ES2330356T3 - Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de histomoniasis. - Google Patents
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Abstract
Uso de bencimidazoles de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R1 representa fluoroalquilo, R2 representa hidrógeno o alquilo, R3 representa un resto de fórmula** ver fórmula** o un resto de fórmula ** ver fórmula** R4 representa alquilo, R5 representa alquilo o fenilo sustituido, R6 representa alquilo, X1, X2, X3 y X4 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halogenoalquiltio o halogenoalquilsulfonilo, o también X2 y X3 o X3 y X4 representan conjuntamente un resto dioxihaloalquileno, para la preparación de medicamentos para combatir histomoniasis en aves de corral.
Description
Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento
de histomoniasis.
La presente invención se refiere al uso de
bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de histomoniasis en
aves de corral, particularmente en pavos.
Son ya conocidos bencimidazoles sustituidos y su
uso como insecticidas, fungicidas y herbicidas (documentos
EP-OS 87.375, 152.360, 181.826, 239.508, 260.744,
266.984, US-P 3.418.318, 3.472.865, 3.576.818,
3.728.994). Son conocidos bencimidazoles halogenados y su efecto
como antihelmínticos, coccidiostáticos y plaguicidas (documentos
DE-OS 2.047.369, DE-OS 4.237.617).
Se describen bencimidazoles sustituidos utilizados preferiblemente
según esta invención en los documentos WO 00/04022 y WO
00/68225.
Son conocidas mezclas de bencimidazoles
nitrosustituidos y antibióticos de poliéter como agentes
anticoccidiosis (documento US-P 5.331.003). Son
conocidas mezclas de bencimidazoles sustituidos con antibióticos de
poliéter o agentes anticoccidiosis sintéticos como agentes para
combatir protozoos parasitarios por el documento WO 96/38140.
La histomoniasis ("enfermedad de la cabeza
negra", "Blackhead Disease") es una enfermedad infecciosa.
Está causada por Histomonas spp., particularmente
Histomonas meleagridis, que se cuenta entre los parásitos
intestinales. Mediante la infección, se llega a una grave
inflamación de intestino ciego e hígado, ya que el patógeno daña el
tejido intestinal y a través de la sangre accede al hígado, donde
produce la formación de necrosis. Como efecto secundario de la
enfermedad, aparece a menudo deficiencia circulatoria, reconocible
por las cabezas negras azuladas de los animales enfermos, a las que
la enfermedad debe su nombre.
En explotaciones infectadas, la enfermedad se
extiende muy rápidamente por toda la población y conduce a grandes
pérdidas económicas por su alta tasa de mortalidad (en algunas
explotaciones de hasta 100%).
Histomonas meleagridis pertenece debido a
sus flagelos estructurales al subfilo de los flagelados
(Mastigophora). Los estados flagelados se propagan en el
intestino ciego mediante división. Los estados de tipo ameboide se
introducen por la corriente sanguínea a partir del intestino ciego
infectado al hígado y lo destruyen mediante extensas necrosis
(BonDurant, R.H., Wakeneil, P:S. (1994): "Histomonas meleagridis
and Relatives". En: "Parasitic Protozoa", volumen 9,
capítulo 3, pág 189-206. Academic Press)
La transmisión de histomonas de modo directo,
por ejemplo, la toma directa oral de heces recientes que contienen
histomonas, fracasa siempre, ya que los patógenos fuera de su
hospedador son viables sólo durante un corto tiempo y mueren por el
paso del tracto digestivo. Los ensayos de investigadores
estadounidenses (Hu y McDougald, 2003) mostraron en ensayos
animales que puede realizarse una infección en pavos por la cloaca.
Como la cloaca produce una ligera succión después de la defecación,
es factible una infección de este modo dentro de la bandada en
condiciones prácticas, por ejemplo, por paja contaminada. Está
científicamente probada también la transmisión de patógenos
mediante hospedadores intermedios. Como transportador (vector de
transporte de Histomonas meleagridis) es conocido el gusano
del intestino ciego Heterakis gallinarum, sobre todos los
huevos de Heterakis o los estados de larva. Por ello, pueden
infectarse activamente gallinas y pavos ya con histomonas y enfermar
antes de aparecer gusanos adultos de Heterakis en el
contenido del intestino ciego. En los huevos de Heterakis
embrionarios, las histomonas pueden permanecer infecciosas hasta 4
años. Pueden ser otros hospedadores intermedios lombrices y
artrópodos que estén contaminados con huevos de Heterakis.
También gallinas y otras especies de aves de corral representan un
peligro potencial. Sin menos sensibles que los pavos y portan a
menudo los patógenos en sí, sin ser clínicamente observables, así
que contribuyen a la extensión del patógeno.
Los pavos pueden infectarse a cualquier edad,
pero la enfermedad aparece sobre todo entre la 3ª y 12ª semana de
vida. El intervalo entre infección e inicio de la enfermedad
asciende en la mayoría de casos a 7-12 días. La
mortalidad puede ascender hasta 100% y alcanza su punto más alto el
17º día después de la infección. A partir del 8º día, se encuentran
inflamaciones en el intestino ciego, a partir del 10º en el
hígado.
Los animales infectados están apagados y
agotados, dejan colgar alas y cabezas y rechazan la toma de pienso.
Es típica la deposición de heces amarillo azufre, diarrea y
posteriormente también mezclas con sangre. Las alteraciones
circulatorias que acompañan a la enfermedad causan una coloración
negro azulada pronunciada de la cabeza, de ahí el nombre de esta
enfermedad.
El curso de la enfermedad se determina en primer
lugar por la edad y flora intestinal del pavo. Infecciones
bacterianas adicionales con E. coli, Clostridium perfringens
o coccidios empeoran el curso (McDougald, L.R., Hu, J. (2001):
"Blackhead Disease (Histomonas meleagridis) aggravated in broiler
chickens by concurrent infection with cecal coccidiosis (Eimeria
tenella)". Avian Diseases 45:307-312).
El diagnóstico de la enfermedad puede realizarse
mediante preparados nativos de intestino ciego e hígado con la
ayuda de una solución de sal común. Los estados móviles ameboides
son visibles por microscopio de contraste de fases. Es de empleo
histológico la coloración con PAS.
\newpage
Hasta 1950, los compuestos de arsénico (por
ejemplo, nitarsona, carbarsona, roxarsona) eran los únicos
compuestos eficaces contra la histomoniasis. Sin embargo, es
conocido que los compuestos de arsénico generalmente no son
suficientemente fuertes para tratar infecciones una vez
establecidas. Es una desventaja adicional su índice de seguridad
extremadamente bajo: ya una dosificación doble de roxarsona conduce
a funciones motoras alteradas en el pavo.
Desde 1960, se han utilizado intensamente
nitroimidazoles y nitrofuranos en pienso y/o agua, sin embargo desde
mediados de los 90 se están prohibiendo crecientemente en la UE y
los EE.UU. para aplicación en animales útiles y como aditivo de
piensos: el dimetridazol se sacó del mercado en 1997 en EE.UU. y en
2001 se prohibió su utilización como aditivo para piensos en la UE.
Desde el 31-03-2003 en adelante, no
podrá utilizarse ya tampoco el nifursol, el único producto
permitido todavía en la UE. Por tanto, no quedan a disposición
actualmente y en el futuro medicamentos para la terapia ni
preparados para el combate profiláctico de la enfermedad de la
cabeza negra.
Las sustancias eficaces contra helmintos
(albendazol fenbendazol) son insuficientemente eficaces in
vitro frente a Histomonas, aunque son eficaces
profilácticamente in vivo si se trata durante 14 días desde
el momento de la infección. A este respecto, la eficacia no se
orienta hacia H. meleagridis sino frente a Heterakis
gallinarum, el vector de transporte de Histomonas
meleagridis (Hu J., McDougald, L.R., (2003): "Direct lateral
transmission of Histomonas meleagridis in turkeys". Avian
Diseases 47:489-492).
Las únicas estrategias disponibles actualmente
para evitar la enfermedad consisten en medidas de higiene,
optimización de la densidad de cría y del suministro de nutrientes,
así como evitar la propagación de patógenos. Estas medidas son
insuficientes y no pueden impedir la infección y enfermedad.
La vacunación contra Histomonas
meleagridis es biológicamente imposible, ya que tampoco puede
adquirirse una inmunidad natural después de infección. Los animales
infectados una vez pueden enfermar de nuevo. Los intentos de
inmunizar mediante vacunas vivas atenuadas fracasaron.
Existe por tanto la necesidad de agentes de
tratamiento de histomoniasis.
La invención se refiere al uso de bencimidazoles
de fórmula (I)
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en la
que
- R^{1}
- representa fluoroalquilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo,
- R^{3}
- representa un resto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o un resto de
fórmula
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- R^{4}
- representa alquilo,
- R^{5}
- representa alquilo o fenilo sustituido,
- R^{6}
- representa alquilo,
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno,
halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halogenoalquiltio o
halogenoalquilsulfonilo,
o también
X^{2} y X^{3} o X^{3} y
X^{4} representan conjuntamente un resto
dioxihaloalquileno,
para la preparación de medicamentos para
combatir histomoniasis en aves de corral.
\vskip1.000000\baselineskip
Los bencimidazoles sustituidos según la
invención se definen en general mediante la fórmula (I).
- R^{1}
- representa preferiblemente fluoroalquilo C_{1}-C_{4},
- R^{2}
- representa preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{4}
- representa preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{5}
- representa preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, que eventualmente está sustituido una o varias veces con alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4} o metilen- o etilendioxi sustituidos una o varias veces eventualmente con halógeno.
- R^{6}
- representa preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4},
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
representan preferiblemente independientemente entre sí hidrógeno,
F, Cl, Br, halogenoalquilo C_{1}-C_{4},
halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}, halogenoalquil
C_{1}-C_{4}-tio, halogenoalquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo
o
X^{2} y X^{3} o X^{3} y
X^{4} representan según una forma de realización adicional
preferida conjuntamente un resto dioxihaloalquileno
C_{1}-C_{4},
- R^{1}
- representa con especial preferencia CF_{3}, CHF_{2} o CHF,
- R^{2}
- representa con especial preferencia hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo,
- R^{4}
- representa con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo o isopropilo,
- R^{5}
- representa con especial preferencia alquilo C_{1}-C_{6},
- R^{6}
- representa con especial preferencia metilo o etilo,
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
representan con especial preferencia independientemente entre sí
hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCH_{2}F, OCHF_{2}, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F,
SO_{2}CF_{3}, SO_{2}CHF_{2},
SO_{2}CH_{2}F.
X^{2} y X^{3} o X^{3} y
X^{4} representan según una forma de realización adicional con
especial preferencia también conjuntamente un resto
-O-CF_{2}-O-,
-O-CF_{2}-CF_{2}-O-,
-O-CF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-O-,
-O-CF_{2}-CHF-O-,
-O-CCIF-CCIF-O-,
-O-CHF-O-,
-O-CHF-CHF-O- u
-O-CCIF-O-.
\newpage
Según una forma de realización muy especialmente
preferida, R^{3} representa un resto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según una forma de realización muy especialmente
preferida adicional, R^{3} representa un resto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- representa con muy especial preferencia -CF_{3}.
- R^{2}
- representa con muy especial preferencia hidrógeno.
- R^{4}
- representa con muy especial preferencia metilo.
- X^{1}
- representa con muy especial preferencia Cl o Br.
- X^{2}
- representa con muy especial preferencia hidrógeno,
y
X^{3} y X^{4} representan con
muy especial preferencia conjuntamente
-OCF_{2}-CF_{2}-O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Alquilo representa un resto hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, con
especial preferencia 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo.
Alquileno representa un resto hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 4, preferiblemente 1 a 3, con
especial preferencia 1 a 2 átomos de carbono que está ligado por dos
posiciones distintas.
Halogenoalquilo representa un resto alquilo,
como se define anteriormente, en el que uno o varios,
particularmente 1 a 3 átomos de hidrógeno, se han reemplazado por
un átomo de halógeno, particularmente flúor, cloro o bromo.
Fluoroalquilo representa correspondientemente un
resto alquilo en el que 1 a todos los átomos de hidrógeno se han
reemplazado por átomos de flúor; se prefieren restos
perfluoroalquilo, por ejemplo, trifluorometilo o
pentafluoroetilo.
Halogenoalcoxi representa un resto alcoxi de
cadena lineal o ramificada de 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, con
especial preferencia 1 a 4 átomos de carbono, en el que uno o
varios, particularmente 1 a 3 átomos de hidrógeno, se han
reemplazado por un átomo de halógeno, particularmente flúor, cloro o
bromo, por ejemplo, -OCF_{3}.
Halogenoalquiltio representa un resto alquiltio
de cadena lineal o ramificada de 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, con
especial preferencia 1 a 4 átomos de carbono, en el que uno o
varios, particularmente 1 a 3 átomos de hidrógeno, se han
reemplazado por un átomo de halógeno, particularmente flúor, cloro o
bromo, por ejemplo: CF_{3}S-.
Halogenoalquilsulfonilo representa un resto
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8,
preferiblemente 1 a 6, con especial preferencia 1 a 4 átomos de
carbono, en cuya parte alquilo se han reemplazado uno o varios,
particularmente 1 a 3 átomos de hidrógeno, por un átomo de halógeno,
particularmente flúor, cloro o bromo.
\newpage
Son ejemplos de bencimidazoles sustituidos
especialmente preferidos según la invención el compuesto de fórmula
(I-1) (véase el documento WO00/04022) y
particularmente el compuesto de fórmula (I-2) (véase
el documento WO00/68225):
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Los principios activos citados anteriormente
pueden presentarse eventualmente dependiendo del tipo y número de
sustituyentes en forma de isómeros geométricos y/u ópticos o
regioisómeros o sus mezcla isoméricas de distinta composición.
Tanto los isómeros puros como las mezclas isoméricas pueden
utilizarse según la invención.
En caso de que los principios activos puedan
formar sales, puede tenerse en cuenta también el empleo en forma de
sales farmacéuticamente compatibles.
Además, se tiene en cuenta también eventualmente
el uso de hidratos u otros disolventes de los principios activos o
sus sales.
La aplicación puede realizarse tanto
profiláctica como terapéuticamente.
La histomoniasis está causada por Histomonas
spp. Se prefiere el combate según la invención de la
histomoniasis causada por Histomonas meleagridis.
Se tratan según la invención habitualmente aves
de corral como, por ejemplo, gallinas, codornices, patos, gansos,
faisanes y particularmente pavos.
La aplicación de los principios activos se
realiza directamente o por vía enteral, parenteral o dérmica en
forma de preparados adecuados.
La aplicación enteral de los principios activos
ocurre, por ejemplo, por vía oral en forma de polvos, supositorios,
comprimidos, cápsulas, pastas, pociones, gránulos, pócimas, bolos,
pienso o agua de bebida medicados. La aplicación dérmica ocurre,
por ejemplo, en forma de inmersión, pulverización, baño, lavado,
vertido (vertido dorsal y en la cruz) y empolvado. La aplicación
parenteral ocurre, por ejemplo, en forma de inyección
(intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal) o
mediante implantes.
\newpage
Son preparados adecuados:
Soluciones como soluciones de inyección,
soluciones orales, concentrados para administración oral después de
dilución, soluciones para empleo sobre la piel o en cavidades
corporales, formulaciones de vertido, geles;
emulsiones y suspensiones para aplicación oral o
dérmica así como para inyección; preparados semisólidos;
formulaciones en las que el principio activo se
procesa en una base de pomada o base de emulsión de aceite en agua
o agua en aceite;
preparados sólidos como polvos, premezclas o
concentrados, gránulos, pellas, comprimidos, bolos, cápsulas,
aerosoles e inhaladores y cuerpos de moldeo que contienen principio
activo.
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Las soluciones de inyección se administran por
vía intravenosa, intramuscular y subcutánea.
Las soluciones de inyección se preparan
disolviendo el principio activo en un disolvente adecuado y
añadiendo aditivos eventuales como solubilizadores, ácidos, bases,
sales tampón, antioxidantes o agentes conservantes. Las soluciones
se esterilizan por filtración y se rellenan.
Se citan como disolventes: disolventes
fisiológicamente compatibles como agua, alcoholes como etanol,
butanol, alcohol bencílico, glicerina, hidrocarburos,
propilenglicol, polietilenglicoles,
N-metilpirrolidona así como mezclas de los
mismos.
Los principios activos pueden disolverse
eventualmente también en aceites vegetales o sintéticos
fisiológicamente compatibles que sean adecuados para inyección.
Se citan como solubilizadores: disolventes que
potencian la disolución del principio activo en los disolventes
principales o evitan su precipitación. Son ejemplos
polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilado y ésteres de
sorbitán polioxietilados.
Son agentes conservantes: alcohol bencílico,
triclorobutanol, ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico, n-butanol.
Las soluciones orales se aplican directamente.
Los concentrados se aplican por vía oral después de una dilución
previa a la concentración de aplicación. Las soluciones y
concentrados orales se preparan como se describe anteriormente para
soluciones de inyección, pudiendo renunciar al trabajo estéril.
Las soluciones para empleo sobre la piel se
instilan, se extienden, se frotan, se pulverizan, se atomizan o se
aplican por inmersión, baño o lavado. Estas soluciones se preparan
como se describe anteriormente en las soluciones de inyección.
Puede ser ventajoso en la preparación añadir
espesantes. Los espesantes son: espesantes inorgánicos como
bentonitas, sílice coloidal, monoestearato de aluminio, espesantes
orgánicos como derivados de celulosa, poli(alcoholes
vinílicos) y sus copolímeros, acrilatos y metacrilatos.
Los geles se aplican o extienden o introducen en
cavidades corporales. Los geles se preparan mezclando soluciones,
que se preparan como se describe en las soluciones de inyección, con
tanto espesantes que se forme una masa transparente de consistencia
de tipo pomada. Como espesantes se utilizan los espesantes citados
anteriormente.
Las formulaciones de vertido se vierten o
pulverizan sobre zonas limitadas de la piel, en las que el principio
activo atraviesa la piel y actúa sistémicamente o se reparte por
las superficies corporales.
Las formulaciones de vertido se preparan
disolviendo, suspendiendo o emulsionando el principio activo en
disolventes o mezclas de disolventes dermocompatibles adecuados.
Eventualmente, se añaden otros coadyuvantes como colorantes,
sustancias potenciadoras de la resorción, antioxidantes,
fotoprotectores y adhesivos.
Se citan como disolventes: agua, alcanoles,
glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicerina,
alcoholes aromáticos como alcohol bencílico, feniletanol,
fenoxietanol, ésteres como acetato de etilo, acetato de butilo,
benzoato de bencilo, éteres como alquilenglicolalquiléteres como
dipropilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonobutiléter, cetonas
como acetona, metiletilcetona, hidrocarburos aromáticos y/o
alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona y
2-dimetil-4-oximetilen-1,3-dioxolano.
Los colorantes son todos colorantes admitidos
para aplicación animal, que pueden estar disueltos o
suspendidos.
Son sustancias potenciadoras de la resorción,
por ejemplo, DMSO, aceites extensibles como miristato de isopropilo,
pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de
ácidos grasos, triglicéridos y alcoholes grasos.
\newpage
Son antioxidantes sulfitos o metabisulfitos como
metabisulfito de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno,
butilhidroxianisol y tocoferol.
Son fotoprotectores, por ejemplo, sustancias de
la clase de benzofenonas o ácido novantisólico.
Son adhesivos, por ejemplo, derivados de
celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales
como alginatos y gelatinas.
Las emulsiones pueden aplicarse por vía oral,
dérmica o como inyecciones.
Las emulsiones son de tipo agua en aceite o de
tipo aceite en agua.
Se preparan disolviendo los principios activos
en la fase hidrófoba o hidrófila y homogeneizando ésta con la
adición de emulsionantes adecuados y eventualmente otros
coadyuvantes como colorantes, sustancias potenciadoras de la
resorción, conservantes, antioxidantes, fotoprotectores o sustancias
elevadoras de la viscosidad, con el disolvente de la otra fase.
Como fase hidrófoba (aceites) se citan: aceites
de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales como
aceite de sésamo, aceite de almendra, aceite de ricino,
triglicéridos sintéticos como diglicérido caprílico/cáprico, mezcla
de triglicéridos con ácidos grasos vegetales de longitud de cadena
C_{8}-C_{12} u otros ácidos grasos naturales
seleccionados especiales, mezclas de glicéridos parciales saturados
o insaturados, eventualmente también ácidos grasos que contienen
grupos hidroxilo, mono- y diglicéridos de ácidos grasos
C_{8}-C_{10}.
Ésteres de ácidos grasos como estearato de
etilo, adipato de di-n-butirilo,
éster hexílico del ácido laúrico, perlargonato de dipropilenglicol,
ésteres de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con
alcoholes grasos saturados de longitud de cadena
C_{16}-C_{18}, miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, éster de ácido caprílico/cáprico de
alcoholes grasos saturados de longitud de cadena
C_{12}-C_{18}, estearato de isopropilo, éster
oleico del ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, oleato de
etilo, éster etílico del ácido láctico, ésteres de ácidos grasos de
tipo cera como ftalato de dibutilo, éster isopropílico del ácido
adípico y por último mezclas de ésteres relacionados, entre otros,
alcoholes grasos como alcohol isotridecílico,
2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico y alcohol
oleico.
Ácidos grasos como, por ejemplo, ácido oleico y
sus mezclas.
Se citan como fase hidrófila:
Agua, alcoholes como, por ejemplo,
propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
Se citan como emulsionantes:
tensioactivos no ionogénicos, por ejemplo,
aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán
polioxietilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de
glicerina, estearato de polioxietilo, alquilfenolpoliglicoléter;
tensioactivos anfolíticos como
\beta-iminodipropionato de
di-Na-N-laurilo o
lecitina;
tensioactivos aniónicos como laurilsulfato de
sodio, etersulfatos de alcoholes grasos, sal de monoetanolamina de
éster de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico;
tensioactivos catiónicos como cloruro de
cetiltrimetilamonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se citan como otros coadyuvantes:
elevadores de la viscosidad y sustancias
estabilizantes de la emulsión como carboximetilcelulosa,
metilcelulosa y otros derivados de celulosa y almidón,
poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma arábiga,
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de
metilviniléter y anhídrido del ácido maleico, polietilenglicoles,
ceras, sílice coloidal o mezclas de las sustancias indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las suspensiones pueden aplicarse por vía oral,
dérmica o como inyección. Se preparan suspendiendo el principio
activo en un líquido portador eventualmente con adición de otros
coadyuvantes como humectantes, colorantes, sustancias potenciadoras
de la resorción, conservantes, antioxidantes y fotoprotectores.
Se citan como líquidos portadores todos los
disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.
Se citan como humectantes (dispersantes) los
tensioactivos citados anteriormente.
Se citan como otros coadyuvantes los citados
anteriormente.
Los preparados semisólidos pueden administrarse
por vía oral o dérmica. Se diferencian de las suspensiones y
emulsiones anteriormente descritas sólo por su mayor viscosidad.
Para la preparación de preparados sólidos, se
mezclan los principios activos con vehículos adecuados eventualmente
con la adición de coadyuvantes y se les da la forma deseada.
Se citan como vehículos todas las sustancias
inertes sólidas fisiológicamente compatibles. Como tales, sirven
sustancias inorgánicas y orgánicas. Son sustancias inorgánicas, por
ejemplo, sal común, carbonatos como carbonato de calcio,
hidrogenocarbonatos, óxidos de aluminio, sílices, arcillas, dióxido
de silicio precipitado o coloidal y fosfatos.
Son sustancias orgánicas, por ejemplo, azúcar,
celulosa, alimentos y piensos como leche en polvo, harinas
animales, harinas y harinas gruesas de cereal y almidones.
Son coadyuvantes conservantes, antioxidantes,
colorantes que ya se han mencionado anteriormente.
Son otros coadyuvantes adecuados lubricantes y
deslizantes como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, bentonita, sustancias potenciadoras de la
degradación como almidón o polivinilpirrolidona reticulada
transversal, aglutinantes como, por ejemplo, almidones, gelatinas o
polivinilpirrolidona, así como aglutinantes en seco como celulosa
microcristalina.
Los principios activos pueden presentarse en
combinación con sinergistas o con otros principios activos.
Se tienen en cuenta como otros principios
activos, por ejemplo:
coccidiostáticos como robenidina o amprolio,
parcialmente en combinación con antagonistas de ácido fólico;
antibióticos de poliéter como monensina, salinomicina, lasalocida,
narasina, semduramicina o particularmente maduramicina;
triazinonas como toltrazurilo, ponazurilo o
diclazurilo;
sulfonamidas;
antihelmínticos, por ejemplo, febantel,
antihelmínticos de bencimidazol o antihelmínticos de depsipéptido
como PF 1022 A o emodépsido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los preparados listos para aplicación contienen
los principios activos respectivamente a concentraciones de 0,005
ppm a 50 ppm, preferiblemente de 0,1 a 10 ppm.
En general, se ha mostrado ventajoso administrar
cantidades de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg,
preferiblemente 0,1 a 20 mg, de principio activo por kg de peso
corporal al día para conseguir resultados eficaces.
En la mezcla con otros agentes coccidiostáticos
o antibióticos de poliéter, los principios activos según la
invención se presentan en relación 1 a 0,01-50 a 1 a
1-50.
Los principios activos pueden administrarse
también junto con el pienso o agua de bebida a los animales.
El pienso y el alimento contienen de 0,005 a 250
ppm, preferiblemente de 0,05 a 100 ppm del principio activo en
combinación con un material comestible adecuado.
Dicho pienso y alimento puede usarse tanto con
fines curativos como con fines profilácticos.
La preparación de dicho pienso o alimento se
realiza mediante el mezclado de un concentrado o una premezcla que
contiene 0,5 a 30%, preferiblemente 1 a 20% en peso, de un principio
activo mezclado con un vehículo orgánico o inorgánico comestible
con piensos habituales. Son vehículos comestibles, por ejemplo,
harina de maíz o harina de maíz y soja o sales minerales que
contienen preferiblemente una pequeña cantidad de un aceite
despolvoreador comestible, por ejemplo, aceite de maíz o aceite de
soja. La premezcla obtenida a este respecto puede añadirse entonces
al pienso completo antes de su alimentación a animales.
Se describe por ejemplo el uso en
histomoniasis:
Para la curación y profilaxis de histomoniasis
en aves de corral, particularmente en gallinas, patos, gansos o
pavos, se mezclan 0,005 a 100 ppm, preferiblemente 0,05 a 100 ppm,
de un principio activo con un material comestible adecuado, por
ejemplo, un pienso nutritivo. En caso necesario, pueden aumentarse
estas cantidades, especialmente si el principio activo es bien
compatible. Correspondientemente, puede realizarse la administración
mediante el agua de bebida.
\newpage
A pesar de ello, puede ser necesario
temporalmente apartarse de las cantidades citadas, particularmente
dependiendo del peso corporal del animal de ensayo o del tipo de
procedimiento de administración, pero también a causa del género
del animal y su reacción individual al principio activo o al tipo de
formulación y el tiempo o el intervalo en el que se administra.
Así, puede bastar en ciertos casos con menos de la cantidad mínima
anteriormente citada, mientras que en otros casos deben superarse
los límites superiores citados. En la administración de grandes
cantidades, puede ser aconsejable repartir éstas en varias
administraciones individuales.
La actividad de los compuestos según la
invención puede probarse, por ejemplo, en ensayos de jaula con la
siguiente disposición de ensayo, en la que los animales se tratan
con el principio activo respectivo.
Un pienso que contiene principio activo se
prepara mezclando exhaustivamente la cantidad de principio activo
necesaria con un pienso animal equilibrado nutritivamente, por
ejemplo, con el pienso de pollos dado a continuación.
Si debe prepararse un concentrado o una
premezcla, que finalmente debe diluirse en el pienso a los valores
citados en el ensayo, se mezclan en general aproximadamente 1 a 30%,
preferiblemente aproximadamente 10 a 20% en peso de principio
activo con un vehículo orgánico o inorgánico comestible, por
ejemplo, harina de maíz y soja o sales minerales que contienen una
pequeña cantidad de un aceite despolvoreador comestible, por
ejemplo, aceite de maíz o aceite de soja. La premezcla así obtenida
puede añadirse entonces al pienso de aves de corral completo antes
de la administración.
Como ejemplos de uso de las sustancias según la
invención en pienso de aves de corral, se tiene en cuenta la
siguiente composición.
52,00% de harina gruesa de cereal para pienso, a
saber: 40% de maíz, 12% de trigo
17,00% de harina gruesa de soja extr.
5,00% de gluten de maíz
5,00% de harina de trigo
3,00% de harina de pescado
3,00% de mezcla mineral
3,00% harina de alfalfa
2,50% de premezcla de vitaminas
2,00% de germen de trigo triturado
2,00% de aceite de soja
2,00% de harina de huesos con carne
1,50% de suero en polvo
1,00% de melaza
1,00% de levadura de cerveza, unida a orujo de
cerveza
100,00%
Dicho pienso contiene 18% de proteína bruta, 5%
de fibra bruta, 1% de Ca, 0,7% de P, así como 1.200 UI de vitamina
A, 1.200 UI de vitamina D3, 10 mg de vitamina E y 20 mg de
bacitracina de cinc por kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se criaron en jaulas polluelos de pavo jóvenes
susceptibles y se infectaron de modo habitual por vía intracloacal
a la edad de 2 semanas con aproximadamente 10^{5} microorganismos
infecciosos Histomonas meleagridis. En los grupos de ensayo,
que se trataron con los compuestos de ensayo, se mantuvieron dos
grupos de control con fines comparativos (infectado/no tratado y no
infectado/no tratado). Los grupos de ensayo estaban compuestos por
6 a 10 pavos. Se administraron a los grupos de ensayo tratados los
compuestos de ensayo, el compuesto de fórmula (I-1)
o (I-2), un día antes de la infección y 13 días
después con el pienso. Al final del ensayo, se sacrificaron los
animales y se examinaron las lesiones que son típicas de
histomoniasis ("enfermedad de la cabeza negra"). Los
resultados de los dos ensayos se resumen en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ha podido mostrarse que los compuestos de ensayo
son eficaces clínicamente frente a los efectos de la infección por
Histomonas meleagridis. En el ensayo 1, Histomonas
meleagridis causó alteraciones de crecimiento graves y los
compuestos de ensayo suavizaron estos efectos.
En el ensayo 2, Histomonas meleagridis
causó claramente lesiones hepáticas y del intestino ciego con
posterior enfermedad de la cabeza negra. Ambos compuestos de ensayo
redujeron claramente estas lesiones hepáticas que causaba la
enfermedad. El compuesto de fórmula (I-2) reducía
también las lesiones del intestino ciego.
Claims (7)
1. Uso de bencimidazoles de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa fluoroalquilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo,
- R^{3}
- representa un resto de fórmula
o un resto de
fórmula
- R^{4}
- representa alquilo,
- R^{5}
- representa alquilo o fenilo sustituido,
- R^{6}
- representa alquilo,
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno,
halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halogenoalquiltio o
halogenoalquilsulfonilo,
o también
X^{2} y X^{3} o X^{3} y X^{4}
representan conjuntamente un resto dioxihaloalquileno,
para la preparación de medicamentos para
combatir histomoniasis en aves de corral.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso según la reivindicación 1 de compuestos
de fórmula (I), en la que
- R^{1}
- representa flúor o alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{5}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo que está eventualmente sustituido una o varias veces con alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4} o metilen- o etilendioxi eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno,
- R^{6}
- representa alquilo C_{1-4},
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
representan independientemente entre sí hidrógeno, F, Cl, Br,
halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{4}, halogenoalquil
C_{1}-C_{4}-tio, halogenoalquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo,
o
X^{2} y X^{3} o X^{3} y
X^{4} representan conjuntamente un resto dioxihaloalquileno
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Uso según la reivindicación 1 del compuesto
de fórmula (I-1).
4. Uso según la reivindicación 1 del compuesto
de fórmula (I-2).
5. Uso según una de las reivindicaciones
precedentes, para combatir histomoniasis causada por Histomonas
meleagridis.
6. Uso según una de las reivindicaciones
precedentes para combatir histomoniasis en pavos.
7. Bencimidazoles de fórmula (I), definidos como
en una de las reivindicaciones 1 a 4, para uso para combatir
histomoniasis en aves de corral.
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