivos. Entre los efectos secundarios mostrados por los tratamientos actualmente disponibles se incluyen un rebote de la actividad patológica tras la retirada de la medicación (por ejemplo glucocorticoides, fármacos de tipo ciclosporina A), un incremento de la incidencia de cáncer (por ejemplo PUVA), y toxicidad (por ejemplo antimetabolitos, tales como metotrexato). Además, determinados procedimientos resultan extremadamente incómodos (por ejemplo tratamientos de brea de hulla) o invasivos (por ejemplo la cirugía). Entre los tratamientos actuales para el daño solar de la piel se incluyen retinoides y alfahidroxiácidos, que muestran sensibilidad a la luz, una eficacia limitada y efectos secundarios no deseados. Los ex-
cipientes que resultan seguros y contienen ingredientes activos son raros y muy demandados por la industria cosmética.

En la actualidad existe una necesidad médica mayoritariamente insatisfecha de composiciones efectivas y seguras para el tratamiento de enfermedades o trastornos mucocutáneos inflamatorios. Las formulaciones tópicas típicamente resultan preferidas en detrimento de los fármacos de administración oral, con el fin de evitar los efectos secundarios sistémicos adversos. Sin embargo, el desarrollo de una formulación tópica adecuada para la utilización clínica en el tratamiento de enfermedades o trastornos mucocutáneos inflamatorios plantea retos considerables. En particular, los problemas asociados a una penetración insuficiente en la piel o en la membrana mucosa persisten como complicación.

Además, en las formulaciones tópicas que contienen un gel o agente gelificante, surgen problemas con el pH, la solubilidad, la consistencia y la esterilidad del gel. Resulta necesario conseguir un pH uniforme en una formulación de gel para la seguridad de los productos tópicos, aunque resulta difícil de obtener. Además, conseguir la esterilidad de una formulación de gel puede resultar difícil si no resulta posible utilizar técnicas de esterilización por filtración o por calor sin destruir la actividad del ingrediente activo. Además, los geles tópicos adecuados deben presentar una solubilidad y consistencia que permitan la extensión del gel sobre el área que debe tratarse sin pérdida de contacto con el sitio de la lesión.

Según lo expuesto anteriormente, resulta fácilmente evidente que existe una gran necesidad en la técnica de una nueva composición de inhibidor de proteasa para el tratamiento efectivo de un gran número de trastornos mucocutáneos inflamatorios e hiperproliferativos. La presente invención satisface ésta y otras necesidades.

Sumario de la invención

Según la presente invención, se utilizan \alpha1-antitripsina y un agente gelificante para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la ictiosis.

Descripción de la invención

El medicamento (o composición farmacéutica) resulta farmacéuticamente aceptable. La expresión "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que la sustancia se encuentra autorizada por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o a que se encuentra listada en la farmacopea estadounidense u otra farmacopea generalmente reconocida para la utilización en animales, y más particularmente en seres humanos.

\global\parskip0.850000\baselineskip

La \alpha1-antitripsina utilizada en la composición farmacéutica puede ser una proteína natural, aislada, sintética o recombinante. La concentración preferente de \alpha1-antitripsina en la composición es de entre 0,001% y 20% p/p, más preferentemente de entre 0,1% y 3% p/p, y todavía más preferentemente de entre 1% y 1,5% p/p.

Una composición farmacéutica preferida para la utilización en la invención contiene \alpha1-antitripsina, un tampón fisiológico, y un agente gelificante. La composición también contiene opcionalmente agua. Entre los tampones fisiológicos más apropiados se incluyen tris, histidina, trietanolamina y sales. Las sales preferentemente son NaCl, KCl o sales de fosfato. El tampón fisiológico preferentemente contiene fosfato 0 a 250 mM, NaCl 0 a 250 mM y KCl 0 a 250 mM. En una formulación más preferida, el tampón fisiológico contiene fosfato 5 a 100 mM, NaCl 5 a 100 mM y KCl 5 a 100 mM. El intervalo de pH del tampón fisiológico utilizado en las composiciones farmacéuticas de la invención preferentemente se encuentra comprendido en el intervalo de pH de entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0, más preferentemente entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 8,0, y todavía más preferentemente entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 7,5.

El agente gelificante de la composición farmacéutica incluye cualquier agente gelificante farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, hidroxietilcelulosa, poloxámeros, hidroxipropilcelulosa (HPC), ácidos poliacrílicos, copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno o cualquier combinación de los mismos. El intervalo de concentraciones del agente gelificante de la composición se encuentra comprendido entre, por ejemplo, aproximadamente 0,1% y aproximadamente 50% p/p, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 10% p/p, entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 5% p/p, entre aproximadamente 1,5% y aproximadamente 4% p/p, o entre aproximadamente 0,25% y aproximadamente 2% p/p, o todavía más preferente entre aproximadamente 0,3% y aproximadamente 1% p/p.

El agente gelificante preferido es un ácido poliacrílico que presenta una concentración de entre aproximadamente 0,25% y aproximadamente 2% p/p, o entre aproximadamente 0,3% y aproximadamente 1% p/p de la composición. El pH del gel de ácido poliacrílico se encuentra comprendido, por ejemplo, en el intervalo de entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 9,0, preferentemente entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 8,0, y más preferentemente entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 7,4. El polímero de ácido poliacrílico también se conoce como carbómero. Un polímero de ácido poliacrílico preferente se comercializa bajo la marca comercial Carbopol^{TM} (Noveon Inc., Cleveland, OH). El grado preferente del carbómero Carbopol^{TM} es P-934, o P-980.

Alternativamente, el gel gelificante es un copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno a una concentración de entre aproximadamente 18% y aproximadamente 35% p/p en la composición. Preferentemente la concentración del copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno se encuentra comprendida entre aproximadamente 18% y aproximadamente 25% p/p. El pH del gel de copolímero en bloque se encuentra comprendido, por ejemplo, en el intervalo de entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 9,0, preferentemente entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 8,0, y más preferentemente entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 7,4. Un copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno preferido, también conocido como poloxámero, se comercializa bajo la marca co-
mercial Pluronic^{TM} (BASF, Mt. Olive, NJ). El grado preferente del poloxámero Pluronic^{TM} es F-127 (poloxámero 407).

Alternativamente, el agente gelificante es un polímero de alto peso molecular higroscópico. Entre los polímeros de alto peso molecular higroscópicos se incluyen, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa (HPC), copolímeros de ácido maleico anhidro-metilmetacrilato o ésteres de los mismos (por ejemplo metilésteres y etilésteres), polivinilpirrolidona o derivados de la misma (por ejemplo N-metilvinilpirrolidina), acetato de vinilo, alcohol polivinílico o una combinación de los mismos. En una forma de realización preferida el gel contiene entre aproximadamente 1% y aproximadamente 5% p/p de un derivado de celulosa, por ejemplo hidroxipropilcelulosa (HPC). HPC presenta un peso molecular de entre aproximadamente 370.000 y 1.150.000 D. Preferentemente el derivado de celulosa se encuentra presente en la composición a una concentración de aproximadamente 1,50% p/p.

La composición farmacéutica puede contener una combinación de la \alpha1-antitripsina y uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Entre los agentes farmacéuticamente activos útiles en la composición se incluyen, aunque sin limitación, corticoesteroides, tales como, por ejemplo, hidroxitriamcinolona, alfa-metildexametasona, acetato de dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, valerato de clobetasol, propionato de clobetasol, desónido, desoximetasona, dexametasona, diacetato de difluorosona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetónido de fluclorolona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluocinolona, fluocinónido, butiléster de flucortina, flucortolona, acetato de fluprednidina (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinónido, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, 11-desoxicortisol, metilprednisolona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetónido, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetónido de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcináfido, betametasona y el equilibrio de sus ésteres, cloroprednisona, clocortelona, pivalato de clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, fluclorónido, flunisólido, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, hidrocortisona, meprednisona, parametasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de alclometasona, fluorato de mometasona o combinaciones de los mismos.

Entre otros agentes farmacéuticamente activos se incluyen, por ejemplo, antibióticos, fármacos citotóxicos, antivirales, fármacos antiinflamatorios (por ejemplo, salicilatos, colchicina, para-aminofenol, ácido propiónico, piroxicam, cetorolac, cetoprofén, inhibidores ciclooxigenasa de tipo II e indometacina, entre otros), antihelmínticos, hormonas, factores de crecimiento, vitaminas, agentes antineoplásicos, agentes de respuesta inmunológica, agentes inmunosupresores (por ejemplo FK506, tacrolimus, pimecrolimus, entre otros), antitrombóticos, sulfonas, filtros solares, anestésicos locales (por ejemplo proparacaína), relajantes musculares, reguladores sanguíneos, anticoagulantes, hemostáticos, sedantes, analgésicos, adrenérgicos, antiespasmódicos, agentes osteoactivos, prostaglandinas, anorexigénicos, colinérgicos, anticolinérgicos, sulfonamidas o una combinación de los mismos, entre otros.

En una forma de realización, la composición farmacéutica contiene un antibiótico. Entre los antibióticos preferidos se incluyen antibióticos macrólidos, penicilinas, tetraciclinas, cefalosporinas, quinolonas, fluoroquinolonas, neomicina, gentamicina, vancomicina o una combinación de los mismos.

Clínicamente, se utilizan los antibióticos macrólidos principalmente para el tratamiento de infecciones por estreptococos, estafilococos y neumococos. Generalmente, la toxicidad de los antibióticos macrólidos es baja. Los ésteres de los antibióticos macrólidos han adquirido importancia terapéutica debido a que proporcionan rápidamente niveles sanguíneos más altos, y además son prácticamente inodoros y son altamente estables. Los antibióticos macrólidos se clasifican según el tamaño del anillo lactona macrocíclico. Los antibióticos macrólidos son moléculas polifuncionales, la mayoría de las cuales presenta por lo menos un azúcar en la amina y son básicos.

Entre los antibióticos macrólidos adecuados se incluyen aquellos con anillos lactona de 12 elementos, tales como metimicina y neometimicina. También se encuentran incluidos los antibióticos macrólidos con anillos lactona de 14 elementos, de entre los que son representantes preferentes las eritromicinas, producidas a partir de Streptomyces erythreus. Entre los ejemplos se incluyen eritromicina A, eritromicina B, eritromicina C, eritromicina D, eritromicina E, estolato de eritromicina, eritronólido y claritromicina. Entre otros ejemplos de antibióticos macrólidos con anillos lactona de 14 elementos se incluyen megalomicina y los derivados de la misma, picromicina, narbomicina, oleando-
micina, triacetil-oleandomicina y los compuestos neutros laucamicina, kujimicina A, albociclina y cineromicina B.

Entre los antibióticos macrólidos que presentan anillos de 16 elementos se incluyen carbomicina (magnamicina) y los derivados de la misma (por ejemplo nidamicina), espiramicina y los derivados de la misma, leucomicina y los derivados de la misma (por ejemplo midecamicina, maridomicina, tilosina, cirramicina y juvenimicinas); y los representantes neutrales calcomicina y neutramicina. Los ejemplos de antibióticos macrólidos con anillos de lactona más grandes, es decir, con de 26 a 40 o más miembros de anillo, comprenden piramicina, lucensomicina, nistatina, anfotericina B, amicina, candicidina A y B, candidina, y levorina. La eficacia de este grupo es prácticamente exclusiva contra los hongos y las levaduras.

La composición puede contener una toxina o un agente citotóxico, como un agente farmacéuticamente activo, en combinación con la \alpha-1antitripsina. Dicha composición es utilizada para la destrucción específica de las células (es decir, la destrucción de células tumorales) mediante la administración del inhibidor de la proteasa junto con toxinas o fármacos citotóxicos.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "toxina" hace referencia a los compuestos que unen y activan los sistemas efectores citotóxicos endógenos, radioisótopos, holotoxinas, toxinas modificadas, subunidades catalíticas de toxinas, o una de sus combinaciones, entre otros. Las toxinas que pueden ser utilizadas según los procedimientos descritos en la presente memoria comprenden de manera no limitativa, los radioisótopos conocidos en la técnica, los compuestos tal como, por ejemplo, anticuerpos (o una parte de fijación de complemento de los mismos) que unen un sistema efector citotóxico endógeno inducido o inherente, timidina quinasa, endonucleasa, ARNasa, alfa toxina, ricina, abrina, exotoxina A de pseudomonas, toxina de la difteria, saporina, momordina, gelonina, proteína antivírica de fitolaca, alfasarcina, toxina del cólera, o una combinación de los mismos, entre otros.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "profármaco citotóxico" hace referencia a un compuesto no tóxico que es convertido por un enzima, normalmente presente en la célula, en un compuesto citotóxico. Los profármacos citotóxicos que pueden ser utilizados en la composición descrita en la presente memoria comprenden de manera no limitativa los derivados glutamilo del agente alquilante mostaza de ácido benzoico, derivados fosfato de la mitomicina C, arabinósido de citosina, doxorrubicina, y los derivados fenoxiacetamida de la doxorrubicina.

La composición farmacéutica contiene opcionalmente compuestos adicionales que ayudan en el mantenimiento, el almacenamiento, la estabilización, de las aplicaciones cosméticas, o actúan en la prevención de la agregación. Estos compuestos comprenden de manera no limitativa conservantes, agentes reductores (a saber, ditiotreitol, N-acetilcisteína, 2-mercaptoetanol, cisteína, glutatión), agentes antioxidantes (a saber, ácido ascórbico, metionina), agentes quelantes de metal (a saber, EDTA, citrato), estabilizantes/agentes de carga (a saber, trehalosa, glicina, manitol, dextranos, sorbitol, glicerol, propilenglicol, albúmina, disacáridos, tales como sacarosa, oligosacáridos cíclicos, tales como ciclodextrinas, ácido L-ascórbico o los derivados del mismo, tocoferol o una combinación de los mismos, entre otros), surfactantes (por ejemplo Tween, nonidet, triton (TRITON X-114, octilfenil-polietilenglicol éter terciario), TRITON X-100 (mono[p-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenil]éter de polietilenglicol) y/o Span; pigmentos, excipientes, perfumes, fragancias, opacificadores o una combinación de los mismos. Dichos materiales, tras la adición, no deberían interferir indebidamente con la actividad del fármaco o agente farmacéuticamente activo, ni deberían presentar propiedades irritantes.

Opcionalmente se incluyen conservantes en la composición indicada en la presente memoria para mantener la integridad de la composición. Es conocido que las formulaciones que contienen una fase acuosa en combinación con una proteína son susceptibles al ataque por bacterias y hongos. El crecimiento microbiano no sólo contamina la formulación, sino que constituye un riesgo potencial de toxicidad y una fuente de infección para los pacientes. Resulta especialmente importante minimizar el crecimiento microbiano en las formulaciones tópicas aplicadas en piel rota o inflamada. También resulta problemática la degradación de la viscosidad, informada para algunos polímeros expuestos a contaminación microbiana. Entre los conservantes que resultan útiles en la composición se incluyen, por ejemplo, de manera no limitativa, cuaternio, metilparabén, fenol, compuestos para-hidroxibenzoato, propilenglicol, propilparabén o una combinación de los mismos.

Los estabilizadores y/o agentes volumétricos son agentes que ayudan a conservar las actividades biológicas a largo plazo y también mejoran la solubilidad en agua de un inhibidor de proteasa. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, en una forma de realización preferida, la composición contiene un agente estabilizador/volumétrico, tal como, por ejemplo, albúmina, entre aproximadamente 0,01% y 5% p/p, y preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1% p/p; sacarosa, entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 30,0% p/p, y preferentemente entre aproximadamente 1,0% y aproximadamente 10,0% p/p; o ciclodextrina, entre aproximadamente 1,0% y aproximadamente 10% p/p, y preferentemente entre aproximadamente 2,0% y aproximadamente 5,0% p/p.

Opcionalmente, la composición indicada en la presente memoria contiene además agentes que incluyen, por ejemplo, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Entre los inhibidores de HMG-CoA reductasa adecuados para la utilización en la composición y procedimiento descritos en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitación, mevastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, dalvastatina, cerivastatina y atorvastatina, oxiesteroles y 25-hidroxicolesterol, entre otros.

Con el fin de tratar o prevenir la ictiosis, la composición descrita en la presente memoria se administra en un sujeto que necesita tratamiento o que desea prevenir el trastorno. Es sujeto es, por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano o un animal.

Puede administrarse una formulación de gel tal como se indica en la presente memoria, mediante aplicación con un paño húmedo, cepillo o, de otra manera, recubriendo el sitio de la lesión o herida con el gel. La composición opcionalmente se prepara con un polímero mucoadhesivo que se une al sitio de la lesión.

La terapia tópica puede resultar útil profilácticamente en áreas que es conocido que presentan una probabilidad elevada de inducción de una respuesta inflamatoria. En estos casos, el tratamiento puede iniciarse inmediatamente con el fin de ayudar a prevenir complicaciones posteriores.

Alternativamente, la composición se administra en un sistema de liberación controlada. En una forma de realización puede utilizarse una bomba (ver Sefton, Biomed. Eng. 14:201, (1987)). También pueden utilizarse minibombas osmóticas para proporcionar la administración controlada de concentraciones elevadas de la composición a través de cánulas hasta el sitio de interés. En otra forma de realización, pueden utilizarse materiales poliméricos (ver Ranger y Pepas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61, (1983); y Levy et al., Science 228:190, (1985)). En todavía otra forma de realización, puede situarse un sistema de liberación controlada en proximidad a la diana terapéutica, es decir, el pulmón. Los sistemas de liberación controlada adicionales conocidos por los expertos en la materia se comentan en un artículo de revisión de Langer, Science 249:1527-1533, (1990). Además, la composición indicada en la presente memoria puede incorporarse en polímeros biodegradables (es decir, encapsulamiento en liposomas, micropartículas y microcápsulas, entre otros), permitiendo la liberación sostenida del compuesto. Los polímeros se implantan en el área del cuerpo donde se desea la administración del fármaco, por ejemplo en el sitio de un tumor o de una lesión, de manera que la composición se libera sistémicamente de manera lenta. Los polímeros biodegradables y la utilización de los mismos se describen en detalle, por ejemplo, en Brem et al., J. Neurosurg. 74:441-446, (1991), que se incorpora como referencia en la presente memoria en su totalidad. En otras formas de realización, la composición puede situarse en cualquier localización, de manera que el compuesto se libera continuamente en el humor acuoso. La administración puede ser sistémica o local.

La composición puede presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria preparada mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Entre estas técnicas se incluyen las etapas que consisten en asociar el ingrediente activo y el portador o portadores, o excipiente o excipientes farmacéuticos. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, en caso necesario, conformando el producto. En otra forma de realización la composición se formula para la administración de aplicaciones parenterales. Entre las formulaciones adecuadas para la administración parenteral se incluyen las soluciones acuosas y no acuosas estériles para inyección. Estas soluciones contienen antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que permiten que la formulación sea isotónica con la sangre del recipiente pretendido. Además, la formulación contiene suspensiones acuosas y no acuosas estériles, incluyendo agentes de suspensión, agentes espesantes, o ambos, entre otros. En caso necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local, tal como lignocaína, para aliviar el dolor en el sitio de administración.

Generalmente, los ingredientes se suministran separadamente o mezclados entre sí en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de polvos liofilizados secos o de concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolla o saquito que indique la cantidad de agente activo. En el caso de que la composición deba administrarse mediante infusión, puede dispensarse con una botella de infusión que contenga agua estéril de grado farmacéutico o solución salina. En el caso de que la composición se administre mediante inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina, de manera que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración.

La composición puede presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en estado seco por congelación (liofilizado), que únicamente requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de la utilización. Las formulaciones tópicas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos mencionados anteriormente.

Alternativamente la composición se administra oralmente. Entre las formulaciones orales se incluyen portadores estándares, tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, sacarosa, trehalosa, etc. Se describen ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados en: "Remington's Pharmaceutical Sciences", de E.W. Martin. Estas composiciones contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, preferentemente en forma purificada, conjuntamente con una cantidad adecuada de portador, de manera que proporcione la forma para la administración apropiada en el paciente. La formulación debe ajustarse al modo de administración.

La cantidad farmacéuticamente efectiva de \alpha1-antitripsina que resulta efectiva en el tratamiento, mejora o prevención de la ictiosis puede determinarse mediante técnicas clínicas estándares. Además, se utilizan ensayos in vitro para ayudar a identificar los intervalos de dosis óptimos. En particular, la dosis de la \alpha1-antitripsina dependerá del estado de enfermedad o condición bajo tratamiento, de otros factores clínicos, tales como el peso y estado del ser humano o animal, y de la vía de administración de la composición. La dosis precisa que debe utilizarse en la formulación, por lo tanto, debe decidirse según el criterio del profesional y las circunstancias de cada paciente. Pueden extrapolarse las dosis
efectivas a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas experimentales in vitro o de modelos animales.

Para tratar seres humanos o animales, una dosis comprendida entre aproximadamente 0,05 y 100 mg de fármaco/kilogramo de peso corporal es un intervalo amplio típico para administrar la composición farmacéutica. Los procedimientos proporcionados en la presente memoria contemplan administraciones tanto únicas como múltiples, proporcionadas simultáneamente o a lo largo de un periodo prolongado de tiempo. La dosis individual se determina según la condición particular bajo tratamiento. Las composiciones pueden aplicarse entre una y seis veces o más diariamente o según resulte necesario para tratar la condición de la piel. Si se utiliza un agente farmacéuticamente activo, tal como un corticoesteroide, la composición preferentemente se aplica una a cuatro veces diarias, más preferentemente una o dos veces diarias. En la aplicación más preferente, la composición se aplica en forma de capa fina en el área afectada dos veces diarias y se frota en la piel hasta su completa absorción.

La composición farmacéutica puede prepararse según un procedimiento que garantice condiciones de pH adecuadas dentro del gel, solubilidad óptima de la \alpha1-antitripsina, consistencia del gel y esterilidad del producto resultante. La formulación de gel está preferentemente destinada a la administración tópica, y se proporcionan formas de dosificación que se formulan especialmente para la utilización terapéutica de un inhibidor de proteasa a modo de formulación tópica. Las formas de dosificación seleccionadas para las aplicaciones tópicas idealmente deberían liberar grandes cantidades de la \alpha1-antitripsina, ser estériles y no tóxicas para la herida.

Un procedimiento preferido de preparación de la formulación es el siguiente. Se combina un agente gelificante en polvo con una solución acuosa, tal como un tampón fisiológico, hasta que se hidrata, formando un gel. Se ajusta el pH del gel a pH neutro, preferentemente entre aproximadamente 5,5 y 9. A continuación, el gel se esteriliza, preferentemente mediante irradiación. La \alpha1-antitripsina, preferentemente contenida en un vehículo tampón de control, seguidamente se mezcla con la solución de gel, produciendo la formulación de gel. Seguidamente se ajusta el pH del gel, en caso necesario hasta un pH comprendido entre aproximadamente 5,5 y 9, preferentemente entre aproximadamente 6,5 y 8, más preferentemente entre aproximadamente 7 y 7,5, todavía más preferentemente 7,5. Opcionalmente se añade un conservante antes, durante o después de la formulación del gel. A continuación, la formulación de gel se almacena bajo condiciones que mantengan la esterilidad y actividad, tal como en un recipiente sellado en un frigorífico o cámara frigorífica.

Por ejemplo, se combina hidroxietilcelulosa a una concentración de aproximadamente 1,5% p/p con fosfato sódico 20 mM a un pH de aproximadamente 7,4 y se agita hasta la hidratación total. Se añade una alfa 1-antitripsina (rAAT) recombinante más un vehículo tampón de control a la solución de gel, agitando simultáneamente. La rAAT normalmente se suministra en forma de solución al 5% en tampones fosfato, cloruro de potasio o cloruro sódico, N-acetilcisteína, citrato sódico a una concentración de 20 mM:200 mM:5 mM:5 mM a un pH de aproximadamente 7,5. En caso apropiado la composición además contiene un conservante, incluyendo, por ejemplo, cuaternio a una concentración de aproximadamente 0,02% p/p y un pH de aproximadamente 7,5. A continuación, la formulación de gel se almacena en tubos herméticos al aire a 4ºC hasta la utilización.

En otra forma de realización, el gel se liofiliza. Una formulación de gel preferido con estabilidad y actividad deseables se liofiliza y se disuelve en agua previamente a la utilización. Alternativamente se liofilizan formulaciones de gel estables a concentraciones salinas reducidas y se reconstituyen en solución salina estéril previamente a la utilización. La vida de almacenamiento de la formulación de gel preparada según los procedimientos descritos en la presente memoria preferentemente es de por lo menos un año.

Ejemplos

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes, incluyendo la Tabla, que no deben interpretarse en modo alguno como limitativos del alcance de la misma. Por el contrario, debe apreciarse claramente que puede hacerse referencia a diversas otras formas de realización, modificaciones y equivalentes de las mismas que, a partir de la descripción de la presente memoria, podrían concebir los expertos en la materia sin apartarse del alcance de la presente invención, que se define a partir del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

La Tabla siguiente muestra ejemplos de formulaciones de gel de antitripsina y los datos correspondientes de actividad y estabilidad.

\global\parskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Sumario de estabilidad (serie 1)

Objetivo: evaluar la alfa-1-antitripsina en diferentes geles acuosos

1

Claims (4)

1. Utilización de la \alpha1-antitripsina y de un agente gelificante para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la ictiosis.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además un tampón fisiológico a un pH de 6 a 9.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que el tampón presenta un pH de 6,5 a 7,5.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente gelificante es hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ácido poliacrílico, un copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno o una combinación de los mismos.