ES2324909T3 - Preparado con principio activo en forma de pelicula con mejora de la estabilidad quimica y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents

Preparado con principio activo en forma de pelicula con mejora de la estabilidad quimica y procedimiento para su fabricacion. Download PDF

Info

Publication number
ES2324909T3
ES2324909T3 ES03735367T ES03735367T ES2324909T3 ES 2324909 T3 ES2324909 T3 ES 2324909T3 ES 03735367 T ES03735367 T ES 03735367T ES 03735367 T ES03735367 T ES 03735367T ES 2324909 T3 ES2324909 T3 ES 2324909T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
active
preparation
formulation
prepared according
peroxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03735367T
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Von Falkenhausen
Walter Muller
Markus Krumme
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2324909T3 publication Critical patent/ES2324909T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Preparado en forma de película con principio activo para la aplicación en la cavidad bucal o para la administración transmucosal con un índice de peróxidos de 40 como máximo, caracterizado porque el índice de peróxidos citado se ajusta utilizando como mínimo un antioxidante seleccionado del grupo que comprende sulfito sódico, metabisulfito sódico, tioglicerol, ácido tioglicólico, propilgalato, octalgalato, butilhidroxianisol y butilhidroxitoluol, todos ellos en una concentración de 0,001 a 5% en peso.

Description

Preparado con principio activo en forma de película con mejora de la estabilidad química y procedimiento para su fabricación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención se refiere a preparados en forma de película con sustancia activa, que pueden utilizarse para la aplicación en la cavidad bucal y para la administración transmucosal de sustancias activas, y que se caracterizan por una estabilidad química mejorada.
La invención se extiende además a procedimientos de fabricación, mediante los cuales pueden obtenerse películas con principio activo del tipo mencionado.
Las películas con principio activo poseen en general una matriz, que contiene uno o varios polímeros como sustancias básicas. En esta matriz de polímeros se incluye una sustancia activa como mínimo, p. ej. un medicamento, disuelto o en dispersión. Es frecuente que en la matriz se añadan otras sustancias auxiliares o aditivos de distintas clases, p. ej. para el ajuste de distintos parámetros físicos o farmacéuticos. Este tipo de preparados en forma de película están en condiciones de liberar las sustancias activas que contienen en el lugar de la aplicación, p. ej. en la cavidad bucal, de manera que puedan ser absorbidas por el organismo.
Muchas sustancias activas farmacéuticas son químicamente inestables y pueden degradarse y dar lugar a productos de la descomposición, p. ej. con motivo de un almacenamiento prolongado. A causa de estas reacciones de degradación, la cantidad de sustancia activa existente inicialmente disminuye. Además los productos formados en la descomposición pueden ser peligrosos desde el punto de vista toxicológico. Por lo tanto, estas reacciones de degradación hacen disminuir el periodo de caducidad de las presentaciones fármacológicas.
Los responsables de estas reacciones de degradación son, por una parte determinados parámetros físicos (p. ej. temperatura, acción de la luz), pero también lo es, por otra parte, la composición química del compuesto farmacéutico.
Entre las reacciones de degradación hay que mencionar ante todo reacciones oxidativas; éstas se desarrollan con una intensidad especial en presencia de oxígeno activo p. ej. en presencia de peróxidos. Se trata de reacciones de autoxidación, que tienen lugar en forma de reacciones en cadena. Los fundamentos de los procesos de autoxidación de este tipo y los mecanismos de reacción subyacentes son bien conocidos por el especialista. En los preparados en forma de película es preciso contar con que aparezcan procesos oxidativos no deseados muy extendidos, puesto que la superficie de estos preparados, relativamente grande, puede estar expuesta al ataque del oxígeno del aire.
Con el fin de suprimir estas reacciones de degradación, las presentaciones de este tipo se fabrican y envasan por lo general en ausencia de oxígeno, p. ej. en una atmósfera de nitrógeno, o bien se utilizan antioxidantes.
Pero se ha demostrado que, a pesar de estas medidas de precaución, si los preparados en forma de película con principio activo se almacenan durante mucho tiempo, tiene lugar una merma más o menos intensa del contenido de sustancia activa, sobre todo cuando se trata de sustancias activas sensibles a la oxidación.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención consiste en la exposición de preparados en forma de película conteniendo principios activos, preparados que son del tipo mencionado en el Título de la Reivindicación 1 y que presentan una mejor estabilidad para las sustancias activas que portan. Además, el contenido de la invención incluye la presentación de procedimientos de fabricación de dichos preparados.
Resulta innovador que este propósito se resuelva mediante los preparados y procedimientos de fabricación mostrados en las presentes reivindicaciones.
En virtud de la invención, la estabilidad de la sustancia activa puede mejorarse en los preparados en forma de película mencionados siempre que el índice de peróxidos del preparado en la fabricación se ajuste a un valor de 40 como máximo, siendo preferible un índice no superior a 15 y aún mejor un valor de 5 como máximo, caracterizado porque el índice de peróxidos citado se ajusta utilizando como mínimo un antioxidante seleccionado del grupo que comprende sulfito sódico, metabisulfito sódico, tioglicerol, ácido tioglicólico, propilgalato, octilgalato, butilhidroxianisol y butilhidroxitoluol, todos ellos en una concentración de 0,001 a 5% en peso.
Los documentos EP0380367 A y EP0539215 A no mencionan los antioxidantes citados en la presente reivindicación 1 ni el término "índice de peróxidos".
El índice de peróxidos es una medida del contenido de peróxidos. Indica la cantidad de miliequivalentes de oxígeno activo por kg de una sustancia. Por el hecho de limitar el índice de peróxidos a un valor máximo de 40, con preferencia de 15 y en especial de 5, los preparados en forma de película de la invención están exentos casi totalmente de oxígeno activo.
Se entiende por "oxígeno activo" el oxígeno que tiene un grado de oxidación mayor que -2. Este concepto comprende en especial el oxígeno molecular, así como peróxidos pertenecientes a la estructura general R-O-O-R', donde R y R' son átomos de hidrógeno, o R es un resto alquílico y R' un átomo de hidrógeno, o donde R y R' son restos alquílicos, en que R y R' pueden ser idénticos o diferentes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que una estabilidad en el almacenamiento aceptable y duradera durante meses sólo puede lograrse si la fracción relativa del oxígeno activo no sobrepasa el valor del 2% en peso. Por ejemplo, considérese un preparado con principio activo en forma de película ("oblea") que contenga 200 mg de una sustancia activa cuyo peso molecular sea de 250 Dalton, lo que corresponde a 0,8 mMol de sustancia activa. En este caso, la fracción de oxígeno activo no puede ser superior al 2% de ese valor, es decir, no se debe sobrepasar un contenido del 0,016 mMol de oxígeno activo. Dicho valor corresponde a un índice de peróxidos aproximado de 30. La oblea mencionada podría consistir, por ejemplo, en una oblea chupable con un peso por unidad de superficie de 500 g/m^{2} y una carga de sustancia activa del 40%, con una extensión superficial de 10 cm^{2}.
En el caso de obleas más delgadas, que liberan con rapidez y tienen una carga de sustancia activa más baja, el límite superior correspondiente para el contenido de oxígeno activo resulta ser más bajo. Siguiendo el ejemplo anterior, considérese ahora que la sustancia activa antes mencionada (peso molecular, 250 Dalton) está contenida en una oblea en la cantidad de 14 mg. Esto corresponde a 0,056 mMol de sustancia activa, y por lo tanto el contenido de oxígeno activo no debe sobrepasar el valor de 0,001 mMol (que corresponde al 2%). Este valor se traduce en un índice de peróxidos aproximado de 14. La oblea mencionada puede tener, por ejemplo, un peso por unidad de superficie de 70 g/m^{2} y una carga de sustancia activa del 20 en peso, en que el peso propio de un sistema individual (oblea) es de 70 mg.
Para la determinación del índice de peróxidos se conocen varios métodos.
(A)
El más habitual es el tratamiento de una cantidad definida de la sustancia a ensayar con exceso de iones I^{-} en una disolución de cloroformo/ácido acético glacial y a continuación valoración del I_{2} formado con tiosulfato sódico.
(B)
Menos habitual y limitada a disoluciones acuosas es el tratamiento de la sustancia a ensayar con iones titanio(IV) y la determinación fotométrica del peroxocomplejo que se forma.
(C)
Muy fácil de ejecutar es un ensayo semicuantitativo de peróxidos con barritas para ensayos existentes en el comercio.
La invención descansa en el conocimiento de que la materia prima empleada en la fabricación de los preparados en forma de película o los ingredientes de la formulación en el estado inicial suelen tener concentraciones relativamente altas de peróxidos de hidrógeno y peróxidos. Esto es aplicable con frecuencia a polímeros, disolventes y determinados aditivos (p. ej. intensificadores de penetración). Favorecidos por la presencia de oxígeno del aire e impurezas de metales pesados, provocan reacciones en cadena por radicales libres, en cuyo curso se atacan determinados enlaces de las moléculas de la sustancia activa, p. ej. enlaces C-H en posición bencílica o alílica, enlaces terciarios C-H y enlaces C-H en la proximidad de átomos de oxígeno de éteres. Las moléculas de la sustancia activa que disponen de dichos grupos están especialmente sujetas a ser atacadas por peróxidos.
Gracias a la disminución del índice de peróxidos en el preparado que se consigue con la invención propuesta se suprime más eficazmente la inestabilidad de la sustancia activa generada por las reacciones en cadena de radicales libres que la que se logra mediante las ya conocidas medidas de adición de antioxidantes y atmósfera de nitrógeno. El motivo de ello es que la adición de antioxidantes o estabilizadores deja de ser eficaz si ya los materiales iniciales o los ingredientes de la formulación utilizados tienen concentraciones relativamente elevadas de peróxidos o de radicales de peróxido de hidrógeno.
En principio, el índice de peróxidos de los preparados fabricados en forma de película puede determinarse por los métodos (A) ó (B) antes descritos. En todo caso y en determinadas circunstancias, puede ser difícil disolver una cantidad suficiente del preparado en forma de película que se pretende analizar en una cantidad no demasiado grande del disolvente indicado.
Por lo tanto, con el fin de facilitar la determinación del índice de una formulación conviene proceder del modo siguiente: se comienza por determinar el contenido de peróxidos de cada uno de los ingredientes de la formulación del compuesto en forma de película (p. ej. según uno de los métodos antes expuestos), y a continuación se calcula el índice de peróxidos del compuesto. Posteriormente los índices de peróxidos de los distintos ingredientes de la formulación se ponderan en función de su fracción porcentual en el compuesto y por último se suman los resultados parciales; esta suma representa el índice de peróxidos global del compuesto. En el cálculo del índice de peróxidos global es preciso considerar también el contenido de peróxidos de los disolventes empleados en la fabricación.
La determinación del índice de peróxidos global se ilustra mediante el ejemplo de cálculo siguiente:
Un compuesto en forma de película consta de tres ingredientes de la formulación, X, Y y Z, donde la fracción de X es del 70 en peso, la fracción de Y es del 20 en peso y la fracción de Z es del 10% en peso. Para el ingrediente X se determinó un índice de peróxidos de 10, en el caso de Y el índice de peróxidos fue de 15 y en el de Z ascendió a 30. El índice de peróxidos global se calcula como sigue:
(10 x 70/100) + (15 x 20/100) + (30 x 10/100) = 7 + 3 + 3 = 13.
Como se ve, el índice de peróxidos de cada ingrediente se pondera con un factor que corresponde a su fracción porcentual en el compuesto.
Para mejorar aún más la estabilidad de las sustancias activas en los preparados en forma de película, se prefiere una forma de ejecución en la que se ha previsto que el compuesto contenga al menos un antioxidante. Están indicados en especial antioxidantes del grupo que comprende sulfito sódico, disulfito de sodio, metabisulfito sódico, tioglicerol, ácido tioglicólico, propilgalato, octilgalato, butilhidroxianisol y butilhidroxitoluol. La concentración de estas sustancias se sitúa preferentemente en un rango del 0,001 al 5% en peso (con una especial predilección en el intervalo del 0,01 al 3% en peso), referido siempre al compuesto en forma de película.
Los compuestos en forma de película definidos según la invención poseen una matriz de polímeros, que puede ser de una capa o también de varias capas; en todos los casos, al menos una capa contiene sustancia activa. La matriz de polímeros contiene al menos un polímero, o bien una mezcla de polímeros, como material de base. La fracción de polímeros alcanza preferentemente del 10 al 95% en peso, con especial predilección por el intervalo entre el 25-85% en peso, porcentajes referidos siempre al compuesto global en forma de película.
El espesor de las películas con principio activo según la invención se sitúa preferentemente en el intervalo de 0,01 a 5 mm, con especial predilección por el intervalo de 0,05 a 1 mm.
Para la fabricación de la matriz de polímeros se prefieren sobre todo los polímeros siguientes: éteres de celulosa, en especial etilcelulosa, propilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de éteres de celulosa, así como acetato de celulosa, polivinilalcoholes, polivinilacetato, polivinilpirrolidonas, polímeros de óxido de polietileno, poliuretano, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetacrilatos, alginatos, pectinas, gelatina, almidón y gomas naturales.
Otra forma de ejecución de la invención preferente prevé que la matriz contenga uno o varios polímeros, que se selecciona(n) de entre el grupo de los polímeros hidrófilos, solubles en agua o capaces de disgregarse en medios acuosos. De esta manera, la liberación de sustancia activa del compuesto puede gobernarse mediante su solubilidad o mediante su capacidad de degradarse en medios acuosos, p. ej. en fluidos corporales. Por ejemplo, las películas pueden formularse a voluntad como sistemas de liberación rápida o lenta.
Se consideran de especial interés los polímeros hidrófilos siguientes, solubles en agua o capaces de degradarse en medios acuosos: Derivados de celulosa, en especial hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, así como polivinilalcohol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, polisacáridos solubles en agua, en especial pululano, xantano, alginatos, dextranos, pectinas y proteínas, con preferencia proteínas que forman geles, en especial gelatina.
Según otra forma de ejecución preferente, se ha previsto que al menos una capa o al menos la superficie exterior del preparado posea propiedades mucoadhesivas.
Las propiedades mucoadhesivas se determinan en esencia por el tipo de polímero(s) que forma(n) la matriz, así como por las fracciones relativas de estos polímeros en el preparado. Los polímeros que según la invención pueden considerarse para formar parte de una formulación mucoadhesiva -sin excluir otras materias primas adecuadas- son preferentemente los siguientes: polivinilalcohol (p. ej. Mowiol®); derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (p. ej. Walocel), metilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa; almidón y derivados del almidón; gelatinas (distintos tipos); polivinilpirrolidona; goma arábiga; pululano; acrilatos.
Como sustancias activas que pueden estar contenidas en los preparados definidos según la invención, se consideran en principio todas las sustancias activas farmacéuticas, así como todas las demás sustancias activas que sean apropiadas para intervenir en procesos fisiológicos de personas o animales.
Los preparados de la invención son adecuados sobre todo para la administración de sustancias activas que, con motivo de su estructura química, posean un alto grado de susceptibilidad a las reacciones de degradación oxidativas. Entre ellas se encuentran ante todo sustancias activas que cuenten como mínimo con uno de los grupos funcionales que a continuación siguen:
-
grupos amino secundarios o terciarios
-
Enlaces dobles C=C, enlaces dobles conjugados
-
Grupos C-H en posición alílica
-
Grupos C-H bencílicos
-
Grupos C-H terciarios
-
Grupos sulfuro, tioéter o sulfóxido.
Ejemplos de estas sustancias activas son las siguientes: esteroides como 17-beta-estradiol, compuestos heterocíclicos como dihidropiridinas (p. ej. antagonistas del calcio del tipo de la dihidropiridina), nicotina, (-)-5,6,7,8,-tetrahidro-6-(propil[2-(2-tienil)-etil]amino]-1-naftol, compuestos aromáticos, en especial compuestos aromáticos sustituidos (p. ej. adrenalina, ácido salicílico y sus derivados, fenotiazinas); biopolímeros sensibles al oxígeno, proteínas, sustancias propensas a la oxidación, como aminas, hidroxilaminas, alcoholes y aldehídos.
Para conseguir determinados efectos o para modular propiedades químicas o físicas, puede ser ventajoso, cuando los preparados en forma de película contengan uno o varios aditivos, seleccionarlos del grupo de los plastificantes, colorantes y pigmentos, aceleradores de la degradación, agentes humectantes, sustancias aceleradoras de la absorción o penetración, reguladores del pH, excipientes, saborizantes, aromatizantes y edulcorantes. Las sustancias farmacéuticas adecuadas y compatibles del caso son bien conocidas por el especialista. Estos aditivos se encuentran preferentemente en una concentración global de hasta el 50% en peso, con una especial predilección por una concentración global comprendida en el rango de entre el 1,0 al 15% en peso.
Como plastificantes se contemplan, por ejemplo, los pertenecientes al grupo de los hidrocarburos, alcoholes (en especial alcoholes superiores como dodecanol, undecanol, octanol), triglicéridos, alcoholes polivalentes, ácidos orgánicos, derivados de ácidos orgánicos, éteres, ésteres (p. ej. dietilftalato, n-butiladipato, ésteres del ácido cítrico) y aminas.
Para la mejora de las propiedades físicas, la matriz de sustancia activa puede contener excipientes, como p. ej. dioxido de titanio, óxido de cinc, greda, carbón activado, dioxido de silicio finamente dividido o almidón de maíz.
Como potenciadores de la absorción o penetración (intensificadores) son adecuadas, en especial, sustancias a seleccionar del grupo que comprende las sustancias o clases de sustancias siguientes: ácidos grasos saturados o no saturados, ésteres de ácidos grasos, en especial ésteres con metanol, etanol o isopropanol (p. ej. etiléster del ácido oleico, metiléster del ácido oleico, metiléster del ácido láurico, etiléster del ácido láurico, metiléster del ácido adipico, etiléster del ácido adipico), alcoholes grasos de cadena lineal o ramificada y sus ésteres, en especial ésteres con ácido acético o ácido láctico (p. ej. oleato de etilo, laurato de etilo, palmitato de etilo, lactato de etilo, lactato de propilo, palmitato de propilo, laurato de propilo, oleato de propilo), alcoholes alifáticos o polietilenglicoles polivalentes, ésteres de ácidos grasos de sorbitano y los derivados por etoxilación que los contienen, etoxilatos de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno; dietanolamida del ácido láurico, dietanolamida del ácido oleico, dietanolamida del ácido de copra, D-alfa-tocoferol, hexiléster del ácido láurico, 2-octil-dodecanol, dexpantenol, isopropilidenglicerol, transcutol (= dietilenglicol-monoetiléter), DEET (= N,N-dietil-m-toluolamida), solquetal, etanol, 1,2-propanodiol u otros alcoholes de cadena corta (es decir, alcoholes con hasta 6 átomos de carbono), así como mentol y otros aceites etéricos o componentes de aceites etéricos. Para optimizar el flujo de sustancia activa, pueden emplearse también combinaciones de dos o más intensificadores.
Los preparados según la invención se manifiestan singularmente ventajosos para la administración transmucosal de medicamentos, p. ej. a través de la mucosa bucal, pero también en otras superficies mucosas del cuerpo. Gracias a las propiedades mucoadhesivas de la capa de película con principio activo puede tener lugar una cesión de sustancia activa controlada a lo largo de periodos de tiempo más prolongados. Los preparados en forma de película pueden utilizarse con preferencia para la liberación de sustancias activas o de otras sustancias en la cavidad bucal, p. ej. saborizantes o aromatizantes.
Los preparados según la invención pueden emplearse también como formas de presentación oral que permitan la liberación y/o absorción de sustancias activas farmacéuticas en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, en el caso de preparados en forma de película chupables, la disolución o suspensión con principio activo que se crea al chupar, se traga y luego se absorbe en el tracto gastrointestinal. Como sistemas chupables con principio activo se prefiere emplear películas relativamente gruesas, con preferencia con un espesor de hasta 5 mm, en especial de 0,5 a 5 mm.
Pero la invención abarca también las presentaciones en forma de película orales, que se destinan a ser tragadas y en las cuales la liberación de sustancia activa se realiza en el tracto gastrointestinal. Aquí se incluyen también aquellos sistemas en forma de película con principio activo que, tras la administración oral, se descomponen dentro de la cavidad bucal en fragmentos que luego se tragan.
La presente invención se refiere además a procedimientos de fabricación, mediante los cuales pueden obtenerse preparados en forma de película del tipo antes mencionado.
En virtud de la invención, la fabricación tiene lugar de manera que en un primer paso se determina el índice de peróxidos de cada uno de los ingrediente previstos según la fórmula (incluidos los disolventes utilizados).
En el paso siguiente se seleccionan los ingredientes de la formulación de manera que la suma de los índices de peróxidos de los distintos ingredientes de la formulación sea de 40 como máximo, donde el índice de peróxidos de cada ingrediente de la formulación se pondera conforme a la fracción porcentual de ese componente en el preparado.
A partir de los ingredientes de la formulación así seleccionados se genera una disolución, dispersión o colada, que contiene la(s) sustancia(s) activa(s) a liberar.
Esta disolución, dispersión o colada se extiende sobre un substrato inerte mediante rasqueta, recubrimiento por rodillos, rociado o extrusión y se deja secar o enfriar, de manera que se forme una capa laminar.
Si en la determinación de los índices de peróxidos de los distintos componentes se manifiesta que existe un contenido de peróxidos demasiado elevado, se puede elegir otra sustancia sustitutiva para el componente incorrecto (p. ej. una materia prima de otro proveedor) que pueda poseer un índice de peróxidos más bajo o bien someter el ingrediente de la formulación afectado a un tratamiento dirigido a disminuir el contenido de peróxidos. Para ello se aplica un tratamiento con material(es) reductor(e), por ejemplo, con un sulfito o hiposulfito inorgánico, con preferencia sulfito sódico o hiposulfito sódico, siempre en disolución acuosa (p. ej. 5 a 30% en peso). El ingrediente de la formulación afectado se mezcla entonces en una disolución alcohólica, con preferencia en disolución metanólica o etanólica, con la disolución acuosa del material reductor mencionado. Con este tratamiento reactivo se destruyen rápidamente y sin problemas los peróxidos existentes.
En función de las propiedades de solubilidad del ingrediente a tratar, este puede disolverse también en un disolvente acuoso o en una mezcla de alcohol y agua. Cuando el ingrediente de la formulación o la sustancia auxiliar a tratar sea un líquido (p. ej. un disolvente), el tratamiento puede efectuarse de manera que dicho líquido se mezcle directamente con una disolución acuosa del material reductor (p. ej. sulfito sódico).
La utilización tanto de sulfito sódico como de hiposulfito sódico entraña ventajas especiales, porque se trata de sustancias auxiliares farmacéuticas permitidas, de manera que no es necesaria su separación posterior.
Si estas sustancias perjudican a los productos de la reacción, pueden separarse por centrifugación, sedimentación o filtración.
Una vez concluido este tratamiento, los materiales están casi exentos de peróxidos y pueden emplearse sin problemas incluso en las notables cantidades previas. Puede conseguirse una mejora adicional de la estabilidad mediante la inclusión de antioxidantes, que supriman o frenen la formación de nuevos peróxidos durante el almacenamiento de los sistemas.
La invención y las ventajas que implican sus propiedades se aclaran con más detalle mediante los ejemplos que siguen.
Se generaron preparados en forma de película según las fórmulas siguientes:
Ejemplo 1
(No la invención)
Etanol/agua
Nicotina
15%
HPMC
79,998%
Mentol
5%
Ascorbilpalmitato
0,002%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Etanol/agua
Nicotina
15%
HPMC
79,99%
Mentol
5%
Disulfito de sodio
0,01%
\newpage
Ejemplo 3
(No la invención)
Etanol/agua
Nicotina
15%
HPMC
79,95%
Mentol
5%
Vitamina E
0,05%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
Como ejemplo 1, pero sin ascorbilpalmitato.
Se sometieron a ensayos de estabilidad los preparados en forma de película con las formulaciones indicadas en los ejemplos anteriores. Las películas se almacenaron a 40ºC y una humedad relativa del 75% y la disminución del contenido de sustancia activa provocada por procesos oxidativos se determinó en distintos plazos (2 semanas, 1 mes, 3 meses). Los resultados se representan en la Figura 1, donde se indican los valores porcentuales del contenido de productos de descomposición, referidos al contenido de sustancia activa (principio activo).

Claims (17)

1. Preparado en forma de película con principio activo para la aplicación en la cavidad bucal o para la administración transmucosal con un índice de peróxidos de 40 como máximo, caracterizado porque el índice de peróxidos citado se ajusta utilizando como mínimo un antioxidante seleccionado del grupo que comprende sulfito sódico, metabisulfito sódico, tioglicerol, ácido tioglicólico, propilgalato, octalgalato, butilhidroxianisol y butilhidroxitoluol, todos ellos en una concentración de 0,001 a 5% en peso.
2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque se ajusta a un índice de peróxidos de 15 como máximo utilizando como mínimo uno de los antioxidantes citados en una concentración del 0,01 al 3% en peso.
3. Preparado según la reivindicación 2, caracterizado porque se ajusta a un índice de peróxidos de 5 como máximo.
4. Preparado según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está casi totalmente exento de oxígeno activo, donde el concepto "oxígeno activo" se refiere a oxígeno molecular y a compuestos que contengan oxígeno en que el oxígeno se encuentre en un grado de oxidación mayor que -2, en especial peróxidos con la estructura general R-O-O-R', donde R y R' pueden ser restos alquílicos o hidrógeno, y en que R y R' pueden ser iguales o diferentes.
5. Preparado según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene una matriz de polímeros de una o varias capas, en que al menos una capa contiene sustancia activa.
6. Preparado según la reivindicación 5, caracterizado porque la matriz contiene uno o varios polímeros, que se elige o eligen del grupo que comprende éteres de celulosa, en especial etilcelulosa, propilcelulosa, carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), mezclas de éteres de celulosa, asi como acetato de celulosa, polivinilalcohol, polivinilacetato, polivinilpirrolidonas, polímeros de óxido de polietileno, poliuretano, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetacrilatos, alginatos, pectinas, gelatina, almidones y gomas naturales.
7. Preparado según la Reivindicación 5, caracterizado porque la matriz contiene uno o varios polímeros, que se selecciona(n) del grupo de los polímeros hidrófilos, solubles en agua o descomponibles en medios acuosos, preferentemente del grupo que comprende: derivados de celulosa, en especial hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, así como alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, polisacáridos solubles en agua, en especial pululan, xantano, alginatos, dextranos y pectinas, proteínas, con preferencia proteínas que forman geles, en especial gelatina.
8. Preparado según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos una capa o al menos una superficie exterior del preparado posee propiedades mucoadhesivas.
9. Preparado según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene uno o varios aditivos, seleccionados del grupo de los plastificantes, colorantes y pigmentos, aceleradores de la descomposición, agentes humectantes, sustancias aceleradoras de la absorción o penetración, reguladores del pH, excipientes, saborizantes y aromatizantes y edulcorantes.
10. Preparado según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene una sustancia activa como mínimo que, debido a su estructura química, sea susceptible al ataque de radicales peroxídicos.
11. Utilización de un preparado según una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un producto para la administración transmucosal de sustancias farmacéuticas activas, con preferencia para la aplicación en la cavidad bucal.
12. Utilización de un preparado según una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un producto como forma de presentación oral para la liberación de sustancias activas en el tracto gastrointestinal.
13. Utilización de un preparado según una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un producto para la liberación de saborizantes o aromatizantes en la cavidad bucal.
14. Procedimiento para la fabricación de un preparado en forma de película con principio activo para la aplicación en la cavidad bucal o para la aplicación transmucosal, caracterizado por las siguientes etapas de trabajo:
(a)
Determinación del índice de peróxidos de cada uno de los ingredientes de la formulación previstos en la fabricación del preparado según la fórmula.
(b)
Selección de los ingredientes de la formulación de manera que la suma de los índices de peróxidos de los distintos ingredientes de la formulación sea de 40 como máximo, donde el índice de peróxidos de cada ingrediente de la formulación se pondera en función de la fracción porcentual de dicho ingrediente en el preparado.
(c)
Generación de una disolución, dispersión o colada, que contenga los ingredientes de la formulación seleccionados junto con la(s) sustancia(s) activa(s) a liberar;
(d)
Extensión de esta disolución, dispersión o colada sobre un substrato inerte mediante rasqueta, recubrimiento por rodillos, rociado o extrusión y el consiguiente secado o refrigerado, de manera que se forme una capa laminar.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque la suma de los índices de peróxidos se ajusta a un valor de 15 como máximo, ajustándose preferentemente a un valor de 5 como máximo.
16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque al menos un ingrediente de la formulación en relación con la etapa (a) es sometido a un tratamiento con material(es) reductor(es) que sea(n) adecuado(s) para disminuir el contenido de peróxidos.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el tratamiento mencionado se realiza de manera que el ingrediente de la formulación en cuestión se mezcla en una disolución alcohólica, con preferencia en disolución metanólica o etanólica, con la disolución acuosa de una sal inorgánica de sulfito o hiposulfito, preferentemente sulfito sódico o hiposulfito sódico.
ES03735367T 2002-06-04 2003-05-08 Preparado con principio activo en forma de pelicula con mejora de la estabilidad quimica y procedimiento para su fabricacion. Expired - Lifetime ES2324909T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10224612 2002-06-04
DE10224612A DE10224612A1 (de) 2002-06-04 2002-06-04 Wirkstoffhaltige filmförmige Zubereitungen mit verbesserter chemischer Stabilität, und Verfahren zu deren Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2324909T3 true ES2324909T3 (es) 2009-08-19

Family

ID=29594232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03735367T Expired - Lifetime ES2324909T3 (es) 2002-06-04 2003-05-08 Preparado con principio activo en forma de pelicula con mejora de la estabilidad quimica y procedimiento para su fabricacion.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20050226823A1 (es)
EP (1) EP1509201B1 (es)
JP (1) JP2005528427A (es)
KR (1) KR20050010024A (es)
CN (1) CN1658833A (es)
AR (1) AR039955A1 (es)
AT (1) ATE426400T1 (es)
AU (1) AU2003236632B2 (es)
BR (1) BR0311663A (es)
CA (1) CA2487590C (es)
DE (2) DE10224612A1 (es)
ES (1) ES2324909T3 (es)
RU (1) RU2311900C2 (es)
TW (1) TWI344373B (es)
WO (1) WO2003101421A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200514579A (en) * 2003-07-24 2005-05-01 Smithkline Beecham Corp Orally dissolving films
DE10361306A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wundauflage und Wundschnellverband mit einem vasokonstriktorischen Inhaltsstoff, sowie Herstellungsverfahren hierfür
PE20060935A1 (es) 2004-10-21 2006-10-26 Novartis Ag Composicion farmaceutica que comprende diclofenaco
DE102005005974A1 (de) * 2005-02-09 2006-08-10 Basf Ag Verfahren zur Stabilisierung von Polyvinylpyrrolidonen
EP1888025B1 (en) * 2005-06-08 2020-08-12 Basf Corporation Medicament carrier composition and method of forming a film therefrom
EP1937414A4 (en) * 2005-09-19 2013-01-02 Univ Witwatersrand Jhb OROMUCOSAL DRUG ADMINISTRATIVE FORM
KR100742432B1 (ko) * 2005-12-27 2007-07-24 한미약품 주식회사 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
FR2902655B1 (fr) * 2006-06-23 2008-11-28 Oreal Compositon topique a effet froid
RU2418574C2 (ru) * 2007-02-08 2011-05-20 Медтроник Ксомед Инк. Сольватирующая система и герметик для медицинского применения
JP5138765B2 (ja) 2008-03-18 2013-02-06 日本たばこ産業株式会社 シガレット主流煙成分吸着剤およびシガレット用フィルタ
EP2320739B1 (en) * 2008-08-01 2019-11-27 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pharmaceutical compositions and methods for stabilizing the same
US9044475B2 (en) 2009-06-12 2015-06-02 Cynapsus Therapeutics, Inc. Sublingual apomorphine
ES2791715T3 (es) 2010-12-16 2020-11-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Películas sublinguales
JP5725940B2 (ja) * 2011-04-01 2015-05-27 日東電工株式会社 ニコチン含有貼付製剤
CN103788552B (zh) * 2012-10-26 2016-12-21 厦门加岩高分子材料有限公司 聚乙烯醇共混物
US10045993B2 (en) * 2014-06-20 2018-08-14 Ctc Bio, Inc. Pharmaceutical preparation containing entecavir as active ingredient, and preparation method therefor
WO2016172095A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Cynapsus Therapeutics, Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
WO2017081725A1 (ja) * 2015-11-09 2017-05-18 花王株式会社 口腔用組成物
US11648212B2 (en) * 2016-02-03 2023-05-16 Intelgenx Corp. Loxapine film oral dosage form
DE102017127452A1 (de) * 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wasserlösliche Polymerklebschichten
WO2019171843A1 (ja) * 2018-03-05 2019-09-12 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 化粧料または医療材料
IT201800011125A1 (it) 2018-12-14 2020-06-14 Dpl Pharma S P A Composizioni farmaceutiche orali solide comprendenti matrici monolitiche complesse per la somministrazione cronotropica di medicamenti nel tratto gastroenterico
CN110339118B (zh) * 2019-08-19 2022-08-16 广州明辉化妆品有限公司 具有美白保湿功效的美白霜
SE544672C2 (en) 2020-05-07 2022-10-11 Liw Innovation Ab New compositions for oral or nasal use
IT202000011050A1 (it) 2020-05-14 2021-11-14 Mogon Pharmaceuticals Sagl Composizioni orali solide comprendenti matrici monolitiche composite per la somministrazione cronotropica nel tratto gastroenterico di ingredienti attivi
IT202000011053A1 (it) 2020-05-14 2021-11-14 Int Health Science S R L Composizioni orali solide comprendenti matrici monolitiche composite per la somministrazione cronotropica nel tratto gastroenterico di alimenti, integratori alimentari, nutraceutici, dispositivi medici

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63501794A (ja) * 1985-10-09 1988-07-21 デジテイン　アルツナイミツテル　ゲ−エムベ−ハ− 医薬有効物質，試薬，その他の作用物質の提供ないし投与形態の製造法
US5032384A (en) * 1989-01-27 1991-07-16 Block Drug Company, Inc. Compositions and method for the treatment of disease
IL97930A (en) * 1991-04-23 1996-06-18 Perio Prod Ltd Preparations for whitening two controlled release products that contain a super-oxygen compound
JP2671248B2 (ja) * 1991-10-23 1997-10-29 ブロック・ドラッグ・カンパニー・インコーポレイテッド 薬効または化粧効果成分の浸透性増進方法
EP0648114B1 (de) * 1992-07-08 1997-09-17 DIANORM G. Maierhofer GmbH Liposomen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung eines arzneimittels
HU224035B1 (hu) * 1996-05-13 2005-05-30 Novartis Consumer Health S.A. Bukkális adagolórendszer
US6375963B1 (en) * 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
RU2155071C1 (ru) * 1999-08-10 2000-08-27 Мизина Прасковья Георгиевна Способ получения лекарственной фитопленки
AU779523B2 (en) * 1999-11-29 2005-01-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic systems with improved stability and a method for the production thereof
DE10018834A1 (de) * 2000-04-15 2001-10-25 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung
DE10107659B4 (de) * 2001-02-19 2008-03-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin
RU2195545C1 (ru) * 2001-08-14 2002-12-27 Хаминов Николай Иванович Способ изоляции промытых зон в добывающей и нагнетательной скважинах

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004136576A (ru) 2005-08-27
CA2487590C (en) 2011-01-11
TWI344373B (en) 2011-07-01
AU2003236632B2 (en) 2008-07-31
BR0311663A (pt) 2005-06-28
AU2003236632A1 (en) 2003-12-19
ATE426400T1 (de) 2009-04-15
DE10224612A1 (de) 2003-12-24
DE50311338D1 (de) 2009-05-07
WO2003101421A1 (de) 2003-12-11
WO2003101421A8 (de) 2005-04-21
CA2487590A1 (en) 2003-12-11
CN1658833A (zh) 2005-08-24
JP2005528427A (ja) 2005-09-22
RU2311900C2 (ru) 2007-12-10
US20050226823A1 (en) 2005-10-13
TW200307566A (en) 2003-12-16
KR20050010024A (ko) 2005-01-26
EP1509201A1 (de) 2005-03-02
AR039955A1 (es) 2005-03-09
EP1509201B1 (de) 2009-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2324909T3 (es) Preparado con principio activo en forma de pelicula con mejora de la estabilidad quimica y procedimiento para su fabricacion.
ES2620413T3 (es) Formulaciones veterinarias antihelmínticas tópicas
US6432415B1 (en) Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces
ES2237104T3 (es) Dispositivo portador de productos farmaceuticos adecuado para el aporte de compuestos farmaceuticos a superficies mucosas.
JPWO1999002158A1 (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物
KR20000068528A (ko) 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 의약품 조성물
EP4076380B1 (en) Transmucosal therapeutic system containing agomelatine
Dodla et al. Buccal penetration enhancers-an overview
ATE359777T1 (de) Fenofibratsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren physiologisch verträgliche salze und derivate
JP2021138762A (ja) 経口フィルム製剤
JP3207212B2 (ja) 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
KR20130132496A (ko) 아세트아미노펜의 안정화제
KR100679582B1 (ko) 경질 쉘 캡슐용 이부프로펜 용액
EP4076381B1 (en) Transmucosal therapeutic system containing agomelatine
KR101723724B1 (ko) 수분감응성 겔이 도포된 야누스패브릭을 포함하는 구강점막용 또는 경피흡수용 패치
WO2000024424A1 (fr) Agents favorisant l'absorption a travers la muqueuse renfermant un acide gras insature et un gel polymere, medicaments les contenant
WO2005112909A1 (ja) 消炎鎮痛外用水性液剤
CA2303132C (en) Intranasal formulations containing scopolamine and method of treating motion sickness
JPH01203336A (ja) 経皮・口腔粘膜適用製剤
US20050255161A1 (en) Method for the long term stabilization of labile compounds at room temperature in pharmaceutical preparations containing water
HK40110942A (en) Transmucosal therapeutic system containing agomelatine
HK40082930B (en) Transmucosal therapeutic system containing agomelatine
HK40082930A (en) Transmucosal therapeutic system containing agomelatine
JP2019006738A (ja) 医薬組成物
HK40082929A (en) Transmucosal therapeutic system containing agomelatine