ES2325173T3 - Material para la reparacion del hueso. - Google Patents
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Abstract
Un material para la reparación del hueso que comprende A) un primer componente granular con un diámetro mayor de 20 µm elegido del grupo formado por el fosfato de calcio, pirofosfato de calcio o dihidrato de sulfato de calcio; B) un segundo componente con un diámetro de partículas inferior a 1 µm elegido del grupo de la hidroxiapatita deficiente en calcio, hidroxiapatita o flúorapatita; y C) un tercer componente que consta de agua o de una solución acuosa, donde D) la fracción del volumen aparente del segundo y tercer componente representa al menos el 35% en volumen del material de reparación ósea; y E) el cociente del volumen aparente entre el tercer y el primer componente se sitúa entre 2,7 y 3,8.
Description
Material para la reparación del hueso.
La presente invención se refiere a un material
para la reparación ósea conforme al preámbulo de la reivindicación
1.
Dichas fórmulas son útiles en la reparación de
los defectos óseos y en particular en la reparación de los defectos
rellenados con fluido líquido acuoso como la sangre.
De la WO03/082365 se conoce una masa moldeable y
amasable para la sustitución ósea basada en partículas de cerámica
que tienen un diámetro del orden de 0,1 mm a 5,6 mm y se encuentran
suspendidas en un hidrogel. Esta masa tiene el inconveniente de que
los hidrogeles para el uso humano son muy caros. Otro inconveniente
en relación con los hidrogeles es el hecho de que la esterilización
mediante radiación \gamma destruye la cadena polimérica, por lo
que se reduce el peso molecular medio y disminuye la viscosidad
polimérica.
De la WO 99/20237 se conoce una composición
bucal basada en nanopartículas de hidroxiapatita que pueden incluir
otros componentes como varios materiales abrasivos (0 al 25%). Estos
materiales abrasivos pueden constar de fosfato dicálcico anhidro,
dihidrato de fosfato dicálcico y carbonato de calcio. Sin embargo,
no existen datos en este documento acerca del tamaño preferido de
estos materiales abrasivos. Tampoco menciona el uso de fosfato de
\beta-tricalcio. Además, este cemento del modelo
anterior se ha propuesto solamente para ser utilizado en el campo
de la estomatología y no en el de la reparación ósea. El principal
inconveniente de este conocido material es que no permite que las
células óseas que lo rodean se fijen y proliferen.
A partir de dos artículos de JJC Arts y cols.
"The use of a bioresorbable nanocrystalline hydroxyapatite paste
in acetabular bone impaction grafting". Biomaterials. In Press,
and "Cemented cup stability during lever-out
testing after acetabular bone impaction grafting with bone graft
substitutes mixes containing morselized cancellous bone and
tricalcium phosphate-hydroxiapatite granules"
publicados en Proc Inst Mech
Eng(H)2005:219;257-67.
Se sabe que una pasta nanocristalina (40% en
peso de agua) se puede combinar con gránulos de fosfato cálcico
bifásico (80% \beta-TCP, 20% HA). Estos autores
utilizaban diámetros de gránulo muy grandes, es decir, gránulos de
1,5-2,0 mm, 4-6 mm y
4-8 mm, combinados con un contenido en pasta
nanocristalina muy pequeño (hasta un 33% en volumen), ya que
querían utilizar la pasta granular para injertos de impacto. Sin
embargo, los resultados han demostrado que un contenido de pasta
con un volumen del 33% - para ese campo especial de aplicación -
era demasiado para lograr una estabilidad inicial adecuada de la
copa y por tanto los autores preferían un contenido inferior del
orden del 10% para pasta nanocristalina. Por estas razones los
autores ni han considerado la posibilidad de utilizar un contenido
mayor (superior al volumen del 33%) de pasta nanocristalina.
De acuerdo con ello, el objetivo principal de la
presente invención consiste en lograr un material para la
reparación del hueso que supere las desventajas mencionadas y que no
se base en un hidrogel.
Para conseguir el objetivo mencionado, la
presente invención hace referencia a un cemento que proporciona las
características de la reivindicación 1.
Las ventajas del material para la reparación
ósea conforme a la invención en comparación con los materiales
actuales son las siguientes:
- -
- en comparación con las masillas a base de hidrogeles son mucho más baratos porque no se necesita utilizar un hidrogel caro para el uso humano;
- -
- en comparación con las mezclas puras líquidas de nanopartículas tienen la gran ventaja de que gránulos adicionales comparativamente grandes proporcionan un andamiaje o estructura sobre la cual se pueden fijar y proliferar las células óseas;
- -
- en comparación con los cementos habituales de fosfato de calcio (pastas/masillas que se endurecen en poco tiempo después de mezclar los componentes líquidos y en polvo), el material para la reparación del hueso conforme a la invención es mucho más fácil de utilizar (propiedades que no dependen del tiempo) y de fabricar (relativamente inerte); y
- -
- el material para la reparación del hueso (sin hidrogel) puede ser esterilizado sin ningún problema por la radiación \gamma.
El primer componente se puede elegir del grupo
formado por el fosfato de \beta-tricalcio, fosfato
de \alpha-tricalcio, hidroxiapatita, fosfato de
tetracalcio, DCPD (dihidrato de fosfato dicálcico
(CaHPO_{4}2H_{2}O), DCP (fosfato dicálcico (CaHPO_{4})), OCP
(fosfato de octocalcio
(Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6}.5H_{2}O),\alpha-CPP
(\alpha-pirofosfato cálcico
(Ca_{2}P_{2}O_{7})), \beta-CPP
(\beta-pirofosfato cálcico
(Ca_{2}P_{2}O_{7})), \gamma-CPP
(\gamma-pirofosfato cálcico
(Ca_{2}P_{2}O_{7})), y CSD(dihidrato de sulfato cálcico
(CaSO_{4}2H_{2}O). Con respecto a estos diferentes compuestos,
la ventaja de elegir un compuesto específico es el hecho de que la
velocidad de resorción de la pasta puede ser modulada de acuerdo con
las indicaciones clínicas. Por ejemplo, la CSD es eliminada
rápidamente del cuerpo, mientras que las partículas sinterizadas de
hidroxiapatita se mantendrían sin ser reabsorbidas durante
siglos.
El diámetro del primer componente granular es
habitualmente mayor de 50 micras y preferiblemente mayor de 100
micras. Normalmente es más pequeño que 1000 micras y preferiblemente
inferior a 200 micras.
En una configuración especial, la proporción del
segundo y del tercer componente se sitúa entre el 77 y el 83% en
volumen de todo el material para la reparación ósea. Si se utilizan
porcentajes inferiores (menos del 77%), la mezcla de cemento se
vuelve demasiado frágil. Si se utilizan proporciones superiores
(próximas al 83%), la mezcla de cemento se vuelve elástica,
moldeable e inyectable.
El polvo de apatita se puede elegir del grupo de
la hidroxiapatita deficiente en calcio, hidroxiapatita o
flúorapatita.
El primer componente consta preferiblemente de
una mezcla de gránulos de diferente tamaño, preferiblemente en
forma de diversas fracciones de gránulos monodispersados. La
proporción del tamaño de las dos fracciones colindantes debería ser
mayor de 1,4, preferiblemente mayor de 1,5.
En otra configuración, los gránulos del primer
componente son macroporosos, preferiblemente con un diámetro de
poro superior a 0,05 mm. La ventaja reside en la optimización de las
propiedades mecánicas y biológicas de los gránulos.
En otra configuración, los gránulos del primer
componente tienen una porosidad inferior al 90%. Porosidades
superiores conducirían a una fractura no deseada de los gránulos
durante su manejo.
Normalmente los gránulos de dicho primer
componente tienen un volumen aparente inferior al 80%,
preferiblemente menor del 30%. El 80% significa que el volumen de
material "mv" presente en un defecto de volumen "dv"
corresponde a menos del 80% de "dv". El volumen del material
"mv" se calcula dividiendo el peso del material por la densidad
teórica del material. Normalmente el volumen aparente puede ser
próximo al 25%.
En una configuración especial, los gránulos del
primer componente son esféricos. En otra configuración, los
gránulos del primer componente son no esféricos y preferiblemente
cóncavos. La ventaja de esta última configuración es que las
células pueden proliferar más fácilmente en concavidades que en
convexidades.
En otra configuración, el polvo de apatita
comprende partículas en polvo desaglomeradas. Los polvos de apatita
se obtienen típicamente por precipitación. Por lo tanto, cualquier
método de precipitación que permita la obtención de partículas
desaglomeradas es de interés. El uso de un reactor químico por
cargas de nano o micro volumen tiene su interés.
En otra configuración, el cociente entre el
tercer componente expresado en mililitros y la suma de dicho primer
y segundo componentes expresados en gramos está comprendida en el
intervalo de 0,05 a 1,0 mUg, preferiblemente en el intervalo de 0,1
a 0,7 mUg. El porcentaje en volumen entre el tercer y el primer
componente puede situarse en el intervalo de
2,7-3,8, preferiblemente entre
3,0-3,4.
El material para la reparación del hueso puede
comprender además un aditivo que incrementa la carga superficial de
las partículas presentes en la fórmula. Dichos aditivos pueden
incluir un compuesto carboxilatado, que tenga preferiblemente iones
de citrato o poli (carboxilatados), por ejemplo, un ácido
poliacrílico.
En otra configuración, el tercer componente
tiene una fuerza iónica elevada, que suele ser 0,15M o superior.
Esto reduce el grosor de la capa doble eléctrica presente en la
superficie de partículas, reduciendo las interacciones repulsivas
entre las partículas y aumentando la pegajosidad de la pasta
resultante.
En otra configuración el tercer componente
comprende un contenido del 0,1-1,0% en peso de un
hidrogel, preferiblemente de hialuronato sódico.
El material para la reparación del hueso puede
comprender además uno o más fármacos útiles en el tratamiento de
los defectos óseos o de las enfermedades de los huesos, en
particular, las sustancias activas farmacéutica o fisiológicamente:
Ejemplos específicos incluirían sustancias antibacterianas,
fármacos anti-inflamatorios, fármacos contra la
osteoporosis, fármacos anticancerígenos, péptidos, proteínas,
factores tróficos y sustancias que promueven el crecimiento óseo,
en particular los factores de crecimiento y las proteínas
morfogenéticas del hueso.
El material para la reparación del hueso
comprende además un inhibidor inorgánico para la disolución de
apatita y el crecimiento, preferiblemente en forma de iones de
magnesio o pirofosfato. La ventaja es una estabilización de la
fórmula que prolonga su periodo de vida.
El material para la reparación del hueso puede
comprender además un inhibidor orgánico para la disolución de
apatita y el crecimiento, preferiblemente en forma de iones citrato,
aminoácidos, péptidos o proteínas.
\newpage
El material para la reparación ósea puede ser
formulado en forma de un material a base de masilla mixta ya
preparada.
En otra configuración, el primer y el segundo
componente están en la forma de una mezcla seca a la cual se ha de
añadir el tercer componente previamente a su uso.
El tercer componente puede comprender sangre,
médula ósea, plasma, plasma rico en paquetas o células de médula
ósea.
En otra configuración, el segundo y el tercer
componentes están en forma de una pasta nanocristalina a la cual se
añade el primer componente antes de su uso.
En otra configuración, el tercer componente
comprende parcial o totalmente un fluido extraído del paciente sin
o con un tratamiento adicional, preferiblemente en forma de sangre,
médula ósea, plasma, plasma rico en plaquetas o bien células de
médula ósea concentradas.
El tercer componente puede comprender células
con potencial osteogénico que hayan sido cultivadas y/o
diferenciadas previamente a su uso. Dichas células pueden ser
células madre, células de médula ósea o bien osteoblastos.
La reparación ósea puede comprender además un
radiopacificador. EL radiopacificador puede estar en forma líquida
o sólida. Ejemplos de polvos son el sulfato de bario, carbonato de
estroncio, óxido de zirconio, óxido de bismuto, polvos metálicos
como el tántalo, tungsteno, oro, platino o titanio. Ejemplos de
líquidos son los líquidos que contienen compuestos orgánicos a base
de yodo como el lopamidol, lodixalona, lopentol, lopramido y
lotralono.
El material para la reparación ósea conforme a
la invención se puede utilizar para la preparación de un agente
para el tratamiento de la osteoporosis o de los tumores óseos.
La mezcla de material de reparación ósea se
puede preparar directamente en la sala de operaciones.
Otro uso del material de reparación ósea
conforme a la invención consiste en que la sangre, la médula ósea,
el plasma, el plasma rico en plaquetas o las células de la médula
ósea concentradas se añaden como tercer componente a una mezcla del
primer y segundo componentes. El objetivo principal de ese uso sería
un material tipo masilla que se utiliza como un material para la
reparación ósea, es decir para rellenar los defectos óseos.
Preferiblemente, se debería elegir la cantidad
de líquido de manera que pueda rellenar todos los agujeros
presentes en e polvo y los gránulos. Por ejemplo, si la densidad
aparente de una mezcla de polvo de \beta-TCP y
densos gránulos es de 0,8 g/cc, la cantidad de líquido que se tiene
que añadir sería de (3,1-0,8)/3,1=0,74 ml por gramo
de mezcla polvo/gránulos (3,1 g/cc es la densidad absoluta de
\beta-TCP). Si la cantidad de líquido es inferior
a esta cantidad ideal, la mezcla es muy frágil. Si la cantidad de
líquido es ligeramente mayor a la cantidad ideal, la mezcla se
vuelve elástica, moldeable, inyectable y pegajosa.
La cantidad útil de polvo depende muchísimo de
las propiedades que la pasta deba tener. En general, un aumento del
porcentaje polvo/gránulo aumenta la elasticidad, moldeabilidad e
inyectabilidad de la pasta (manteniendo suficiente solución acuosa
en la mezcla, tal como se ha descrito antes para la cantidad
preferida de líquido). Así que, preferiblemente se debería hallar
un equilibrio entre las buenas propiedades biológicas (suficientes
gránulos para soportar el anclaje y la proliferación celular) y las
buenas propiedades de la pasta (moldeabilidad, elasticidad,
inyectabilidad).
A partir de los siguientes ejemplos se muestran
otros objetivos y ventajas de la invención.
Se fabricaban varias pastas para investigar el
efecto del contenido de los diversos componentes en las propiedades
de la pasta. Las pastas se fabricaban mezclando el polvo de fosfato
de tricalcio con los gránulos de \beta-TCP y agua
desmineralizada. El polvo de fosfato tricálcico tenía un límite
plástico de 1,01 ml de agua por gramo de polvo. Los gránulos de
\beta-TCP tenían un diámetro del orden de 0,180 y
0,5 mm (50% entre 0,18 y 0,25 mm y un 50% entre 0,355 y 0,5 mm) y
tenían una densidad aparente de 0,68-0,79 g/cc
(dependiendo del tamaño del gránulo; una cantidad determinada de
partículas se introducía en una probeta - el peso de las partículas
se dividía por el volumen aparente para determinar la densidad
aparente). Las diversas composiciones aquí examinadas se muestran
en la tabla 1. Las pastas se caracterizaban por varias
características: pegajosidad (capacidad de adherirse a una
superficie), moldeabilidad (capacidad para ser moldeada) e
inyectabilidad (capacidad para ser inyectada a través de una
jeringa). Además, varias personas analizaban cualitativamente las
pastas.
Las 6 pastas tenían una pegajosidad o adherencia
y una moldeabilidad similares. Sin embargo, las pastas con más
polvo (muestras 1-4 a 1-6) eran
inyectables, contrariamente a lo que sucedía con las pastas con
menos polvo (muestras 1-1 a 1-3)
que no eran inyectables. La pasta con la cantidad máxima de gránulos
resultaba granular, mientras que las otras pastas eran más bien
lisas.
La fracción en volumen (basada en el peso y la
densidad teórica de cada componente) se indica en paréntesis.
Los mismos polvos y gránulos a los utilizados en
el ejemplo 1 se usaban en este ejemplo. La pasta se fabricaba
combinando una mezcla estéril de 2 g de polvo de fosfato de
tricalcio y 2,27 g de gránulos de \beta-TCP con
2,4 ml de sangre humana. Los tres componentes se mezclaban en un bol
con una espátula durante un minuto. La pasta resultante era
entonces moldeada a mano y se implantaba en un defecto modelo.
Se fabricaban varias pastas para investigar el
efecto del contenido de los diversos componentes en las propiedades
de la pasta. Las pastas se fabricaban mezclando polvo de fosfato
tricálcico con gránulos de \beta-TCP, y una
solución acuosa de cloruro de magnesio. El polvo de fosfato
tricálcico tenía un límite plástico de 1,10 ml de agua por gramo de
polvo. Los gránulos esféricos de \beta-TCP tenían
un diámetro de 0,25-0,35 mm y tenían una densidad
aparente de 1,7-1,9 g/cc. Todas las mezclas tenían
una buena moldeabilidad, una pegajosidad baja y una buena
inyectabilidad. Todas las mezclas parecían muy granuladas.
La fracción en volumen (basada en el peso y la
densidad teórica de cada componente) se indica en paréntesis.
Para los ejemplos del laboratorio se utilizaban
una espátula y un vaso de precipitados para la mezcla de los
componentes. Para fines de producción se utilizarían las máquinas
agitadoras conocidas. Para aquellos productos ofrecidos al cirujano
para mezclar con sangre, se podría añadir a un paquete adecuado un
dispositivo de mezcla apropiado.
Claims (32)
1. Un material para la reparación del hueso que
comprende
A) un primer componente granular con un diámetro
mayor de 20 \mum elegido del grupo formado por el fosfato de
calcio, pirofosfato de calcio o dihidrato de sulfato de calcio;
B) un segundo componente con un diámetro de
partículas inferior a 1 \mum elegido del grupo de la
hidroxiapatita deficiente en calcio, hidroxiapatita o flúorapatita;
y
C) un tercer componente que consta de agua o de
una solución acuosa, donde
D) la fracción del volumen aparente del segundo
y tercer componente representa al menos el 35% en volumen del
material de reparación ósea; y
E) el cociente del volumen aparente entre el
tercer y el primer componente se sitúa entre 2,7 y 3,8.
2. Material para la reparación ósea conforme a
la reivindicación 1, caracterizado porque el primer
componente se elige del grupo del fosfato
\beta-tricálcico, fosfato
\alpha-tricálcico, la hidroxiapatita, el fosfato
tetracálcico, el DCPD (dihidrato de fosfato dicálcico
(CaHPO_{4}2H_{2}O), DCP (fosfato dicálcico (CaHPO_{4})), OCP
(fosfato de octocalcio
(Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6}.5H_{2}O),\alpha-CPP
(\alpha-pirofosfato cálcico
(Ca_{2}P_{2}O_{7})), \beta-CPP
(\beta-pirofosfato cálcico
(Ca_{2}P_{2}O_{7})), \gamma-CPP
(\gamma-pirofosfato cálcico
(Ca_{2}P_{2}O_{7})), y CSD(dihidrato de sulfato cálcico
(CaSO_{4}2H_{2}O).
3. Material para la reparación ósea conforme a
la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el diámetro de
dicho primer componente granular es mayor de 50 micras,
preferiblemente mayor de 100 micras.
4. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1, caracterizado porque el
diámetro de dicho primer componente granular es inferior a 1000
micras, preferiblemente inferior a 200 micras.
5. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la
fracción del segundo y del tercer componente es del orden del 77 al
83% del total de material para la reparación ósea.
6. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el
segundo componente tiene un diámetro de partícula inferior a 100
nm.
7. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el
primer componente consta de una mezcla de gránulos de diferente
tamaño, preferiblemente en forma de varias fracciones de gránulos
monodispersados.
8. Material para la reparación ósea conforme a
la reivindicación 7, caracterizado porque las proporciones
en los tamaños de las dos fracciones colindantes son mayores de 1,4,
preferiblemente mayores de 1,5.
9. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque los
gránulos del primer componente son macroporosos, preferiblemente con
un diámetro de poro superior a 0,05 mm.
10. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque los
gránulos del primer componente tienen una porosidad inferior al
90%.
11. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque
dichos gránulos de dicho primer componente tienen un volumen
aparente inferior al 80%, preferiblemente inferior al 30%.
12. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque los
gránulos del primer componente son esféricos.
13. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque los
gránulos del primer componente son no-esféricos y
preferiblemente cóncavos.
14. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el
polvo de apatita comprende partículas de polvo desaglomeradas.
15. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la
proporción entre dicho tercer componente expresada en mililitros y
la suma de dichos primer y segundo componentes expresada en gramos
se encuentra en el intervalo del 0,05 al 1,0 mUg, preferiblemente
entre 0,1 y 0,7 mUg.
16. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la
proporción en volumen entre el tercer y el primer componente está
entre 3,0 y 3,4.
17. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque
comprende además un aditivo que aumenta la carga superficial de las
partículas presentes en la fórmula.
18. Material para la reparación ósea conforme a
la reivindicación 17, caracterizado porque dicho aditivo es
un compuesto carboxilado, que tiene preferiblemente iones citrato o
poli (carboxilados).
19. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque
dicho tercer componente tiene una fuerza iónica de 0,15M o
superior.
20. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque
además comprende uno o más fármacos útiles en el tratamiento de los
defectos o enfermedades óseas, en particular las sustancias
farmacéuticamente o fisiológicamente activas.
21. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque
además comprende un inhibidor inorgánico para la disolución de
apatita y el crecimiento, preferiblemente en forma de iones de
pirofosfato o de magnesio.
22. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque
además comprende un inhibidor orgánico para la disolución de
apatita y el crecimiento, preferiblemente en forma de iones de
citrato, aminoácidos, péptidos o proteínas.
23. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque se
encuentra en forma de un material tipo masilla mezclado y
preparado.
24. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque el
primer y el segundo componentes están en la forma de una mezcla seca
a la cual se tiene que añadir el tercer componente antes de su
uso.
25. Material para la reparación ósea conforme a
la reivindicación 24, caracterizado porque el tercer
componente comprende sangre, médula ósea, plasma, plasma rico en
plaquetas o bien células concentradas de médula ósea.
26. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque el
segundo y el tercer componente están en la forma de una pasta
nanocristalina a la cual se añade el primer componente previamente
a su uso.
27. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque
dicho tercer componente comprende parcial o totalmente, un fluido
extraído del paciente con o sin tratamiento adicional,
preferiblemente en forma de sangre, médula ósea, plasma, plasma rico
en plaquetas o bien células concentradas de médula ósea.
28. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque
dicho tercer componente comprende células con potencial osteogénico
que han sido cultivadas y/o diferenciadas previamente a su uso.
29. Material para la reparación ósea conforme a
una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque
comprende un radiopacificador.
30. Uso de material para la reparación ósea
conforme a una de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación
de un agente para el tratamiento de la osteoporosis o bien los
tumores óseos.
31. Uso conforme a la reivindicación 30,
caracterizado porque la mezcla de material de reparación ósea
se prepara en la sala de operaciones.
32. Uso conforme a la reivindicación 30 ó 31,
caracterizado porque la sangre, médula ósea, plasma, plasma
rico en plaquetas o las células de médula ósea concentradas se
añadirán como tercer componente a una mezcla de dicho primer y
segundo componentes.
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