ES2328654A1 - Compuestos de indolsufonamida sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos. - Google Patents
Compuestos de indolsufonamida sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de indolsulfonamida sustituidos de fórmula general (I), a un procedimiento para su preparación, a un medicamento que comprende estos compuestos y al uso de compuestos de indolsulfonamida sustituidos para la preparación de medicamentos para la regulación del receptor 5-HT6 así como para el tratamiento de trastornos relacionados con él.
Description
Compuestos de indolsulfonamida sustituidos, su
preparación y uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
indolsulfonamida sustituidos de fórmula general (I),
a un procedimiento para su
preparación, a un medicamento que comprende estos compuestos y al
uso de compuestos de indolsulfonamida sustituidos para la
preparación de medicamentos para la regulación del receptor
5-HT_{6} así como para el tratamiento de
trastornos relacionados con
él.
La superfamilia de los receptores de serotonina
(5-HT) incluye 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que engloban 14 subclases humanas. El receptor
5-HT_{6} es el último receptor de serotonina
identificado mediante clonación molecular tanto en ratas como en
humanos.
Compuestos con afinidad por el receptor
5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de varios
trastornos del sistema nervioso central y del tracto intestinal,
tal como síndrome del intestino irritable. Compuestos con afinidad
por el receptor 5-HT_{6} también son útiles en el
tratamiento de la ansiedad, la depresión y trastornos de la memoria
cognitiva.
Ademas, se ha demostrado que el receptor
5-HT_{6} desempeña también un papel en la
ingestión de alimentos.
Los trastornos de la ingestión de alimentos,
particularmente la obesidad, son una amenaza grave y creciente para
la salud de los seres humanos de todos los grupos de edad, dado que
aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades graves,
incluso potencialmente mortales, tales como diabetes o enfermedades
coronarias.
Por tanto, era un objeto de la presente
invención proporcionar compuestos novedosos que son adecuados en
particular como principios activos en medicamentos, preferiblemente
en medicamentos para la regulación de receptores
5-HT_{6}, para el aumento cognitivo, para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la
ingestión de alimentos, trastornos del sistema nervioso central,
trastornos del tracto intestinal, tales como síndrome del intestino
irritable, ansiedad, pánico, depresión, trastornos de la memoria
cognitiva, trastornos de demencia senil, tales como la enfermedad
de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de
Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil, TDAH
(trastornos por déficit de atención con hiperactividad) y otros
trastornos mediados por 5-HT_{6} particularmente
en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Se ha descubierto que los compuestos de
sulfonamida derivados de indol de fórmula general (I), incluyendo
los compuestos de fórmulas generales (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie),
(If), (Ig) e (Ih) facilitadas a continuación, muestran afinidad por
el receptor 5-HT_{6}.
Estos compuestos también son, por tanto,
adecuados para la fabricación de un medicamento para el aumento
cognitivo, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de
la ingestión de alimentos (consumo de alimentos), particularmente
para la regulación del apetito, para el mantenimiento, aumento o
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento
de la obesidad, la bulimia, la anorexia, la caquexia, o la diabetes
tipo II (Diabetes Mellitus no insulinodependiente), preferiblemente
diabetes tipo II, que es provocada por la obesidad, trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del tracto intestinal, tal como
síndrome del intestino irritable, ansiedad, pánico, depresión,
trastornos de la memoria cognitiva, trastornos de demencia senil,
tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y
la enfermedad de Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia
infantil, TDAH (trastornos por déficit de atención con
hiperactividad) y otros trastornos mediados por
5-HT_{6} particularmente en mamíferos, incluyendo
el hombre.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un compuesto de indolsulfonamida de fórmula
general (I),
en el
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno;
un átomo de halógeno; -NO_{2}; -NH_{2}; -SH; -OH; -CN;
-C(=O)-OH; -C(=O)-H;
-S(=O)_{2}-OH;
-C(=O)-NH_{2};
-S(=O)_{2}-NH_{2};
-C(=O)-R^{9};
-S(=O)_{2}-R^{10};
-OR^{11}; -SR^{12}; -C(=O)-OR^{13}; -NH-R^{16}; -NR^{17}R^{18}; -C(=O)-NHR^{19}; -C(=O)-NR^{20}R^{21}; -S(=O)_{2}-NHR^{22}; -S(=O)_{2}-NR^{23}R^{24}; -O-C(=O)-R^{25}; -NH-C(=O)-R^{26}; -NR^{27}-C(=O)-R^{28}; -NH-C(=O)-O-R^{29}; -NR^{30}-C(=O)-O-R^{31}; -S(=O)_{2}-O-R^{32};
-OR^{11}; -SR^{12}; -C(=O)-OR^{13}; -NH-R^{16}; -NR^{17}R^{18}; -C(=O)-NHR^{19}; -C(=O)-NR^{20}R^{21}; -S(=O)_{2}-NHR^{22}; -S(=O)_{2}-NR^{23}R^{24}; -O-C(=O)-R^{25}; -NH-C(=O)-R^{26}; -NR^{27}-C(=O)-R^{28}; -NH-C(=O)-O-R^{29}; -NR^{30}-C(=O)-O-R^{31}; -S(=O)_{2}-O-R^{32};
un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalifático saturado o insaturado,
no sustituido o al menos monosustituido, que opcionalmente contiene
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede unirse por
medio de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o
ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede
estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no
sustituido o al menos monosustituido saturado, insaturado o
aromático o
un radical arilo o heteroarilo no sustituido o
al menos monosustituido, que puede unirse por medio de un grupo
alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido, saturado o insaturado o aromático;
R^{5} y R^{6}, independiente el uno del
otro, representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido
o al menos monosustituido; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un radical heterocicloalifático saturado o
insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como
miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema de
anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido,
saturado, insaturado o aromático; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un radical heteroarilo no sustituido o al
menos monosustituido, que opcionalmente contiene al menos un
heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido
o al menos monosustituido saturado, insaturado o aromático;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; o un
radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, no
sustituido o al menos monosustituido;
R^{8} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede unirse por medio de un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema
de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido
saturado, insaturado o aromático;
un radical fenilo no sustituido o al menos
monosustituido, que se une por medio de un grupo alquileno no
sustituido o al menos monosustituido, lineal o ramificado;
un radical arilo de 10 ó 14 miembros no
sustituido o al menos monosustituido, que puede unirse por medio de
un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado,
no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar
condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido
o al menos monosustituido saturado, insaturado o aromático;
un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros no
sustituido o al menos monosustituido, que puede unirse por medio de
un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado,
no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar
condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido
o al menos monosustituido saturado, insaturado o aromático;
o un sistema de anillos no sustituido o al menos
monosustituido seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde estos restos anteriormente
mostrados se unen a la fórmula general (I) por medio de su parte
aromática;
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27},
R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32}, independientes
entre sí, representa cada uno un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos
monosustituido;
un radical cicloalifático saturado o insaturado,
no sustituido o al menos monosustituido, que opcionalmente contiene
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede unirse por
medio de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o
ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede
estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no
sustituido o al menos monosustituido saturado, insaturado o
aromático; o
un radical arilo o heteroarilo no sustituido o
al menos monosustituido, que puede unirse por medio de un grupo
alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\newpage
Como observación general, en relación con la
presente invención, la sustitución de los sistemas de anillos
(ilustrados aquí mediante los radicales R^{x}, R^{y} y R^{z} y
un anillo naftilo) tal como se indica en la figura 1 mostrada a
continuación
indica la sustitución en cualquier
posición adecuada del anillo (en este caso anillo 1 y/o anillo 2)
por los sustituyentes R^{x}, R^{y} y
R^{z}.
Si cualquiera de los sustituyente(s) en
cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento
representa o comprende un radical (hetero)cicloalifático, es
decir, un radical cicloalifático o uno heterocicloalifático,
incluyendo un radical (hetero)cicloalquilo
C_{3-9}, es decir, un radical cicloalquilo
C_{3-9} o un radical heterocicloalquilo
C_{3-9}, o un radical
(hetero)cicloalquenilo C_{4-9}, es decir,
un radical cicloalquenilo C_{4-9} o uno
heterocicloalquenilo C_{4-9}, dicho radical
(hetero)cicloalifático, radical (hetero)cicloalquilo
C_{3-9} o (hetero)cicloalquenilo
C_{4-9} es (si no se define lo contrario) no
sustituido o está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s).
Dicho(s) sustituyente(s) puede(n)
preferiblemente seleccionarse independientemente del grupo que
consiste en oxo (=O), tioxo (=S), alquilo C_{1-5},
-O-alquilo C_{1-5},
-S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo
C_{1-5},
-C(=O)-O-alquilo
C_{1-5},
-O-C(=O)-alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}), -N(alquilo
C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO,
-CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}),
-C(=O)-N(alquilo
C_{1-5})_{2},
-S(=O)_{2}-alquilo
C_{1-5},
-S(=O)_{2}-fenilo,
-O-CFH_{2}, -O-CF_{2}H,
-S-CFH_{2}, -S-CF_{2}H,
-SO_{3}H, -NH-C(=O)- alquilo
C_{1-5}, -N(alquilo
C_{1-5})-C(=O)-alquilo
C_{1-5},
-C(=O)-C_{1-5}-perfluoroalquilo,
-S(=O)_{2}-NH_{2},
-S(=O)_{2}-NH-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituidas o está(n) opcionalmente sustituidas por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
-S(=O)_{2}-NH-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituidas o está(n) opcionalmente sustituidas por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
Más preferiblemente dicho(s)
sustituyente(s) pueden seleccionarse independientemente del
grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo, isobutilo,
n-pentilo, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2},
-O-C(CH_{3})_{3},
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-CH(CH_{3})_{2},
-S-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5},
-C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-O-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br,
I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-NH-CH(CH_{3})_{2},
-NH-C(CH_{3})_{3},
-N(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH-CH_{3},
-C(=O)-NH-C_{2}H_{5},
-C(=O)-N(CH_{3})_{2},
-C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada caso la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o están opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
-C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada caso la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o están opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera
de las fórmulas definidas en el presente documento representa o
comprende un radical (hetero)cicloalifático, es decir, un
radical cicloalifático o uno heterocicloalifático, incluyendo un
radical (hetero)cicloalquilo C_{3-9}, es
decir, un radical cicloalquilo C_{3-9} o un
radical heterocicloalquilo C_{3-9}, o un
(hetero)cicloalquenilo, es decir, un radical cicloalquenilo
C_{4-9} o uno heterocicloalquenilo
C_{4-9}, que contiene uno o más, preferiblemente
1, 2 ó 3 heteroátomo(s) como miembro(s) de anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos
puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera
de las fórmulas definidas en el presente documento representa o
comprende un radical (hetero)cicloalquilo
C_{3-9}, es decir, un radical cicloalquilo
C_{3-9} o uno heterocicloalquilo
C_{3-9}, o uno (hetero)cicloalquenilo
C_{4-9}, es decir, un radical cicloalquenilo
C_{4-9} o uno heterocicloalquenilo
C_{4-9}, que opcionalmente contiene 1 ó 2
heteroátomo(s) adicional(es) como miembro(s) de
anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos
heteroátomo(s) puede seleccionarse independientemente del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Radicales (hetero)cicloalifáticos
adecuados, saturados o insaturados, que opcionalmente contienen al
menos un heteroátomo como miembro de anillo, es decir, radicales
cicloalifáticos o heterocicloalifáticos, radicales
(hetero)cicloalquilo C_{3-9}, es decir,
radicales cicloalquilo C_{3-9} o
heterocicloalquilo C_{3-9} o radicales
(hetero)cicloalquenilo C_{4-9}, es decir,
radicales cicloalquenilo C_{4-9} o
heterocicloalquenilo C_{4-9} pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, homopiperacinilo,
morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo,
tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo,
(2,5)-dihidrofuranilo,
(2,5)-dihidrotiofenilo,
(2,3)-dihidrofuranilo,
(2,3)-dihidrofuranilo,
(2,5)-dihidro-1H-pirrolilo,
2,5-dihidro-1H-tetrazolilo,
(2,3)-dihidro-1H-pirrolilo,
(4,5)-dihidro-1H-pirazolilo,
tetrahidrothiopiranilo, tetrahidropiranilo,
(3,4)-dihidro-2H-piranilo,
(3,4)-dihidro-2H-tiopiranilo,
(1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo,
(1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo,
(1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo,
[1,3]-oxacinanilo, hexahidropirimidinilo,
(5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo,
oxazolidinilo,
octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
(1,3)-dioxanilo, (1,4)-dioxanilo y
(1,3)-dioxolanilo.
Radicales (hetero)cicloalifáticos
saturados o instaurados, que opcionalmente contienen al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, es decir, radicales
cicloalifáticos o heterocicloalifáticos, radicales
(hetero)cicloalquilo C_{3-9}, es decir,
radicales cicloalquilo C_{3-9} o
heterocicloalquilo C_{3-9} o radicales
(hetero)cicloalquenilo C_{4-9}, es decir,
radicales cicloalquenilo C_{4-9} o
heterocicloalquenilo C_{4-9}, que están
condensados con un sistema de anillos mono o bicíclico no
sustituido o al menos monosustituido, pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en indolinilo,
isoindolinilo, decahidronaftilo,
(1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo,
(1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo,
(1,2,3,4)-tetrahidronaftilo,
octahidrociclopenta[c]pirrolilo,
(1,3,4,7,9a)-hexahidro-2H-quinolicinilo,
(1,2,3,5,6,8a)-hexahidroindolicinilo,
decahidroquinolinilo, dodecahidrocarbazolilo,
9H-carbazolilo, decahidroisoquinolinilo,
(6,7)-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridinilo,
(2,3)-dihidro-1H-benzo[de]isoquinolinilo,
octahidropirrolo[1,2-a]piracinilo,
octahidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxacinilo,
octahidro-1H-ciclopenta[b]piridinilo,
dodecahidro-1H-carbazolilo,
octahidrofuro[2,3-b]piridinilo,
fluorenilo, carbazolilo,
(4,5,6,7)-tetrahidro-1H-indolilo,
octahidro-1H-pirido[1,2-a]piracinilo,
(3a,4,5,6,7,7a)-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo,
(3a,4,5,6,7,7a)-hexahidrotieno[2,3-b]piridinilo,
(3a,4,5,6,7,7a)-hexahidrofuro[2,3-b]piridinilo,
octahidrotieno[2,3-b]piridinilo,
octahidro-1H-piracino[1,2-a]pirimidinilo,
octahidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo,
octahidropirrolo[1,2-a]piracinilo,
octahidro-1H-indolilo,
octahidrociclopenta[b]pirrolilo y
(1,2,3,4)-tetrahidroquinoxalinilo.
Anillos heterocicloalquilo
C_{3-9} y heterocicloalquenilo
C_{4-9} adecuados, saturados o insaturados
pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, homopiperacinilo,
morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo,
tiomorfolinilo, pirazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo,
(1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo,
(1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo,
(1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo,
hexahidropirimidinilo,
(5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo
y
(5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo.
Anillos heterocicloalquilo
C_{3-9} y heterocicloalquenilo
C_{4-9} adecuados, saturados o insaturados, que
están condensados con un sistema de anillos mono o bicíclico no
sustituido o al menos mono sustituido pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en indolinilo, isoindolinilo,
(1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo,
(1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo,
octahidrociclopenta[c]pirrolilo, decahidroquinolinilo,
dodecahidrocarbazolilo, 9H-carbazolilo,
decahidroisoquinolinilo,
(2,3)-dihidro-1H-ciclopenta[b]indolilo,
[1,2,3,4]-tetrahidroquinazolinilo,
[3,4]-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacinilo,
octahidropirrolo[1,2-a]piracinilo,
octahidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxacinilo,
octahidro-1H-ciclopenta[b]piridinilo,
dodecahidro-1H-carbazolilo,
octahidrofuro[2,3-b]piridinilo,
carbazolilo,
(4,5,6,7)-tetrahidro-1H-indolilo,
octahidro-1H-pirido[1,2-a]piracinilo,
(3a,4,5,6,7,7a)-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo,
(3a,4,5,6,7,7a)-hexahidrotieno[2,3-b]piridinilo,
(3a,4,5,6,7,7a)-hexahidrofuro[2,3-b]piridinilo,
octahidrotieno[2,3-b]piridinilo,
octahidro-1H-piracino[1,2-a]pirimidinilo,
octahidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo,
octahidro-1H-indolilo,
octahidropirrolo[1,2-\alpha]piracinilo,
octahidrociclopenta[b]pirrolilo y
(4,5,6,7)-tetrahidro-1H-indolilo.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera
de las fórmulas descritas en el presente documento representa un
grupo alquileno, incluyendo un grupo alquileno
C_{1-6}, un grupo alquenileno, incluyendo un grupo
alquenileno C_{2-6} o un grupo alquinileno,
incluyendo un grupo alquinileno C_{2-6}, dicho
grupo alquileno, grupo alquileno C_{2-6}, grupo
alquenileno, grupo alquenileno C_{2-6}, grupo
alquinileno o grupo alquinileno C_{2-6}, es no
sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes,
preferiblemente no sustituido u opcionalmente sustituido con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyente(s). Dicho(s)
sustituyente(s) puede(n) seleccionarse
independientemente del grupo que consiste en
-O-alquilo C_{1-5},
-S-alquilo C_{1-5}, -F, Cl, Br, I,
-CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1-5}) y -N(alquilo
C_{1-5})_{2}, donde en cada caso el
grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o
ramificado. Un grupo alquenileno comprende al menos un doble enlace
carbono-carbono, un grupo alquinileno comprende al
menos un triple enlace carbono-carbono.
Grupos alquileno adecuados incluyen
-(CH_{2})-, -CH(CH_{3})-, -CH(fenilo),
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5} y
-(CH_{2})_{6}-, grupos alquenileno adecuados incluyen
-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH- y
-CH=CH-CH_{2}- y grupos alquinileno adecuados
incluyen -C\equivC-, -CH_{2}-C\equivC- y
-C\equivC-CH_{2}-.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera
de las fórmulas definidas en el presente documento representa o
comprende un radical arilo, incluyendo un radical arilo de 6
miembros tal como un fenilo o un radical arilo de 10 miembros, tal
como naftilo, o un radical arilo de 14 miembros, tal como
antracenilo, dicho radical arilo (si no se define lo contrario) no
está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes,
preferiblemente no sustituido u opcionalmente sustituido con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyente(s). Dicho(s)
sustituyente(s) puede(n) seleccionarse
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-5}, -O-alquilo
C_{1-5}, -S-alquilo
C_{1-5}, -C(=O)-OH,
-C(=O)-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-O-alquilo
C_{1-5},
-O-C(=O)-alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}), -N(alquilo
C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO,
-CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}),
-C(=O)-N(alquilo
C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-
alquilo C_{1-5},
-S(=O)_{2}-fenilo,
-O-CFH_{2}, -O-CF_{2}H,
-S-CFH_{2}, -S-CF_{2}H,
-SO_{3}H, -NH-C(=O)-alquilo
C_{1-5}, -N(alquilo
C_{1-5})-C(=O)-alquilo
C_{1-5},
-C(=O)-C_{1-5}-perfluoroalquilo,
-S(=O)_{2}-NH_{2},
-S(=O)_{2}-NH-alquilo
C_{1-5},
-S(=O)_{2}-NH-fenilo,
-NH-S(=O)_{2}-alquilo
C_{1-5}, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada
caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o
ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s) de
dicho(s) sustituyente(s) no está(n)
sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituidas por 1, 2 ó
3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente
del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
Más preferiblemente dichos sustituyentes pueden
seleccionarse independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
sec-butilo, isobutilo, n-pentilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2},
-O-C(CH_{3})_{3},
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-CH(CH_{3})_{2},
-S-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5},
-C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-O-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br,
I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-NH-CH(CH_{3})_{2},
-NH-C(CH_{3})_{3},
-N(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH-CH_{3},
-C(=O)-NH-C_{2}H_{5},
-C(=O)-N(CH_{3})_{2},
-C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y
-S(=O)_{2}-CH_{3}.
Los radicales arilo preferidos, que pueden
opcionalmente ser al menos monosustituidos, son fenilo y
naftilo.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera
de las fórmulas definidas en el presente documento representa o
comprende un radical heteroarilo, incluyendo un radical heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros o un radical heteroarilo bi o
tricíclico de 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros, dicho radical
heteroarilo (si no se define lo contrario) no está sustituido o
está sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente no
sustituido u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s). Dicho(s) sustituyente(s)
puede(n) seleccionarse independientemente del grupo que
consiste en alquilo C_{1-5},
-O-alquilo C_{1-5},
-S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo
C_{1-5},
-C(=O)-O-alquilo
C_{1-5},
-O-C(=O)-alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}), -N(alquilo
C_{1-5})_{2},
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, -O-CFH_{2}, -O-CF_{2}H, -S-CFH_{2}, -S-CF_{2}H, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -N(alquilo C_{1-5})-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -C(=O)-C_{1-5}-perfluoroalquilo, -S(=O)_{2}-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-
alquilo C_{1-5}, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s)
parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 o 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, -O-CFH_{2}, -O-CF_{2}H, -S-CFH_{2}, -S-CF_{2}H, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -N(alquilo C_{1-5})-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -C(=O)-C_{1-5}-perfluoroalquilo, -S(=O)_{2}-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-
alquilo C_{1-5}, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s)
parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 o 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
Más preferiblemente dichos sustituyentes pueden
seleccionarse independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
sec-butilo, isobutilo, n-pentilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2},
-O-C(CH_{3})_{3},
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-CH(CH_{3})_{2},
-S-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5},
-C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-O-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br,
I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-NH-CH(CH_{3})_{2},
-NH-C(CH_{3})_{3},
-N(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH-CH_{3},
-C(=O)-NH-C_{2}H_{5},
-C(=O)-N(CH_{3})_{2},
-C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y
-S(=O)_{2}-CH_{3}.
El(los) heteroátomo(s), que
está(n) presente(s) como miembro(s) de anillo en el
radical heteroarilo, a menos que se defina lo contrario, pueden
seleccionarse del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Preferiblemente el radical heteroarilo comprende 1, 2, 3 ó 4
heteroátomo(s).
Radicales heteroarilo bi o tricíclicos
adecuados, que pueden opcionalmente ser al menos monosustituidos,
pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
benzo[2,1,3]tiadiazolilo,
[1,2,3]-benzotiadiazolilo,
[2,1,3]-benzoxadiazolilo,
[1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
2H-cromenilo, indazolilo y quinazolinilo.
Radicales heteroarilo mono bi o tricíclicos
adecuados, que están condensados con un sistema de anillos mono o
bicíclico no sustituido o al menos monosustituido saturado o
insaturado, puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en
(4,5,6,7)-tetrahidro-1H-indolilo,
[1,3]-benzodioxolilo,
[1,4]-benzodioxanilo,
[1,2,3,4]-tetrahidronaftilo,
(2,3)-dihidro-1H-ciclopenta[b]indolilo,
[1,2,3,4]-tetrahidroquinolinilo,
[1,2,3,4]-tetrahidroisoquinolinilo,
[1,2,3,4]-tetrahidroquinazolinilo y
[3,4]-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacinilo.
Radicales heteroarilo monocíclicos adecuados de
5 ó 6 miembros, que pueden opcionalmente ser al menos
monosustituidos, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo),
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo y piranilo.
Un sistema de anillos mono o bicíclico según la
presente invención (si no se define lo contrario) implica un
sistema de anillos hidrocarbonado mono o bicíclico que puede ser
saturado, insaturado o aromático. Cada uno de sus diferentes
anillos puede mostrar un grado distinto de saturación, es decir,
puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente cada uno
de los anillos del sistema de anillos mono o bicíclico puede
contener uno o más, preferiblemente 1, 2 ó 3, heteroátomo(s)
como miembro(s) de anillo, que puede(n) ser
independiente(s) entre sí y que puede(n)
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los anillos del sistema de anillos mono o
bicíclico son preferiblemente de 5, 6 ó 7 miembros.
Preferiblemente un sistema de anillos mono o
bicíclico según la presente invención es un sistema de anillos
fenilo o naftilo.
El término "condensado" según la presente
invención significa que un anillo o un sistema de anillos está unido
a otro anillo o sistema de anillos, por lo que los términos
"anulado" y "anelado" también se usan por los expertos en
la técnica para designar este tipo de unión.
Un sistema de anillos mono o bicíclico de este
tipo (si no se define lo contrario) no está sustituido o está
sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente no
sustituido u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s).
Dichos sustituyentes preferiblemente pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-5}, -O-alquilo C_{1-5}, -S-alquilo C_{1-5}, -C(=O)-OH, oxo (=O), tioxo (=S), -C(=O)-O-alquilo C_{1-5}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-5}), -N(alquilo C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, -O-CFH_{2}, -O-CF_{2}H, -S-CFH_{2}, -S-CF_{2}H, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -N(alquilo C_{1-5})-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -C(=O)-perfluoroalquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s)
de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituido(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
Dichos sustituyentes preferiblemente pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-5}, -O-alquilo C_{1-5}, -S-alquilo C_{1-5}, -C(=O)-OH, oxo (=O), tioxo (=S), -C(=O)-O-alquilo C_{1-5}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-5}), -N(alquilo C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, -O-CFH_{2}, -O-CF_{2}H, -S-CFH_{2}, -S-CF_{2}H, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -N(alquilo C_{1-5})-C(=O)-alquilo C_{1-5}, -C(=O)-perfluoroalquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo; donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s)
de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituido(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
Más preferiblemente dichos sustituyentes pueden
seleccionarse del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S),
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
sec-butilo, isobutilo, n-pentilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2},
-O-C(CH_{3})_{3},
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-CH(CH_{3})_{2},
-S-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5},
-C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-O-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br,
I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5},
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-NH-CH(CH_{3})_{2},
-NH-C(CH_{3})_{3},
-N(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH-CH_{3},
-C(=O)-NH-C_{2}H_{5},
-C(=O)-N(CH_{3})_{2},
-C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-S(=O)_{2}-CH_{3},
-S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo,
fenoxilo y bencilo; donde en cada caso la(s) parte(s)
cíclica(s) de dicho(s)
sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2}.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera
de las fórmulas definidas en el presente documento representa o
comprende un radical alifático saturado o insaturado, es decir, un
radical alquilo, incluyendo un radical alquilo
C_{1-10}; un radical alquenilo, incluyendo un
radical alquenilo C_{2-10} o un radical alquinilo,
incluyendo un radical alquinilo C_{2-10}; dicho
radical alifático es (si no se define lo contrario) no sustituido o
sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente no
sustituido u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s). Dicho(s) sustituyente(s)
preferiblemente puede(n) seleccionarse independientemente
del grupo que consiste en -O-alquilo
C_{1-5}, -S-alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}) y -N(alquilo
C_{1-5})_{2}, donde en cada caso el
grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o
ramificado. Más preferiblemente dicho(s)
sustituyente(s) preferiblemente puede(n)
seleccionarse independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -NH-CH(CH_{3})_{2}, -NH-C(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2}.
seleccionarse independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -NH-CH(CH_{3})_{2}, -NH-C(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2}.
Un radical alquenilo comprende al menos un doble
enlace carbono-carbono, un radical alquinilo
comprende al menos un triple enlace
carbono-carbono.
Radicales alquilo adecuados, que pueden
sustituirse por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, neo-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo y
n-decilo.
Radicales alquenilo adecuados, que pueden
sustituirse por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
3-butenilo. Radicales alquinilo adecuados, que
pueden sustituirse por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
Se prefiere un compuesto de fórmula general
(I)
en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno;
F; Cl; Br; I; -NO_{2}; -NH_{2}; -SH; -OH; -CN;
-C(=O)-OH; -C(=O)-H;
-S(=O)_{2}-OH;
-C(=O)-NH_{2};
-S(=O)_{2}-NH_{2};
-C(=O)-R^{9};
-S(=O)_{2}-R^{10}; -OR^{11};
-SR^{12}; -C(=O)-OR^{13};
-NH-R^{16}; -NR^{17}R^{18};
-C(=O)-NHR^{19};
-C(=O)-NR^{20}R^{21};
-S(=O)_{2}-NHR^{22};
-S(=O)_{2}-NR^{23}R^{24};
-O-C(=O)-R^{25};
-NH-C(=O)-R^{26};
-NR^{27}-C(=O)-R^{28};
-NH-C(=O)-O-R^{29};
-NR^{30}-C(=O)-O-R^{31};
-S(=O)_{2}-O-R^{32};
un radical alquilo C_{1-10},
radical alquenilo C_{2-10} o un radical alquilino
C_{2-10}, lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido;
un radical (hetero)cicloalquilo
C_{3-9} no sustituido o al menos monosustituido,
es decir, un radical cicloalquilo C_{3-9} o
heterocicloalquilo C_{3-9}, o un radical
(hetero)cicloalquenileno C_{4-9}, es decir,
un radical cicloalquenilo C_{4-9} o
heterocicloalquenilo C_{4-9}, que puede unirse por
medio de un grupo alquileno C_{1-6}, alquenileno
C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}
lineal o ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o
bicíclico no sustituido o al menos monosustituido saturado,
insaturado o aromático; o
un radical arilo mono, bi o tricíclico de 6, 10
ó 14 miembros no sustituido o al menos monosustituido o un radical
heteroarilo mono, bi o tricíclico de 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14
miembros, que puede unirse por medio de un grupo alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático;
R^{5} y R^{6}, independiente el uno del
otro, representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical
alquilo C_{1-10}, un radical alquenilo
C_{2-10} o un radical alquinilo
C_{2-10} no sustituido o al menos monosustituido;
o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un radical heterocicloalquilo
C_{3-9} o un radical heterocicloalquenilo
C_{4-9}, que opcionalmente contiene al menos un
heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido
o al menos monosustituido saturado, insaturado o aromático; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un radical heteroarilo mono, bi o tricíclico
de 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros no sustituido o al
menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de
anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido
saturado, insaturado o aromático;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; o un
radical alquilo C_{1-10}, un radical alquenilo
C_{2-10}, o un radical alquinilo
C_{2-10} lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido;
R^{8} representa un radical
(hetero)cicloalquilo C_{3-9} no sustituido
o al menos monosustituido, es decir, un radical cicloalquilo
C_{3-9} o heterocicloalquilo
C_{3-9} o un radical (hetero)cicloalquenilo
C_{4-9}, es decir, un radical cicloalquenilo
C_{4-9} o heterocicloalquenilo
C_{4-9}, que puede unirse por medio de un grupo
alquileno C_{1-6}, alquenileno
C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}
lineal o ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o
bicíclico no sustituido o al menos monosustituido saturado,
insaturado o aromático;
un radical fenilo no sustituido o al menos
monosustituido, que se une por medio de un grupo alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo mono, bi o tricíclico no
sustituido o al menos monosustituido de 10 ó 14 miembros, que puede
unirse por medio de un grupo alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema
de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido
saturado, insaturado o aromático;
un radical heteroarilo monocíclico de 5 ó 6
miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede unirse
por medio de un grupo alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema
de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido
saturado, insaturado o aromático; o
un sistema de anillos no sustituido o al menos
monosustituido seleccionado del grupo que consiste en:
donde estos sistemas de anillos
anteriormente mencionados se unen a la fórmula general (I) por medio
de su parte aromática
fenilo;
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27},
R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32}, independientes
entre sí, representa cada uno un radical alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o
alquinilo C_{2-10} lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido;
un radical (hetero)cicloalquilo
C_{3-9} no sustituido o al menos monosustituido,
es decir, un radical cicloalquilo C_{3-9} o
heterocicloalquilo C_{3-9}, o un radical
(hetero)cicloalquenilo C_{4-9}, es decir,
un radical cicloalquenilo C_{4-9} o
heterocicloalquenilo C_{4-9}, que puede unirse por
medio de un grupo alquileno C_{1-6}, alquenileno
C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}
lineal o ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o
bicíclico no sustituido o al menos monosustituido saturado,
insaturado o aromático; o
un radical arilo mono, bi o tricíclico de 6, 10
ó 14 miembros o un radical heteroarilo mono, bi o tricíclico de 5,
6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros no sustituido o al menos
monosustituido que puede unirse por medio de un grupo alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático;
donde
los radicales alquilo
C_{1-10}, radicales alquenilo
C_{2-10} o radicales alquinilo
C_{2-10}, mencionados anteriormente pueden en
cada caso ser no sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con
1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionados
independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-O-alquilo C_{1-5},
-S-alquilo C_{1-5},
-NH(alquilo C_{1-5}) y -N(alquilo
C_{1-5})_{2}; donde en cada caso el grupo
alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10} o alquinilo C_{2-10}
puede ser lineal o ramificada;
los radicales (hetero)cicloalquilo
C_{3-9} anteriormente mencionados, es decir,
radicales cicloalquilo C_{3-9} o
heterocicloalquilo C_{3-9}, o radicales
(hetero)cicloalquenilo C_{4-9}, es decir,
radicales cicloalquenilo C_{4-9} o
heterocicloalquenilo C_{4-9}, pueden en cada caso
ser no sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4
ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente
del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), alquilo
C_{1-5}, -O-alquilo
C_{1-5}, -S-alquilo
C_{1-5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-
alquilo C_{1-5},
-C(=O)-O-alquilo
C_{1-5},
-O-C(=O)-alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-5}), -N(alquilo C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo, donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s)
de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-5}), -N(alquilo C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo C_{1-5})_{2}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo, donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s)
de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
los radicales heterocicloalquilo
C_{3-9} o heterocicloalquenilo
C_{4-9} mencionados anteriormente pueden contener
opcionalmente 1 ó 2 heteroátomo(s) adicional(es)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) de anillo;
los radicales cicloalquilo
C_{3-9} y cicloalquenilo C_{4-9}
mencionados anteriormente pueden en cada caso contener
opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y
azufre como miembro(s) de anillo;
los grupos alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} pueden en cada caso no estar sustituidos
o estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente
del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-alquilo
C_{1-5}, -S-alquilo
C_{1-5}, -NH(alquilo
C_{1-5}) y -N(alquilo
C_{1-5})_{2};
los anillos del sistema de anillos mencionado
anteriormente son en cada caso independientes entre sí de 5, 6, 7,
8, 9 ó 10 miembros y pueden en cada caso independientemente entre sí
contener 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y
azufre;
y los anillos del sistema de anillos mencionado
anteriormente pueden en cada caso no estar sustituidos o estar
opcionalmente sustituidos con 1, 2, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
oxo (=O), tioxo (=S), alquilo C_{1-5},
-O-alquilo C_{1-5},
-S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo
C_{1-5}, -C(=O)-O- alquilo
C_{1-5},
-O-C(=O)-alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}), -N(alquilo
C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO,
-CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}),
-C(=O)-N(alquilo
C_{1-5})_{2},
-S(=O)_{2}-
alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo, donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo, donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
los radicales arilo mono, bi o tricíclicos de 6,
10 ó 14 miembros o heteroarilo mono, bi o tricíclicos de 5, 6, 7,
8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros no están sustituidos o están
opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
alquilo C_{1-5}, -O-alquilo
C_{1-5}, -S- alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo
C_{1-5},
-C(=O)-O-alquilo
C_{1-5},
-O-C(=O)-alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}), -N(alquilo
C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO,
-CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(alquilo
C_{1-5}), -C(=O)-N(alquilo
C_{1-5})_{2},
-S(=O)_{2}-alquilo
C_{1-5},
-S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo,
fenoxilo y bencilo, donde en cada caso el grupo alquilo
C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde
la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s)
sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n)
opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionados independientemente del grupo
que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
los radicales heteroarilo mono, bi o tricíclicos
de 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 miembros mencionados
anteriormente en cada caso contienen 1, 2, 3 ó 4
heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como
miembro(s) de anillo;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
También se prefiere un compuesto de fórmula
general I
en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno;
F; Cl; Br; I; -NO_{2}; -SH; -OH; -CN; -CF_{3}; -OCF_{3};
-SCF_{3}; -NH_{2}; -O-CH_{3};
-O-C_{2}H_{5}; -S-CH_{3};
-S-C_{2}H_{5}; -NH-CH_{3};
-N(-CH_{3})_{2}; -C(=O)-OH;
-C(=O)-H; -S(=O)_{2}-OH;
-C(=O)-NH_{2};
-S(=O)_{2}-NH_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste
en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
neo-pentilo, n-hexilo, vinilo, alilo
y etinilo, que es no sustituido o está opcionalmente sustituido con
1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OH, -SH, NH_{2},
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-S-CH_{3}, -NH-CH_{3} y
-N(-CH_{3})_{2};
un radical (hetero)cicloalifático
seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, imidazolidinilo,
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperacinilo y pirazolidinilo, que es no sustituido
o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo, isobutilo,
n-pentilo, fenilo, bencilo, fenetilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2},
-O-C(CH_{3})_{3},
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-CH(CH_{3})_{2},
-S-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br,
I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y
-NH-CH_{3}; o
un radical arilo o heteroarilo seleccionado del
grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo (tiofenilo),
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridacinilo,
pirimidinilo, piracinilo, quinolinilo, isoquinolinilo e
imidazo[2,1-b]tiazolilo, que es no
sustituido o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente
del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, terc-butilo,
sec-butilo, isobutilo, n-pentilo,
fenilo, bencilo, fenoxilo, fenetilo, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2},
-O-C(CH_{3})_{3},
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-CH(CH_{3})_{2},
-S-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br,
I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y
-NH-CH_{3};
R^{5} y R^{6}, independientes el uno del
otro, representa cada uno un átomo de hidrógeno o un radical
seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, neo-pentilo,
n-hexilo, vinilo, alilo y etinilo, que es no
sustituido o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OH y -SH; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un sistema de anillos seleccionado del grupo
que consiste en:
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
R^{34} representa un átomo de hidrógeno;
metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; fenilo;
bencilo; fenetilo; -CF_{3}; -CHF_{2}; -CH_{2}F;
-C(=O)-CH_{3};
-C(=O)-C_{2}H_{5};
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3};
-C(=O)-NH-CH_{3} o un resto
-C(=O)-N(CH_{3})_{2};
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
resto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo o
terc-butilo, que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br, I, -CN, -NH_{2}, -OH y -SH;
R^{8} representa un radical
(hetero)cicloalifático seleccionado del grupo que consiste en
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, imidazolidinilo, aziridinilo,
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperacinilo, pirazolidinilo, azepanilo
(1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo,
(1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo,
(1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo,
hexahidropirimidinilo,
(5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo,
indolinilo,
isoindolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo y octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, que es no sustituido o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -NH-CH(CH_{3})_{2}, -NH-C(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s)
cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
isoindolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo y octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, que es no sustituido o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -NH-CH(CH_{3})_{2}, -NH-C(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s)
cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
o un sistema de anillos seleccionado del grupo
que consiste en:
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de fórmula
general I
en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientes entre sí, representa cada uno H; F; Cl; Br; I;
-NO_{2}; -SH; -OH; -CN; -OCF_{3}; -SCF_{3}; -NH_{2};
-O-CH_{3};
-O-CH_{2}-CH_{3};
-S-CH_{3};
-S-CH_{2}-CH_{3};
-NH-CH_{3} o -N(CH_{3})_{2};
R^{5} y R^{6}, independientes entre sí,
representa cada uno un átomo de hidrógeno o un resto metilo, etilo o
n-propilo que es no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br, I, -OH y -SH; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un sistema de anillos heterocíclico
seleccionado del grupo que consiste en,
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3};
R^{34} representa un átomo de hidrógeno;
metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; fenilo;
bencilo; fenetilo; -CF_{3}; -CHF_{2}; -CH_{2}F;
-C(=O)-CH_{3};
-C(=O)-C_{2}H_{5};
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3};
-C(=O)-NH-CH_{3} o un resto
-C(=O)-N(CH_{3})_{2};
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; un
radical metilo o etilo, que es no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br y I;
R^{8} representa un sistema de anillos
seleccionado del grupo que consiste en
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -metilo, -etilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}, N(C_{2}H_{5})_{2}, fenilo, fenetilo y bencilo, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s)
con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -metilo, -etilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}, N(C_{2}H_{5})_{2}, fenilo, fenetilo y bencilo, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s)
con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de fórmula
general (I)
en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientes entre sí, representa cada uno H; F; Cl; Br; I;
-NO_{2}; -SH; -OH o -CN;
R^{5} y R^{6}, independientes el uno del
otro, representa cada uno un átomo de hidrógeno; un resto metilo,
etilo o n-propilo que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br, I, -OH y -SH; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un sistema de anillos heterocíclicos
seleccionado del grupo que consiste en,
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3},
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3},
R^{34} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo, etilo o n-propilo;
\newpage
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo o etilo que es no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br y I;
R^{8} representa un sistema de anillos
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que no está sustituido o está
opcionalmente sustituida en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyen-
te(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
te(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\newpage
También se prefiere es un compuesto de fórmula
general (Ia),
en el
que
R^{5} y R^{6}, independientes el uno del
otro, representa cada uno un átomo de hidrógeno; un radical metilo,
etilo o n-propilo, que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br, I, -OH y -SH; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un sistema de anillos heterocíclico
seleccionado del grupo que consiste en
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3},
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3},
R^{34} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo, etilo o n-propilo;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; un
radical metilo o etilo, que es no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br y I;
A, B, C, D, E, F y G, independientes entre sí,
representa cada uno H; F; Cl; Br; I; -CN; -CF_{3}; -CHF_{2};
-CH_{2}F; metilo; etilo; -OCF_{3}; -SCF_{3}; -OH; -SH;
-NH_{2}; -O-CH_{3}; fenilo; bencilo o
fenetilo;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de fórmula
general (Ib),
en el
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado descrito anteriormente;
A, B, y C tienen el significado descrito
anteriormente;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de fórmula
general (Ic)
en el
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado definido anteriormente;
A, B, y C tienen el significado definido
anteriormente;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de fórmula
general (Id)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado definido anteriormente;
A, B, C, D y E tienen el significado definido
anteriormente;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\newpage
También se prefiere un compuesto de fórmula
general (Ie),
en el
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado definido anteriormente;
A, B, C, D, E tienen el significado definido
anteriormente;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de fórmula
general (If),
en el
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado definido anteriormente;
A, B, y C tienen el significado definido
anteriormente;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de fórmula
general (Ig),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado definido anteriormente;
A, B, C, D, E, F y G tienen el significado
definido anteriormente;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier razón de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato
correspondiente.
\newpage
También se prefieren compuestos de fórmula
general (Ih),
en el
que
R^{y} representa un sistema de anillos
seleccionado del grupo que consiste en
A, B, C, D, E, F y G, independientes entre sí,
representa cada uno H; F; Cl; Br; I; -CN; -CF_{3}; -CHF_{2};
-CH_{2}F; metilo; etilo; -OCF_{3}; -SCF_{3}; -OH; -SH;
-NH_{2}; -O-CH_{3}; fenilo; bencilo o
fenetilo;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un compuesto de fórmula
general (I) seleccionado del grupo que consiste en:
[1]
N,N-dietil-2-(2-metil-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-1H-indol-3-iloxi)etanamina
[2]
N,N-dietil-2-(2-metil-1-(naftalen-2-ilsulfonil)-1H-indol-3-iloxi)etanamina
[3]
2-(1-(4-clorotiofen-3-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina
[4]
2-(1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina
[5]
2-(1-(3a,7a-dihidrobenzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina
[6]
2-(1-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina
[7]
2-(1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina,
y sus correspondientes sales y/o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención hace
referencia a un procedimiento para la preparación de al menos un
compuesto de indolsulfonamida sustituido de fórmula general (I),
en el que al menos un compuesto de fórmula
general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
tal como se definió anteriormente, que se hace reaccionar con al
menos un compuesto de fórmula general
(VIII),
VIIIR^{8}SO_{2}X
\newpage
en el que R^{8} tiene el
significado respectivo tal como se definió anteriormente y X
representa un grupo saliente, preferiblemente seleccionado del grupo
que consiste en Cl y Br, opcionalmente en presencia de al menos una
base, preferiblemente en presencia de al menos una base seleccionada
del grupo que consiste en hidruros de metales alcalinos, más
preferiblemente en presencia de NaH durante un tiempo prolongado,
preferiblemente de una duración de 1 a 12 h, más preferiblemente de
2 a 6 h, a una temperatura elevada, preferiblemente de desde 30
hasta 120ºC, más preferiblemente de 40 a 100ºC para dar al menos un
compuesto de fórmula general
(I),
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el
significado tal como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la reacción anteriormente
mencionada se lleva a cabo en un disolvente, preferiblemente THF,
DMF, dioxano, DMAc, NMP, diglime, o éteres.
Al menos un compuesto de indolsulfonamida
sustituido de fórmula general (I) descrito anteriormente se obtiene
al hacer reaccionar al menos un compuesto de fórmula general II,
en el que R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen el significado definido anteriormente, con al menos
un compuesto de fórmula general
(III)
\newpage
en presencia de un catalizador,
preferiblemente
Ti(NEt_{2})_{4}/2,6-terc-butil-4-metilfenol
o ZnCl_{2}, preferiblemente en un medio de reacción, por ejemplo,
tolueno durante un tiempo prolongado, por ejemplo de 12 a 72 horas
de duración a una temperatura elevada, preferiblemente de desde 50
hasta 150ºC, más preferiblemente de desde 80 hasta 120ºC, para dar
al menos un compuesto de fórmula general
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen el significado tal como se definió anteriormente,
que se hace reaccionar al menos con un compuesto de fórmula general
(V)
VR^{5}R^{6}NCH_{2}CH_{2}Cl
en el que R^{5} y R^{6} tienen
el significado tal como se definió anteriormente o TBAF, en un medio
de reacción, por ejemplo, THF, preferiblemente en presencia de una
base, preferiblemente KOH, durante un tiempo prolongado, por
ejemplo, una duración de 3 a 12 h a una temperatura elevada,
preferiblemente de desde 50 hasta 150ºC, más preferiblemente de
desde 60 hasta 110ºC, para dar al menos un compuesto de fórmula
general
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
tal como se definió anteriormente, que se hace reaccionar con un
reactivo desprotector tal como NH_{3}/Na en un medio de reacción
preferiblemente polar aprótico, por ejemplo, THF, durante un tiempo
prolongado, preferiblemente de 1 a 6 h de duración, más
preferiblemente de 1 a 4 horas, a una temperatura de por ejemplo
-120 a -10ºC, preferiblemente de -100 a -50ºC, para dar al menos un
compuesto de fórmula general
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
tal como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El procedimiento general para la preparación de
compuestos de fórmula general (I) tal como se describió
anteriormente, también se muestra en el esquema general I:
Esquema
I
Los compuestos de fórmula general (I),
incluyendo los compuestos de fórmulas generales (Ia), (Ib), (Ic),
(Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih) indicados anteriormente pueden
purificarse y/o aislarse según los métodos bien conocidos para
aquellos expertos en la técnica. Preferiblemente, los compuestos de
fórmula general (I), incluyendo compuestos de fórmulas generales
(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih) pueden aislarse
mediante evaporación del medio de reacción, adición de agua y
ajustando el valor de pH para obtener el compuesto en forma de un
sólido que puede aislarse mediante filtración, o mediante extracción
con un disolvente que no es miscible con agua tal como cloroformo y
purificación posterior mediante cromatografía o recristalización en
un disolvente adecuado.
Durante algunas reacciones de síntesis descritas
anteriormente o mientras se preparan los compuestos de fórmula
general (I), incluyendo los compuestos de fórmulas generales (Ia),
(Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih), la protección de grupos
sensibles o reactivos puede ser necesaria y/o deseable. Esto puede
realizarse usando grupos protectores convencionales tales como los
descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W.
McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts y
Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons,
1991. Las respectivas partes de la descripción se incorporan en el
presente documento mediante referencia y forman parte de la
descripción. Los grupos protectores pueden eliminarse cuando sea
conveniente por medios bien conocidos por aquellos expertos en la
técnica.
Si los compuestos de indolsulfonamida
sustituidos de fórmula general (I), incluyendo los compuestos de
fórmulas generales (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih),
se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros,
particularmente diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse
mediante métodos normales conocidos por aquellos expertos en la
técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización con
reactivos quirales.
Los compuestos de indolsulfonamida sustituidos
de fórmula general, incluyendo los compuestos de fórmulas generales
(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih) y en cada caso
estereoisómeros de los mismos pueden obtenerse en forma de una sal
correspondiente según los métodos bien conocidos por aquellos
expertos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho
compuesto con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico,
preferiblemente en un medio de reacción adecuado. Medio de reacción
adecuado incluye, por ejemplo, cualquiera de los indicados
anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen pero no se
limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido oxálico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos
adecuados incluyen pero no se limitan a ácido cítrico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o derivados de los mismos,
ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o
ácido camforsulfónico.
El término "sal" debe entenderse como que
significa cualquier forma de compuestos de indolsulfonamida en los
cuales asumen una forma iónica o están cargados y acoplados con un
contra-ion (un catión o anión) o están en
disolución. Por esto también debe entenderse complejos del compuesto
activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se
complejan por medio de interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable"
se entiende en particular, en el contexto de esta invención, como
una sal (tal como se definió anteriormente) que se forma bien con un
ácido fisiológicamente tolerado, es decir sales del compuesto
activo en particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que son
tolerados fisiológicamente (especialmente si se usan en seres
humanos y/o mamíferos) o con al menos un catión, preferiblemente
inorgánico, catión que se tolera fisiológicamente (especialmente si
se usa en seres humanos y/o mamíferos). Ejemplos de sales
fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales de:
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromhidrato,
monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido
metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido
fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido
hipúrico y ácido pícrico y/o ácido aspártico. Ejemplos de sales
fisiológicamente toleradas de bases particulares son sales de
metales alcalinos y metales de tierras alcalinas y con NH_{4}.
Solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos de indolsulfonamida sustituidos de fórmula general (I),
incluyendo los compuestos de fórmulas generales (Ia), (Ib), (Ic),
(Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih) y en cada caso de los
correspondientes estereoisómeros también pueden obtenerse mediante
los procedimientos normales conocidos por los expertos en la
técnica.
El término "solvato" según esta invención
debe entenderse como que significa cualquier forma de compuestos de
indolsulfonamida sustituidos en los que se ha unido a ellos por
medio de un enlace no-covalente otra molécula (lo
más probable un disolvente polar) especialmente incluyendo hidratos
y alcoholatos, por ejemplo, metanolato.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de
indolsulfonamida sustituido de fórmula general (I), incluyendo
compuestos de fórmulas generales (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie),
(If), (Ig) e (Ih) indicados anteriormente, opcionalmente en forma de
uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, o un solvato correspondiente del mismo y opcionalmente al
menos un agente auxiliar fisiológicamente aceptable.
Dicho medicamento es particularmente adecuado
para la regulación del receptor 5-HT_{6} y por
tanto para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una
enfermedad que esté mediado al menos parcialmente por medio de los
receptores 5-HT_{6}.
En una realización preferida de la presente
invención dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, aumento o reducción de peso corporal, para la
profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, para la profilaxis
y/o el tratamiento de la bulimia, para la profilaxis y/o el
tratamiento de la anorexia, para la profilaxis y/o el tratamiento
de la caquexia, para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes
tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente); para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos cognitivos,
preferiblemente trastornos de memoria; o para la mejora de la
cognición (para un aumento cognitivo).
En otra realización preferida de la presente
invención, dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos gastrointestinales, preferiblemente
síndrome de colon irritable; para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central; para la profilaxis y/o
el tratamiento de la ansiedad; para la profilaxis y/o el
tratamiento de ataques de pánico; para la profilaxis y/o el
tratamiento de la depresión; para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos bipolares; para la mejora de la cognición (para el
aumento cognitivo); para la profilaxis y/o el tratamiento de la
demencia senil; para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos; preferiblemente seleccionados del grupo que
consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Huntington y la esclerosis múltiple; para la
profilaxis y/o el tratamiento de la esquizofrenia o para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastorno de hiperactividad (TDAH,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad).
El medicamento obtenido según la presente
invención es particularmente adecuado para la administración a
mamíferos, incluyendo el hombre. El fármaco puede administrarse
preferiblemente a todos los grupos de edad, a saber, niños,
adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de indolsulfonamida de fórmula general (I),
incluyendo los compuestos de fórmulas generales (Ia), (Ib), (Ic),
(Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih) indicados anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente
enantiómeros y/o diastereómeros en cualquier razón de mezcla, o una
sal del mismo fisiológicamente aceptable, o un solvato
correspondiente, para la fabricación de un fármaco que regule el
receptor 5-HT_{6}, para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, aumento o reducción de peso corporal, para la
profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, para la profilaxis
y/o el tratamiento de la bulimia, para la profilaxis y/o el
tratamiento de la anorexia, para la profilaxis y/o el tratamiento
de caquexia, para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes tipo
II (diabetes mellitus no insulinodependiente); para la profilaxis
y/o el tratamiento de trastornos gastrointestinales, preferiblemente
síndrome del colon irritable; para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central; para la profilaxis y/o
el tratamiento de ansiedad; para la profilaxis y/o el tratamiento de
ataques de pánico; para la profilaxis y/o el tratamiento de la
depresión; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
bipolares; para la profilaxis y/o el tratamiento trastornos
cognitivos, preferiblemente trastornos de memoria; para la mejora
de la cognición (para un aumento cognitivo); para la profilaxis y/o
el tratamiento de la demencia senil; para la profilaxis y/o el
tratamiento de la psicosis; para la profilaxis y/o el tratamiento
trastornos neurodegenerativos; preferiblemente seleccionados del
grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis múltiple;
para la profilaxis y/o el tratamiento de esquizofrenia o para la
profilaxis y/o el tratamiento trastorno de hiperactividad (TDAH,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad).
Cualquier medicamento según la presente
invención puede encontrarse en cualquier forma adecuada para la
aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres
humanos incluyendo lactantes, niños y adultos. El medicamento puede
producirse mediante métodos normales conocidos por aquellos expertos
en la técnica, por ejemplo, del índice de "Pharmaceutics: The
Science of Dosage Forms", Segunda Edición, Aulton, M.E. (ED.
Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology", Segunda Edición, Swarbrick, J. y
Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern
Pharmaceutics", Cuarta Edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.)
Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The Theory and Practice of
Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. y Kanig J.
(Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones
respectivas se incorporan en el presente documento mediante
referencia y forman parte de la descripción. La composición del
medicamento puede variar dependiendo de la vía de
administración.
El medicamento de la presente invención puede,
por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como, agua o
alcoholes adecuados. Excipientes farmacéuticos convencionales para
la inyección, tales como agentes estabilizadores, agentes
solubilizadores y tampones, pueden incluirse en tales composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse por ejemplo por
vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía
intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones administrables por vía
oral que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas
composiciones pueden contener componentes convencionales tales como
agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tales como comprimidos, grageas, gránulos, cápsulas,
pastillas para chupar, soluciones acuosas u oleaginosas,
suspensiones, emulsiones o formas pulverulentas secas adecuadas
para la reconstitución con agua o cualquier otro medio líquido
adecuado antes de su uso, para una liberación inmediata o
retardada. Las formas multiparticuladas, tales como, grageas o
gránulos, pue-
den por ejemplo, llenarse en una cápsula, comprimirse para dar comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.
den por ejemplo, llenarse en una cápsula, comprimirse para dar comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.
Las formulaciones de liberación controlada
adecuadas, los materiales y métodos para su preparación se conocen
de la técnica anterior, por ejemplo, del índice de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", vol. I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Ratón (1983) y de
Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia
of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., New York (1999), vol. 2, 728-742; Fix,
J., "Oral Drug Delivery, small intestine and colon",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.),
John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2,
698-728. Las descripciones respectivas se
incorporan en el presente documento mediante referencia y forman
parte de la descripción.
Los medicamentos según la presente invención
pueden también comprender un recubrimiento entérico, de manera que
su disolución sea dependiente del valor de pH. Debido a dicho
recubrimiento el medicamento puede pasar el estómago sin disolverse
y el respectivo compuesto de indolsulfonamida se libera en el tracto
intestinal. Preferiblemente, el recubrimiento entérico es soluble a
un valor de pH de 5 a 7,5. Materiales y métodos adecuados para la
preparación se conocen de la técnica anterior.
Normalmente, los medicamentos según la presente
invención pueden contener el 1-60% en peso de uno o
más compuestos de indolsulfonamida sustituidos tal como se define en
el presente documento y un 40-99% en peso de una o
más sustancias auxiliares (aditivos).
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener ciertos aditivos tales como edulcorantes,
aromatizantes, conservantes y emulsionantes. Las composiciones
líquidas no acuosas para la administración oral también pueden
formularse, conteniendo aceites comestibles. Tales composiciones
líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ejemplo,
cápsulas de gelatina en una cantidad de dosificación unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su
fundamento en las respectivas especies u otros factores, tales como
edad, sexo, peso o grado de enfermedad y así sucesivamente. La
dosificación diaria en humanos puede encontrarse preferiblemente en
el intervalo de desde 0,01 hasta 4000 mg, preferiblemente de 0,1 a
2000 mg, más preferiblemente de 0,5 a 1000 de un principio activo
que ha de administrarse durante una o varias ingestiones al día.
A continuación se describen métodos para la
determinación de la actividad farmacológica de los compuestos
indolsulfonamida sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suministraron membranas celulares de células
HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano
de 5HT_{6} por Receptor Biology. En dichas membranas la
concentración del receptor es 2,18 pmol/mg de proteína y la
concentración de proteína es 9,17 mg/ml. El protocolo experimental
sigue el método de B. L. Roth et al. [B. L. Roth, S. C.
Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y.
Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical
Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con los
siguientes ligeros cambios. La parte respectiva de la descripción
de la bibliografía se incorpora en el presente documento mediante
referencia y forma parte de la descripción.
Se diluye la membrana comercial (dilución 1:40)
con el tampón de unión: Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2}
10 mM, EDTA 0,5 mM (pH 7,4). El radioligando empleado es
[^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM con un
volumen final de 200 \mul. Se inicia la incubación mediante
adición de 100 \mul de suspensión de membrana (\approx 22.9
\mug de proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a
una temperatura de 37ºC. Se termina la incubación mediante
filtración rápida en una cosechadora de células Brandel a través de
filtros de fibra de vidrio fabricados por Schleicher & Schuell
GF 3362 pretratados con una disolución de polietilenimina al 0,5%.
Se lavan los filtros tres veces con tres mililitros de tampón
Tris-HCl 50 mM pH 7,.4. Se transfieren los filtros
a matraces y se añaden 5 ml de cóctel de centelleo líquido Ecoscint
H a cada matraz. Se deja que los matraces alcancen el equilibrio
durante varias horas antes de contar con un contador de centelleo
Wallac Winspectral 1414. Se determina la unión no específica en
presencia de 100 \muM de serotonina. Se realizaron las pruebas
por triplicado. Se calcularon las constantes de inhibición (K_{i},
nM) mediante análisis de regresión no lineal empleando el programa
EBDA/LIGY descrito en Munson y Rodbard, Analitical BIochemistry,
1980, 107, 220, la parte respectiva del cual se incorpora en el
presente documento mediante referencia y forma parte de la
descripción.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se dan solamente a
modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
- h
- hora
- ºC
- ºCelsius
- ml
- mililitro
- min
- minuto
- M
- molar (concentración)
- TBDMSO
- terc-butildimetilsiloxi
- Ti(NEt_{2})_{4}
- tetrakis(dietilamino)titanio
- TBAF
- fluoruro de tetrabutil-amonio
- THF
- tetrahidrofurano
- DMF
- dimetilformamida
- DMAc
- dimetilacetamida
- NMP
- N-metilo-2-pirrolidona
- ZnCl_{2}
- cloruro de zinc(II)
- Et_{2}NCH_{2}CH_{2}Cl
- 2-cloro-N,N-dietiletanamina
- KOH
- hidróxido de potasio
- NaH
- hidruro de sodio
- Et_{3}N
- trietilamina
- EtOAc
- acetato de etilo
- Na_{2}SO_{4}
- sulfato de sodio
- CHCl_{3}
- cloroformo
- CH_{2}Cl_{2}
- diclorometano
- MgSO_{4}
- sulfato de magnesio
- MeOH
- metanol
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (III) pueden
prepararse tal como se indica en el esquema (II) indicado a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
Preparación de
terc-butildimetil
(prop-2-iniloxi)silano
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una disolución de cloruro
de terc-butildimetilsililo (3,7 g, 23,5 mmol) en 5
ml de CH_{2}Cl_{2} a una disolución de alcohol propargílico
(1,16 ml, 1,12 g, 20 mmol) y Et_{3}N (3,78 ml, 2,75 g, 27,2 mmol)
en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se calentó la mezcla hasta
temperatura ambiente, se agitó durante 4 h, y se trató con 30 ml de
agua. Tras separar la fase orgánica, se extrajo la capa acuosa con
hexano-EtOAc 1:1 (2 x 30 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera (25 ml) y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente en condiciones de
presión reducida seguido de la cromatografía ultrarrápida del
residuo en gel de sílice (hexano) dio 3,85 ml (3,13 g, 18,4 mmol,
92%) de
terc-butildimetil(prop-2-iniloxi)silano
como un líquido incoloro.
^{1}H RMN (300,13 MHz, CDCl_{3}): \delta =
4,31 (d, 2H, ^{4}J_{1,3} = 2,4 Hz, H-3); 2,39
(t, 1H, ^{4}J_{1,3} = 2,4 Hz, H-1); 0,92 (s,
9H, H-5); 0,13 (s, 6H, H-4) ppm.
^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}): \delta = 82,6, 73,0
(C-1,2); 51,7 (C-3); 26,0
(C-5); 18,5 (C-6); -5,0
(C-4) ppm. EM (IE, 70 eV): m/z (intensidad
relativa): 170 (4) [M^{+}], 155 (6), 137 (1), 125 (2), 113 (100),
99 (6), 83 (100), 75 (25), 59 (16), 45 (19), 43 (14). HRMS (IE):
calculado para C_{9}H_{18}OSi: 170,1121; encontrado:
170,1115.
Los compuestos de fórmulas generales (V) y
(VIIII) están disponibles comercialmente o también pueden prepararse
según los métodos normales conocidos en la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede prepararse
N,N-dietil-2-(2-metil-1-(naftalen-2-ilsulfonil)-1H-indol-3-iloxi)etanamina
(Compuesto ejemplo 2) según el esquema general III mostrado a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto C1 corresponde a un compuesto de
fórmula general IV tal como se indica anteriormente en el esquema I,
con R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representando cada uno un
átomo de hidrógeno y siendo R^{7} un grupo -CH_{3}.
El compuesto C2 corresponde a un compuesto de
fórmula general VI tal como se indica anteriormente en el esquema I,
con R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representando cada uno un
átomo de hidrógeno, R^{5} y R^{6} representando cada uno un
grupo -CH_{2}-CH_{3} y siendo R^{7} un grupo
-CH_{3}.
El compuesto C3 corresponde a un compuesto de
fórmula general VII tal como se indica anteriormente en el esquema
I, con R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representando cada uno un
átomo de hidrógeno, R^{5} y R^{6} representando cada uno un
grupo -CH_{2}-CH_{3} y siendo R^{7} un grupo
-CH_{3}.
Dependiendo del sustituyente R^{8}, se obtuvo
el compuesto ejemplo o bien 2 o bien 4.
La preparación de los compuestos intermedios C1,
C2 y C3 se ilustra en el esquema III mostrado anteriormente y
descrito a continuación.
\newpage
Preparación del compuesto
C1
En un matraz esférico bajo atmósfera de argón se
disolvió el ligando
2,6-terc-butil-4-metilfenol
(60,4 mg, 0,27 mmol) en 10 ml de tolueno seco. A esta disolución se
añadieron
N-bencil-N-fenilhidracina
(0,52 ml, 3,56 mmol),
terc-butildimetil(prop-2-iniloxi)silano
(0,57 ml, 2,74 mmol) y Ti(NEt_{2})_{4} (50 \mul,
0,14 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 24 h.
A continuación se abrió el matraz esférico bajo atmósfera de argón
para añadir ZnCl_{2} (1,12 g, 8,2 mmol). Se calentó de nuevo la
mezcla de reacción a 100ºC durante 24 h. Cuando la mezcla alcanzó
la temperatura ambiente, se decantó la disolución y se lavó el
residuo negro del ZnCl_{2} con tolueno y acetato de etilo. Tras la
eliminación a vacío de los disolventes combinados, se aisló el
producto de indol deseado mediante cromatografía en columna en
hexano/acetato de etilo (10:1). Rendimiento aislado: 50% (529 mg,
1,37 mmol), cristales amarillo claro (pf = 69ºC).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,45-7,40 (m, 1H,
H-4); 7,27-7,21 (m, 3H, m-,
p-Ph); 7,10 (m, 1H, H-7); 6,93 (m,
2H, H-6, H-5);
6,86-6,87 (m, 2H, o-Ph); 5,22 (s,
2H, CH_{2}Ph, H-10); 2,20 (s, 3H,
H-11); 0,83 (s, 12H, H-14); 0,15
(s, 6H, H-12) ppm. ^{13}C- RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 136,4 (i-Ph); 135,6
(C-3); 133,6 (C-8); 128,9
(m-Ph); 128,4 (C-2); 127,8
(p-Ph); 125,8 (o-Ph); 121,7, 120,6
(C-9,5); 120,8 (C-6); 120,7
(C-7); 108,7 (C-7); 46,9
(C-10); 25,8 (C-14); 18,2
(C-13); 9,1 (C-11); -5,3
(C-12) ppm. EM (IE, 70 eV): m/z (intensidad
relativa): 351 (100) [M^{+}], 294 (27), 260 (13), 221 (25), 204
(12), 177 (8), 115 (15), 91 (90), 73 (71), 65 (8), 43 (6). HRMS
(EI): calculado para C_{22}H_{29}NOSi: 351,2013; encontrado:
351,1999.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
C2
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 15 ml de THF seco y TBAF (2,75 ml
de 1M en THF, 2,75 mmol) a hidróxido de potasio pulverulento (84,2
mg, 1,5 mmol) en un matraz esférico bajo atmósfera de argón. Tras la
adición del indol (C1) (529 mg, 1,37 mmol) y cloruro de
dietilaminoetilo (202,5 mg, 1,5 mmol) se agitó la mezcla a 80ºC
durante 6 h. Cuando la mezcla alcanzó la temperatura ambiente, se
añadió H_{2}O (15 ml). Entonces, se extrajo la fase acuosa
separada con CHCl_{3} (3 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se
cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice (eluyente:
CHCl_{3}/MeOH al 10%) para dar un aceite amarillo del compuesto C2
(286 mg, 0,85 mmol) con un rendimiento del 62%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,62-7,59 (m, 1H,
H-4); 7,26-7,16 (m, 4H,
m-,p-Ph, H-7);
7,09-7,05 (m, 2H, H-6,
H-5); 6,93-6,90 (m, 2H,
o-Ph); 5,23 (s, 2H, CH_{2}Ph,
H-10); 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H,
H-12); 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H,
H-13); 2,65 (q, J = 7,1 Hz, 4H,
H-14); 2,28 (s, 3H, H-11); 1,06 (t,
J = 7,1 Hz, 6H, H-15) ppm.
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta = 137,9
(i-Ph); 135,1 (C-3); 133,7
(C-8); 128,6 (m-Ph); 127,1
(C-2); 125,8 (p-Ph); 124,6
(o-Ph); 121,1, 120,9 (C-9,5); 118,8
(C-6); 117,0 (C-7); 109,0
(C-7); 72,6 (C-12), 52,6
(C-13); 47,5 (C-14); 46,3
(C-10); 11,7 (C-15); 8,8
(C-11) ppm, EM (IE, 70 eV): m/z (intensidad
relativa): 336 (6) [M^{+}], 279 (2), 237 (7), 221 (4), 208 (2),
195 (58), 180 (6), 165 (9), 117 (5), 100 (100), 91 (36), 86 (12),
71 (5), 57 (7), 43 (16), HRMS (EI): calculado para
C_{22}H_{28}N_{2}O: 336,2196; encontrado: 336,2193.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
C3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución azul oscuro de Na (195 mg, 8,5
mmol) en NH_{3} (aproximadamente 20 ml) a -78ºC se le añadió gota
a gota una disolución del compuesto C2 (286 mg, 0,85 mmol) en THF
seco (4 ml). Se agitó la mezcla a -33ºC durante 2 h, se enfrió
bruscamente con NH_{4}Cl sólido a -78ºC, se dejó que se templara
hasta temperatura ambiente y se concentró. Se diluyó el residuo con
H_{2}O y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 20 ml). Se secaron las
fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
eliminaron los disolventes a vacío para dar un aceite amarillo. El
material crudo se usa para la siguiente reacción.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,73 (sa, 1H, NH); 7,57-7,54
(dd, J = 6,9, J = 1,9, 1H, H-4); 7,10 (dd, J = 6,9,
J = 1,9, 1H, H-7); 7,12-7,03 (m, 2H,
H-6, H-5); 4,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H,
H-11); 2,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H,
H-12); 2,67 (q, J = 7,1 Hz, 4H,
H-13); 2,35 (s, 3H, H-10); 1,08 (t,
J = 7,1 Hz, 6H, H-14) ppm. ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 135,1 (C-3); 132,7
(C-8); 122,5 (C-2); 121,9
(C-9); 120,9 (C-5); 118,9
(C-6); 116,9 (C-7); 110,6
(C-5); 72,3 (C-11); 52,6
(C-12); 47,5 (C-13); 11,6
(C-14); 10,2 (C-10) ppm, EM (IE, 70
eV): m/z (intensidad relativa): 246 (1) [M^{+}], 160 (1), 146
(11), 117 (5), 100 (100), 86 (40), 72 (11), 56 (7), 44 (18), 29
(6). HRMS (EI): calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O: 246,19870;
encontrado: 246,20062.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto ejemplo 2
(fórmula general
Ig)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añadió el C3 crudo mencionado anteriormente
en THF seco (3 ml) gota a gota a NaH (120 mg, 5 mmol, el 65%
contenido en una suspensión de aceite mineral que se lavó tres veces
con n-hexano seco antes de usar) suspendido en THF
seco (5 ml) a temperatura ambiente bajo argón y entonces se agitó la
mezcla durante 10 min. Se añadió una disolución de cloruro de
2-naftalen-sulfonilo (340 mg, 1,5
mmol) en THF seco (3 ml) a la mezcla y se agitó la disolución
resultante a 80ºC durante 2 h. Se enfrió bruscamente la reacción
añadiendo Na_{2}CO_{3} acuoso (20 ml) y se extrajo la mezcla
con CHCl_{3} (3 x 20 ml). Después de secar con Na_{2}SO_{4},
la eliminación del disolvente y la cromatografía del material crudo
con CHCl_{3}/MeOH al 10% dieron el compuesto ejemplo 2 como un
aceite marrón (100,4 mg, 0,23 mmol) con un rendimiento del 27% para
2 etapas.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,37-8,36 (m, 1H,
H-23); 8,28-8,25 (d, J = 8,2, 1H,
H-17); 7,91-7,88 (m, 1H,
H-16); 7,81-8,75 (m, 2H,
H-21, H-19);
7,62-7,53 (m, 3H, H-4,
H-20); 7,47-7,44 (m, 1H,
H-7); 7,12-7,03 (m, 2H,
H-6, H-5); 4,02 (t, J = 6,3 Hz, 2H,
H-11); 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H,
H-12); 2,58-2,51 (q, J = 7,1 Hz,
4H, H-13); 2,57 (s, 3H, H-10); 0,98
(t, J = 7,1 Hz, 6H, H-14) ppm.
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta = 141,3
(C-18); 135,7 (C-15); 135,1
(C-3); 134,7 (C-22); 131,8
(C-8); 129,5 (C-17); 129,4
(C-19); 129,2 (C-21); 127,9
(C-23); 127,8 (C-20); 125,1
(C-2); 124,4 (C-9); 123,4
(C-5); 121,1 (C-6); 117,5
(C-7); 115,0 (C-7); 72,2
(C-11); 52,6 (C-12); 47,5
(C-13); 11,7 (C-14); 11,4
(C-10) ppm. EM (IE, 70 eV): m/z (intensidad
relativa): 436 (1) [M^{+}], 160 (1), 146 (11), 117 (5), 100
(100), 86 (40), 72 (11), 56 (7), 44 (18), 29 (6). HRMS (IE):
calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}S: 436,19870;
encontrado: 436,20062.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto ejemplo 4
(fórmula general
Id)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se empleó cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo
según el procedimiento en la preparación del compuesto ejemplo 2.
En primer lugar se hizo pasar el producto por una columna con
CHCl_{3}/MeOH al 10% y una segunda cromatografía con acetato de
etilo/MeOH al 10% dio el compuesto ejemplo 4 como un aceite marrón
(62,6 mg, 0,13 mmol) con un rendimiento del 15% en 2 etapas.
^{1}H-RMN (500,13 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,71 (da, 1H, ^{3}J_{6,7} = 8,2 Hz,
H-7); 7,61 (d, 1H, ^{4}J_{11,13} = 1,0 Hz,
H-11); 7,51 (da, 1H, ^{3}J_{4,5} = 8,0 Hz,
H-4); 7,48 (d, 1H, ^{3}J_{13,14} = 8,5 Hz,
H-14); 7,25-7,21 (m, 2H,
H-6,13); 7,13 (ddd, 1H, ^{3}J_{4,5} = 8,0 Hz,
^{3}J_{5,6} = 6,9 Hz, ^{4}J_{5,7} = 1,0 Hz,
H-5); 4,13 (t, 2H, ^{3}J_{17,18} = 6,5 Hz,
H-17); 2,89 (t, 2H, ^{3}J_{17,18} = 6,5 Hz,
H-18); 2,67 (q, 4H, ^{3}J_{19,20} = 7,3 Hz,
H-19); 2,62 (s, 3H, Me_{(16)}); 2,49 (s, 3H,
Me_{(15)}); 1,05 (t, 6H, ^{3}J_{19,20} = 7,3 Hz,
H-20) ppm. ^{13}C-RMN (125,8 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 140,5, 138,9, 138,4, 137,6, 135,3, 133,7,
130,8, 127,8, 123,1 (C-2,3,3a,7a,9,10,10a,12,14a);
125,8 (C-13); 123,1 (C-14); 122,4
(C-6); 122,2 (C-11); 121,1
(C-5); 117,3 (C-4); 72,0
(C-17); 52,6 (C-18); 47,6
(C-19); 12,9 (C-16); 11,6
(C-20); 9,8 (C-15) ppm. EM (IE, 70
eV): m/z (intensidad relativa): 490 (1) [M^{+}], 245 (6), 214
(53), 180 (31), 100 (100), 86 (44), 72 (7), 56 (7), 44 (7). HRMS
(IE): calculado para C_{24}H_{27}ClN_{2}O_{3}S_{2}:
490,11461; encontrado: 490,11321.
Claims (24)
1. Compuestos de indolsulfonamida sustituidos de
fórmula general(I),
en los
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno;
un átomo de halógeno; -NO_{2}; -NH_{2}; -SH; -OH; -CN;
-C(=O)-OH; -C(=O)-H;
-S(=O)_{2}-OH;
-C(=O)-NH_{2};
-S(=O)_{2}-NH_{2};
-C(=O)-R^{9};
-S(=O)_{2}-R^{10};
-OR^{11}; -SR^{12}; -C(=O)-OR^{13}; -NH-R^{16}; -NR^{17}R^{18}; -C(=O)-NHR^{19}; -C(=O)-NR^{20}R^{21}; -S(=O)_{2}-NHR^{22}; -S(=O)_{2}-NR^{23}R^{24}; -O-C(=O)-R^{25}; -NH-C(=O)-R^{26}; -NR^{27}-C(=O)-R^{28}; -NH-C(=O)-O-R^{29}; -NR^{30}-C(=O)-O-R^{31}; -S(=O)_{2}-O-R^{32};
-OR^{11}; -SR^{12}; -C(=O)-OR^{13}; -NH-R^{16}; -NR^{17}R^{18}; -C(=O)-NHR^{19}; -C(=O)-NR^{20}R^{21}; -S(=O)_{2}-NHR^{22}; -S(=O)_{2}-NR^{23}R^{24}; -O-C(=O)-R^{25}; -NH-C(=O)-R^{26}; -NR^{27}-C(=O)-R^{28}; -NH-C(=O)-O-R^{29}; -NR^{30}-C(=O)-O-R^{31}; -S(=O)_{2}-O-R^{32};
un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalifático saturado o insaturado,
no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo que puede unirse por
medio de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o
ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede
estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico
monosustituido saturado, insaturado o aromático; o
un radical arilo o heteroarilo no sustituido o
al menos monosustituido que puede unirse por medio de un grupo
alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado o insaturado o aromático;
R^{5} y R^{6}, independientes entre sí,
representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical alifático
lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos
monosustituido; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un radical heterocicloalifático saturado o
insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o
bicíclico no sustituido o al menos monosustituido saturado,
insaturado o aromático; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un radical heteroarilo no sustituido o al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un
sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; un
radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, no
sustituido o al menos monosustituido;
R^{8} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede unirse por medio de un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema
de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido
saturado, insaturado o aromático;
un radical fenilo no sustituido o al menos
monosustituido, que está unido por medio de un grupo alquileno no
sustituido o al menos monosustituido, lineal o ramificado;
un radical arilo de 10 ó 14 miembros no
sustituido o al menos monosustituido, que puede unirse por medio de
un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado,
no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar
condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido
o al menos monosustituido, saturado, insaturado o aromático;
un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros no
sustituido o al menos monosustituido, que puede unirse por medio de
un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno no sustituido o al
menos monosustituido, lineal o ramificado y/o que puede estar
condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido
o al menos monosustituido, saturado, insaturado o aromático;
o un sistema de anillos no sustituido o al menos
monosustituido seleccionado del grupo que consiste en:
donde estos restos representados
anteriormente se unen a la fórmula general (I) a través de su parte
aromática;
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27},
R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32}, independientes
entre sí, representa cada uno un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos
monosustituido;
un radical cicloalifático saturado o insaturado,
no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede unirse por
medio de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o
ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede
estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no
sustituido o al menos monosustituido saturado, insaturado o
aromático; o
un radical arilo o heteroarilo no sustituido o
al menos monosustituido, que puede unirse por medio de un grupo
alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno;
F; Cl; Br; I; -NO_{2}; -NH_{2}; -SH; -OH; -CN;
-C(=O)-OH; -C(=O)-H;
-S(=O)_{2}-OH;
-C(=O)-NH_{2};
-S(=O)_{2}-NH_{2};
-C(=O)-R^{9};
-S(=O)_{2}-R^{10}; -OR^{11};
-SR^{12}; -C(=O)-OR^{13};
-NH-R^{16}; -NR^{17}R^{18};
-C(=O)-NHR^{19};
-C(=O)-NR^{20}R^{21};
-S(=O)_{2}-NHR^{22};
-S(=O)_{2}-NR^{23}R^{24};
-O-C(=O)-R^{25};
-NH-C(=O)-R^{26};
-NR^{27}-C(=O)-R^{28};
-NH-C(=O)-O-R^{29};
-NR^{30}-C(=O)-O-R^{31};
-S(=O)_{2}-O-R^{32};
un radical alquilo C_{1-10},
un radical alquenilo C_{2-10} o un radical
alquinilo C_{2-10} lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido;
un radical (hetero)cicloalquilo
C_{3-9} o radical (hetero)cicloalquenilo
C_{4-9} no sustituido o al menos monosustituido,
que puede unirse por medio de un grupo alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático; o
un radical arilo mono, bi o tricíclico de 6, 10
ó 14 miembros o un radical heteroarilo mono, bi o tricíclico de 5,
6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros, que puede unirse por medio de
un grupo alquileno C_{1-6}, alquenileno
C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}
lineal o ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o que
puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no
sustituido o al menos monosustituido saturado, insaturado o
aromático;
R^{5} y R^{6}, independientes entre sí,
representa cada uno un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo
C_{1-10}, un radical alquenilo
C_{2-10} o un radical alquinilo
C_{2-10} lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un radical heterocicloalquilo
C_{3-9} o un radical heterocicloalquenilo
C_{4-9}, que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional como miembro de anillo, que puede estar condensado con un
sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un radical heteroarilo mono, bi o tricíclico
de 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros, no sustituido o al
menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de
anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido
saturado, insaturado o aromático;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; o un
radical alquilo C_{1-10}, un radical alquenilo
C_{2-10} o un radical alquinilo
C_{2-10} lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido;
R^{8} representa un radical
(hetero)cicloalquilo C_{3-9} o un radical
(hetero)cicloalquenilo C_{4-9} no
sustituido o al menos monosustituido, que puede unirse por medio de
un grupo alquileno C_{1-6}, alquenileno
C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}
lineal o ramificado, no sustituido o al menos monosustituido y/o que
puede estar condensado con un sistema de anillos mono o bicíclico no
sustituido o al menos monosustituido saturado, insaturado o
aromático;
un radical fenilo no sustituido o al menos
monosustituido, que se une por medio de un grupo alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo bi o tricíclico de 10 ó 14
miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede unirse
por medio de un grupo alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema
de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido
saturado, insaturado o aromático;
un radical heteroarilo monocíclico con 5 ó 6
miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede unirse
por medio de un grupo alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema
de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido
saturado, insaturado o aromático; o
un sistema de anillos no sustituido o al menos
monosustituido seleccionado del grupo que consiste en:
donde estos sistemas de anillos
representados anteriormente se unen a la fórmula general (I) a
través de su parte de fenilo
aromática;
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27},
R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32}, independientes
entre sí, representa cada uno un radical alquilo
C_{1-10}, un radical alquenilo
C_{2-10} o un radical alquinilo
C_{2-10} lineal o ramificado, no sustituido o al
menos monosustituido;
un radical (hetero)cicloalquilo
C_{3-9} o un radical (hetero)cicloalquenilo
C_{4-9} no sustituido o al menos monosustituido,
que puede unirse por medio de un grupo alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático; o
un radical arilo mono, bi o tricíclico con 6, 10
ó 14 miembros o un radical heteroarilo mono, bi, o tricíclico con 5,
6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros, no sustituido o al menos
monosustituido, que puede unirse a un grupo alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado, no
sustituido o al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos
monosustituido saturado, insaturado o aromático;
donde
los radicales alquilo
C_{1-10}, los radicales alquenilo
C_{2-10} o los radicales alquinilo
C_{2-10} mencionados anteriormente pueden ser, en
cada caso, no sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con 1,
2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) selecciona-
do(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -S CF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-alquilo C_{1-5}, -S-alquilo C_{1-5}, -NH(alquilo C_{1-5}) y -N(alquilo C_{1-5})_{2}; donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10} puede ser lineal o ramificado;
do(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -S CF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-alquilo C_{1-5}, -S-alquilo C_{1-5}, -NH(alquilo C_{1-5}) y -N(alquilo C_{1-5})_{2}; donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10} puede ser lineal o ramificado;
los radicales (hetero)cicloalquilo
C_{3-9} o (hetero)cicloalquenilo
C_{4-9} mencionados anteriormente pueden, en cada
caso, ser no sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S),
alquilo C_{1-5}, O-alquilo
C_{1-5}, S -alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo
C_{1-5}, -C-(=O)-O -alquilo
C_{1-5}, -O-C(=O) -alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}), -N(alquilo
C_{1-5})_{2}, NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}),
-C(=O)-N(alquilo
C_{1-5})_{2},
-S(=O)_{2}-alquilo
C_{1-5},
-S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo,
fenoxilo y bencilo, donde en cada caso el grupo alquilo
C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde
la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s)
sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n)
opcionalmente sustituida(s) con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
los radicales heterocicloalquilo
C_{3-9} o heterocicloalquenilo
C_{4-9} mencionados anteriormente pueden
opcionalmente contener 1 ó 2 heteroátomo(s)
adicional(es) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como
miembro(s) de anillo;
los radicales cicloalquilo
C_{3-9} o cicloalquenilo C_{4-9}
mencionados anteriormente en cada caso pueden contener opcionalmente
1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y
azufre como miembro(s) de anillo;
los grupos alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} mencionados anteriormente son, en cada
caso, no sustituidos o están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-alquilo
C_{1-5}, -S-alquilo
C_{1-5}, -NH(alquilo
C_{1-5}) y -N(-alquilo
C_{1-5})_{2};
los anillos de los sistemas de anillos
mencionados anteriormente, son en cada caso independientemente entre
sí de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros y pueden, en cada caso,
independientemente entre sí contener 1, 2 ó 3 heteroátomo(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre;
y los anillos de los sistemas de anillos
mencionados anteriormente son, en cada caso, no sustituidos o están
opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
oxo (=O), tioxo (=S), alquilo C_{1-5},
-O-alquilo C_{1-5},
-S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo
C_{1-5},
-C-(=O)-O-alquilo
C_{1-5},
-O-C(=O)-alquilo
C_{1-5,} F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}), -N(alquilo
C_{1-5})_{2,} NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}),
-C(=O)-N(alquilo
C_{1-5})_{2},
-S(=O)_{2}-
alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo, donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
alquilo C_{1-5}, -S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo, fenoxilo y bencilo, donde en cada caso el grupo alquilo C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
los radicales arilo mono, bi o tricíclicos de 6,
10 ó 14 miembros o los radicales heteroarilo mono, bi o tricíclicos
de 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros son no sustituidos o
están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en alquilo C_{1-5},
-O-alquilo C_{1-5},
-S-alquilo C_{1-5},
-C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo
C_{1-5},
-C-(=O)-O-alquilo
C_{1-5},
-O-C(=O)-alquilo
C_{1-5}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-5}), -N(alquilo
C_{1-5})_{2}, -NO_{2}, -CHO,
-CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(alquilo C_{1-5}),
-C(=O)-N(alquilo
C_{1-5})_{2},
-S(=O)_{2}-alquilo
C_{1-5},
-S(=O)_{2}-fenilo, fenilo, fenetilo,
fenoxilo y bencilo donde en cada caso el grupo alquilo
C_{1-5} puede ser lineal o ramificado y según el
cual la(s) parte(s) cíclica(s) de
dicho(s) sustituyente(s) no está(n)
sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s)
con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
los radicales heteroarilo mono, bi o tricíclicos
de 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros mencionados
anteriormente, en cada caso contienen 1, 2, 3 ó 4
heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como
miembro(s) de anillo;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 2,
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientes entre sí, representa cada uno un átomo de hidrógeno;
F; Cl; Br; I; -NO_{2}; -SH; -OH; -CN; -OCF_{3}; -SCF_{3};
-NH_{2}; -O-CH_{3};
-O-C_{2}H_{5}; -S-CH_{3};
-S-C_{2}H_{5}; -NH-CH_{3};
-N(-CH_{3})_{2}; -C(=O)-OH;
-C(=O)-H; -S(=O)_{2}-OH;
-C(=O)-NH_{2};
-S(=O)_{2}-NH_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste
en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
neo-pentilo, n-hexilo, vinilo, alilo
y etinilo que es no sustituido o está opcionalmente sustituido con
1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OH, -SH, -NH_{2},
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-S-CH_{3}, -NH-CH_{3} y
-N(CH_{3})_{2};
un radical (hetero)cicloalifático
seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, imidazolidinilo,
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo y pirazolidinilo que es no sustituido o
está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo, isobutilo,
n-pentilo, fenilo, bencilo, fenetilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2},
-OC(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-CH(CH_{3})_{2},
-SC(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y
-NH-CH_{3}; o
un radical arilo o heteroarilo seleccionado del
grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo (tiofenilo),
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y
imidazo[2,1-b]tiazolilo, que es no
sustituido o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del
grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, terc-butilo,
sec-butilo, isobutilo, n-pentilo,
fenilo, bencilo, fenoxilo, fenetilo, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2},
-OC(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3},
-S-C_{2}H_{5},
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-CH(CH_{3})_{2},
-S-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-C(=O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(=O)C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y
-NH-CH_{3};
R^{5} y R^{6}, independientes entre sí,
representa cada uno un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado
del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
neo-pentilo, n-hexilo, vinilo, alilo
y etinilo, que es no sustituido o está opcionalmente sustituido con
1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OH y
-SH; o
R^{5} y R^{6} junto con en átomo del
nitrógeno puente forman un sistema de anillos seleccionado del grupo
que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3} F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3} F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
R^{34} representa un átomo de hidrógeno;
metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; fenilo;
bencilo; fenetilo; -CF_{3}; -CHF_{2}; -CH_{2}F;
-C(=O)-CH_{3};
-C(=O)-C_{2}H_{5};
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3};
-C(=O)-NH-CH_{3} o un resto
-C(=O)-N(CH_{3})_{2};
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
resto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo o
terc-butilo, que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br, I, -CN, -NH_{2}, -OH y -SH;
R^{8} representa un radical
(hetero)cicloalifático seleccionado del grupo que consiste en
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperacinilo, pirazolidinilo,
azepanil(1,2,3,6)-tetra-hidropiridinilo,
(1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo,
(1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo,
hexahidropirimidinilo,
(5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo,
indolinilo,
isoindolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo y octahidrociclopenta[c]pirrolilo, que es no sustituido o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -OC(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -SC(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -NH-CH(CH_{3})_{2}, -NHC(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O) -N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3} donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
isoindolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo y octahidrociclopenta[c]pirrolilo, que es no sustituido o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -OC(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -SC(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -NH-CH(CH_{3})_{2}, -NHC(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O) -N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3} donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
o un sistema de anillos seleccionado del grupo
que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, fenilo, fenetilo, bencilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-O-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5},
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2} y -S(=O)_{2}-CH_{3}, donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -NO_{2};
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal, fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3,
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientes entre sí, representa cada uno H; F; Cl; Br; I;
-NO_{2}; -SH; -CN; -OCF_{3}; -SCF_{3}; -NH_{2};
-O-CH_{3};
-O-CH_{3}-CH_{3};
-S-CH_{3};
-S-CH_{2}-CH_{3};
-NH-CH_{3} o -N(CH_{3})_{2};
R^{5} y R^{6}, independientes entre sí,
representa cada uno un átomo de hidrógeno o un resto metilo, etilo o
n-propilo, que es no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br, I, -OH y -SH; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un sistema de anillos heterocíclico
seleccionado del grupo que consiste en
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3};
R^{34} representa un átomo de hidrógeno;
metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; fenilo;
bencilo; fenetilo; -CF_{3}; -CHF_{2}; -CH_{2}F;
-C(=O)-CH_{3};
-C(=O)-C_{2}H_{5};
-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3};
-C(=O)-NH-CH_{3} o un resto
-C(=O)-N(CH_{3})_{2};
\newpage
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; un
radical metilo o etilo, que es no sustituido u opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br y I;
R^{8} representa un sistema de anillos
seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, fenilo, fenetilo y bencilo donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s)
con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, fenilo, fenetilo y bencilo donde la(s) parte(s) cíclica(s) de dicho(s) sustituyente(s) no está(n) sustituida(s) o está(n) opcionalmente sustituida(s)
con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y NO_{2};
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4,
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientes entre sí, representa cada uno H; F; Cl; Br; I;
-NO_{2}; -SH; -OH o -CN;
R^{5} y R^{6}, independientes entre sí,
representa cada uno un átomo de hidrógeno; un resto metilo, etilo o
n-propilo, que es no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br, I, -OH y -SH; o
\newpage
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un sistema de anillos heterocíclico
seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3};
R^{34} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo, etilo o n-propilo;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; un
radical metilo o etilo, que es no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br y I;
R^{8} representa un sistema de anillos
seleccionado del grupo que consiste en
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, fenetilo, bencilo -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, fenetilo, bencilo -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -NH-CH_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula general (Ia) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en los
que
R^{5} y R^{6}, independientes entre sí,
representa cada uno un átomo de hidrógeno; un radical metilo, etilo
o n-propilo, que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br, I, -OH y -SH; o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno puente forman un sistema de anillos heterocíclico
seleccionado del grupo que consiste en
que es no sustituido o está
opcionalmente sustituido en cualquier posición adecuada con 1, 2, 3,
4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3},
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2} y -O-CH_{3},
R^{34} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo, etilo o n-propilo;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno; un
radical metilo o etilo, que es no sustituido o está opcionalmente
sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en
F, Cl, Br y I;
A, B, C, D, E, F y G, independientes entre sí,
representa cada uno H; F; Cl; Br; I; -CN; -CF_{3}; -CHF_{2};
CH_{2}F; metilo; etilo; -OCF_{3}; -SCF_{3}; -OH; -SH;
-NH_{2}; -O-CH_{3}; fenilo; bencilo; o
fenetilo;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
\newpage
7. Compuestos de fórmula general (Ib) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en los
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado según la reivindicación 6;
A, B y C tienen el significado según la
reivindicación 6;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de fórmula general (Ic) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en los
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado según la reivindicación 6;
A, B y C tienen el significado según la
reivindicación 6;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de fórmula general (Id) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado según la reivindicación 6;
A, B, C, D y E tienen el significado según la
reivindicación 6;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
\newpage
10. Compuestos de fórmula general (Ie) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado según la reivindicación 6;
A, B, C, D, E tienen el significado según la
reivindicación 6;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de fórmula general (If) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado según la reivindicación 6;
A, B y C tienen el significado según la
reivindicación 6;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de fórmula general (Ig) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en los
que
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{34} tienen el
significado según la reivindicación 6;
A, B, C, D, E, F y G tienen el significado según
la reivindicación 6;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de fórmula general (Ih) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,
en los
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{y} representa un sistema de anillos
seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A, B, C, D, E, F y G, independientes entre sí,
representa cada uno H; F; Cl; Br; I; -CN; -CF_{3}; -CHF_{2};
-CH_{2}F; metilo; etilo; -OCF_{3}; -SCF_{3}; -OH; -SH;
-NH_{2}; -O-CH_{3}; fenilo; bencilo o
fenetilo;
opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o una sal, una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, seleccionados del grupo que consiste en
[1]
N,N-dietil-2-(2-metil-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-1H-indol-3-iloxi)etanamina
[2]
N,N-dietil-2-(2-metil-1-(naftalen-2-ilsulfonil)-1H-indol-3-iloxi)etanamina
[3]
2-(1-(4-clorotiofen-3-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina
[4]
2-(1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina
[5]
2-(1-(3a,7a-dihidrobenzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina
[6]
2-(1-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina
[7]
2-(1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilsulfonil)-2-metil-1H-indol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina,
y sus correspondientes sales y/o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 14,
caracterizado por que al menos un compuesto de fórmula
general (VII)
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
según una o más de las reivindicaciones 1 a 14 se hace reaccionar
con al menos un compuesto de fórmula general
(VIII),
VIIIR^{8}SO_{2}X
en el que R^{8} tiene el
significado respectivo según una o más de las reivindicaciones 1 a
14 y X representa un grupo saliente preferiblemente seleccionado del
grupo que consiste en Cl y Br, opcionalmente en presencia de al
menos una base, preferiblemente en presencia de una base
seleccionada del grupo que consiste en hidruros de metales
alcalinos, más preferiblemente en presencia de NaH para producir al
menos un compuesto de fórmula general
(I)
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el
significado según una o más de las reivindicaciones 1 a
14.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de indolsulfonamida sustituido, según una o más de las
reivindicaciones 1 a 14 y opcionalmente al menos un agente auxiliar
fisiológicamente aceptable.
17. Medicamento según la reivindicación 16 para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos que
están mediados al menos parcialmente por receptores
5-HT_{6}.
18. Medicamento según las reivindicaciones 16 ó
17 para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, aumento o reducción del peso
corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, para
la profilaxis y/o el tratamiento de la bulimia, para la profilaxis
y/o el tratamiento de la anorexia, para la profilaxis y/o el
tratamiento de la caquexia, para la profilaxis y/o el tratamiento de
la diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente); para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos cognitivos,
preferiblemente trastornos de la memoria; o para la mejora de la
cognición (para la potenciación cognitiva).
19. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 16 ó 17 para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos gastrointestinales, preferiblemente síndrome de colon
irritable; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central; para la profilaxis y/o el tratamiento de
la ansiedad; para la profilaxis y/o el tratamiento de ataques de
pánico; para la profilaxis y/o el tratamiento de la depresión; para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos bipolares; para la
profilaxis y/o el tratamiento de la demencia senil; para la
profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis, para la profilaxis y/o
el tratamiento de trastornos neurodegenerativos; preferiblemente
seleccionados del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple; la profilaxis y/o el tratamiento de la esquizofrenia o
para la profilaxis y/o el tratamiento del trastorno de
hiperactividad (TDAH, trastorno por déficit de atención con
hiperactividad).
20. Uso de al menos un compuesto de
indolsulfonamida sustituido según una o más de las reivindicaciones
1 a 14 para la fabricación de un medicamento para la regulación del
receptor 5-HT_{6}.
21. Uso de al menos un compuesto de
indolsulfonamida sustituido según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o
el tratamiento de trastornos que están mediados, al menos
parcialmente, por receptores 5-HT_{6}.
22. Uso de al menos un compuesto de
indolsulfonamida sustituido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de
alimentos; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
cognitivos; o para la mejora de la cognición (para la potenciación
cognitiva).
23. Uso según la reivindicación 22, para la
regulación del apetito, para la reducción, aumento o mantenimiento
del peso corporal; para la profilaxis y/o el tratamiento de la
obesidad, para la profilaxis y/o el tratamiento de la bulimia; para
la profilaxis y/o el tratamiento de la anorexia; para la profilaxis
y/o el tratamiento de la caquexia; para la profilaxis y/o el
tratamiento de la diabetes tipo II; o para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos de memoria.
24. Uso de al menos un compuesto de
indolsulfonamida sustituido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos gastrointestinales,
preferiblemente síndrome de colon irritable; para la profilaxis y/o
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; para la
profilaxis y/o el tratamiento de la ansiedad; para la profilaxis y/o
el tratamiento de ataques de pánico; para la profilaxis y/o el
tratamiento de la depresión; para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos bipolares; para la profilaxis y/o el tratamiento de la
demencia senil; para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos; preferiblemente seleccionado del grupo que
consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad del Parkinson,
la enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple; para la
profilaxis y/o el tratamiento de la esquizofrenia; o para la
profilaxis y/o el tratamiento del trastorno de hiperactividad (TDAH,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad).
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| EP1947085A1 (en) | 2008-07-23 |
| ES2328654B1 (es) | 2010-09-20 |
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