ES2330312T3 - Agonistas del receptor de ciclasa guanilato para el tratamiento de la inflamacion tisular y la carcinogenesis. - Google Patents
Agonistas del receptor de ciclasa guanilato para el tratamiento de la inflamacion tisular y la carcinogenesis. Download PDFInfo
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Abstract
Péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos SEC ID NO:2, en la que Glu se encuentra presente en la posición aminoácida 3, que se une a un receptor de guanilato ciclasa y estimula la producción de GMPc, y en donde dicho péptido es un biciclo (4,12; 7,15).
Description
Agonistas del receptor de ciclasa guanilato para
el tratamiento de la inflamación tisular y la carcinogénesis.
La presente invención se refiere a la
utilización terapéutica de agonistas de receptor de guanilato
ciclasa como medio para incrementar la producción intracelular de
GMPc. Los agonistas pueden utilizarse solos o en combinación con
inhibidores de la fosfodiesterasa específica de GMPc, para la
prevención o el tratamiento de tumores cancerosos, precancerosos o
metastásicos, particularmente en el tracto gastrointestinal y en los
pulmones. Además, los agonistas pueden utilizarse en el tratamiento
de trastornos inflamatorios, tales como la colitis ulcerosa y el
asma.
\vskip1.000000\baselineskip
La uroguanilina, la guanilina y los péptidos TE
bacterianos son péptidos relacionados estructuralmente que se unen
a un receptor de guanilato ciclasa y estimulan la producción
intracelular de guanosina monofosfato cíclico (GMCc)
(1-6). Ello resulta en la activación del regulador
de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CFTR),
un canal membranal apical para el flujo de salida de cloruro de los
enterocitos de revestimiento del tracto intestinal
(1-6). La activación del CFTR y el incremento
posterior de la secreción transepitelial del cloruro conduce a la
estimulación de la secreción de sodio y agua hacia la luz
intestinal. Por lo tanto, al servir como reguladores paracrinos de
la actividad del CFTR, los agonistas del receptor GMPc regulan el
transporte de líquidos y electrolitos en el tracto GI
(1-6; patente US 5.489.670).
El proceso de renovación epitelial implica la
proliferación, migración, diferenciación, senescencia y pérdida
final de las células GI en la luz (7,8). La mucosa GI puede
dividirse en tres zonas diferenciadas basándose en el índice de
proliferación de las células epiteliales. Una de estas zonas, la
zona proliferativa, consiste de células madre no diferenciadas
responsables de proporcionar una fuente constante de nuevas células.
Las células madre migran hacia arriba, hacia el lumen, hacia el
cual son extrudidas. A medida que migran, las células pierden su
capacidad de dividirse y se diferencian para llevar a cabo funciones
especializadas de la mucosa GI (9). La renovación de la mucosa GI
es muy rápida, produciéndose la renovación completa en un periodo
de 24 a 48 horas (9). Durante este proceso se restituyen las células
mutadas y no deseadas por nuevas células. Por lo tanto, la
homeostasis de la mucosa GI se encuentra regulada por el
mantenimiento continuo del equilibrio entre las tasas de
proliferación y de apoptosis (8).
Las tasas de proliferación celular y de
apoptosis en el epitelio intestinal pueden incrementarse o reducirse
en una amplia diversidad de circunstancias diferentes, por ejemplo
en respuesta a estímulos fisiológicos, tales como el
envejecimiento, señales inflamatorias, hormonas, péptidos, factores
de crecimiento, compuestos químicos y hábitos dietéticos. Además,
una tasa de proliferación incrementada se asocia frecuentemente a
una reducción del tiempo de renovación y en una expansión de la
zona proliferativa (10). Se ha observado que el índice de
proliferación es mucho más elevado en los casos patológicos de
colitis ulcerosa y en otros trastornos GI (11). De esta manera, la
hiperplasia intestinal es el promotor principal de la inflamación y
carcinogénesis gastrointestinales.
Además de un papel para la uroguanilina y la
guanilina como moduladores de la secreción de líquido e iones
intestinales, estos péptidos también podrían encontrarse implicados
en la renovación continua de la mucosa GI. Los datos publicados
anteriormente en la patente WO 01/25266 sugiere que un péptido con
el dominio activo de la uroguanilina podría funcionar como
inhibidor del desarrollo de pólipos en el colon y podría constituir
un tratamiento para el cáncer de colon. Sin embargo, el mecanismo
por el que se reivindica que se produce es cuestionable, en el
aspecto de que la patente WO 01/25266 enseña péptidos agonistas de
uroguanilina que se unen específicamente a un receptor de guanilato
ciclasa denominado GC-C, que fue descrito por
primera vez como el receptor de la enterotoxina termoestable (ST)
de E. coli (4). Los ratones que carecen de dicho receptor de
guanilato ciclasa muestran resistencia a la ST en el intestino,
aunque los efectos de la uroguanilina y la ST no se encuentran
alterados en el riñón in vivo (3). Estos resultados han sido
corroborados adicionalmente por el hecho de que la despolarización
membranal inducida por la guanilina resulta bloqueada por la
genisteína, un inhibidor de tirosina quinasa, mientras que la
hiperpolarización inducida por la uroguanilina no resultó afectada
(12, 13). Tomados conjuntamente, estos datos sugieren que la
uroguanilina también se une a un receptor actualmente desconocido
que no es GC-C.
Otros artículos han informado de que la
producción de uroguanilina y guanilina se reduce drásticamente en
presencia de pólipos en el colon y de tejidos tumorales
(14-17). Además, se ha demostrado que los genes
para tanto uroguanilina como guanilina se localizan en regiones del
genoma frecuentemente asociadas a la pérdida de heterocigosidad en
el carcinoma de colon humano (18-20). Tomados
conjuntamente, estos resultados indican que la uroguanilina, la
guanilina y otros péptidos con actividad similar, podrían utilizarse
en la prevención o en el tratamiento de crecimientos anormales en
el colon. Esta propuesta se ha visto impulsada por un estudio
reciente que demuestra que la administración oral de uroguanilina
inhibe la formación de pólipos en ratones (15,16).
Los péptidos uroguanilina y guanilina
aparentemente también estimulan la apoptosis mediante el control
del flujo iónico celular. Las alteraciones de la apoptosis se han
asociado a la progresión tumoral hacia el fenotipo metastásico.
Aunque un cáncer gastrointestinal (GI) primario se encuentra
limitado al intestino delgado, colon y recto, podría metastatizar y
extenderse a sitios tales como huesos, nódulos linfáticos, hígado,
pulmones, peritoneo, ovarios y cerebro. Mediante el incremento de
la salida de K^{+} y la entrada de Ca^{++}, la uroguanilina y
péptidos relacionados podrían estimular la muerte de las células
transformadas y de esta manera inhibir la metástasis.
Una de las manifestaciones clínicas de la
actividad reducida del CFTR es la inflamación de las vías
respiratorias (21). Este efecto podría deberse a la regulación por
parte del CTFR de NF-KB, quimoquinas y citoquinas
(22-25). Algunos informes recientes también han
sugerido que el canal del CFTR se encuentra implicado en el
transporte y mantenimiento de los niveles reducidos de glutatión, un
antioxidante que desempeña un papel importante en la protección
frente a la inflamación causada por el estrés oxidativo (39). El
incremento de los niveles intracelulares del GMPc mediante la
activación de la guanilato ciclasa o mediante la inhibición de la
fosfodiesterasa específica de GMPc se esperaría que regulase
negativamente estos estímulos inflamatorios. De esta manera, el
agonista de tipo uroguanilina debería resultar útil en la prevención
y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de los pulmones
(por ejemplo el asma), el intestino (por ejemplo la colitis
ulcerosa y la enfermedad de Crohn), el páncreas y otros órganos.
Globalmente puede concluirse que los agonistas
del receptor de la guanilato ciclasa, tales como la uroguanilina,
presenta un potencial valor terapéutico en el tratamiento de una
amplia diversidad de condiciones inflamatorias, cáncer
(particularmente el cáncer de colon) y como agentes
antimetastásicos. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos agonistas
resulta de importancia clínica sustancial.
Shailubhai et al., Cancer Research
60:5151-5157, 2000, informa de que el tratamiento de
uroguanilina suprime la formación de pólipos en el ratón
Apc^{min/+} e induce la apoptosis en células de adenocarcinoma de
colon humano mediante el GMP cíclico, la patente WO 01/25266 da a
conocer la utilización de la uroguanilina como agente inhibidor del
cáncer intestinal.
La presente divulgación se basa en el desarrollo
de nuevos agonistas del receptor de guanilato ciclasa y en nuevos
usos de agonistas naturales. Los agonistas son análogos de la
uroguanilina, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas,
muchas de las cuales presentan propiedades superiores en términos de
activación mejorada de receptores, estabilidad, actividad a pH
reducido o menores efectos adversos. Los péptidos pueden utilizarse
para tratar cualquier condición que responda a los niveles
intracelulares incrementados de GMPc. Los niveles intracelulares de
GMPc pueden incrementarse elevando la producción intracelular de
GMPc y/o mediante la inhibición de su degradación por las
fosfodiesterasas específicas de GMPe. Entre las condiciones
específicas que pueden tratarse o prevenirse se encuentran las
condiciones inflamatorias, el cáncer, los pólipos y la
metástasis.
En su primer aspecto, la presente invención se
refiere a un péptido según la reivindicación 1 (o a un conjugado
del mismo según la reivindicación 11) y a composiciones terapéuticas
que contienen dichos péptidos. El péptido más preferido es un
biciclo que presenta la secuencia SEC ID NO:20.
Los péptidos pueden encontrarse en una
composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria,
conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. La expresión "forma de dosificación unitaria" se
refiere a una única entidad de administración de fármaco, por
ejemplo una tableta, cápsula, solución o formulación para
inhalación. La cantidad de péptido presente debería ser suficiente
para producir un efecto terapéutico positivo al administrarse en un
paciente (típicamente entre 100 \mug y 3 g). Lo que constituye un
"efecto terapéutico positivo" dependerá de la condición
particular bajo tratamiento e incluirá cualquier mejora
significativa en una condición fácilmente reconocida por un experto
en la materia. Por ejemplo, puede constituir una reducción de la
inflamación, un encogimiento de pólipos o de tumores, una reducción
de lesiones metastásicas, etc.
También se encuentra contemplada la terapia de
combinación que utiliza agonistas de receptor de guanilato ciclasa
administrados solos o conjuntamente con un inhibidor de
fosfodiesterasa dependiente de GMPc, un agente antiinflamatorio o
un agente anticáncer. Estos agentes deberían encontrarse presentes
en cantidades que es conocido por la técnica que resultan
terapéuticamente eficaces al administrarse en un paciente. Entre los
agentes antineoplásicos pueden incluirse agentes alquilantes,
epipodofilotoxinas, nitrosoureas, antimetabolitos, alcaloides
vinca, antibióticos antraciclina, agentes mostaza nitrogenados y
similares. Entre los agentes antineoplásicos particulares pueden
incluirse tamoxifeno, taxol, etopósido y
5-fluorouracilo. Las terapias antivirales y de
anticuerpos monoclonales pueden combinarse con composiciones
quimioterapéuticas que comprenden por lo menos un agonista de
receptor de guanilato ciclasa durante el diseño del régimen de
tratamiento ajusto a las necesidades específicas del paciente.
Otro aspecto descrito en la presente memoria es
la utilización de un péptido o conjugado de péptidos tal como se
define en las reivindicaciones adjuntas, durante la preparación de
un medicamento destinado a la prevención, tratamiento o retardo de
la aparición de cáncer, particularmente de cáncer de células
epiteliales o de pólipos, en un sujeto.
Asimismo, la invención se refiere a medicamentos
destinados a la prevención o tratamiento de metástasis tumorales a
partir de una masa de tumor primario. Las células de tumor
metastásico que presentan receptores de guanilato ciclasa pueden
ser la diana de los péptidos generados según la invención. En una
realización preferente, el receptor diana se encuentra sobre
células de cánceres gastrointestinales (GI) y sobre células
metastatizadas derivadas de dichos cánceres. Dichos receptores son
típicamente proteínas transmembranales con un dominio extracelular
de unión a ligando, un dominio que abarca la membrana, y un dominio
intracelular con actividad de guanilato ciclasa. Aunque la
invención no se encuentra limitada por ningún mecanismo de acción
particular, se cree que los péptidos actuarán uniéndose a dichos
receptores celulares e induciendo la apoptosis. Los tumores
metastásicos también pueden tratarse mediante la administración de
cualquier forma conocida de uroguanilina o guanilina
(preferentemente humana) o mediante la administración de péptido ST
de E. coli.
Los péptidos pueden administrarse solos o
conjuntamente con uno o más inhibidores de la fosfodiesterasa
dependiente de GMPc. Entre los ejemplos de los inhibidores de
fosfodiesterasa dependiente de GMPc se incluyen suldinac sulfona,
zaprinast y motapizona. Entre las formas tratables de cáncer se
incluyen cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón,
cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal
y cáncer testicular. La carcinogénesis de colon puede evitarse
mediante la inhibición del desarrollo de pólipos colorrectales
precancerosos mediante la administración de una composición según la
invención. Se cree que los péptidos deberían resultar especialmente
eficaces con respecto al tratamiento del cáncer de colon y en la
prevención de la metástasis de los tumores de colon.
En un sentido más amplio, la invención se
refiere a medicamentos para inducir la apoptosis en un paciente
mediante la administración de una cantidad eficaz de un péptido
según la reivindicación 1. Una "cantidad eficaz" de péptido,
en este sentido, se refiere a una cantidad suficiente para
incrementar la apoptosis en un tejido diana. Por ejemplo, puede
administrarse suficiente péptido para inducir una tasa incrementada
de muerte celular en el crecimiento neoplásico.
El péptido más preferido para la utilización en
los métodos indicados anteriormente es el péptido definido por la
SEC ID NO:20. La secuencia es la siguiente (ver también la Tabla
3):
Asn^{1} Asp^{2} Glu^{3} Cys^{4}
Glu^{5} Leu^{6} Cys^{7} Val^{8} Asn^{9} Val^{10}
Ala^{11} Cys^{12} Thr^{13} Gly^{14} Cys^{15} Leu^{16}
** * **
y en la que existe un enlace disulfuro entre la
cisteína en la posición 4 y la cisteína en la posición 12, y un
segundo enlace disulfuro entre la cisteína en la posición 7 y la
cisteína en la posición 15 (SEC ID NO:20). Se ha encontrado que
este péptido presenta una actividad biológica incrementada como
agonista de la producción de GMPc debido a su constante de unión
incrementada para el receptor de guanilato ciclasa, y es superior a
la uroguanilina con respecto a la temperatura y a la estabilidad de
proteasa y con respecto a su actividad biológica en el intervalo de
pH fisiológicamente favorable (pH 6 a 7) en el intestino grueso.
Los agonistas de receptor de guanilato ciclasa
utilizados en los métodos indicados anteriormente pueden
administrarse por vía oral, sistémica o localmente. Entre las formas
de dosificación se incluyen las preparaciones para inhalación o
inyección, soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, cápsulas,
pomadas tópicas y lociones, composiciones transdérmicas, otras
formulaciones de péptidos conocidas y análogos de péptidos
pegilados. Una dosis eficaz de la composición típicamente se
encontrará comprendida entre aproximadamente 1 \mug y
aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal,
preferentemente entre aproximadamente 10 \mug y 5 mg del compuesto
por kilogramo de peso corporal. Se realizarán ajustes de la dosis
utilizando métodos que son rutinarios de la técnica y se basan en
la composición particular que se utiliza y en consideraciones
clínicas. Los agonistas pueden administrarse como el agente activo
único o en combinación con otros fármacos, por ejemplo un inhibidor
de fosfodiesterasa dependiente de GMPc. En todos los casos deberían
administrarse fármacos adicionales a una dosis que es
terapéuticamente eficaz utilizando la técnica preexistente como
guía. Los fármacos pueden administrarse en una única composición o
secuencialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente divulgación se basa en varios
conceptos. El primero es que existe un mecanismo dependiente de
GMPc que regula el equilibrio entre la proliferación celular y la
apoptosis, y que una reducción de los niveles de GMPc, debido a una
deficiencia de uroguanilina/guanilina y/o debido a la activación de
las fosfodiesterasas específicas de GMPc, es una etapa temprana y
crítica en la transformación neoplásica. Un segundo concepto es que
la liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos
membranales, que conduce a la activación de PLA_{2}c, de
COX-2 y posiblemente de la
5-lipooxigenasa durante el proceso de la
inflamación, se encuentra regulado negativamente por un mecanismo
dependiente de GMPc, conduciendo a niveles reducidos de
prostaglandinas y leucotrienos, y que los niveles intracelulares
crecientes de GMPc, por lo tanto, pueden producir una respuesta
antiinflamatoria. Además, se cree que un mecanismo dependiente de
GMPc se encuentra implicado en el control de los procesos
proinflamatorios. Por lo tanto, la elevación de los niveles
intracelulares de GMPc podría utilizarse como medio para tratar y
controlar las enfermedades intestinales inflamatorias, tales como la
colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, y la inflamación de
otros órganos (por ejemplo la asociada con el asma, la nefritis, la
hepatitis, la pancreatitis, la bronquitis o la fibrosis
quística).
Sin pretender limitarse a ninguna teoría en
particular, se contempla que el transporte de iones a través de la
membrana plasmática demuestre ser un importante regulador del
equilibrio entre la proliferación celular y la apoptosis, que
resultará afectado por composiciones que alteran las concentraciones
de GMPc. Se ha demostrado que la uroguanilina estimula el flujo de
salida de K^{+}, el flujo de entrada de Ca^{++} y el transporte
de agua en el tracto gastrointestinal (3). Además, el péptido
natriurético atrial (ANP), un péptido que también se une a un
receptor de guanilato ciclasa específico, también se ha demostrado
que induce la apoptosis en células mesangiales de rata, y que
induce la apoptosis en miocitos cardiacos mediante un mecanismo del
GMPc (26-29). Se cree que la unión de los presentes
agonistas a un receptor de guanilato ciclasa estimula la producción
de GMPc. Esta interacción ligando-receptor, a través
de la activación de una cascada de proteínas
quinasa-dependientes y CFTR seguidamente se espera
que induzca la apoptosis en las células diana. Por lo tanto, la
administración de los nuevos péptidos definidos por las secuencias
SEC ID NOs:2-21, tal como se muestra en las Tablas 2
y 3, o la uroguanilina, o la guanilina o el péptido ST de E.
coli, se espera que elimine, o por lo menos retrase, la
aparición de enfermedades inflamatorias del tracto GI y la
inflamación general de órganos (por ejemplo asma, nefritis,
hepatitis, pancreatitis, bronquitis y fibrosis quística).
En otro aspecto, la divulgación se refiere a la
prevención, tratamiento o retraso de la aparición de cáncer,
particularmente de cáncer de células epiteliales, en un sujeto en el
que se administra una composición que comprende una cantidad eficaz
de un agonista de receptor de guanilato ciclasa, preferentemente un
agonista sintético de receptor de guanilato ciclasa. La expresión
"cantidad eficaz" se refiere a suficiente agonista para
incrementar mediblemente los niveles intracelulares de GMPc. El
término "sintético" se refiere a un péptido creado para unirse
a un receptor de guanilato ciclasa, pero que contiene determinadas
sustituciones de secuencias de aminoácidos no presentes en
agonistas de guanilato ciclasa endógenos conocidos, tales como la
uroguanilina. El agonista debería ser un péptido seleccionado de
entre aquellos definidos por las secuencias SEC ID
NOs:2-21, y que se encuentran listados en las
Tablas 2 y 3. También se encuentran comprendidos en la invención
métodos para el tratamiento de cánceres primarios y metastásicos
diferentes del cáncer de colon primario, mediante la administración
de una dosis eficaz de un péptido seleccionado de entre el grupo que
consiste de: uroguanilina, guanilina y péptido ST de E.
coli. Puede utilizarse cualquier forma de uroguanilina o
guanilina para este fin, aunque resultan preferentes los péptidos
humanos.
El mecanismo dependiente de GMPc que regula el
equilibrio entre la proliferación celular y la apoptosis en las
células tumorales metastásicas puede servir como mecanismo para el
reconocimiento y tratamiento de los tumores metastásicos. El hígado
es el sitio más común de metástasis desde un cáncer colorrectal
primario. Hacia los estadios tardíos de la enfermedad, las células
colorrectales metastásicas también pueden invadir otras partes del
cuerpo. Resulta importante indicar que las células metastásicas
originadas en el sitio primario en el tracto gastrointestinal
típicamente continúan expresando receptores de guanilato ciclasa y,
por lo tanto, estas células deberían ser sensibles a la terapia de
apoptosis mediada por los receptores intestinales de guanilato
ciclasa. Los péptidos que presentan actividad de uroguanilina, en el
caso de que se utilicen solos o en combinación con inhibidores
específicos de fosfodiesterasa-GMPc, también
retrasan la aparición de la carcinogénesis en el epitelio
intestinal mediante la restauración de un equilibrio sano entre la
proliferación celular y la apoptosis mediante un mecanismo mediado
por GMPc.
Tal como se utiliza en la presente invención, la
expresión "receptor de guanilato ciclasa" se refiere a la
clase de receptores de guanilato ciclasa en cualquier tipo celular
al que se unen los péptidos agonistas de la invención o los
agonistas naturales indicados en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente invención, la
expresión "agonista de receptor de guanilato ciclasa" se
refiere a péptidos y/o otros compuestos que se unen a un receptor de
guanilato ciclasa y estimulan la producción de GMPc. La expresión
también incluye todos los péptidos que presentan secuencias de
aminoácidos sustancialmente equivalentes a por lo menos una porción
del dominio de unión que comprende los residuos aminoácidos 3 a 15
de la secuencia SEC ID NO:1. Dicha expresión también cubre
fragmentos y propéptidos que se unen al receptor de guanilato
ciclasa y estimulan la producción de GMPc. La expresión
"sustancialmente equivalente" se refiere a un péptido que
presenta una secuencia de aminoácidos equivalente a la del dominio
de unión, en la que determinados residuos pueden delecionarse o
sustituirse por otros aminoácidos sin alterar la capacidad del
péptido para unirse a un receptor de guanilato ciclasa y estimular
la producción de GMPc.
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La uroguanilina es un péptido secretado por las
células caliciformes y otras células epiteliales de revestimiento
de la mucosa gastrointestinal en forma de
pro-uroguanilina, una forma funcionalmente inactiva.
El propéptido humano posteriormente es convertido en el péptido de
16 aminoácidos funcionalmente activo indicado en la secuencia SEC
ID NO:1 (secuencia de la uroguanilina humana, ver la Tabla 2) en la
luz del intestino por proteasas endógenas. Debido a que la
uroguanilina es un péptido resistente al calor, resistente a ácidos
y resistente a la proteolisis, la administración oral o sistémica de
este péptido y/o de otros péptidos similares a la secuencia SEC ID
NO:1 del péptido de 16 aminoácidos funcionalmente activo pueden
utilizarse eficazmente en los métodos de tratamiento.
Los péptidos similares, aunque diferentes, de la
uroguanilina se indican posteriormente, incluyendo algunos que
producen propiedades potenciadoras del GMPc superiores y/o otras
características beneficiosas (por ejemplo una estabilidad mejorada
frente a la temperatura, una estabilidad incrementada frente a
proteasas o una actividad superior a pH preferentes) en comparación
con los péptidos uroguanilina anteriormente conocidos. Los péptidos
pueden utilizarse para inhibir la inflamación del GI y para tratar o
prevenir la aparición de formaciones de pólipos asociadas con la
inflamación del intestino. Los tejidos epiteliales susceptibles de
formar células cancerosas también pueden someterse a tratamiento.
Los agonistas de receptor de guanilato ciclasa indicados presentan
las secuencias de aminoácidos mostradas en las Tablas 2 y 3. El
"dominio de unión" para la interacción
agonista-receptor incluye los residuos aminoácidos
de 3 a 15 de la secuencia SEC ID NO:1.
Se aplicó modelado molecular al diseño de nuevos
agonistas de receptor de guanilato ciclasa utilizando métodos
detallados en (30). Dicho modelado consistía de cálculos de energía
para tres compuestos que es conocido que interaccionan con
receptores de guanilato ciclasa, es decir, para la uroguanilina
humana, biciclo [4,12; 7,15]
Asn^{1}-Asp^{2}-Asp^{3}-Cys^{4}-Glu^{5}-Leu^{6}-Cys^{7}-Val^{8}-Asn^{9}-Val^{10}-Ala^{11}-Cys^{12}-Thr^{13}-Gly^{14}-Cys^{15}-Leu^{16}
(UG, SEC ID NO:1); guanilina humana, biciclo [4,12; 7,15]
Pro^{1}-Gly^{2}-Thr^{3}-Cys^{4}-Glu^{5}-Ile^{6}-Cys^{7}-Ala^{8}-Tyr^{9}-Ala^{10}-Ala^{11}-Cys^{12}-Thr^{13}-Gly^{14}-Cys^{15}
(GU, SEC ID NO:22) y enterotoxina termoestable pequeña de E.
coli, triciclo [6,10; 7,15; 11-18]
Asn^{1}-Ser^{2}-Ser^{3}-Asn^{4}-Tyr^{5}-Cys^{6}-Cys^{7}-Glu^{8}-Leu^{9}-Cys^{10}-Cys^{11}-Asn^{12}-Pro^{13}-Ala^{14}-Cys^{15}-Thr^{16}-Gly^{17}-Cys^{18}-Tyr^{19}
(ST, SEC ID NO:23). Se utilizaron las comparaciones geométricas de
todas las posibles conformaciones de baja energía para la
conformación bioactiva, es decir, para la conformación
presumiblemente adoptada por GU, UG y ST durante la interacción con
el receptor. Lo anterior permitió el diseño de nuevos análogos con
una población conformacional significativamente incrementada de la
conformación bioactiva a expensas de otras conformaciones de baja
energía mediante la selección de sustituciones individuales para
diversos residuos aminoácidos.
Los cálculos de energías se llevaron a cabo
mediante la utilización de procedimientos progresivos (30). Se
utilizó el campo potencial ECEPP/2 (31, 32), suponiendo una
geometría rígida de valencias con enlaces peptídicos trans planos,
incluyendo el de Pro^{13} en ST. Se permitió que variase el ángulo
\omega en Pro^{13}. Se incluyeron generalmente los hidrógenos
alifáticos y aromáticos en los centros atómicos unidos de tipo
CH_{n}; los átomos H^{\alpha} y los hidrógenos de amida se
describieron explícitamente.
El esquema principal de cálculos implicaba
varias etapas sucesivas. En primer lugar, se consideraron las
secuencias de los dos fragmentos monocíclicos del modelo (tres
fragmentos en el caso de ST), Ac-cyclo
(Cys^{i}-...-Cys^{j})-NMe, en los que todos los
residuos excepto Cys, Gly y Pro se sustituyeron por prolinas; los
valores de i y j correspondían a las secuencias de GU, UG y ST. En
esta etapa, se consideraron todas las combinaciones posibles de
mínimos locales para el esqueleto peptídico para cada residuo
aminoácido, es decir, los mínimos en el mapa de Ramachandran de
tipos E, F, C, D, A y A* (según la notación en (33)) para el residuo
Ala; de los tipos E*, F*, C*, D*, A, E, F, C, D y A* para el
residuo Gly, y de los tipos F, C y A para Pro. Para cada
conformación de esqueleto, se encontró una posibilidad óptima para
cerrar un ciclo utilizando las funciones potenciales parabólicas,
intrínseca del campo de fuerzas ECEPP, mediante la comprobación del
perfil de energías de rotación en torno al ángulo dihédrico
\chi^{1} para el residuo
D-Cys.
D-Cys.
En total se consideraron aproximadamente 180.000
conformaciones de los grupos cíclicos. A continuación, se
seleccionaron los confórmeros que satisfacían el criterio E -
E_{min} < \DeltaE = 15 kcal/mol y que diferían en más de 40º
en por lo menos un valor de cualquier ángulo dihédrico del esqueleto
(de entre aproximadamente 3.000 a 8.000 conformaciones para
fragmentos de diferentes modelos). En la siguiente etapa, se
solaparon las conformaciones seleccionadas de los fragmentos
monocíclicos correspondientes, para crear posibles conformaciones
de los fragmentos del modelo bicíclico (los fragmentos tricíclicos
en el caso de ST). Típicamente este procedimiento rindió
aproximadamente 20.000 a 30.000 conformaciones. Todas estas
conformaciones se sometieron a un nuevo ciclo de cálculos de
energía, que resultó en 191 conformaciones que satisfacían el
criterio E - E_{min} < \DeltaE = 20 kcal/mol para el
fragmento del modelo ST y en 6.965 conformaciones que satisfacían
el mismo criterio para el fragmento del modelo GU/UG. Seguidamente,
las cadenas laterales que faltaban en los fragmentos del modelo se
restituyeron, y se llevaron a cabo nuevamente los cálculos de
energías, optimizando los valores de ángulos dihédricos de los
grupos de cadena lateral (excepto el ángulo \lambda_{1} para
los residuos de Cys) y de los grupos terminales del esqueleto antes
de la minimización de la energía, con el fin de conseguir las
disposiciones espaciales más favorables, utilizando un algoritmo
descrito anteriormente (34). Para el fragmento 4 a 15 de UG, 632
conformaciones satisfacían el criterio de \DeltaE = 20 kcal/mol;
164 de ellas satisfacían el criterio más restrictivo de \DeltaE =
12 kcal/mol, que corresponde al criterio aceptado de 1
kcal/mol/residuo (30). La elongación posterior del fragmento 4 a 15
de UG hasta 3 a 16, y después hasta la molécula de UG completa se
llevó a cabo mediante el mismo procedimiento progresivo.
Finalmente, se encontraron 31 conformaciones de esqueleto de UG que
satisfacían el criterio de \DeltaE = 16 kcal/mol.
La comparación geométrica entre confórmeros se
llevó a cabo de la manera siguiente. Se evaluó el mejor ajuste en
la superposición de los centros atómicos en un par de confórmeros
con el fin de comprobar el nivel de similitud geométrica entre
ellos, de acuerdo con (35). El criterio de similitud geométrica era
el valor rms, que se calculó para un par de conformaciones A
y B, de la manera siguiente:
en la que N es el número de pares
de átomos C^{\alpha} seleccionados para la superposición, y x, y
y z son las coordenadas cartesianas. Mediante el criterio de
similitud geométrica de rms < 2,0 \ring{A}, las
conformaciones de energía baja del fragmento conformacional rígido 4
a 15 de UG se clasificaron en siete familias conformacionales. Una
de ellas consistía de los mismos seis confórmeros que son similares
tanto a 1UYA como a 1ETN; esta familia también contiene el
confórmero de energía más baja de UG (1UYA y 1ETN son las
estructuras 3D definidas experimentalmente de UG y ST,
respectivamente, que es conocido que presentan actividad biológica
alta (36, 37); las estructuras 3D se encontraban disponibles de la
base de datos Protein Data
Bank).
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Los ángulos dihédricos \Phi y \Psi que
determinan la forma 3D global de este fragmento de UG son similares
(Tabla 1). Lo anterior permitió llevar a cabo un diseño preliminar
de nuevos análogos destinados a estabilizar esta familia particular
de conformaciones utilizando las limitaciones conocidas de
conformacional local impuesta por los diversos tipos de
aminoácidos.
Por ejemplo, es conocido que Gly es
conformacionalmente más flexible en comparación con cualquier otro
residuo L-aminoácido, debido a que Gly puede adoptar
conformaciones con cualquiera de las cuatro combinaciones de signos
para \varphi y \Psi, es decir, -,+; -,-; +,+; y +,-. La última
combinación está estéricamente impedida para los
L-aminoácidos, tal como Ala. Por lo tanto, la
sustitución de Gly^{14} por Ala^{14} debería limitar la
flexibilidad conformacional en la posición 14, conservando las
conformaciones indicadas en la Tabla 1. Además, la sustitución por
Aib (\alpha-Me-Ala,
di-\alpha-metil-alanina)
debería limitar la flexibilidad conformacional local en dos
regiones únicamente, es decir para -,- y +,+, siendo la primera
compatible con los confórmeros de Ala11 en la Tabla 1. Por lo
tanto, una sustitución más deseable es Aib^{11}. En Pro, el valor
de \varphi se fija en -75º; este residuo también es similar a
valina, según sus propiedades hidrofóbicas. Por lo tanto,
Val^{10} puede sustituirse por Pro^{10}, que añade limitaciones
conformacionales más locales a los confórmeros de UG en la Tabla 1.
La sustitución por Pro también requiere que el residuo anterior
presente únicamente valores positivos de \Psi; Asn^{9} en la
Tabla 1 satisface este requisito. El residuo de Pro ya existe en la
posición correspondiente de ST. Todas las sustituciones sugeridas en
la secuencia SEC ID NO:1 mostrada posteriormente (por ejemplo
Pro^{10}, Aib^{11} o Ala^{14}) no modifican la naturaleza
química de los aminoácidos no alifáticos (tales como Asn, Asp o
Thr), que pueden resultar importantes para la interacción real con
el receptor. Las sustituciones anteriores deberían conducir
únicamente a limitaciones conformacionales que desplacen el
equilibrio conformacional en UG hacia la forma 3-D
"molde" sugerida.
Basándose en las estructuras 3D indicadas en la
Tabla 1, se definió un farmacóforo tridimensional para la
uroguanilina, permitiendo la determinación de las distancias entre
grupos funcionales de la uroguanilina que se cree interaccionan
directamente con el receptor. Aquellos grupos que se cree
interaccionan directamente con el receptor son grupos laterales de
residuos en las posiciones 3, 5, 9 y 13 de la secuencia del
esqueleto. Preferentemente, los residuos son Glu^{3}, Glu^{5},
Asn^{9} y Thr^{13}, tal como se muestra en las secuencias SEC
ID NO:2 y SEC ID NO:20. De esta manera, se describe un farmacóforo
tridimensional de la uroguanilina en el que puede crearse la
disposición espacial de las cuatro cadenas laterales de los residuos
en las posiciones 3, 5, 9 y 13 de manera que las distancias entre
ellas permita actividad biológica opcional. Dichas distancias
(medidas como distancias entre átomos C_{\beta} de los residuos
correspondientes) son las siguientes: entre 5,7 y 7,6 \ring{A}
para la distancia de 3 a 5, entre 4,0 y 6,0 \ring{A} para 3 a 9,
entre 7,7 y 8,3 \ring{A} para 3 a 13, entre 9,4 y 9,5 \ring{A}
para 5 a 9, entre 9,4 y 9,5 \ring{A} para 5 a 13, y entre 5,8 y
6,3 \ring{A} para 9 a 13.
Las distancias anteriormente indicadas dependen
únicamente de conformaciones del esqueleto peptídico. Sin embargo,
en algunos casos, la conformación de las cadenas laterales mismas
también resulta importante. Por ejemplo, los cálculos demostraron
que no existe ninguna diferencia conformacional entre los esqueletos
de UG (SP301), [Glu^{2}]-UG (SP303),
[Glu^{3}]-UG (SP304) y [Glu^{2},
Glu^{3}]-UG (SP302) en términos de sus
conformaciones de baja energía. Sin embargo, existe una clara
diferencia en las posiciones espaciales de los
\beta-carboxilos de Asp y los
\gamma-carboxilos de Glu en la posición 3. Es
decir, los \gamma-carboxilos de los residuos Glu
en la posición 3 se encuentran claramente estirados "hacia el
exterior" del volumen de las moléculas a más distancia que el
\beta-carboxilo correspondiente de los residuos de
Asp. La observación anterior sugiere fuertemente que el grupo
carboxilo negativamente cargado de la cadena lateral en la posición
3 interacciona específicamente con un sitio de unión cargado
positivamente en el receptor; por lo tanto, los análogos que
contienen Glu^{3} en lugar de Asp^{3} deberían ser más activos.
Simultáneamente, para garantizar la eficiencia de esta interacción
particular, el sistema completo de interacciones electrostáticas a
larga distancia entre ligando y receptor deberían encontrarse bien
equilibradas. Debido a que la cadena lateral en Glu^{2} presenta
más posibilidades conformacionales en comparación con la cadena
lateral de Asp^{2}, dicho equilibrio puede encontrarse
ligeramente modificado en SP302 (doble sustitución de las
asparaginas por glutaminas) en comparación con SP304 (única
sustitución de Asp^{3} por Glu^{3}).
Los compuestos capaces de adoptar conformaciones
de baja energía indicadas en la Tabla 1 se listan en la Tabla 2.
Todos los compuestos son biciclos [4,12; 7,15].
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Algunos de los péptidos mostrados en la Tabla 2
contienen 16 residuos aminoácidos en los que los residuos cisteína
forman puentes disulfuro entre Cys^{4} y Cys^{12}, y entre
Cys^{7} y Cys^{15}, respectivamente. Estos péptidos difieren de
las secuencias peptídicas indicadas en la patente WO 01/25266 y
están diseñados basándose en la conformación del péptido y en
cálculos de energías.
Además, los péptidos, de longitud variable entre
13 y 16 aminoácidos, mostrados en la Tabla 3, están diseñados,
basándose en cálculos de energías y estructuras tridimensionales,
para estimular la estabilización del confórmero biológicamente
activo y para minimizar o eliminar la interconversión en confórmeros
biológicamente activos. Estos péptidos también están diseñados para
estimular la estabilidad frente a la proteolisis y las temperaturas
altas. El diseño de dichos péptidos implica modificaciones de los
residuos aminoácidos que contienen cargas iónicas a valores
inferiores del pH, tales como los ácidos glutámico y aspártico.
Los agonistas de receptor de guanilato ciclasa
de la presente invención (Tabla 2; SEC ID NOs:2 a 5, y Tabla 3; SEC
ID NOs:6 a 21), así como uroguanilina, guanilina y/o enterotoxina
bacteriana ST, pueden combinarse o formularse con diversos
excipientes, vehículos o adyuvantes para la administración oral,
local o sistémica. Las composiciones peptídicas pueden
administrarse en soluciones, polvos, suspensiones, emulsiones,
tabletas, cápsulas, parches transdérmicos, pomadas u otras
formulaciones. Las formulaciones y formas de dosificación pueden
prepararse utilizando métodos bien conocidos de la técnica (ver, por
ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, A. Oslo
(editor), Easton, PA, 1980).
Los inhibidores de la fosfodiesterasa
dependiente de GMPc pueden ser moléculas pequeñas, péptidos,
proteínas u otros compuestos que evitan específicamente la
degradación del GMPc. Entre los compuestos inhibidores se incluyen
suldinac sulfona, zaprinast, motapizona y otros compuestos que
bloquean la actividad enzimática de las fosfodiesterasas
específicas de GMPc. Pueden combinarse uno o más de dichos
compuestos con un agonista de receptor de guanilato ciclasa
ejemplificado en las secuencias SEC ID NOs:2 a 21, uroguanilina,
guanilina y péptido ST de E. coli.
La selección de portadores (por ejemplo solución
salina tamponada con fosfato, o PBS) y otros componentes adecuados
para la utilización en composiciones se encuentra perfectamente
comprendida dentro del nivel de conocimientos del experto en la
materia. Además de contener uno o más agonistas de receptor de
guanilato ciclasa, dichas composiciones pueden incorporar
portadores farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes que es
conocido que facilitan la administración y/o incrementan la
incorporación. También pueden utilizarse otras formulaciones, tales
como microesferas, nanopartículas, liposomas, proteína o péptido
pegilado y sistemas de base inmunológica. Entre los ejemplos se
incluyen formulaciones que utilizan polímeros (por ejemplo
polietilenglicol al 20% p/v) o celulosa, o formulaciones entéricas
y análogos de péptido pegilado para incrementar la vida media y
estabilidad sistémicas.
El término "tratamiento" se refiere a la
reducción o alivio de los síntomas en un sujeto, la prevención del
empeoramiento o progresión de los síntomas, o la prevención del
desarrollo de la enfermedad. Para un sujeto dado, la mejora de un
síntoma, el empeoramiento, regresión o progresión del mismo, pueden
determinarse mediante cualquier medición objetiva o subjetiva
utilizada típicamente por un experto en la materia. La eficacia del
tratamiento en el caso del cáncer puede medirse en forma de mejora
de la morbilidad o mortalidad (por ejemplo la prolongación de la
curva de supervivencia de una población seleccionada). De esta
manera, el tratamiento eficaz incluiría la terapia de una
enfermedad preexistente, el control de una enfermedad mediante
enlentecimiento o detención de la progresión de la misma, la
prevención de la incidencia de la enfermedad, la reducción del
número o de la severidad de los síntomas, o una combinación de los
mismos. El efecto puede demostrarse en un estudio controlado
utilizando uno o más criterios estadísticamente significativos.
La terapia de combinación con uno o más
procedimientos médicos/quirúrgicos y/o por lo menos un agente
quimioterapéutico adicional pueden ponerse en práctica conjuntamente
con la invención. Entre otros agentes adecuados que resultan útiles
en la terapia de combinación se incluyen los fármacos
antiinflamatorios tales como, por ejemplo, fármacos
antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos (NSAIDS), tales como
la aspirina y similares. Los usos para prevenir o reducir la
incidencia de la recaída también se consideran un tratamiento.
Entre los cánceres que se espere que respondan a
las composiciones se incluyen los carcinomas de mama, colorrectal,
pulmonar, ovárico, pancreático, prostático, renal, de estómago,
vejiga, hígado, esofágico y testicular. Entre los ejemplos
adicionales de enfermedades que implican tejidos cancerosos o
precancerosos que deberían responder a un terapéutico que comprende
por lo menos un agonista de receptor de guanilato ciclasa se
incluyen: carcinoma (por ejemplo de células basales, basoescamoso,
de Brown-Pearce, ductal, tumor de Ehrlich, in
situ, de Krebs, de células de Merkel, pulmonar de células
pequeñas o no pequeñas, indiferenciado de células pequeñas,
papilar, bronquiolar, de células escamosas, de células
transicionales, de Walker), leucemia (por ejemplo de células B, de
células T, HTLV, linfocítico agudo o crónico, de mastocitos,
mieloide), histiocitoma, histiocitosis, enfermedad de Hodgkin,
linfoma no de Hodgkin, plasmacitoma, reticuloendoteliosis, adenoma,
adenocarcinoma, adenofibroma, adenolinfoma, ameloblastoma,
angioqueratoma, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia, angioma
esclerosante, angiomatosis, apudoma, branquioma, síndrome carcinoide
maligno, enfermedad cardíaca carcinoide, carcinosarcoma, cementoma,
colangioma, colesteatoma, condrosarcoma, condroblastoma, cordoma,
coristoma, craniofaringioma, crondroma, cilindroma,
cistadenocarcinoma, cistadenoma, cistosarcoma filodes, disgerminoma,
ependinoma, sarcoma de Ewing, fibroma, fibrosarcoma, tumor de
células gigantes, ganglioneuroma, glioblastoma, glomangioma, tumor
de células granulosas, ginandroblastoma, hamartoma,
hemangioendotelioma, hemangioma,
hemangio-pericitoma, hemangiosarcoma, hepatoma,
tumor de células de los islotes, sarcoma de Kaposi, leiomioma,
leiomiosarcoma, leucosarcoma, tumor celular de Leydig, lipoma,
liposarcoma, linfangioma, linfangiomioma, linfangiosarcoma,
meduloblastoma, meningioma, mesenquimoma, mesonefroma, mesoteioma,
mioblastoma, mioma, miosarcoma, mixoma, mixosarcoma, neurilemoma,
neuroma, neuroblastoma, neuroepitelioma, neurofibroma,
neurofibromatosis, odontoma, osteoma, osteosarcoma, papiloma,
paraganglioma, paraganglioma no cromafínico, pinealoma, rabdomioma,
rabdomiosarcoma, tumor de células de Sertoli, teratoma, tumor de
células de la teca, y otras enfermedades en las que las células se
han convertido en displásicas, inmortalizadas o transformadas.
Puede administrarse un bolo de la composición
durante un tiempo corto. Un programa de dosificación conveniente es
de una vez al día para tratar, inter alia, uno de los estados
de enfermedad anteriormente indicados. Alternativamente, la dosis
diaria eficaz puede dividirse en múltiples dosis para fines de
administración, por ejemplo, de dos a doce dosis al día. El nivel
de dosis seleccionado para la utilización dependerá de la
biodisponibilidad, actividad y estabilidad del compuesto, de la vía
de administración, de la severidad de la enfermedad bajo
tratamiento, y de la condición del sujeto que requiere tratamiento.
Se encuentra contemplado que una dosis diaria será típicamente de
entre aproximadamente 10 \mug y aproximadamente 2 mg (por ejemplo
entre aproximadamente 100 \mug y 1 mg) del compuesto por kilogramo
de peso corporal. La cantidad de compuesto administrada depende de
factores conocidos por el experto en la materia, tales como, por
ejemplo, las propiedades químicas del compuesto, la vía de
administración, la localización y el tipo de cáncer, y similares. El
mamífero sujeto puede ser cualquier paciente animal o humano. De
esta manera, se encuentran contemplados según la invención
tratamientos tanto veterinarios como médicos.
A continuación, se describe adicionalmente la
invención a partir del ejemplo siguiente.
Cultivo celular: se obtuvieron células de
carcinoma de colon T84 humano de la American Type Culture
Collection en el pase 52. Las células se cultivaron en una mezcla
1:1 de medio F-12 de Ham y medio de Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero de feto bovino
al 10%, 100 U de penicilina/ml y 100 \mug/ml de estreptomicina.
Las células se alimentaron con medio fresco cada tres días y se
dividieron a una confluencia de aproximadamente 80%.
Ensayo basado en células T84 para determinar
los niveles intracelulares de GMPc. Los análogos peptídicos
fueron sintetizados a medida por Multiple Peptides Systems, San
Diego, CA, y por Princeton Biomolecules, Langhorne, PA. Se sometió
a ensayo la actividad biológica de los péptidos sintéticos tal como
se ha informado anteriormente (15). Brevemente, las monocapas
confluyentes de células T-84 en placas de 24
pocillos se lavaron dos veces con 250 \mul de DMEM que contenía
HERPES 50 mM (pH 7,4) e isobutilmetilxantina (IBMX) 1 mM, seguido de
incubación con análogos peptídicos (0,1 nM a 10 \muM) durante 30
minutos. El medio se aspiró y la reacción se terminó mediante la
adición de ácido perclórico al 3%. Tras la centrifugación y la
neutralización con NaOH 0,1 N, el sobrenadante se utilizó
directamente para las mediciones de GMPc utilizando un kit ELISA
(Caymen Chemical, Ann Arbor, MI).
Los péptidos mostrados en la Tabla 4 se
sintetizaron a medida y se purificaron (>95% de pureza)
utilizando un procedimiento publicado (38). Los análogos peptídicos
se evaluaron en el ensayo basado en células T84 para su capacidad
de incrementar los niveles intracelulares de GMPc. Tal como se
muestra en la Tabla 4, SP304 (SEC ID NO:20) proporcionó el
incremento más grande del nivel intracelular de GMPc de todos los
análogos sometidos a ensayo. SP316 (SEC ID NO:21) fue el segundo
más eficaz, mientras que las actividades biológicas de SP301, SP302
y SP303 fueron algo más débiles. Los análogos peptídicos SP306 y
SP310 no se encontraban activos en el presente ensayo. Estos
resultados indican que SP304 es el péptido más potente para
incrementar el nivel del GMPc. Dichos resultados también sugieren
que el residuo cisteína en la posición 7 no puede sustituirse con
penicilamina como componente del enlace disulfuro [7,15], y que el
residuo Asn en la posición 9 no puede modificarse por un Gln.
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Para examinar la estabilidad frente al calor, se
calentaron a 95ºC soluciones 10 micromolar de análogos peptídicos
durante, como máximo, 90 minutos. En tiempos específicos durante el
tratamiento, se sometieron a ensayo muestras para su actividad
biológica en el ensayo basado en células T84. La actividad biológica
de SP301, SP302, SP303 y SP304 no cambió significativamente tras 60
minutos de calentamiento. Tras 90 minutos, las actividades de
SP301, SP302 y SP303 se redujeron a aproximadamente 80% de sus
valores originales, mientras que la actividad biológica de SP304
permaneció inalterada. Lo anterior indica que SP304 es más estable
frente a la desnaturalización por calor en comparación con los
otros péptidos sometidos a ensayo. Basándose en cálculos de
energías y en la estructura 3D, los presentes inventores esperaban
que el grupo carboxilo cargado negativamente de la cadena lateral
en la posición 3 de la secuencia SEC ID NO:1 interaccionase
específicamente con un sitio de unión cargado positivamente sobre
el receptor. En el caso en el que esta interacción puede
potenciarse, los análogos que contienen Glu^{3} en lugar de
Asp^{3} deberían ser más activos, tal como se encontró para
SP304. Simultáneamente, para garantizar la eficiencia de dicha
interacción particular, un sistema completo de interacciones
electrostáticas a larga distancia entre ligando y receptor debería
encontrarse bien equilibrado. Debido a que la cadena lateral de
Glu^{2} presenta más posibilidades conformacionales en comparación
con la cadena lateral de Asp^{2}, este equilibrio podría
encontrarse ligeramente modificado en SP302 (doble sustitución de
las Asp por los Glu) en comparación con SP304 (sustitución única de
Asp^{3} por Glu^{3}). En efecto, la actividad biológica de
SP304 es la más alta de entre los análogos evaluados.
También se sometieron a ensayo los péptidos
sintéticos SP301, SP302, SP303 y SP304 para sus actividades a
diferentes valores de pH del ensayo basado en células T84. Mientras
que todos dichos péptidos mostraron una producción intracelular
incrementada de GMPc a pHs comprendidos entre 5 y 7, SP304 mostró el
incremento más grande en el intervalo comprendido entre 6,5 y 7.
Resulta importante indicar que el pH fisiológico del intestino
grueso se encuentra en un intervalo similar y, por lo tanto, SP304
se esperaría que resultase especialmente eficaz para el tratamiento
del cáncer de colon.
Los presentes inventores también evaluaron los
péptidos utilizados, solos o en combinación con inhibidores de la
fosfodiesterasa dependiente de GMPc (por ejemplo zaprinast o
sulindac sulfona) en ensayos basados en células T84 para el
incremento de los niveles intracelulares de GMPc. Las combinaciones
de un inhibidor de la fosfodiesterasa dependiente de GMPc con SP304
mostró un efecto drástico de incremento de los niveles de GMPc en
estos experimentos. El péptido sintético SP304 incrementó
sustancialmente el nivel de GMPc sobre el nivel alcanzado en
presencia de zaprinast o de sulindac sulfona por sí solos. El
tratamiento de los pocillos con SP304 en combinación con Zaprinast
o con sulindac sulfona resultó en incrementos sinérgicos de los
niveles intracelulares de GMPc. Estos incrementos fueron
estadísticamente significativos, con valores de p<0,5. Estos
datos indican que los tratamientos que combinaban un agonista
péptido de un receptor de guanilato ciclasa con uno o más
inhibidores de fosfodiesterasa dependiente de GMPc resultan en un
incremento más que aditivo de la concentración de GMPc.
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CICLASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACIÓN DE TEJIDOS Y DE LA
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\vskip0.400000\baselineskip
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<140>
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<141>
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\vskip0.400000\baselineskip
<160> 23
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<170> PatentIn ver. 2.1
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<210> 1
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<211> 16
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens
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<220>
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<221> DISULFURO
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<222> (4)..(12)
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<220>
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<221> DISULFURO
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<222> (7)..(15)
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<400> 1
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<210> 2
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<211> 16
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
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<220>
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<221> DISULFURO
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<222> (4)..(12)
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<220>
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<221> DISULFURO
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<222> (7)..(15)
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<220>
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<221> MOD_RES
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
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<220>
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<221> DISULFURO
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<222> (7)..(15)
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<221> MOD_RES
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<220>
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<221> MOD_RES
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<222> (3)
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<223> Asp o Glu
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<222> (7)
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<222> (3)
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cys o Pen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cys o Pen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala o Aib
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (15)
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
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<222>(4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Dpr, Cys, Pen, Asp o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Dpr, Cys, Pen, Asp o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala o Aib
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Dpr, Cys, Pen, Asp o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Dpr, Cys, Pen, Asp o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
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<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
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<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
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<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
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<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
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<222> (1)
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 16
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
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<222> (13)..(14)
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<223> Cualquier aminoácido
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> MOD_RES
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<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
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<211> 16
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
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<222> (4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(6)
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<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
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<220>
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<222> (11)..(12)
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<220>
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<222> (2)..(10)
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<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
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<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cualquier aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de secuencia artificial:
péptido sintético agonista de receptor de guanilato ciclasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(10)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(13)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Escherichia coli
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(10)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)..(18)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
Claims (18)
1. Péptido que consiste de la secuencia de
aminoácidos SEC ID NO:2, en la que Glu se encuentra presente en la
posición aminoácida 3, que se une a un receptor de guanilato ciclasa
y estimula la producción de GMPc, y en donde dicho péptido es un
biciclo (4,12; 7,15).
2. Péptido según la reivindicación 1, en donde
dicho péptido es un biciclo (4,12; 7,15) que presenta la secuencia
SEC ID NO:20.
3. Utilización en la preparación de una dosis
eficaz de un medicamento destinado a la prevención o tratamiento de
cáncer primario o metastásico, o de pólipos o para la inducción de
apoptosis en células de un paciente, de un agonista de receptor de
guanilato ciclasa que presenta la secuencia SEC ID NO:2 con Glu en
la posición aminoácida 3, uniéndose dicho péptido a un receptor de
guanilato ciclasa y estimulando la producción de GMPc, y en donde
dicho péptido es un biciclo (4,12; 7,15).
4. Agonista de receptor de guanilato ciclasa,
que presenta la secuencia SEC ID NO:2 con Glu en la posición
aminoácida 3, uniéndose dicho péptido a un receptor de guanilato
ciclasa y estimulando la producción de GMPc, y en donde dicho
péptido es un biciclo (4,12; 7,15) para la utilización en la
prevención o el tratamiento de cáncer primario o metastásico, o
pólipos, o para la inducción de apoptosis en células de un
paciente.
5. Utilización según la reivindicación 3, o el
agonista de receptor de guanilato ciclasa según la reivindicación
4, en donde dicho péptido es un biciclo (4,12; 7,15) que presenta la
secuencia SEC ID NO:20.
6. Utilización según la reivindicación 3 o la
reivindicación 5, o el agonista de receptor de guanilato ciclasa
según la reivindicación 4 ó 5, en donde dicho cáncer primario es un
miembro seleccionado de entre el grupo que consiste de mama, colon,
recto, pulmón, ovario, páncreas, vejiga, próstata, riñón o
testículo.
7. Utilización según la reivindicación 3, o el
agonista de receptor de guanilato ciclasa según la reivindicación
4, en donde el paciente también recibe la administración de por lo
menos un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de:
un inhibidor de fosfodiesterasa dependiente de GMPc; un agente
antivírico; y un agente anticáncer.
8. Composición farmacéutica en forma de
dosificación unitaria, que comprende un péptido agonista de receptor
de guanilato ciclasa que presenta la secuencia SEC ID NO:2 con Glu
en la posición aminoácida 3, uniéndose dicho péptido a un receptor
de guanilato ciclasa, estimulando la producción de GMPc y en donde
dicho péptido es un biciclo (4,12; 7,15) y en donde dicho péptido
se encuentra presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
9. Composición farmacéutica en forma de
dosificación unitaria según la reivindicación 8, que además
comprende por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo
que consiste de: un inhibidor de fosfodiesterasa dependiente de
GMc; un agente antivírico; y un agente anticáncer; en donde dicho
compuesto o compuestos se encuentran presentes en una cantidad
terapéuticamente eficaz.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8 ó 9, en donde la forma de dosificación unitaria se
selecciona de entre el grupo que consiste de una tableta, una
cápsula, una solución y una formulación para la inhalación.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8 ó 9, que además comprende uno o más
excipientes.
12. Conjugado de péptidos que comprende
polietilenglicol (PEG) unido a un péptido que presenta la secuencia
SEC ID NO:2 con Glu en la posición aminoácida 3, uniéndose dicho
péptido a un receptor de guanilato ciclasa, estimulando la
producción de GMPc y en donde dicho péptido es un biciclo (4,12;
7,15).
13. Utilización en la preparación de una
cantidad eficaz de un medicamento para el tratamiento de cáncer, o
pólipos en un paciente del conjugado de péptidos según la
reivindicación 12.
14. Conjugado de péptidos según la
reivindicación 12 para la utilización en el tratamiento de cáncer o
pólipos en un paciente.
15. Utilización del agonista de receptor de
guanilato ciclasa según la reivindicación 7, en la que dicho péptido
es un péptido bicíclico (4,12; 7,15) que presenta la secuencia SEC
ID NO:20.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8 ó 9 ó 10 ó 11, en la que dicho péptido es un
péptido bicíclico (4,12; 7,15) que presenta la secuencia SEC ID
NO:20.
17. Conjugado de péptidos según la
reivindicación 12, en el que dicho péptido es un péptido bicíclico
(4,12; 7,15) que presenta la secuencia SEC ID NO:20.
18. Utilización según la reivindicación 13, o el
conjugado de péptido según la reivindicación 14, en el que dicho
péptido es un péptido bicíclico (4,12; 7,15) que presenta la
secuencia SEC ID NO:20.
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