ES2326952A1 - Hidratos de (rac) -n-piperdinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida. - Google Patents
Hidratos de (rac) -n-piperdinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida. Download PDFInfo
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Abstract
Hidratos de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida. La presente invención se refiere a (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida X H20, con X entre 0,7 y 0,3. Especialmente preferida es la (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida monohidratada. También se describen métodos para su preparación y su uso como moduladores del receptor de cannabinoides.
Description
Hidratos de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a hidratos de
pirazolina sustituidos, métodos para su preparación, medicamentos
que comprenden estos compuestos, además de su uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos
y animales.
Los cannabinoides son compuestos que se derivan
de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides
naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus
análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio
de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los
denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores,
que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de
procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por
ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20;
Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991;
Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and
Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press,
1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta
afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son
adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención
y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de
cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} participa en
muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de
alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad
asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente)
y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular
este receptor en la profilaxis y/o el tratamiento de estos
trastornos.
Por tanto, un objeto de la presente invención
fue proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios
activos en medicamentos. En particular, estos principios activos
deben ser adecuados para la modulación de los receptores de
cannabinoides, más particularmente para la modulación de los
receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}).
Se consiguió dicho objeto proporcionando los
hidratos de piperidinil-pirazolina facilitados a
continuación.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen un
alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente
para el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por
ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos
receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o el
tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema
cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el
tracto gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o
animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes,
niños y personas mayores.
Los hidratos reivindicados son además
especialmente estables.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
\bullet X H_{2}O, con X entre 0,7 y 0,3.
Especialmente preferida es la
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
\bullet monohidratada.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona un procedimiento para la preparación de hidratos de
pirazolina sustituidos, según el cual se hace reaccionar al menos un
compuesto de benzaldehído de fórmula general II
con un compuesto de piruvato de
fórmula
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo OR,
siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado o G representa un grupo O^{-}K, siendo K un
catión,
\global\parskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una
fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula
(V)
\newpage
o con una sal correspondiente de la
misma, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y que se transfiere opcionalmente bajo
una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula (VII) por medio de la
reacción con un agente
activante,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que A representa un grupo
saliente, aislándose opcionalmente y/u purificándose opcionalmente
dicho compuesto, y al menos un compuesto de formula (VII) se hace
reaccionar con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
bajo atmósfera inerte para dar
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se
purifica,
seguido por una etapa de evaporación en la que
la
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
se disuelve en un disolvente orgánico que se evapora lentamente a
temperaturas inferiores a la temperatura ambiente (25ºC), para dar
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
\bullet X H_{2}O.
Se prefiere que en la etapa de evaporación el
disolvente orgánico se seleccione de:
\bullet acetato de etilo,
\bullet diclorometano,
\bullet
1,1,1-tricloroetano
\bullet acetato de isobutilo o
\bullet acetato de etilo - agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere que en la etapa de evaporación la
temperatura se disminuya hasta entre +5º y -20ºC.
La reacción del compuesto de benzaldehído de
fórmula II con un compuesto de piruvato de fórmula III se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más
preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal
como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de
metal alcalino, tal como metóxido de sodio, como se describe, por
ejemplo, en Synthetic communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
descripción. Preferiblemente, puede utilizarse piruvato de sodio
como el compuesto de piruvato. Preferiblemente, dicha reacción se
lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol
alquílico C_{1-4} o mezclas de estos. También
pueden utilizarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo,
etanol/agua.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta
varias horas.
También se prefiere llevar a cabo la reacción
del compuesto de benzaldehído de fórmula II con un compuesto de
piruvato de fórmula III en condiciones catalizadas por ácido, más
preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en
presencia de trifluorometanosulfonato de cobre (II) tal como se
describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149,
2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al
presente documento y forma parte de la descripción.
La reacción del compuesto de fórmula (IV) con
una fenilhidrazina sustituida de fórmula (V) se lleva a cabo
preferiblemente en un medio de reacción adecuado, tal como
alcoholes o éteres C_{1-4}, tales como dioxano o
tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos
anteriormente mencionados. También preferiblemente, dicha reacción
puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, mediante lo cual el
ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico,
tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción también puede
llevarse a cabo en presencia de una base, tal como piperidina,
piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de
sodio o etóxido de sodio, o también puede utilizarse una mezcla de
al menos dos de estas bases.
\newpage
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde la temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
(VI) puede activarse para reacciones posteriores mediante la
introducción de un grupo saliente adecuado según métodos
convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (VI) se transfieren a un
cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un
éster alquílico C_{1-4}, un éster activado tal
como éster p-nitrofenílico. Otros métodos bien
conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con
N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio
(BOP)).
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es
un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente mediante la
reacción del ácido correspondiente de fórmula (VI) con cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo, mediante lo cual dicho agente de
cloración también se utiliza como disolvente. Preferiblemente,
también puede utilizarse un disolvente adicional. Los disolventes
adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o
xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter,
dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También pueden
utilizarse mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o
más disolventes de diferentes clases. La temperatura de reacción
preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente y los tiempos de reacción desde varios minutos hasta
varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es
un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse
preferiblemente, por ejemplo, mediante la reacción del ácido
correspondiente de fórmula (VI) con cloroformiato de etilo en
presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
La reacción de fórmula general (VII) con
para dar compuestos según la
invención se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base
tal como trietilamina, en un medio de reacción tal como cloruro de
metileno. La temperatura está preferiblemente en el intervalo de
desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. El
tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por
ejemplo, desde varias horas hasta varios
días.
Las reacciones anteriormente mencionadas que
suponen la síntesis del anillo de
4,5-dihidro-pirazol o la reacción de
un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo bajo una
atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón, para evitar la
oxidación del sistema cíclico.
Durante los procedimientos descritos
anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los
grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos
protectores convencionales, además de su eliminación, puede
realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Los expertos en la técnica entienden que el
término hidratos de pirazolina sustituidos tal como se utiliza en
el presente documento debe entenderse que también engloba derivados
tales como éteres, ésteres y complejos de estos compuestos. El
término "derivados" tal como se usa en esta solicitud se
define en el presente documento con el significado de un compuesto
químico que se ha sometido a una derivación química partiendo de un
compuesto activo para cambiar (mejorar para uso farmacéutico)
cualquiera de sus propiedades físico-químicas,
especialmente un denominado profármaco, por ejemplo, sus ésteres y
éteres. Ejemplos de métodos bien conocidos para producir un
profármaco de un compuesto activo dado son conocidos por los
expertos en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en
Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of
Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002). La
descripción respectiva se incorpora como referencia al presente
documento y forma parte de la descripción.
La purificación y el aislamiento de los hidratos
de pirazolina sustituidos de la invención o de cualquier producto
intermedio de los mismos pueden, si se requiere, llevarse a cabo
mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o
recristalización.
Los hidratos de pirazolina sustituidos según la
invención son adecuados como principios activos farmacéuticos para
la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de
pirazolina sustituidos (hidratos) tiene una alta afinidad por los
receptores de cannabinoides, particularmente por los receptores de
cannabinoides 1 (CB1), es decir, son ligandos selectivos para el
receptor CB1 y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas,
agonistas inversos o agonistas de estos receptores. En particular,
estos compuestos de pirazolina muestran poco o ningún desarrollo
de tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto
a la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento se
interrumpe durante un periodo de tiempo dado y luego se continúa
posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados según la
invención mostrarán de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el
tratamiento con los compuestos de pirazolina se encuentra que
continúa la influencia positiva sobre el peso corporal.
Además, estos compuestos de pirazolina muestran
una afinidad por el canal Herg relativamente débil, por tanto,
para estos compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del
intervalo QT. Parece claramente que esto se aplica también a los
hidratos.
En resumen, los compuestos de pirazolina
sustituidos según la invención (hidratos) se distinguen por un
amplio espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo
tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir,
efectos que no contribuyen de manera positiva a o que incluso
interfieren con el bienestar del paciente.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
se refiere a un medicamento que comprende al menos un hidrato de
pirazolina sustituido según la invención y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos uno de los hidratos de pirazolina sustituidos según la
invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente de
los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central,
trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema
cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del
sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o
trastornos reproductores.
Además, se prefiere el uso de al menos uno de
los hidratos de pirazolina sustituidos según la invención, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
Además, se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los hidratos de pirazolina sustituidos según la
invención, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de
alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad
y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente), más
preferiblemente de la
obesidad.
obesidad.
Además, se prefiere el uso de al menos uno de
los hidratos de pirazolina sustituidos según la invención, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo
que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio,
cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de
hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de
colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
Además, se prefiere el uso de al menos uno de
los hidratos de pirazolina sustituidos según la invención, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de
nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso
de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas
y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
Además, se prefiere el uso de al menos uno de
los hidratos de pirazolina sustituidos según la invención, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más de los trastornos seleccionados del grupo
que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por
ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética,
déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea
asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia,
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos
cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico,
accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía
periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil,
trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares,
trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía,
choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio,
trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea,
asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la
potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no
narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
Además, se prefiere el uso de al menos uno de
los hidratos de pirazolina sustituidos según la invención, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento del síndrome metabólico, especialmente independiente
del peso, enfermedades cardiovasculares, factores de riesgo
cardiovasculares, intolerancia a la glucosa y resistencia a la
insulina; para la profilaxis y/o el tratamiento y/o la influencia en
los parámetros sanguíneos, especialmente en los parámetros
lipídicos, que parecen disminuir las partículas de LDL, mientras
aumentan las partículas de HDL, incluyendo también el tratamiento
de trastornos alimentarios (obesidad) en condiciones de diabetes
desarrollada, especialmente de tipo II.
Otro aspecto preferido de la invención también
es un método de tratamiento que engloba todos los usos
anteriormente mencionados, en el que los hidratos de pirazolina
sustituidos según la invención se aplican a una persona que los
necesita, para tratar el síndrome metabólico, especialmente
independiente del peso, enfermedades cardiovasculares,
especialmente para combatir factores de riesgo cardiovasculares,
para influir los parámetros sanguíneos, especialmente los parámetros
lipídicos, diabetes, especialmente de tipo II, intolerancia a la
glucosa y resistencia a la insulina, trastornos óseos,
preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada
con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o
envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad
ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
traumatismo creaneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques
de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos,
demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos
bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos,
distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión,
insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos,
diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la
potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no
narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal; alcoholismo
y/o adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción
y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo; cáncer, preferiblemente para
la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer
óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de
estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas,
cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de
mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer
de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo
que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de
próstata; trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente
bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II
(diabetes no insulinodependiente), más preferiblemente de la
obesidad; psicosis; de trastornos del sistema nervioso central,
trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema
cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del
sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o
trastornos reproductores.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres
humanos y/o animales, preferiblemente a seres humanos que incluyen
lactantes, niños y adultos, y pueden producirse mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de
administración.
El medicamento de la presente invención puede
administrarse, por ejemplo, por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Los excipientes farmacéuticos convencionales
para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes y tampones, pueden incluirse en tales composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por
vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía
intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse
por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas
composiciones pueden contener componentes convencionales, tales
como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, cápsulas,
pastillas para chupar, disoluciones acuosas u oleosas,
suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la
reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su
uso, para la liberación inmediata o sostenida.
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener diversos aditivos tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis
unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el
intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más
preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a
administrarse durante una o varias ingestas por día.
La determinación in-vitro
de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la
invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal
como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se
utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados
de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos
receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que las sustancias con afinidad por los
receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos
farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa
de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en
ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia.
Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como
una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los
receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes
para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso
central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos
efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo
denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los
receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los
antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces
en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el
modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo,
en la publicación de A. C. Howlett et al, International
Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid
Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David
R. Compton et al., "In-vivo
Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist
(SR141716A): Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses
and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2,
586-594, 1996. Las partes correspondientes de la
descripción se incorporan como referencia al presente documento.
En todos los experimentos siguientes se utilizan
ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan,
Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos
conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan
al entorno experimental. Los valores de control de previos al
tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante
latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la
sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista
de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por
vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo.
15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia
en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se mide la
temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad
antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la
determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de
que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad
antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa
de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista
del receptor de cannabinoides.
La analgesia en placa caliente se determina
según el método descrito en Woolfe D. et al. "The
evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride
(Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,
300-307,1944. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente
(analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una
sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra
el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se
considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que
se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en
ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el
fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo
límite (PC).
Quince minutos después de la administración de
la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo
sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente
descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento
(PT).
\newpage
El grado de analgesia se calcula a partir de la
fórmula:
% de MPE de
analgesia = (PT-B) / (PC-B) x
100
MPE = máximo efecto posible.
La sedación y la ataxia se determinan según el
método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive
properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice",
Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
0: sin ataxia;
1: dudoso;
2: tranquilidad y silencio obvios;
3: ataxia pronunciada;
antes de, además de después del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de sedación se determina según la
fórmula:
% de sedación =
media aritmética / 3 X
100
La hipotermia se determina según el método
descrito en David R. Compton et al.
"In-vivo Characterization of a Specific
Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of
Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2,
586-594, 1996. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales
iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co.,
Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la
administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura
rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de
las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se
calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC
se consideran que representan actividad.
La catalepsia se determina según el método
descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effets
of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25,
267-282. 1992. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a
probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose
los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del
bloque de madera.
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
más de 60 segundos = 6; 50-60
segundos = 5, 40-50 segundos = 4,
30-40 segundos = 3, 20-30 segundos =
2, 5-10 segundos = 1, y menos de 5 segundos =
0.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de catalepsia se determina según
la fórmula siguiente:
% de catalepsia
= media aritmética / 6 X
100
\newpage
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la
invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación
de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight Loss
after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences, 63
(8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la
descripción se incorpora como referencia al presente documento y
forma parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la
invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal
como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al.,
"The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases
monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex:
implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003,
138(4):544:53. La parte respectiva de la descripción se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas se disolvieron
p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmoles) y piruvato
de etilo (10 g, 86 mmoles) en 150 ml de etanol absoluto. La
disolución se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una
disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose
la temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó
un precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a
temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla
de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal
sódica insoluble del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la
noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó
por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se
lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante
algunos minutos y se separó mediante filtración ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
sólido y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del
rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 7,4 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,6
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 16,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron el ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmoles), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmoles) y
ácido acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se
calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la
temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con
hielo, mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo
con cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno
combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo
pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm{-1}): 3200-2200,
1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H),
7,09-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió el
ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
(2,5 g, 6,8 mmoles) obtenido según la etapa (b) en 4 mL de cloruro
de tionilo y se calentó a reflujo 5 durante 2,5 horas. El cloruro de
tionilo en exceso se elimina de la mezcla de reacción a presión
reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se utiliza sin
purificación adicional.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3,
1478,1, 1212,9, 826,6.
\newpage
d)
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
[este compuesto también puede denominarse como
piperidin-1-ilamida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
o como
1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida].
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron
N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmoles) y
trietilamina (4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla
resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota
una disolución del cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla
de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de
reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor. El sólido bruto resultante se cristalizó en
etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las
aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de
producto cristalizado. La dos fracciones se combinaron para dar una
cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4,
1474,7, 1268,3, 815,6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 5 4H), 3,3 (dd, J = 6,1
y 18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 6,1
y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
a) El monohidrato puro se obtuvo mediante la 5
evaporación lenta de una disolución del compuesto según el ejemplo
1
(N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida)
en:
- aa)
- diclorometano,
- bb)
- 1,1,1-tricloroetano y
- cc)
- acetato de isobutilo
a -18ºC.
b) Adicionalmente, se obtuvo monohidrato con
impurezas mediante la evaporación lenta de acetato de etilo.
c) El monohidrato puro puede obtenerse de una
manera reproducible a partir de una disolución del compuesto según
el ejemplo 1
(N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida)
en acetato de etilo-agua a 3ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El monohidrato forma agujas planas
características y, a la luz polarizada, coloreadas.
Un resumen de las constantes de celda se da en
la tabla 1 de a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis por DSC del hidrato presenta un pico
ancho entre 114ºC y 128ºC y un pico de fusión con una aparición a
184ºC y un máximo a 185ºC. El primer pico se corresponde a la
pérdida de agua y se observa incluso en un crisol sellado. Por
tanto, el hidrato puede identificarse mediante este pico ancho
debido a la pérdida de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis por TG del hidrato presenta una
pérdida de peso característica del 3,7% entre 61ºC y 108ºC, que se
corresponde al peso de agua de un mohohidrato (pérdida de agua
teórica del 3,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de FTIR del hidrato muestra bandas
características a 35056, 3450, 1605 y 1536 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro FT-Raman del hidrato
muestra bandas intensas a 1647, 1588, 1396, 1271, 1252, 1114, 1097,
787 y 664 cm^{-1} y regiones de desplazamiento Raman
características a alrededor de 1540 y 38 cm^{-1}.
\newpage
Se determinó la afinidad de los compuestos de
pirazolina sustituidos de la invención por los receptores
CB_{1}/CB_{2}, tal como se describió anteriormente. Algunos de
los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla I:
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla 1, los compuestos de pirazolina de la
invención son particularmente adecuados para regular el receptor de
CB_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de la actividad cannabinoide se
determinó tal como se describió anteriormente. Algunos de los
valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla II:
- i.v. intravenoso
- A: prueba de la placa caliente
- B: hipotermia
- C: catalepsia
- D: sedación
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la
invención muestran un efecto antagonista.
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad se llevaron a cabo tal como se
describieron anteriormente, mediante lo cual se trataron cuatro
grupos diferentes de 10 ratas cada uno como sigue:
Grupo I:
El grupo se trató con vehículo, concretamente
goma arábiga (5% en peso) en agua.
Grupo II:
Se trató el segundo grupo de ratas con el
compuesto
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
de la invención según el ejemplo 1. Dicho compuesto se administró
por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días
en una dosis diaria de (10 mg/kg de peso corporal).
Grupo III:
El tercer grupo de ratas se trató con
anfetamina, un principio activo conocido para reducir el apetito.
Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas
durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de (5 mg/kg de
peso corporal).
Como puede observarse a partir de la figura 1,
el peso corporal disminuye debido a la administración del compuesto
de la invención según el ejemplo 1 y este efecto también se observa
después de que haya finalizado el tratamiento.
La figura 2 muestra la reducción de la ingestión
de alimentos debido a la administración del compuesto de la
invención según el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la
invención en la prueba de natación forzada se llevaron a cabo tal
como se describió anteriormente. En particular, el compuesto según
el ejemplo 1 presentó efectos positivos con respecto al tiempo de
inmovilización y tiempo de lucha.
Claims (12)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida \bullet X H_{2}O, con X entre 0,7 y 0,3. - 2. (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida \bullet monohidratada.
- 3. Procedimiento para la fabricación de los hidratos de pirazolina sustituidos según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se hace reaccionar un benzaldehído de fórmula II
16 con un compuesto de piruvato de fórmula (III)17 en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado o G representa un grupo O-K, siendo K un catión,\global\parskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de fórmula (IV)18 que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula (V)\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19 \vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal correspondiente de la misma, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula (VI)\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20 \newpage
que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se transfiere opcionalmente bajo una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula (VII) por medio de la reacción con un agente activante21 en el que A representa un grupo saliente, opcionalmente aislándose y/u opcionalmente purificándose dicho compuesto, y al menos un compuesto de formula (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula22 bajo atmósfera inerte para dar (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica,seguido por una etapa de evaporación en la que la (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida se disuelve en un disolvente orgánico que se evapora lentamente a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente (25ºC), para dar (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida \bullet X H_{2}O.\vskip1.000000\baselineskip
- 4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque en la etapa de resolución el disolvente orgánico se selecciona de:\bullet acetato de etilo,\bullet diclorometano,\bullet 1,1,1-tricloroetano\bullet acetato de isobutilo o\bullet acetato de etilo-agua.
\vskip1.000000\baselineskip
- 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado porque en la etapa de resolución la temperatura se disminuye hasta entre +5º y -20ºC.
\newpage
- 6. Medicamento que comprende al menos un hidrato de pirazolina sustituido según la reivindicación 1 ó 2, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 7. Uso del hidrato de pirazolina sustituido según una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para la modulación de receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB1)., para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
- 8. Uso del hidrato de pirazolina sustituido según una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente de bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente), más preferiblemente de la obesidad.
- 9. Uso del hidrato de pirazolina sustituido según una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
- 10. Uso del hidrato de pirazolina sustituido según una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, el abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
- 11. Uso del hidrato de pirazolina sustituido según una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
- 12. Uso del hidrato de pirazolina sustituido según una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo creaneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
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