ES2324909T3 - Preparado con principio activo en forma de pelicula con mejora de la estabilidad quimica y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents
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Abstract
Preparado en forma de película con principio activo para la aplicación en la cavidad bucal o para la administración transmucosal con un índice de peróxidos de 40 como máximo, caracterizado porque el índice de peróxidos citado se ajusta utilizando como mínimo un antioxidante seleccionado del grupo que comprende sulfito sódico, metabisulfito sódico, tioglicerol, ácido tioglicólico, propilgalato, octalgalato, butilhidroxianisol y butilhidroxitoluol, todos ellos en una concentración de 0,001 a 5% en peso.
Description
Preparado con principio activo en forma de
película con mejora de la estabilidad química y procedimiento para
su fabricación.
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La invención se refiere a preparados en forma de
película con sustancia activa, que pueden utilizarse para la
aplicación en la cavidad bucal y para la administración
transmucosal de sustancias activas, y que se caracterizan por una
estabilidad química mejorada.
La invención se extiende además a procedimientos
de fabricación, mediante los cuales pueden obtenerse películas con
principio activo del tipo mencionado.
Las películas con principio activo poseen en
general una matriz, que contiene uno o varios polímeros como
sustancias básicas. En esta matriz de polímeros se incluye una
sustancia activa como mínimo, p. ej. un medicamento, disuelto o en
dispersión. Es frecuente que en la matriz se añadan otras
sustancias auxiliares o aditivos de distintas clases, p. ej. para
el ajuste de distintos parámetros físicos o farmacéuticos. Este tipo
de preparados en forma de película están en condiciones de liberar
las sustancias activas que contienen en el lugar de la aplicación,
p. ej. en la cavidad bucal, de manera que puedan ser absorbidas por
el organismo.
Muchas sustancias activas farmacéuticas son
químicamente inestables y pueden degradarse y dar lugar a productos
de la descomposición, p. ej. con motivo de un almacenamiento
prolongado. A causa de estas reacciones de degradación, la cantidad
de sustancia activa existente inicialmente disminuye. Además los
productos formados en la descomposición pueden ser peligrosos desde
el punto de vista toxicológico. Por lo tanto, estas reacciones de
degradación hacen disminuir el periodo de caducidad de las
presentaciones fármacológicas.
Los responsables de estas reacciones de
degradación son, por una parte determinados parámetros físicos (p.
ej. temperatura, acción de la luz), pero también lo es, por otra
parte, la composición química del compuesto farmacéutico.
Entre las reacciones de degradación hay que
mencionar ante todo reacciones oxidativas; éstas se desarrollan con
una intensidad especial en presencia de oxígeno activo p. ej. en
presencia de peróxidos. Se trata de reacciones de autoxidación, que
tienen lugar en forma de reacciones en cadena. Los fundamentos de
los procesos de autoxidación de este tipo y los mecanismos de
reacción subyacentes son bien conocidos por el especialista. En los
preparados en forma de película es preciso contar con que aparezcan
procesos oxidativos no deseados muy extendidos, puesto que la
superficie de estos preparados, relativamente grande, puede estar
expuesta al ataque del oxígeno del aire.
Con el fin de suprimir estas reacciones de
degradación, las presentaciones de este tipo se fabrican y envasan
por lo general en ausencia de oxígeno, p. ej. en una atmósfera de
nitrógeno, o bien se utilizan antioxidantes.
Pero se ha demostrado que, a pesar de estas
medidas de precaución, si los preparados en forma de película con
principio activo se almacenan durante mucho tiempo, tiene lugar una
merma más o menos intensa del contenido de sustancia activa, sobre
todo cuando se trata de sustancias activas sensibles a la
oxidación.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
consiste en la exposición de preparados en forma de película
conteniendo principios activos, preparados que son del tipo
mencionado en el Título de la Reivindicación 1 y que presentan una
mejor estabilidad para las sustancias activas que portan. Además,
el contenido de la invención incluye la presentación de
procedimientos de fabricación de dichos preparados.
Resulta innovador que este propósito se resuelva
mediante los preparados y procedimientos de fabricación mostrados en
las presentes reivindicaciones.
En virtud de la invención, la estabilidad de la
sustancia activa puede mejorarse en los preparados en forma de
película mencionados siempre que el índice de peróxidos del
preparado en la fabricación se ajuste a un valor de 40 como máximo,
siendo preferible un índice no superior a 15 y aún mejor un valor
de 5 como máximo, caracterizado porque el índice de peróxidos citado
se ajusta utilizando como mínimo un antioxidante seleccionado del
grupo que comprende sulfito sódico, metabisulfito sódico,
tioglicerol, ácido tioglicólico, propilgalato, octilgalato,
butilhidroxianisol y butilhidroxitoluol, todos ellos en una
concentración de 0,001 a 5% en peso.
Los documentos EP0380367 A y EP0539215 A no
mencionan los antioxidantes citados en la presente reivindicación 1
ni el término "índice de peróxidos".
El índice de peróxidos es una medida del
contenido de peróxidos. Indica la cantidad de miliequivalentes de
oxígeno activo por kg de una sustancia. Por el hecho de limitar el
índice de peróxidos a un valor máximo de 40, con preferencia de 15 y
en especial de 5, los preparados en forma de película de la
invención están exentos casi totalmente de oxígeno activo.
Se entiende por "oxígeno activo" el oxígeno
que tiene un grado de oxidación mayor que -2. Este concepto
comprende en especial el oxígeno molecular, así como peróxidos
pertenecientes a la estructura general
R-O-O-R', donde R y
R' son átomos de hidrógeno, o R es un resto alquílico y R' un átomo
de hidrógeno, o donde R y R' son restos alquílicos, en que R y R'
pueden ser idénticos o diferentes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que una estabilidad en el
almacenamiento aceptable y duradera durante meses sólo puede
lograrse si la fracción relativa del oxígeno activo no sobrepasa el
valor del 2% en peso. Por ejemplo, considérese un preparado con
principio activo en forma de película ("oblea") que contenga
200 mg de una sustancia activa cuyo peso molecular sea de 250
Dalton, lo que corresponde a 0,8 mMol de sustancia activa. En este
caso, la fracción de oxígeno activo no puede ser superior al 2% de
ese valor, es decir, no se debe sobrepasar un contenido del 0,016
mMol de oxígeno activo. Dicho valor corresponde a un índice de
peróxidos aproximado de 30. La oblea mencionada podría consistir,
por ejemplo, en una oblea chupable con un peso por unidad de
superficie de 500 g/m^{2} y una carga de sustancia activa del
40%, con una extensión superficial de 10 cm^{2}.
En el caso de obleas más delgadas, que liberan
con rapidez y tienen una carga de sustancia activa más baja, el
límite superior correspondiente para el contenido de oxígeno activo
resulta ser más bajo. Siguiendo el ejemplo anterior, considérese
ahora que la sustancia activa antes mencionada (peso molecular, 250
Dalton) está contenida en una oblea en la cantidad de 14 mg. Esto
corresponde a 0,056 mMol de sustancia activa, y por lo tanto el
contenido de oxígeno activo no debe sobrepasar el valor de 0,001
mMol (que corresponde al 2%). Este valor se traduce en un índice de
peróxidos aproximado de 14. La oblea mencionada puede tener, por
ejemplo, un peso por unidad de superficie de 70 g/m^{2} y una
carga de sustancia activa del 20 en peso, en que el peso propio de
un sistema individual (oblea) es de 70 mg.
Para la determinación del índice de peróxidos se
conocen varios métodos.
- (A)
- El más habitual es el tratamiento de una cantidad definida de la sustancia a ensayar con exceso de iones I^{-} en una disolución de cloroformo/ácido acético glacial y a continuación valoración del I_{2} formado con tiosulfato sódico.
- (B)
- Menos habitual y limitada a disoluciones acuosas es el tratamiento de la sustancia a ensayar con iones titanio(IV) y la determinación fotométrica del peroxocomplejo que se forma.
- (C)
- Muy fácil de ejecutar es un ensayo semicuantitativo de peróxidos con barritas para ensayos existentes en el comercio.
La invención descansa en el conocimiento de que
la materia prima empleada en la fabricación de los preparados en
forma de película o los ingredientes de la formulación en el estado
inicial suelen tener concentraciones relativamente altas de
peróxidos de hidrógeno y peróxidos. Esto es aplicable con frecuencia
a polímeros, disolventes y determinados aditivos (p. ej.
intensificadores de penetración). Favorecidos por la presencia de
oxígeno del aire e impurezas de metales pesados, provocan reacciones
en cadena por radicales libres, en cuyo curso se atacan
determinados enlaces de las moléculas de la sustancia activa, p.
ej. enlaces C-H en posición bencílica o alílica,
enlaces terciarios C-H y enlaces
C-H en la proximidad de átomos de oxígeno de éteres.
Las moléculas de la sustancia activa que disponen de dichos grupos
están especialmente sujetas a ser atacadas por peróxidos.
Gracias a la disminución del índice de peróxidos
en el preparado que se consigue con la invención propuesta se
suprime más eficazmente la inestabilidad de la sustancia activa
generada por las reacciones en cadena de radicales libres que la
que se logra mediante las ya conocidas medidas de adición de
antioxidantes y atmósfera de nitrógeno. El motivo de ello es que la
adición de antioxidantes o estabilizadores deja de ser eficaz si ya
los materiales iniciales o los ingredientes de la formulación
utilizados tienen concentraciones relativamente elevadas de
peróxidos o de radicales de peróxido de hidrógeno.
En principio, el índice de peróxidos de los
preparados fabricados en forma de película puede determinarse por
los métodos (A) ó (B) antes descritos. En todo caso y en
determinadas circunstancias, puede ser difícil disolver una cantidad
suficiente del preparado en forma de película que se pretende
analizar en una cantidad no demasiado grande del disolvente
indicado.
Por lo tanto, con el fin de facilitar la
determinación del índice de una formulación conviene proceder del
modo siguiente: se comienza por determinar el contenido de peróxidos
de cada uno de los ingredientes de la formulación del compuesto en
forma de película (p. ej. según uno de los métodos antes expuestos),
y a continuación se calcula el índice de peróxidos del compuesto.
Posteriormente los índices de peróxidos de los distintos
ingredientes de la formulación se ponderan en función de su
fracción porcentual en el compuesto y por último se suman los
resultados parciales; esta suma representa el índice de peróxidos
global del compuesto. En el cálculo del índice de peróxidos global
es preciso considerar también el contenido de peróxidos de los
disolventes empleados en la fabricación.
La determinación del índice de peróxidos global
se ilustra mediante el ejemplo de cálculo siguiente:
Un compuesto en forma de película consta de tres
ingredientes de la formulación, X, Y y Z, donde la fracción de X es
del 70 en peso, la fracción de Y es del 20 en peso y la fracción de
Z es del 10% en peso. Para el ingrediente X se determinó un índice
de peróxidos de 10, en el caso de Y el índice de peróxidos fue de
15 y en el de Z ascendió a 30. El índice de peróxidos global se
calcula como sigue:
(10 x 70/100) +
(15 x 20/100) + (30 x 10/100) = 7 + 3 + 3 =
13.
Como se ve, el índice de peróxidos de cada
ingrediente se pondera con un factor que corresponde a su fracción
porcentual en el compuesto.
Para mejorar aún más la estabilidad de las
sustancias activas en los preparados en forma de película, se
prefiere una forma de ejecución en la que se ha previsto que el
compuesto contenga al menos un antioxidante. Están indicados en
especial antioxidantes del grupo que comprende sulfito sódico,
disulfito de sodio, metabisulfito sódico, tioglicerol, ácido
tioglicólico, propilgalato, octilgalato, butilhidroxianisol y
butilhidroxitoluol. La concentración de estas sustancias se sitúa
preferentemente en un rango del 0,001 al 5% en peso (con una
especial predilección en el intervalo del 0,01 al 3% en peso),
referido siempre al compuesto en forma de película.
Los compuestos en forma de película definidos
según la invención poseen una matriz de polímeros, que puede ser de
una capa o también de varias capas; en todos los casos, al menos
una capa contiene sustancia activa. La matriz de polímeros contiene
al menos un polímero, o bien una mezcla de polímeros, como material
de base. La fracción de polímeros alcanza preferentemente del 10 al
95% en peso, con especial predilección por el intervalo entre el
25-85% en peso, porcentajes referidos siempre al
compuesto global en forma de película.
El espesor de las películas con principio activo
según la invención se sitúa preferentemente en el intervalo de
0,01 a 5 mm, con especial predilección por el intervalo de 0,05 a 1
mm.
Para la fabricación de la matriz de polímeros se
prefieren sobre todo los polímeros siguientes: éteres de celulosa,
en especial etilcelulosa, propilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de
éteres de celulosa, así como acetato de celulosa,
polivinilalcoholes, polivinilacetato, polivinilpirrolidonas,
polímeros de óxido de polietileno, poliuretano, ácido poliacrílico,
poliacrilatos, polimetacrilatos, alginatos, pectinas, gelatina,
almidón y gomas naturales.
Otra forma de ejecución de la invención
preferente prevé que la matriz contenga uno o varios polímeros, que
se selecciona(n) de entre el grupo de los polímeros
hidrófilos, solubles en agua o capaces de disgregarse en medios
acuosos. De esta manera, la liberación de sustancia activa del
compuesto puede gobernarse mediante su solubilidad o mediante su
capacidad de degradarse en medios acuosos, p. ej. en fluidos
corporales. Por ejemplo, las películas pueden formularse a voluntad
como sistemas de liberación rápida o lenta.
Se consideran de especial interés los polímeros
hidrófilos siguientes, solubles en agua o capaces de degradarse en
medios acuosos: Derivados de celulosa, en especial
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, así como polivinilalcohol,
polivinilacetato, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, polisacáridos
solubles en agua, en especial pululano, xantano, alginatos,
dextranos, pectinas y proteínas, con preferencia proteínas que
forman geles, en especial gelatina.
Según otra forma de ejecución preferente, se ha
previsto que al menos una capa o al menos la superficie exterior
del preparado posea propiedades mucoadhesivas.
Las propiedades mucoadhesivas se determinan en
esencia por el tipo de polímero(s) que forma(n) la
matriz, así como por las fracciones relativas de estos polímeros en
el preparado. Los polímeros que según la invención pueden
considerarse para formar parte de una formulación mucoadhesiva -sin
excluir otras materias primas adecuadas- son preferentemente los
siguientes: polivinilalcohol (p. ej. Mowiol®); derivados de celulosa
como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica (p. ej. Walocel), metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa; almidón y
derivados del almidón; gelatinas (distintos tipos);
polivinilpirrolidona; goma arábiga; pululano; acrilatos.
Como sustancias activas que pueden estar
contenidas en los preparados definidos según la invención, se
consideran en principio todas las sustancias activas farmacéuticas,
así como todas las demás sustancias activas que sean apropiadas
para intervenir en procesos fisiológicos de personas o animales.
Los preparados de la invención son adecuados
sobre todo para la administración de sustancias activas que, con
motivo de su estructura química, posean un alto grado de
susceptibilidad a las reacciones de degradación oxidativas. Entre
ellas se encuentran ante todo sustancias activas que cuenten como
mínimo con uno de los grupos funcionales que a continuación
siguen:
- -
- grupos amino secundarios o terciarios
- -
- Enlaces dobles C=C, enlaces dobles conjugados
- -
- Grupos C-H en posición alílica
- -
- Grupos C-H bencílicos
- -
- Grupos C-H terciarios
- -
- Grupos sulfuro, tioéter o sulfóxido.
Ejemplos de estas sustancias activas son las
siguientes: esteroides como
17-beta-estradiol, compuestos
heterocíclicos como dihidropiridinas (p. ej. antagonistas del calcio
del tipo de la dihidropiridina), nicotina,
(-)-5,6,7,8,-tetrahidro-6-(propil[2-(2-tienil)-etil]amino]-1-naftol,
compuestos aromáticos, en especial compuestos aromáticos sustituidos
(p. ej. adrenalina, ácido salicílico y sus derivados,
fenotiazinas); biopolímeros sensibles al oxígeno, proteínas,
sustancias propensas a la oxidación, como aminas, hidroxilaminas,
alcoholes y aldehídos.
Para conseguir determinados efectos o para
modular propiedades químicas o físicas, puede ser ventajoso, cuando
los preparados en forma de película contengan uno o varios
aditivos, seleccionarlos del grupo de los plastificantes,
colorantes y pigmentos, aceleradores de la degradación, agentes
humectantes, sustancias aceleradoras de la absorción o penetración,
reguladores del pH, excipientes, saborizantes, aromatizantes y
edulcorantes. Las sustancias farmacéuticas adecuadas y compatibles
del caso son bien conocidas por el especialista. Estos aditivos se
encuentran preferentemente en una concentración global de hasta el
50% en peso, con una especial predilección por una concentración
global comprendida en el rango de entre el 1,0 al 15% en peso.
Como plastificantes se contemplan, por ejemplo,
los pertenecientes al grupo de los hidrocarburos, alcoholes (en
especial alcoholes superiores como dodecanol, undecanol, octanol),
triglicéridos, alcoholes polivalentes, ácidos orgánicos, derivados
de ácidos orgánicos, éteres, ésteres (p. ej. dietilftalato,
n-butiladipato, ésteres del ácido cítrico) y
aminas.
Para la mejora de las propiedades físicas, la
matriz de sustancia activa puede contener excipientes, como p. ej.
dioxido de titanio, óxido de cinc, greda, carbón activado, dioxido
de silicio finamente dividido o almidón de maíz.
Como potenciadores de la absorción o penetración
(intensificadores) son adecuadas, en especial, sustancias a
seleccionar del grupo que comprende las sustancias o clases de
sustancias siguientes: ácidos grasos saturados o no saturados,
ésteres de ácidos grasos, en especial ésteres con metanol, etanol o
isopropanol (p. ej. etiléster del ácido oleico, metiléster del ácido
oleico, metiléster del ácido láurico, etiléster del ácido láurico,
metiléster del ácido adipico, etiléster del ácido adipico),
alcoholes grasos de cadena lineal o ramificada y sus ésteres, en
especial ésteres con ácido acético o ácido láctico (p. ej. oleato de
etilo, laurato de etilo, palmitato de etilo, lactato de etilo,
lactato de propilo, palmitato de propilo, laurato de propilo,
oleato de propilo), alcoholes alifáticos o polietilenglicoles
polivalentes, ésteres de ácidos grasos de sorbitano y los derivados
por etoxilación que los contienen, etoxilatos de alcoholes grasos,
ésteres de ácidos grasos de polioxietileno; dietanolamida del ácido
láurico, dietanolamida del ácido oleico, dietanolamida del ácido de
copra, D-alfa-tocoferol, hexiléster
del ácido láurico,
2-octil-dodecanol, dexpantenol,
isopropilidenglicerol, transcutol (=
dietilenglicol-monoetiléter), DEET (=
N,N-dietil-m-toluolamida),
solquetal, etanol, 1,2-propanodiol u otros
alcoholes de cadena corta (es decir, alcoholes con hasta 6 átomos
de carbono), así como mentol y otros aceites etéricos o componentes
de aceites etéricos. Para optimizar el flujo de sustancia activa,
pueden emplearse también combinaciones de dos o más
intensificadores.
Los preparados según la invención se manifiestan
singularmente ventajosos para la administración transmucosal de
medicamentos, p. ej. a través de la mucosa bucal, pero también en
otras superficies mucosas del cuerpo. Gracias a las propiedades
mucoadhesivas de la capa de película con principio activo puede
tener lugar una cesión de sustancia activa controlada a lo largo de
periodos de tiempo más prolongados. Los preparados en forma de
película pueden utilizarse con preferencia para la liberación de
sustancias activas o de otras sustancias en la cavidad bucal, p.
ej. saborizantes o aromatizantes.
Los preparados según la invención pueden
emplearse también como formas de presentación oral que permitan la
liberación y/o absorción de sustancias activas farmacéuticas en el
tracto gastrointestinal. Por ejemplo, en el caso de preparados en
forma de película chupables, la disolución o suspensión con
principio activo que se crea al chupar, se traga y luego se absorbe
en el tracto gastrointestinal. Como sistemas chupables con principio
activo se prefiere emplear películas relativamente gruesas, con
preferencia con un espesor de hasta 5 mm, en especial de 0,5 a 5
mm.
Pero la invención abarca también las
presentaciones en forma de película orales, que se destinan a ser
tragadas y en las cuales la liberación de sustancia activa se
realiza en el tracto gastrointestinal. Aquí se incluyen también
aquellos sistemas en forma de película con principio activo que,
tras la administración oral, se descomponen dentro de la cavidad
bucal en fragmentos que luego se tragan.
La presente invención se refiere además a
procedimientos de fabricación, mediante los cuales pueden obtenerse
preparados en forma de película del tipo antes mencionado.
En virtud de la invención, la fabricación tiene
lugar de manera que en un primer paso se determina el índice de
peróxidos de cada uno de los ingrediente previstos según la fórmula
(incluidos los disolventes utilizados).
En el paso siguiente se seleccionan los
ingredientes de la formulación de manera que la suma de los índices
de peróxidos de los distintos ingredientes de la formulación sea de
40 como máximo, donde el índice de peróxidos de cada ingrediente de
la formulación se pondera conforme a la fracción porcentual de ese
componente en el preparado.
A partir de los ingredientes de la formulación
así seleccionados se genera una disolución, dispersión o colada,
que contiene la(s) sustancia(s) activa(s) a
liberar.
Esta disolución, dispersión o colada se extiende
sobre un substrato inerte mediante rasqueta, recubrimiento por
rodillos, rociado o extrusión y se deja secar o enfriar, de manera
que se forme una capa laminar.
Si en la determinación de los índices de
peróxidos de los distintos componentes se manifiesta que existe un
contenido de peróxidos demasiado elevado, se puede elegir otra
sustancia sustitutiva para el componente incorrecto (p. ej. una
materia prima de otro proveedor) que pueda poseer un índice de
peróxidos más bajo o bien someter el ingrediente de la formulación
afectado a un tratamiento dirigido a disminuir el contenido de
peróxidos. Para ello se aplica un tratamiento con
material(es) reductor(e), por ejemplo, con un sulfito
o hiposulfito inorgánico, con preferencia sulfito sódico o
hiposulfito sódico, siempre en disolución acuosa (p. ej. 5 a 30% en
peso). El ingrediente de la formulación afectado se mezcla entonces
en una disolución alcohólica, con preferencia en disolución
metanólica o etanólica, con la disolución acuosa del material
reductor mencionado. Con este tratamiento reactivo se destruyen
rápidamente y sin problemas los peróxidos existentes.
En función de las propiedades de solubilidad del
ingrediente a tratar, este puede disolverse también en un disolvente
acuoso o en una mezcla de alcohol y agua. Cuando el ingrediente de
la formulación o la sustancia auxiliar a tratar sea un líquido (p.
ej. un disolvente), el tratamiento puede efectuarse de manera que
dicho líquido se mezcle directamente con una disolución acuosa del
material reductor (p. ej. sulfito sódico).
La utilización tanto de sulfito sódico como de
hiposulfito sódico entraña ventajas especiales, porque se trata de
sustancias auxiliares farmacéuticas permitidas, de manera que no es
necesaria su separación posterior.
Si estas sustancias perjudican a los productos
de la reacción, pueden separarse por centrifugación, sedimentación
o filtración.
Una vez concluido este tratamiento, los
materiales están casi exentos de peróxidos y pueden emplearse sin
problemas incluso en las notables cantidades previas. Puede
conseguirse una mejora adicional de la estabilidad mediante la
inclusión de antioxidantes, que supriman o frenen la formación de
nuevos peróxidos durante el almacenamiento de los sistemas.
La invención y las ventajas que implican sus
propiedades se aclaran con más detalle mediante los ejemplos que
siguen.
Se generaron preparados en forma de película
según las fórmulas siguientes:
Ejemplo
1
(No la
invención)
Etanol/agua
- Nicotina
- 15%
- HPMC
- 79,998%
- Mentol
- 5%
- Ascorbilpalmitato
- 0,002%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etanol/agua
- Nicotina
- 15%
- HPMC
- 79,99%
- Mentol
- 5%
- Disulfito de sodio
- 0,01%
\newpage
Ejemplo
3
(No la
invención)
Etanol/agua
- Nicotina
- 15%
- HPMC
- 79,95%
- Mentol
- 5%
- Vitamina E
- 0,05%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
comparativo
Como ejemplo 1, pero sin ascorbilpalmitato.
Se sometieron a ensayos de estabilidad los
preparados en forma de película con las formulaciones indicadas en
los ejemplos anteriores. Las películas se almacenaron a 40ºC y una
humedad relativa del 75% y la disminución del contenido de
sustancia activa provocada por procesos oxidativos se determinó en
distintos plazos (2 semanas, 1 mes, 3 meses). Los resultados se
representan en la Figura 1, donde se indican los valores
porcentuales del contenido de productos de descomposición, referidos
al contenido de sustancia activa (principio activo).
Claims (17)
1. Preparado en forma de película con principio
activo para la aplicación en la cavidad bucal o para la
administración transmucosal con un índice de peróxidos de 40 como
máximo, caracterizado porque el índice de peróxidos citado
se ajusta utilizando como mínimo un antioxidante seleccionado del
grupo que comprende sulfito sódico, metabisulfito sódico,
tioglicerol, ácido tioglicólico, propilgalato, octalgalato,
butilhidroxianisol y butilhidroxitoluol, todos ellos en una
concentración de 0,001 a 5% en peso.
2. Preparado según la reivindicación 1,
caracterizado porque se ajusta a un índice de peróxidos de 15
como máximo utilizando como mínimo uno de los antioxidantes citados
en una concentración del 0,01 al 3% en peso.
3. Preparado según la reivindicación 2,
caracterizado porque se ajusta a un índice de peróxidos de 5
como máximo.
4. Preparado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque está casi totalmente exento
de oxígeno activo, donde el concepto "oxígeno activo" se
refiere a oxígeno molecular y a compuestos que contengan oxígeno en
que el oxígeno se encuentre en un grado de oxidación mayor que -2,
en especial peróxidos con la estructura general
R-O-O-R', donde R y
R' pueden ser restos alquílicos o hidrógeno, y en que R y R' pueden
ser iguales o diferentes.
5. Preparado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque tiene una matriz de
polímeros de una o varias capas, en que al menos una capa contiene
sustancia activa.
6. Preparado según la reivindicación 5,
caracterizado porque la matriz contiene uno o varios
polímeros, que se elige o eligen del grupo que comprende éteres de
celulosa, en especial etilcelulosa, propilcelulosa,
carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), mezclas de éteres de celulosa,
asi como acetato de celulosa, polivinilalcohol, polivinilacetato,
polivinilpirrolidonas, polímeros de óxido de polietileno,
poliuretano, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetacrilatos,
alginatos, pectinas, gelatina, almidones y gomas naturales.
7. Preparado según la Reivindicación 5,
caracterizado porque la matriz contiene uno o varios
polímeros, que se selecciona(n) del grupo de los polímeros
hidrófilos, solubles en agua o descomponibles en medios acuosos,
preferentemente del grupo que comprende: derivados de celulosa, en
especial hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, así como alcohol
polivinílico, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona,
poliacrilatos, polisacáridos solubles en agua, en especial pululan,
xantano, alginatos, dextranos y pectinas, proteínas, con preferencia
proteínas que forman geles, en especial gelatina.
8. Preparado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque al menos una capa o al
menos una superficie exterior del preparado posee propiedades
mucoadhesivas.
9. Preparado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque contiene uno o varios
aditivos, seleccionados del grupo de los plastificantes, colorantes
y pigmentos, aceleradores de la descomposición, agentes
humectantes, sustancias aceleradoras de la absorción o penetración,
reguladores del pH, excipientes, saborizantes y aromatizantes y
edulcorantes.
10. Preparado según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque contiene una sustancia
activa como mínimo que, debido a su estructura química, sea
susceptible al ataque de radicales peroxídicos.
11. Utilización de un preparado según una de las
reivindicaciones precedentes para la preparación de un producto para
la administración transmucosal de sustancias farmacéuticas
activas, con preferencia para la aplicación en la cavidad
bucal.
12. Utilización de un preparado según una de las
reivindicaciones precedentes para la preparación de un producto como
forma de presentación oral para la liberación de sustancias
activas en el tracto gastrointestinal.
13. Utilización de un preparado según una de las
reivindicaciones precedentes para la preparación de un producto para
la liberación de saborizantes o aromatizantes en la cavidad
bucal.
14. Procedimiento para la fabricación de un
preparado en forma de película con principio activo para la
aplicación en la cavidad bucal o para la aplicación transmucosal,
caracterizado por las siguientes etapas de trabajo:
- (a)
- Determinación del índice de peróxidos de cada uno de los ingredientes de la formulación previstos en la fabricación del preparado según la fórmula.
- (b)
- Selección de los ingredientes de la formulación de manera que la suma de los índices de peróxidos de los distintos ingredientes de la formulación sea de 40 como máximo, donde el índice de peróxidos de cada ingrediente de la formulación se pondera en función de la fracción porcentual de dicho ingrediente en el preparado.
- (c)
- Generación de una disolución, dispersión o colada, que contenga los ingredientes de la formulación seleccionados junto con la(s) sustancia(s) activa(s) a liberar;
- (d)
- Extensión de esta disolución, dispersión o colada sobre un substrato inerte mediante rasqueta, recubrimiento por rodillos, rociado o extrusión y el consiguiente secado o refrigerado, de manera que se forme una capa laminar.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado porque la suma de los índices de peróxidos se
ajusta a un valor de 15 como máximo, ajustándose preferentemente a
un valor de 5 como máximo.
16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó
15, caracterizado porque al menos un ingrediente de la
formulación en relación con la etapa (a) es sometido a un
tratamiento con material(es) reductor(es) que
sea(n) adecuado(s) para disminuir el contenido de
peróxidos.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque el tratamiento mencionado se realiza de
manera que el ingrediente de la formulación en cuestión se mezcla
en una disolución alcohólica, con preferencia en disolución
metanólica o etanólica, con la disolución acuosa de una sal
inorgánica de sulfito o hiposulfito, preferentemente sulfito sódico
o hiposulfito sódico.
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