ES2324763T3 - Derivados acilo y sulfonilo de 2-(trans-1,4-diaminociclohexil)-purinas 6,9-disustituidas y su uso como agentes antiproliferativos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto según la fórmula (I)** ver fórmula** en la que Z se selecciona del grupo que consiste en -S(O)2- y -C(O)-, cuando Z es -S(O) 2-, R a se selecciona del grupo que consiste en -R1 y -N(R1)(R3), o cuando Z es -C(O)-, R a se selecciona del grupo que consiste en -R1, -OR1, -N(R1)(R3) y -SR1, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-C11, donde cada carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes X, -cicloalquilo C3-C10, donde cada carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes X, -(CH 2) nQ p(CH 2) nW, donde cada carbono de -(CH 2) n- puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes X, Q es O, S, o NR3, n es independientemente un número entero de 0-6, p es independientemente un número entero 0 o 1, W se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C 3-C 10, - (cicloalquilo C3-C10)-aromático, y uno de los siguientes anillos aromáticos o heteroaromáticos:** ver fórmula** donde B es -O-, -S-, -NR6-, donde cada carbono del anillo aromático o heteroaromático puede estar independientemente sustituido por un átomo de nitrógeno, y cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X; y -(CH2)nCHW2, donde cada sustituyente X se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilendioxi, alquilo C 1-C 8, cicloalquilo C 3-C 10, fenilo sustituido o insustituido, -alcoxi C 1-C 8, -SR3, -OH, =O, -CY 3, -OCY 3, -CO 2R3, -CN, -CO-NR4R5, -NO 2, -COR3, -NR4R5, -NH-C(O)-R3, -NH-C(O)-(alquilo C 1-C 6)-aromático, y -NH-C(O)-(alquilo C1-C6)-heteroaromático; donde cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C1-C8, donde el alquilo C1-C8 puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado; donde cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C 1-C 6, donde el alquilo C1-C6 puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado, donde cada carbono del alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente X, o donde R4 y R5 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete átomos incluyendo el átomo de nitrógeno; donde -NR6- se selecciona del grupo que consiste en un N insustituido, un N sustituido con -hidrógeno, -(alquilo C1-C6), -cicloalquilo C3-C10, -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)2-(cicloalquilo C3-C10), -C(O)R3, -C(O)-(alquilo C0-C6)aromático, y -S(O)2-(alquilo C0-C6)-aromático, donde cada carbono del anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente X; y donde el fenilo está sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilendioxi, -alquilo C1-C8, -cicloalquilo C3-C10, -alcoxi C1-C8, -OH, -CY3, -OCY3, -CO2R3, -CN, -NO2, -COR3, -NR4R5, -SR3, -CO-NR4R5, y -NH-C(O)-R3; y R2 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclopentenilo, e isopropilo; o una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados acilo y sulfonilo de 2-(trans-1,4-diamonociclohexil)-purinas 6,9-disustituidas y su uso como agentes antiproliferativos.

La presente invención se refiere a derivados acilo y sulfonilo de 2-(trans-1,4-diaminociclohexil)-purinas 6,9-disustituidas y a métodos para utilizar las mismas como agentes antiproliferativos o para prevenir la apoptosis.

Antecedentes

La división celular, tanto en las células normales como en las neoplásicas, es un suceso fuertemente controlado que tiene lugar en etapas definidas. Las células en reposo que no se están dividiendo activamente, están en la fase G_{0}, como son aquellas terminalmente diferenciadas o en un estado de parada temporal. La primera fase es la primera fase intervalo (G_{1}) durante la cual la célula se prepara para sintetizar el ADN. En la última fase G_{1} en la que se define un punto de restricción o punto R, la célula se compromete a entrar en la fase S durante la cual tiene lugar la síntesis del ADN. Una vez completada la fase S, la célula entra en la segunda fase intervalo (G_{2}) durante la cual la célula se prepara para dividirse, que va seguida por la mitosis, o fase M.

Los experimentos iniciales en la regulación del ciclo celular revelaron la existencia de una proteína llamada "factor de promoción de la maduración" (MPF), un heterodímero con actividad cinasa. Más tarde, la comparación de proteínas posteriormente identificadas y sus genes subyacentes reveló una familia de genes de levaduras conocidos que se identifican como genes de control de la división celular (cdc). Otros experimentos demostraron que algunos de los genes cdc codifican cinasas, que más tarde se llamaron cinasas ciclina-dependientes (cdks). Como resultado de esta reclasificación, algunas proteínas del ciclo celular tienen designaciones duales, tales como cdk1 que es conocida también como cdc2. El componente cinasa del MPF se identifica ahora como p34^{cdc2} y la subunidad reguladora de MPF se llama ahora ciclina B. Las ciclinas se identifican en primer lugar como proteínas cuyos niveles oscilan durante el ciclo celular y son específicamente degradadas en la mitosis. Hasta la fecha, se han identificado las ciclinas animales A-I y cdks 1-8. Para complicar más la nomenclatura, se han identificado subtipos de ciclinas y cdks, tales como las ciclinas B1 y B2. (Para una revisión de las cdks, véase D.O. Morgan, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13,261-291, 1997).

La investigación posterior sobre la regulación de las células ha demostrado que las etapas de división celular se logran en parte mediante la modulación de las ciclinas y de las cinasas ciclina-dependientes (cdks). Las ciclinas regulan secuencialmente las cdks y se caracterizan por una región de homología de 100 aminoácidos denominada la "caja ciclina" que está implicada en la unión a un homólogo de la proteína cinasa. Las cdks están estrechamente relacionadas en secuencia y tamaño (35-40 kDa) y se definen como proteína cinasas activadas por las subunidades reguladoras de ciclina unidas. Las cdks contienen un sitio activo conservado escindido de aproximadamente 300 aminoácidos que es característico de todas las proteína cinasas eucarióticas. Así, tanto las ciclinas como las cdks parece que son familias de proteínas altamente conservadas.

El aislamiento de ciclinas y cdks individuales ha hecho posible la identificación de las funciones e interacciones de cada componente en las transiciones de las fases del ciclo celular. Los niveles en exceso de cdks persisten a lo largo de todo el ciclo celular. La activación de las cdks ocurre tras la síntesis de la ciclina y la unión a la subunidad cdk catalítica, cuyo resultado es la estimulación de la actividad serina/treonina cinasa de la cdk. La activación completa de la cdk requiere la fosforilación de un residuo conservado de treonina localizado en el bucle T mediante una cinasa que activa la cinasa ciclina-dependiente (CAK).

Desde su descubrimiento inicial, las ciclinas y las cdks también interactúan con otros factores de transcripción y proteínas implicados en un amplio campo de rutas celulares. La cdk7 ha sido identificada como un componente del factor de transcripción IIH (TFIIH), que contiene la actividad cinasa en el dominio C-terminal (CTD) de la ARN polimerasa II. Más recientemente, la cdk8, que se compleja con la ciclina C, se ha descubierto que también fosforila el CTD de la ARN polimerasa II, pero parece que no tiene actividad CAK. Por tanto, es claro que las cdks participan en un amplio campo de funciones celulares en adición a la regulación del ciclo celular.

La inactivación del complejo cdk-ciclina puede resultar de la fosforilación de un residuo de treonina y/o de tirosina en el sitio de unión al ATP de la cdk o de la unión de una proteína dentro de una serie de proteínas inhibidoras endógenas.

En la fase G_{1}, las ciclinas tipo D se unen a varias cdks diferentes, incluyendo cdk2, cdk4, cdk5 y cdk6, pero están más comúnmente asociadas con cdk4 y cdk6. Se cree que las ciclinas tipo D actúan como sensores del factor de crecimiento, que ligan el progreso del ciclo celular a claves externas. Los complejos ciclina E-cdk2 aparecen en el ciclo celular de los mamíferos después de los complejos ciclina tipo D-cdk. La síntesis de la ciclina E está fuertemente regulada y tiene lugar en la fase G_{1} tardía y en la fase S temprana. El complejo ciclina E-cdk2 es esencial para que la célula empiece la replicación del ADN.

Las ciclinas G_{1}, ciclina-D y ciclina-E, son proteínas producidas transitoriamente, con una semivida de aproximadamente 20 minutos. Se cree que la corta semivida resulta de una secuencia PEST en las regiones C-terminales de estas proteínas, cuya degradación parece que está mediada por la ruta de la ubiquitinación.

Las ciclinas G_{2}, ciclina-A y ciclina-B, son estables a lo largo de la interfase y se destruyen específicamente en la mitosis a través de la ruta de la ubiquitinación. Tanto la ciclina A como la ciclina B2 parece que se degradan solamente cuando forman complejos con sus homólogos de cdk [ciclina A-cdk2 y ciclina A/B-cdk1 (cdc2)]. Sin embargo, la destrucción de la ciclina B1 está conectada con la integridad del aparato mitótico al final de la metafase. Si el huso mitótico está incorrectamente ensamblado, o los cromosomas incorrectamente alineados, entonces se evita la destrucción de la ciclina B1.

La proteína del retinoblastoma (Rb), una fosfoproteína nuclear de 105 kDa, es un sustrato de complejos ciclina-cdk de cdks-2, -4 y -6 en la fase G_{1} y funciona como uno de los principales puntos de control del ciclo celular por medio de la fosforilación y desfosforilación cuidadosamente organizadas. En las fases G_{0}/G_{1}, Rb existe en un estado hiperfosforilado. Cuando la célula progresa hasta la fase G_{1} tardía, Rb resulta hiperfosforilada por los complejos de ciclina D, que inactivan la Rb y dirigen la célula hasta la fase S dando como resultado el progreso del ciclo celular y la división celular. Este estado de hiperfosforilación de Rb permanece en la fase G_{2}. Durante la fase M tardía, la Rb es desfoforilada, volviendo de este modo al estado hipofosforilado. Un alto nivel celular de p16 da como resultado la inactivación de cdk4 porque p16 se une a los complejos ciclina D/cdk4 y ciclina D/cdk6. La fosforilación de la proteína Rb altera sus características de unión; En el estado hipofosforilado, Rb se une y secuestra factores específicos de transcripción, tales como E2F, la unión del cual evita la salida de la fase G_{1}. Una vez que las cdks hiperfosforilan a la Rb, se liberan los factores de transcripción que pueden activar entonces la transcripción de genes necesarios para el progreso de la fase S, por ejemplo, timidina-cinasa, myc, myb, dihidrofolato-reductasa, y ADN-polimerasa-\alpha.

La localización de los complejos ciclina-CDK es también muy indicativa acerca del papel que cada complejo desempeña en la ruta. Las ciclinas nucleares A y E se unen a p107 y p130, posiblemente porque están en el núcleo. La ciclina B1 de los mamíferos se acumula en el citoplasma en la fase G_{2} y se pasa al núcleo en el comienzo de la mitosis. La ciclina B se asocia con el huso mitótico, en particular con las tapas del huso, y se cree que la ciclina B-cdc2 cinasa puede estar implicada en la formación del huso a través de los componentes de fosforilación del aparato mitótico. Además, la ciclina B1 es parte de un mecanismo de retroalimentación que asegura el correcto ensamblaje del aparato mitótico en la metafase. La ciclina B2 humana está casi exclusivamente asociada con el compartimento membranal, y en particular con el aparato de Golgi. La ciclina B2-cdc2 está implicada en el desensamblaje del aparato de Golgi cuando las células entran en mitosis.

La p34^{cdc2}/ciclina B cinasa es un factor mitótico clave que está altamente conservado y se cree que está implicado en las transiciones del ciclo celular en todas las células eucarióticas. La histona H1 es un sustrato para la p34^{cdc2}/ciclina B; la histona H1 es selectivamente fosforilada en sitios específicos en la mitosis, lo que se piensa que es importante para la condensación de la cromatina. El complejo p34^{cdc2}/ciclina B también fosforila la proteína lámina, que es responsable de la rotura de la lámina nuclear. La lámina nuclear está compuesta de un polímero de subunidades de lámina que son hiperfosforiladas en la mitosis, y esta fosforilación es responsable de su desensamblaje. Las láminas son parte de la familia de proteínas de filamento intermedio, y el complejo p34^{cdc2}/ciclina B fosforila un subconjunto de los sitios fosforilados en la mitosis en las subunidades citoplásmicas de filamento intermedio, vimentina y desmina. Por tanto, el complejo p34^{cdc2}/ciclina B está implicado en la reorganización de la arquitectura celular en la mitosis.

Además, el complejo p34^{cdc2}/ciclina B está implicado en la reorganización de microfilamentos, a través de la fosforilación de caldesmon no muscular, una proteína de 83 kDa que se une a la actina y a la calmodulina, e inhibe la actividad de la actomiosina ATPasa. En la mitosis, la proteína caldesmon es fosforilada por p34^{cdc2}/ciclina B, lo que debilita su afinidad para la actina y hace que se disocie de los microfilamentos.

El complejo p34^{cdc2}/ciclina B está implicado en la regulación del filamento de actomiosina, mediante la fosforilación de la miosina en el anillo contráctil, que divide la célula en dos (citocinesis). En la metafase, la cadena ligera reguladora de la miosina II (MLC) es fosforilada en dos sitios principales en el N-terminal. Una vez fosforilada, se evita que la miosina interactúe con la actina. En la anafase, estos dos sitios están desfosforilados.

La p34^{cdc2}/ciclina B cinasa también desempeña un papel en la reorganización del compartimento membranal en la mitosis. Por ejemplo, el complejo p34^{cdc2}/ciclina B fosforila a rab1Ap y rab4p. Cuando rab4p es fosforilada por p34^{cdc2}/ciclina B, se disocia del compartimento membranal.

En la mitosis, se inhiben la mayoría de las formas de transcripción. De nuevo, el complejo p34^{cdc2}/ciclina B desempeña un papel inhibiendo la transcripción mediada por la pol III mediante la fosforilación de TFIIIB. Dado que la transcripción mediada por pol I, pol II y pol III comparte varios factores comunes, tales como la proteína de unión a TATA (TBA), es probable que el complejo p34^{cdc2}/ciclina B esté implicado en regular por disminución todas las formas de transcripción en la mitosis.

Dada la importancia de los complejos de ciclina/cdk en el desencadenamiento de la división del ciclo celular, ellos están bajo fuertes mecanismos de retroalimentación. Las proteínas inhibidoras de CDK (CDIs) son proteínas pequeñas que se unen a los complejos específicos ciclina-CDK, o CDKs monoméricos y los inactivan. Estos inhibidores se pueden agrupar en dos familias basadas en similitudes de secuencia y funcionales. La familia INK4 incluye p15^{INK4B}, p16^{INK4}, p18 y p19 que se unen específicamente a cdk4 y cdk6. Tanto p16^{INK4} como p15^{INK4B} contienen cuatro repeticiones de anquirina y, además de compartir una importante homología, son codificadas por genes adyacentes en el locus 9p12.

El gen p16^{INK4} (MTS 1) es reconocido como un gen supresor potencial de tumores, ya que es reordenado, delecionado o mutado en un gran número de líneas celulares tumorales, y en algunos tumores primarios. En un estudio de melanoma hereditario, aproximadamente la mitad de las familias tenían mutaciones de la línea germinal en el gen p16^{INK4}. Rb es un represor de p16^{INK4}. La inactivación de Rb celular, ya sea por mutación o por antígenos virales, está correlacionada con el aumento de los niveles de p16^{INK4}. Los p16^{INK4}, p15^{INK4B}, y p18 inhiben la unión de los complejos de ciclina D y cdk4 y cdk6 para unirse a la proteína Rb.

La segunda familia de CDIs es la familia Kip/Cip que incluye p21^{Cip1, WAF-1}, p27^{Kip1} y p57^{Kip2}. P27^{KIP1} está presente en las células proliferativas de una forma latente o enmascarada. Después de la estimulación, el p27^{KIP1} es desenmascarado y se une a los complejos ciclina-CDK4/6 y los inhibe. Las proteínas de la familia Kip/Cip tienen fuerte homología en el N-terminal, la región que se une a los complejos ciclina-cdk. Las proteínas de la familia Kip/Cip se unen a los complejos ciclina-cdk implicados en las fases G_{1} y S y los inhiben, con preferencia sobre los complejos implicados en la fase M.

El p21 (también conocido como WAF1, Cip1 y Sdi1) es inducido por p53 y forma un complejo ternario con el antígeno nuclear de las células proliferativas (PCNA), una subunidad de ADN polimerasa \delta en varios complejos ciclina-CDK2, incluyendo las ciclinas A, D1 y E. La expresión de p21^{WAF-1} en células en crecimiento, quiescentes y senescentes está correlacionada con un papel como regulador negativo de la entrada a la fase S. El mARN de p21^{WAF-1} aumenta cuando las células se hacen senescentes o quiescentes, y después de la estimulación sérica de las células quiescentes, y se reduce cuando las células entran en la fase S. El p21 inactiva la ciclina E-cdk2, ciclina-A-cdk2, y los complejos ciclinas D1-, D2- y D3 cdk4.

El análisis genético de numerosos tumores humanos revela un número desproporcionado de proteínas del ciclo celular alteradas, y es esta aberración la que se cree que causa un ciclo celular anormal. Por ejemplo, la ciclina D1 es el proto-oncogén bcl-1/PRAD1 que está sobreexpresado o desrregulado en una variedad de tumores humanos. El gen de ciclina D1/CCND1, localizado en el cromosoma 11q13, es amplificado en una serie de cánceres, principalmente de mama y carcinomas de pulmón de células no pequeñas. Esto se correlaciona con la observación de que la sobreexpresión de la ciclina D1 es una propiedad común en los tumores con este específico amplicón 11q13. El gen de p16 está reordenado, delecionado o mutado en un gran número de líneas de células tumorales, y en algunos tumores primarios. Se han identificado las mutaciones en cdk4, específicamente una mutación Arg24Cys, en dos familias no relacionadas con melanoma hereditario. Se encontró esta mutación en 11/11 de los pacientes con melanoma, en 2/17 de los no afectados y en 0/5 de los cónyuges. Zuo, L., et al., Nature Genetics 12 (1996):97-99. Esta mutación tiene un efecto específico sobre el dominio de unión a p16^{INK4a} de cdk4, pero no tiene ningún efecto sobre la capacidad de unirse a la ciclina D y formar una cinasa funcional. Como resultado de esta mutación, el complejo ciclina D/cdk4 resultante es resistente a la inhibición fisiológica normal por p16^{INK4a}. Otros estudios han demostrado que aproximadamente la mitad de los pacientes de la misma familia con melanoma presentaron indicios de conexión con la región del cromosoma 9p21 que contiene el gen p 16^{INK4a}. Los tipos de mutaciones de p16^{INK4a} identificados incluyen una mutación sin sentido, una mutación relacionada con el donante de corte y empalme, una mutación no identificada que evita la transcripción de p16^{INK4a}, y 3 mutantes de sentido erróneo que son incapaces de unirse a cdk4 o cdk6. La sobreexpresión de cdk4 como resultado de la amplificación del gen ha sido identificada en un estudio de 32 líneas celulares de glioma. He, J., et al., Cancer Res. 54, 5804-5807 (1994). Se observó esta alteración entre los diez casos que tienen intactos los genes p16. El análisis genético de las líneas celulares de glioma reveló que 24 de las 32 líneas celulares de glioma tenían una de dos alteraciones genéticas alternativas, cada de las cuales indica que el aumento de la actividad cdk4 cinasa es importante para el desarrollo del tumor glial. La Cdk4 ocupa la rama larga del cromosoma 12 y se ha encontrado que está sobreexpresada en ciertos tumores debido a su amplificación como un componente de un amplicón que incluye otros genes relevantes, tales como SAS y MDM2. Todas las condiciones anteriores llevan a la activación de cdk4. También ha sido publicada la sobreexpresión de las ciclinas B1 y E en las líneas celulares leucémicas y de tumores sólidos, así como modelos alterados de la expresión de la ciclina E en cáncer de
mama.

La hiperproliferación celular ocurre en una serie de enfermedades. Las enfermedades hiperproliferativas más comunes son los neoplasmas, que se denominan típicamente según la fuente original del tejido hiperproliferativo. Los neoplasmas se definen como nuevos crecimientos de tejidos de animales o de plantas que se parecen más o menos al tejido del que surgen, pero que no tienen ninguna función fisiológica, y son de carácter benigno, potencialmente maligno o maligno. Los neoplasmas surgen como resultado de pérdida de los controles normales, que lleva a un crecimiento no regulado. Las células neoplásicas pueden carecer de diferenciación y adquirir la capacidad de invadir los tejidos locales, esto es metastatizar. Los neoplasmas se pueden desarrollar en cualquier tipo de tejido de cualquier órgano a cualquier edad. La incidencia, y tasa de mortalidad, de los neoplasmas generalmente aumenta con la edad, teniendo ciertos neoplasmas el pico de incidencia entre las edades de 60 y 80 (p.ej. próstata, estómago y colon). Sin embargo, otros neoplasmas tienen un pico de incidencia desde el nacimiento hasta los 10 años de edad (p.ej. la leucemia linfoblástica aguda). La dieta, la exposición a carcinógenos, particularmente el uso del tabaco, y la predisposición familiar también afectan a la incidencia de neoplasmas particulares.

Las células neoplásicas difieren de las células normales en una serie de aspectos importantes, incluyendo la pérdida de diferenciación; el aumento de la invasividad y la disminución de la sensibilidad a fármacos. Otra diferencia importante es el crecimiento descontrolado de las células, que se cree que resulta de la pérdida de los mecanismos normales de control celular de estas células que o bien están desactivados, desviados o ignorados de otro modo, dejando que las células neoplásicas proliferen sin tener en cuenta los mecanismos normales de control. El neoplasma es una masa anormal de tejido, cuyo crecimiento excede y está descoordinado con el del tejido normal, y persiste de la misma manera excesiva después de cesar los estímulos que provocaron el cambio.

Los neoplasmas se clasifican como benignos o malignos. Los neoplasmas benignos presentan un crecimiento lento, localizado que normalmente está limitado debido a su encapsulación por una cápsula de tejido conjuntivo fibroso. Mientras que los neoplasmas benignos raramente causan la muerte del organismo, los neoplasmas malignos no tratados tienen una alta probabilidad de matar el organismo. Los neoplasmas malignos generalmente no están encapsulados, y normalmente presentan una velocidad de crecimiento más rápida. Los neoplasmas malignos invaden a menudo los tejidos y vasos circundantes y se extienden hasta sitios distantes del cuerpo. Los neoplasmas malignos se describen genéricamente como "cáncer" o como "tumores", indicando el último término hinchazón.

Los trastornos mieloproliferativos son un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación anormal de una o más líneas celulares hematopoyéticas o elementos de tejido conjuntivo. Normalmente se incluyen como trastornos mieloproliferativos cuatro trastornos: policitemia vera (policitemia primaria; enfermedad de Vaquez), mielofibrosis (síndrome mielodisplásico), leucemia mielógena crónica y trombocitemia primaria (esencial). La leucemia aguda, especialmente la eritroleucemia, y la hemoglobinuria nocturna paroxística se clasifican también como trastornos mieloproliferativos. Cada uno de estos trastornos se identifica según su característica predominante o el sitio de proliferación. Aunque cada uno resulta de la proliferación de diferentes células, se ha demostrado que cada uno es causado por una proliferación clonal que llega al nivel de una célula madre pluripotente, que causa grados variables de proliferación anormal de precursores eritroides, mieloides, y megacariocíticos en la médula ósea. Todos los trastornos mieloproliferativos tienen tendencia a terminar en leucemia aguda.

Las leucemias son neoplasmas malignos de los tejidos formadores de la sangre. Al menos dos virus se asocian con la formación de leucemias en los seres humanos, el virus de Epstein-Barr se asocia con el linfoma de Burkitt y el virus linfotrópico de las células T humanas, denominado también virus de la leucemia/linfoma aguda humana (HTLV-1) ha sido ligado a algunas leucemias y linfomas de las células T. La exposición, especialmente la exposición prolongada a agentes químicos, tales como benceno y algunos antineoplásicos, o a una radiación ionizante, la predisposición genética (p.ej. síndrome de Down) y algunos trastornos familiares (p.ej. anemia de Fanconi) dan como resultado predisposiciones a las leucemias.

El desarrollo de las leucemias parece tener lugar a través de un único ciclo celular a través de dos o más etapas con la subsiguiente proliferación y expansión clonal. Las leucemias se clasifican actualmente según su madurez celular; las leucemias agudas son predominantemente poblaciones de células indiferenciadas y las leucemias crónicas son formas celulares más maduras. Las leucemias agudas se dividen además en tipo linfoblástico (ALL, conocida también como leucemia linfocítica aguda) y tipo mieloide (AML, conocida también como leucemia mielocítica aguda, mielógena, mieloblástica, mielomonoblástica). Se pueden clasificar además por el aspecto morfológico y citoquímico según la clasificación French-American-British (FAB) o según el tipo y grado de diferenciación. Las leucemias crónicas se clasifican como linfocíticas (CLL) o mielocíticas (CML). La CLL se caracteriza por la aparición de linfocitos maduros en la sangre, médula ósea y órganos linfoides. La CML se caracteriza por la predominancia de células granulocíticas de todas las etapas de diferenciación en sangre, médula ósea, hígado, bazo y otros órganos.

El síndrome mielodisplásico (MDS) se caracteriza como un trastorno proliferativo clonal en el que una médula ósea normal o hipercelular se asocia con una ineficaz y dismielopoyesis. Las células hemotopoyéticas que pueden proliferar incluyen las formas eritroides, mieloides y megacariocíticas. MDS es una designación relativamente nueva de un grupo de trastornos conocidos como preleucemia, anemias resistentes, leucemia mielocítica crónica de cromosoma Ph negativo, leucemia mielomonocítica crónica y metaplasia mieloide agnogénica. El sistema FAB proporciona una clasificación adicional de mielofibrosis.

Los linfomas son un grupo heterogéneo de neoplasmas que surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfático. Los principales tipos de linfomas son la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin, así como los más raros, linfoma de Burkitt y micosis fungoides. La enfermedad de Hodgkin es una enfermedad crónica con proliferación linforreticular de causa desconocida que se puede presentar en forma localizada o diseminada, y se clasifica además según cuatro perfiles histopatológicos. Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de enfermedades que consiste en la proliferación neoplásica de células linfoides que usualmente se diseminan a través del cuerpo. Los términos primitivos, linfosarcoma y reticulosarcoma, están siendo ahora reemplazados con términos que reflejan la célula de origen y la biología de la enfermedad. La clasificación de Rappaport se basa en la histopatología; en el grado de diferenciación del tumor y en si el patrón de crecimiento es difuso o nodular. La clasificación de Lukes y Collins se basa en la célula de origen, especialmente si es derivado de células T o de células B, de origen histiocítico (o monocítico) o inclasificable. La International Panel Working Formulation of the National Cancer Institute categoriza los linfomas no Hodgkin utilizando las anteriores clasificaciones.

El linfoma de Burkitt es un linfoma de células B altamente indiferenciadas que tiende a implicar otros sitios además de los nódulos linfáticos y el sistema reticuloendotelial. El linfoma de Burkitt, a diferencia de otros linfomas, tiene una específica distribución geográfica, que sugiere un insecto vector y un agente infeccioso no identificados. Hay indicios que apuntan al herpes como el virus de Epstein-Barr.

La micosis fungoides es un linfoma de células T crónico poco corriente, que afecta principalmente a la piel y ocasionalmente a órganos internos.

Las discrasias de células plasmáticas (PCDs), o gammopatía monoclonal, son trastornos caracterizados por la proliferación desproporcionada de un clon de células normalmente implicadas en la síntesis de inmunoglobulinas (Ig), y por la presencia de una IG o subunidad polipeptídica estructural y electroforéticamente homogénea, en suero u orina. Los trastornos pueden variar desde asintomáticos primarios hasta progresivos, neoplasmas manifiestos (p.ej., mieloma múltiple). El trastorno resulta de la proliferación desproporcionada de un clon que produce una Ig específica: IgG, IgM, IgA, IgD o IgE.

El mieloma múltiple, también conocido como mieloma de células plasmáticas o mielomatosis, es una enfermedad neoplásica progresiva caracterizada por tumores de las células plasmáticas medulares y la superproducción de una Ig monoclonal intacta (IgG, IgA, IgD o IgE) o proteína de Bence Jones, que está libre de cadenas ligeras monoclonales \kappa o \lambda. La osteoporosis difusa o las lesiones osteolíticas discretas aparecen a causa de la sustitución por extensión de los tumores de células plasmáticas o por un factor que activa los osteoclastos segregado por células plasmáticas malignas.

La macroglobulinemia, o macroglobulinemia primaria o de Waldenstrom, es una discrasia de células plasmáticas que implica a las células B que normalmente sintetizan y segregan IgM. La macroglobulinemia es distinta del mieloma y de otras PCD, y se asemeja a una enfermedad linfomatosa. Muchos pacientes tienen síntomas de hiperviscosidad; fatiga, debilidad, hemorragias de piel y mucosas etcétera.

Las enfermedades de cadena pesada son discrasias neoplásicas de células plasmáticas caracterizadas por la superproducción de Ig de cadenas pesadas homogéneas \gamma, \alpha, \mu, y \delta. Estos trastornos producen Igs monoclonales incompletas. El cuadro clínico es más semejante al linfoma que al mieloma múltiple.

El hiperesplenismo es un síndrome en el que la citopenia circulante se asocia con la esplenomegalia. El tratamiento de pacientes con hiperesplenismo requiere la terapia para la enfermedad subyacente, no esplenectomía. Las enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas son algunas, pero no las únicas causas del hiperesplenismo. Los trastornos mieloproliferativos que causan el hiperesplenismo incluyen policitemia vera, mielofibrosis con metaplasia mieloide, leucemia mielógena crónica y trombocitemia esencial. La leucemia linfocítica crónica y los linfomas (incluyendo la enfermedad de Hodgkin) son trastornos linfoproliferativos específicos que pueden causar el hiperesplenismo.

El tejido pulmonar es el sitio para tumores primarios tanto benignos como malignos, así como el sitio de metástasis de cánceres de muchos otros órganos y tejidos. El fumar cigarrillos causa un enorme porcentaje de cánceres de pulmón, estimado en más del noventa por ciento de los casos en hombres y aproximadamente el setenta por ciento de los casos en mujeres, la exposición a agentes ocupacionales tales como asbestos, radiación, arsénico, cromatos, níquel, éteres de clorometilo, gas tóxico, y emisiones de estufas de carbón se asocia también con el cáncer de pulmón. Los tipos más comunes de cáncer de pulmón son los de células escamosas, células pequeñas y grandes y el adenocarcinoma.

Aproximadamente el noventa y cinco por ciento de los cánceres de estómago son carcinomas; menos comunes son los linfomas y leiomiosarcomas. Los carcinomas gástricos se clasifican según el aspecto grosero; de protrusión, penetrante (el tumor tiene un borde agudo, bien limitado y puede ser ulceroso) expandido o misceláneo, que tiene características de dos de los otros tipos.

Los cánceres pancreáticos pueden ser tumores exocrinos, que son en su mayoría adenocarcinomas que surgen de las células ductales más que de las células acinares, o tumores endocrinos, que incluyen insulinoama, tumores pancreáticos que producen gastrina que implican células del tipo no \beta o en la pared duodenal pueden causar el síndrome de Zollinger-Ellison, un síndrome marcado por hipergastrinemia. Algunas veces otras anomalías endocrinas, particularmente con el paratiroides, o la glándulas pituitaria y las glándulas suprarrenales causan el trastorno poliglandular conocido como neoplasia endocrina múltiple (MEN). Los tumores de células de islotes no \beta pueden causar un síndrome conocido como síndrome de Vipoma, que se caracteriza por una diarrea acuosa masiva prolongada.

Los neoplasmas del intestino incluyen tumores del intestino delgado, tumores del intestino grueso, cáncer de colon y de recto. Los tumores del intestino delgado benignos pueden surgir de los neoplasmas del yeyuno y del íleo, incluyendo leiomiomas, lipomas, neurofibromas, y fibromas. Los tumores del intestino delgado malignos, tales como adenocarcinomas, son infrecuentes, y típicamente aparecen en el yeyuno proximal. Los pacientes con enfermedad de Crohn del intestino delgado son más propensos a tales adenocarcinomas más que los pacientes con enfermedad de Crohn del colon. En los pacientes con enfermedad de Crohn, los tumores tienden a aparecer distalmente en los bucles derivados o inflamados del intestino. Los tumores carcinoides típicamente aparecen en el intestino delgado, especialmente en el íleo, y en aproximadamente la mitad de los casos, existen tumores múltiples. El sarcoma de Kaposi, que aparece frecuentemente en los receptores de transplantes y en los pacientes de SIDA, tiene implicación gastrointestinal en aproximadamente la mitad de los casos. Las lesiones pueden aparecer en cualquier sitio del tracto GI, pero usualmente se encuentran en el estómago, intestino delgado, o colon distal.

Los tumores del intestino grueso incluyen los pólipos del colon y del recto. Los pólipos son una masa de tejido que surge de la pared del intestino y sobresale hacia el lumen. Los pólipos se clasifican basándose en su histología, como adenomas tubulares, adenomas tubulovellosos, adenomas vellosos, pólipos hiperplásicos, hamartomas, pólipos juveniles, carcinomas polipoides, pseudopólipos, lipomas, leiomiomas e incluso tumores más raros.

Los tumores malignos pueden aparecer también en el ano-recto. Estos son carcinomas epidermoides (células escamosas) del ano-recto que comprenden aproximadamente tres a cinco por ciento de los cánceres rectales y anales.

En los países occidentales, los cánceres de colon y de recto son los segundos después del cáncer de pulmón en tener más nuevos casos cada año. En Estados Unidos, aproximadamente 75.000 personas murieron de estos cánceres en 1989; aproximadamente el 70% aparecieron en el recto y en el colon sigmoide, y el 95% son adenocarcinomas.

Los neoplasmas del hígado incluyen neoplasmas benignos, que son relativamente comunes pero a menudo no detectados, y neoplasmas malignos. El adenoma hepatocelular es el más importante de los neoplasmas hepáticos benignos. Los hemangiomas pequeños asintomáticos aparecen en uno a cinco por ciento de los adultos. Los adenomas de las vías biliares y otros neoplasmas mesenquimatosos también aparecen, pero son relativamente raros. Los neoplasmas malignos del hígado son la forma más común entre los tumores hepáticos, y el hígado es un sitio frecuente de metástasis de transmisión hemática, usualmente de tumores primarios de pulmón, mama, colon, páncreas y estómago. La incidencia de carcinoma hepatocelular está ligada con el virus de la hepatitis B crónica en ciertas partes de Africa y sudeste de Asia. En Norteamérica, Europa y otras áreas de baja prevalencia, la mayoría de los pacientes tienen cirrosis subyacentes. El carcinoma fibrolamelar es una variante distante de carcinoma hepatocelular con morfología característica de hepatocitos malignos enredados en tejido fibroso lamelar. El carcinoma fibrolamelar usualmente afecta relativamente a los adultos jóvenes, y no tiene ninguna asociación con cirrosis preexistente, infección por el virus de la hepatitis B crónica u otros factores de riesgo conocidos. Otros tumores malignos primarios del hígado incluyen el colangiocarcinoma (un tumor que surge del epitelio biliar intrahepático), el hepatoblastoma (que es uno de los cánceres más comunes en niños) y el angiosarcoma (que se asocia con la exposición industrial a cloruro de vinilo). La leucemia y trastornos relacionados pueden implicar a los tejidos hepáticos, se cree que como resultado de la infiltración con células anormales.

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) son un grupo de enfermedades familiares genéticamente distintas que incluyen la hiperplasia adenomatosa y la formación de tumores malignos en varias glándulas endocrinas. Se han identificado tres síndromes distintos. El de tipo I (MEN-I) se caracteriza por tumores de las glándulas paratiroideas, islotes pancreáticos, y la hipófisis. El de tipo II (MEN-II) se caracteriza por el carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. El de tipo III (MEN-III) se caracteriza por los neuromas mucosales múltiples, carcinoma medular del tiroides, y feocromocitoma.

El síndrome carcinoide usualmente es causado por tumores carcinoides intestinales metastásicos que segregan una cantidad excesiva de sustancias vasoactivas, incluyendo serotonina, bradiquinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipeptídicas. Los niveles anormales de estas sustancias producen una variedad de síntomas, a menudo eritemas cutáneos episódicos, cianosis, espasmos abdominales, diarrea, y enfermedad cardiaca valvular.

Los neoplasmas de los huesos y articulaciones pueden ser benignos o malignos. Los tumores benignos de los huesos incluyen osteocondromas (exostosis osteocartilaginosa), que son los tumores benignos de huesos más comunes en niños en edades de 10 a 20, condromas benignos (que se localizan dentro del hueso), que aparecen más comúnmente en niños y adultos jóvenes en edades de 10 a 30, condroblastoma (que surge en una epífisis), que es raro, pero es más común en niños en edades de 10 a 20, condromixofibromas, osteoma osteoide, tumores de células gigantes y lesiones fibromatosas. Los tumores malignos primarios de los huesos incluyen el sarcoma osteogénico (osteosarcoma), que es el segundo tumor primario de huesos más común, fibrosarcomas, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcomas, condrosarcoma mesenquimatoso, tumor de Ewing (sarcoma de Ewing), linfoma maligno de huesos, mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes.

Los cánceres primarios de otros tejidos pueden formar metástasis en el tejido óseo. Los más comunes son los carcinomas que aparecen en la mama, pulmón, próstata, riñones, y tiroides.

Los neoplasmas del sistema nervioso central (SNC) generalmente se clasifican según el órgano. Los neoplasmas intracraneales primarios se subdividen en seis clases: tumores de (1) cráneo; (2) las meninges; (3) los nervios craneales; (4) los neurogliocitos y el epéndimo; (5) la glándula pituitaria o pineal; (6) origen congénito. Los neoplasmas craneales incluyen osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, y osteitis deformante. Los neoplasmas de meninges incluyen meningioma, sarcoma, y glomatosis. Los neoplasmas de los nervios craneales incluyen el glioma del nervio óptico, y el schwannoma del 8º y 5º nervios craneales. Los neoplasmas neurogliales incluyen gliomas y ependimomas. Los neoplasmas de la hipófisis o glándula pineal incluyen el adenoma pituitario y el pinealoma. Los neoplasmas de origen congénito incluyen craniofaringioma, cordoma, germinoma, teratoma, quiste dermoide, agioma y hemangioblastoma.

Los neoplasmas de la espina dorsal son lesiones que comprimen la espina dorsal o sus raíces, que aparecen en el parénquima dorsal, nervios raquídeos, meninges, o vértebras. Los neoplasmas de la espina dorsal primarios son mucho menos comunes que los tumores intracraneales. Las lesiones metastásicas son comunes y pueden aparecer en carcinomas de pulmón, de mama, próstata, riñones, tiroides o linfoma.

Los neoplasmas genitourinarios aparecen a cualquier edad y en ambos sexos; sin embargo, representan aproximadamente el 30% del cáncer en los varones y el 4% en las mujeres. El adenocarcinoma de próstata representa un número significativo de los tumores malignos en los hombres de más de 50 años. Se piensa que el adenocarcinoma de próstata está relacionado con las hormonas y su patología es típicamente glandular. El carcinoma de riñón, adenocarcinoma, representa sólo aproximadamente uno a dos por ciento de los cánceres en adultos, pero la mayoría de los tumores sólidos de riñón son malignos. Los tumores de Wilms, un adenomiosarcoma embrional de los riñones, aparecen en el feto y a menudo no son diagnosticados durante varios años. Los neoplasmas renales de pelvis y de uréter son histológicamente similares. Los neoplasmas urinarios de vejiga pueden ser inducidos por conocidos carcinógenos urinarios tales como colorantes de anilina, y el más común es el carcinoma de células transicionales, menos común es el carcinoma de células escamosas. Los neoplasmas genitourinarios más raros incluyen el carcinoma de la uretra, y del pene. Los neoplasmas de testículos representan la mayoría de los tumores malignos sólidos en varones después de los 30 años. Los tumores testiculares más malignos aparecen a partir de las células germinales primordiales y se clasifican según el tipo de células implicado.

El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres. En Estados Unidos, el riesgo acumulativo para las mujeres de todas las edades de desarrollar cáncer de mama es aproximadamente del 10%, pero el de morir a causa de la enfermedad es sólo aproximadamente 3,6%. Sin embargo, el riesgo aumenta con la edad, una historia familiar de cáncer de mama, exposición a radiación, e incluso dieta están implicados en un riesgo más alto.

Los cánceres de mama rutinariamente se tipifican para análisis como receptores de estrógenos y receptores de progesterona. Aproximadamente dos tercios de las pacientes tienen tumores de mama que son receptor de estrógenos positivos (ER+). Los tumores que son progesterona-positivos se cree que tienen un receptor de estrógenos funcional y la presencia de ambos receptores da una mayor probabilidad de respuesta favorable al tratamiento endocrino que la presencia de solamente un receptor. La terapia endocrina, usualmente con tamoxifeno, es preferida en los tumores que son receptor de estrógenos positivo. Los estrógenos y los andrógenos son también eficaces, pero menos aconsejables que otras formas de tratamiento endocrino, debido a los efectos secundarios indeseables inducidos por los niveles más altos de estas hormonas. El cáncer de mama puede producir metástasis en casi cualquier órgano del cuerpo, pero los sitios más comunes de metástasis son el pulmón, hígado, huesos, nódulos linfáticos y piel.

El carcinoma lobular in situ (LCIS) o neoplasia lobular, se encuentra lo más frecuentemente en mujeres premenopáusicas. El carcinoma ductal in situ (DCIS) aparece en mujeres tanto premenopáusicas como postmenopáusicas. El DCIS forma una masa palpable. El LCIS y el DCIS representan aproximadamente el 90% de todos los cánceres de mama. Las formas más raras, las lesiones medulares y tubulares, tienen un pronóstico algo mejor.

Los neoplasmas ginecológicos más comunes son los carcinomas endometriales, que son los cuartos en frecuencia después de los cánceres de mama, colorectal y pulmón en las mujeres. Los carcinomas endometriales se caracterizan por su estadificación clínica, variando desde in situ en el estadío 0, hasta metástasis en órganos distantes en el estadío IVB. Los carcinomas endometriales producen típicamente estrógeno y los métodos de tratamiento actuales son cirugía y terapia con progesterona.

Los cánceres de ovarios representan aproximadamente el 18% de todos los neoplasmas ginecológicos. Aproximadamente el 80% de los cánceres de ovarios malignos aparecen en el epitelio del ovario y se clasifican según su histología. Los tumores pueden surgir también de las células germinales o del estroma.

El carcinoma vulvar representa aproximadamente el 3-4% de todos los neoplasmas ginecológicos. El carcinoma vulvar usualmente aparece después de la menopausia, y aproximadamente el 90% son carcinomas de células escamosas. Aproximadamente el 4% son carcinomas de células basales y el resto incluyen carcinomas intraepiteliales, adenocarcinoma de la glándula de Bartholin, fibrosarcoma y melanoma.

El carcinoma vaginal representa aproximadamente el 1% de los tumores malignos ginecológicos, con un pico de incidencia en aproximadamente las edades de 45 a 65. Aproximadamente el 95% de los carcinomas vaginales son carcinomas de células escamosas. El carcinoma primario del oviducto es raro y típicamente se extiende directamente o mediante los ganglios linfáticos.

La enfermedad trofoblástica o neoplamas de origen trofoblástico, pueden seguir a embarazos intra- o extrauterinos. Un embarazo degenerativo da como resultado una mola hidatidiforme de las cuales aproximadamente el 80% son benignas.

Pueden aparecer neoplasmas en el canal auditivo y afectar a la audición. Los ceruminomas también aparecen, son típicamente malignos a pesar de que aparecen como benignos histológicamente y se tratan por separación quirúrgica. Los carcinomas de células basales y de células escamosas se desarrollan frecuentemente en el oído externo como resultado de la exposición regular al sol, y se tratan también típicamente por separación quirúrgica. El oído medio puede ser el sitio de los carcinomas de células escamosas. Los paragangliomas no de cromafina pueden aparecer en el hueso temporal.

El tumor maligno más común en la nariz y en los senos paranasales es el carcinoma de células escamosas; menos comunes son los carcinomas císticos adenoides y los carcinomas mucoepidermoides, tumores mixtos malignos, adenocarcinomas, linfomas, fibrosarcomas, osteosarcomas, condrosarcomas, y melanomas.

El carcinoma de células escamosas de la nasofaringe se observa más comúnmente en niños y adultos jóvenes.

Los tumores malignos más comunes del tracto respiratorio superior son los carcinomas de células escamosas de las amígdalas y de la laringe. Ambos son más comunes en los varones y se asocian con fumar tabaco y con la ingestión de alcohol; aproximadamente el 85% de los pacientes con cáncer de cabeza o cuello tienen historia de consumo de alcohol y tabaco.

En la cabeza y en el cuello, aproximadamente el 90% de los cánceres son carcinomas de células escamosas (epidermoides). Los melanomas, linfomas y sarcomas son formas relativamente raras de cánceres primarios de cabeza y cuello. Los cánceres de cabeza y cuello se clasifican según el tamaño y el sitio de implicación del neoplasma primario; el número y tamaño de metástasis a los nódulos linfáticos cervicales y los indicios de metástasis distante.

Los cánceres oftalmológicos pueden aparecer en la piel de los párpados y pueden ser benignos o neoplásicos. Los crecimientos benignos comunes son los xantelasmas, que forman unas placas planas blanco-amarillentas de material lípido subcutáneamente. Los carcinomas de células basales son más comunes; el tratamiento es típicamente eliminación por cirugía o terapia de radiación. Otros tumores malignos menos comunes son los carcinomas de células escamosas o carcinomas de la glándula meibomiana y otros tipos de melanomas. El tumor maligno primario ocular más común es el melanoma maligno de la coroides.

Los tumores también aparecen en el tejido de la piel, e incluyen tumores benignos tales como molas, lipomas y similares, así como tumores malignos. Aproximadamente 40-50% de los melanomas malignos aparecen en los melanocitos como molas. Los cánceres malignos de piel son carcinomas de células basales o carcinomas de células escamosas y frecuentemente aparecen en las áreas de la piel expuestas al sol. Ellos son los tumores malignos más comunes, y la incidencia va en aumento. Los tumores malignos menos comunes incluyen melanoma maligno, enfermedad de Paget del pezón o estramamaria, sarcoma de Kaposi (KS), y linfoma cutáneo de células T (micosis fungoides). La incidencia de KS va en aumento como consecuencia del aumento de la incidencia del SIDA. El KS aparece en aproximadamente un tercio de los pacientes con SIDA.

Los cánceres orales representan aproximadamente el 5% de los cánceres en hombres y el 2% de los cánceres en mujeres. La forma más común de cáncer oral es el carcinoma de células escamosas. La incidencia aumenta con la edad y los factores de riesgo, particularmente el consumo de tabaco y alcohol.

La cirugía es la forma eficaz más antigua de tratamiento de los neoplasmas. Se consiguen resultados muy satisfactorios si el neoplasma se detecta en sus etapas tempranas y no ha producido metástasis. La radiación es también una terapia importante, y es la terapia preferida para muchos neoplasmas tales como la enfermedad de Hodgkin, los linfomas no Hodgkin en sus etapas iniciales, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. La radiación ha producido resultados muy satisfactorios como un adjunto de la cirugía y de los fármacos antineoplá-
sicos.

Los fármacos antineoplásicos son útiles también en el tratamiento de los neoplasmas, y se clasifican según su mecanismo de acción. Los fármacos antineoplásicos tienen frecuentemente como objetivos procesos biológicos fundamentales necesarios para la replicación o crecimiento de las células. Numerosas combinaciones, típicamente de fármacos antineoplásicos con diferentes mecanismos de acción, han demostrado ser una terapia particularmente eficaz, que permite bajar las dosis y con frecuencia minimizar los efectos secundarios negativos. Las combinaciones de fármacos con diferentes mecanismos de acción necesitan ser evaluadas para las dosis óptimas y las pautas de administración. Por ejemplo, la secuencia de administración del inhibidor de la cinasa ciclina-dependiente, flavopiridol, con una serie de diferentes agentes quimioterapéuticos determina si la combinación tendrá un efecto sinérgico o antagónico sobre la proliferación de las células tumorales (Bible, K.C. and Kaufmann, S.H., Cancer Res. 57, 3375-3380, 1997).

Los agentes alquilantes, tales como mecloretamina y ciclofosfamida, alquilan el ADN, y restringen la replicación del ADN.

Los antimetabolitos que se dirigen a destruir las necesarias rutas de la división celular incluyen:

Antagonistas de folato que se unen a la deshidrofolato-reductasa e interfieren con la síntesis de la pirimidina. Los antagonistas de folato son específicos de la fase S. El metotrexato es un antagonista de folato antineoplásico utilizado muy frecuentemente.

Los antagonistas de purina bloquean la síntesis de purina de novo y son específicos de la fase S. La 6-mercaptopurina es un ejemplo de un antagonista de purina.

Los antagonistas de pirimidina interfieren con la timidilato-sintasa para reducir la producción de timidina y son específicos de la fase S. Un antagonista de pirimidina utilizado frecuentemente es el 5-fluorouracilo.

La citarabina inhibe la ADN-polimerasa y es específica de la fase S.

Los alcaloides vegetales incluyen las vincas, tales como vinblastina y vincristina, y las podofilotoxinas, tales como etopósido. Los alcaloides vegetales son eficaces en la metafase e inhiben la mitosis por una variedad de mecanismos incluyendo la alteración de las proteínas microtubulares.

Los antibióticos incluyen doxorubicina y daunomicina, que se intercalan entre las cadenas de ADN para inhibir el enrollamiento del ADN, la bleomicina, que causa incisiones en las cadenas de ADN, y la mitomicina, que inhibe la síntesis del ADN actuando como un alquilante bifuncional.

Las nitrosoureas incluyen carmustina y lomustina y alquilan el ADN o producen aminoácidos carbamoilados en las proteínas.

Los iones inorgánicos, tales como cisplatino, causan intercalado e intracalado de las cadenas de ADN para inhibir el enrollamiento del ADN.

Los taxanos, tales como taxol y taxotere, evitan que se dividan las células promoviendo el ensamblaje y evitando el desensamblaje de los microtúbulos.

Los inhibidores de la ADN-topoisomerasa I, incluyendo los análogos de campotecina como el irinotecan, inhiben el crecimiento de las células interfiriendo con la síntesis del ADN.

Los modificadores de la respuesta biológica, tales como los interferones, tienen efectos antiproliferativos, pero no se conoce su misión específica. Los interferones incluyen \alpha interferón (leucocitos), \beta interferón (fibroblastos) y \gamma interferón (linfocitos).

Las enzimas, tales como asparaginasa, se utilizan también para alterar las rutas metabólicas importantes en las células cancerosas. La asparaginasa agota la célula de asparagina, de la que dependen las células leucémicas.

Las hormonas y sus análogos, tales como tamoxifeno, flutamida y progesterona, tienen efectos no específicos pero son útiles para tratar ciertos neoplasmas que se sabe que son sensibles a las hormonas, especialmente los neoplasmas de mama, de ovarios y de próstata. El tamoxifeno, utilizado frecuentemente para el tratamiento de los neoplasmas de mama, pone las células en reposo, y se une al receptor de los estrógenos. La flutamida, utilizada frecuentemente en el tratamiento de los neoplasmas de próstata, se une al receptor de los andrógenos.

Las citoquininas se presentan en la naturaleza y son reguladores artificiales del crecimiento de las plantas. Las citoquininas naturales tienden a ser inhibidores no específicos de diferentes proteína-cinasas. Los mecanismos moleculares por los que las citoquininas regulan el crecimiento y división de las células no han sido determinados todavía. Los estudios han indicado que las citoquininas pueden aumentar la accesibilidad del modelo del ADN, activar las ARN-polimerasas, afectar la poliadenilación y la estructura secundaria de mARN y estimular la formación y actividad de las poli-ribosomas. Se cree que las citoquininas afectan a la división celular interactuando con proteínas reguladoras del ciclo celular. Tanto las citoquininas como las cinasas ciclina-dependientes (cdks) actúan en puntos de control múltiples y similares del ciclo celular, por ejemplo, en las transiciones G_{1}/S y G_{2}/M y en las fases S y M.

La olomoucina, [6-(bencilamino)-2-[(2-hidroxietil)amino]-9-metilpurina], fue descubierta en primer lugar como un herbicida. Más recientemente, se ha descubierto que la olomoucina es una citoquinina artificial, que inhibe específicamente algunas cdks, incluyendo p34^{cdc2}/ciclina B-cinasas, a concentración micromolar, pero que no tiene ningún efecto sobre otras importantes proteína-cinasas tales como las cinasas dependientes de cAMP y de cGMP, y la proteína-cinasa C. Se ha demostrado recientemente que la olomoucina tiene buena selectividad para las CDK/ciclina proteína-cinasas, pero solamente tiene una moderada actividad inhibidora, con una IC_{50} de aproximadamente 7 \muM para CDK2. Vesely, J., et al., Eur. J. Biochem., 1994, 224, 771-786. Una estructura cristalina 2.4 A de olomoucina reveló que la porción purina de la olomoucina se une en el pocket conservado de unión a ATP, mientras que el grupo bencilamino se extiende hasta una región del sitio activo único para las cdk2-cinasas.

La roscovitina, 2-(1-etil-2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-isopropilpurina, es una purina recientemente sintetizada que ha demostrado que tiene selectividad hacia algunas cinasas ciclina-dependientes y que es 10 veces más activa sobre cdk que la olomoucina. Meijer, L., et al., Eur. J. Biochem., 243:527-536 (1997) y PCT/FR96/01905. Meijer et al. informan que la mayor parte de las cinasas no son inhibidas significativamente por la roscovitina. Sin embargo, las cdc 2/ciclina B, cdk 2/ciclina A, cdk 2/ciclina E y cdk 5/p35 son sustancialmente inhibidas con valores de IC_{50} de 0,65, 0,7, 0,7 y 0,2 \muM, respectivamente. En contraste, las cdk 4/ciclina D1 y cdk 6/ciclina D2 tienen valores IC_{50} superiores a 100 \muM.

Havlicek, L., et al., J. Med. Chem. (1997)40:408-412 publican que la roscovitina, y análogos relacionados sustituidos en las posiciones 2, 6 y/o 9, inhiben las p34^{cdc2}/ciclina B cinasas. Ninguno de los análogos tiene valores IC_{50} superiores a los del enantiómero (R) de roscovitina, que tenía un valor IC_{50} de 0,2 \muM. El enantiómero (S) tenía un valor IC_{50} de 0,8 \muM; la mezcla racémica (R/S) tenía un valor IC_{50} de 0,65 \muM. Estos autores concluyen que el sustituyente N^{6}-bencilo de la roscovitina fue superior a los sustituyentes isopentenilo o ciclohexilmetilo.

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) es una organización dirigida por el gobierno de Estados Unidos dedicada al descubrimiento y desarrollo de nuevos productos terapéuticos de oncología. En 1985, el NCI estableció una nueva estrategia de cribado del cáncer incluyendo líneas celulares tumorales humanas en un ensayo in vitro como cribado del cáncer primario. Se seleccionaron un total de sesenta líneas celulares tumorales humanas, derivadas de siete tipos de cáncer (pulmón, colon, melanoma, renal, de ovarios, cerebro y leucemia) para la inclusión en el panel de NCI. Grever, M.R., et al., Seminars in Oncology, 19:1992:622-638. Los protocolos utilizados en los ensayos han sido también descritos en la bibliografía. La American Type Tissue Collection (ATCC) actúa como un depositario de estas y otras líneas celulares tumorales. Las líneas celulares tumorales humanas útiles incluyen las siguientes:

MCF7: adenocarcinoma de mama humano, hormona-dependiente;

MDA-MB-231: adenocarcinoma de mama humano, hormona-independiente;

MDA-MB-435: adenocarcinoma de mama humano, hormona-independiente

HT-29: adenocarcinoma de colon humano, moderadamente bien diferenciado de grado II;

HCT-15: adenocarcinoma de colon humano;

Colo-205: adenocarcinoma de colon humano;

A549: carcinoma de pulmón humano de células no pequeñas;

DMS-114: carcinoma de pulmón humano de células pequeñas;

NCI-H460: carcinoma de pulmón humano de células no pequeñas;

PC-3: adenocarcinoma de próstata humano, hormona-independiente;

DU 145: carcinoma de próstata humano, hormona-independiente;

HL-60: leucemia promielocítica aguda humana;

Jurkat: leucemia aguda humana de células T; y

Molt-4: leucemia linfoblástica aguda humana.

Skehan, P., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990 detallan un protocolo útil para utilizar dichas líneas celulares tumorales para el cribado de fármacos antineoplásicos.

Meijer, et al., supra, indican que la roscovitina inhibe la proliferación del cribado in vitro orientado a la enfermedad según el NCI, esto es, 60 líneas celulares tumorales humanas que comprenden nueve tipos de tumor (leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama) líneas celulares de mamífero con un valor medio de IC_{50} de 16 \muM. No se indican los resultados de líneas tumorales individuales.

Dos inhibidores distintos de cdk, flavopiridol y olomoucina, suprimen la muerte de las células neuronales PC12 y las neuronas simpáticas en dos sistemas de modelos de supervivencia neuronal. Park et al., J. Biol. Chem. 271 (14):8161-8169 (1996). La concentración neuronal de cada uno requerida para promocionar la supervivencia estaba correlacionada con la cantidad requerida para inhibir la proliferación. La apoptosis neuronal es un importante aspecto del desarrollo del sistema nervioso y un componente de la lesión y enfermedad neuronal.

La línea de células PC 12 fue inicialmente derivada de un feocromocitoma medular suprarrenal de rata. Cuando crecen en medio que contiene suero, las células PC12 se dividen y parecen precursores de las células suprarrenales de cromafina y neuronas simpáticas. Después de adición del factor de crecimiento de nervios (NGF), las células PC12 alcanzan las propiedades fenotípicas de las neuronas simpáticas. Después de eliminación del suero o del suero y NGF, las células PC12 tanto naturales como neuronalmente diferenciadas sufren la apoptosis, que es también análoga de las neuronas simpáticas.

El papel de regulación del ciclo celular en la apoptosis se puede explicar porque la eliminación de NGF o suero da como resultado un progreso descoordinado del ciclo celular de las células PC12 naturales. Las neuronas diferenciadas o simpáticas hipotéticamente intentan la re-entrada inapropiada en el ciclo celular.

Los cambios en la actividad de cdks y ciclinas se observan durante la apoptosis de muchos tipos diferentes de células. La apoptosis inducida por camptotecina o por araC de las células HL60 se asocia con la actividad de cdc2 y con la actividad de cinasa asociada con ciclina E elevadas. La apoptosis inducida por camptotecina de las células RKO se asocia con un aumento en la expresión de ciclina D1.

La camptotecina causa la muerte apoptótica de las neuronas corticales cerebrales de rata. Morris and Geller, J. Cell. Biol. 134:757-770 (1996). Las células PC12 diferenciadas neuronalmente no proliferantes tratadas con camptotecina mueren antes de 6 días después del tratamiento, y las neuronas simpáticas de rata cultivadas mueren antes de 5 días después del tratamiento, incluso en presencia de NGF. Park et al., J. Neurosci. 17 (4):1256-1270 (1997). Sin embargo, la administración de cualquiera de los dos, olomoucina o flavopiridol individuales, dio como resultado la muerte de aproximadamente el 30% de células el día 6. La protección máxima de la muerte de las células PC12, o neuronas simpáticas de rata, se observó con flavopiridol 1 \muM y olomoucina 200 \muM, que son las concentraciones mínimas que inhiben totalmente la síntesis de ADN por la proliferación de células PC12. La administración de iso-olomoucina, un análogo inactivo de olomoucina, falló en la prevención de la muerte celular de las células neuronales tratadas con camptotecina.

La olomoucina y el flavopiridol parecen suprimir parcialmente la generación de neurita. Park et al. J. Biol. Chem. 271 (14):8161-8169 (1996).

El flavopiridol y la olomoucina demostraron también que protegen frente a la muerte neuronal cortical inducida por camptotecina. Park et al.., J. Neurosci. 17 (4):1256-1270 (1997). Los valores IC_{50} de flavopiridol y olomoucina fueron 0,1 \muM y 100 \muM, respectivamente. La administración de iso-olomoucina falló en la prevención de la muerte celular de las células neuronales tratadas con camptotecina.

Hay varias implicaciones de las observaciones anteriores. Es bien reconocido que los pacientes tratados con radiación o agentes antineoplásicos experimentan efectos secundarios indeseables, incluyendo el desarrollo de nuevos neoplasmas o la apoptosis celular indeseable. Por ejemplo, algunos pacientes tratados con altas dosis de araC para la leucemia refractaria desarrollan un síndrome de toxicidad cerebelar, caracterizado por la pérdida de neuronas de Purkinje. Winkelman and Hinges, Ann Neurol. 14:520-527 (1983) y Vogel and Horouipian, Cancer 71:1303-1308 (1993). Se ha informado que los pacientes tratados con cis-platino desarrollan neuropatías periféricas. Wallach, et al., J. Fla. Med. Assoc. 79:821-822 (1992) y Mansfield and Castillo, AJNR Am. J. Neuroradiol. 15:1178-1180 (1994). A la vista de estas observaciones, o la co-administración o la administración única de los presentes compuestos en el tratamiento de los neoplasmas podrían reducir o impedir la apoptosis celular, en particular, el daño neuronal causado por el tratamiento con agentes antineoplásicos o radiación.

La enfermedad cerebrovascular es la causa más común de incapacidad neurológica en los países occidentales. Los principales tipos específicos de enfermedad cerebrovascular son insuficiencia cerebral debida a trastornos transitorios del flujo sanguíneo, infarto, hemorragia, y malformación arteriovenosa. El ictus generalmente indica lesiones isquémicas. La apoptosis neuronal indeseable ocurre en la enfermedad cerebrovascular.

La inhibición de las cinasas ciclina-dependientes podría tener también valor terapéutico para tratar trastornos hiperproliferativos adicionales (véase Meijer, et al., Pharmacol. Ther. 82, 279-284, 1999 para una revisión). La formación de neoíntima en las lesiones vasculares, tal como ocurre en los procedimientos de angioplastia, representa un trastorno hiperproliferativo (no-neoplásico) en el cual los inhibidores del ciclo celular podrían tener un beneficio terapéutico. El flavopiridol ha demostrado que inhibe el crecimiento de SMC in vitro e in vivo, lo que indica potencial para otros inhibidores de CDK en este área (Ruef et al., Circulation 100, 659-665, 1999). La ateroesclerosis representa otra forma de dispersión de las lesiones vasculares. Se ha demostrado que el inhibidor de CDK, p27Kip1, y ciclina E están aumentados en el tejido ateroesclerótico humano (Ihling et al., Atherosclerosis 144, 7-14, 1999). Una de las implicaciones de este estudio es que el control del ciclo celular se altera en las regiones de inflamación crónica asociada con la ateroesclerosis.

Los trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide, diabetes tipo I, trastorno inflamatorio del intestino y rechazo de alotransplantes, pueden representar áreas adicionales donde reducir la rápida proliferación celular por inhibición de CDK podría tener beneficios terapéuticos. La celularidad de las lesiones es un componente común asociado con estos trastornos inflamatorios crónicos. Por ejemplo, la hiperplasia del yeyuno está asociada con la diabetes tipo I, y está presente en las ratas (un modelo animal para diabetes tipo I) tratadas con estreptozoticina. Los enterocitos crípticos diabéticos presentan un aumento de las actividades de tirosina-cinasa, ornitina-descarboxilasa (ODC), y cdk1 cuando se comparan con las ratas control. El tratamiento con un inhibidor de ODC, difluorometilornitina, evitó la hiperplasia de yeyuno, y redujo las actividades asociadas con la proliferación mencionadas antes (Parekh et al., J. Invest. Med. 47, 397-404, 1999).

Los inhibidores de CDKs pueden tener también actividad como antivirales. Por ejemplo, los inhibidores de CDK olomoucina y roscovitina inhibieron la replicación del virus herpes simplex (Schang et al., J. Virol. 72, 5626-5637, 1998).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un método para inhibir el progreso del ciclo celular por la administración de un compuesto antiproliferativo de la fórmula (I). Más específicamente, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de complejos de cinasa ciclina-dependiente, incluyendo cdk1/ciclina B, cdk2/ciclina E, y cdk4/ciclina D1.

La presente invención proporciona también un método para prevenir la apoptosis de las células por la administración de un compuesto de la fórmula (I). Un método preferido de la invención es prevenir la apoptosis de las células neuronales por la administración de un compuesto de la fórmula (I). Un método particularmente preferido de la presente invención es prevenir la apoptosis de las células neuronales inducida por agentes antineoplásicos o resultante de una enfermedad cerebrovascular. Otra realización preferida de la presente invención es el método para prevenir la apoptosis inducida por la depleción de oxígeno. Una invención más preferida proporciona un método para prevenir la apoptosis inducida por una enfermedad cerebrovascular. Otra invención preferida proporciona un método para prevenir la apoptosis inducida por ictus o infarto.

La presente invención proporciona un método para inhibir el desarrollo de neoplasmas por la administración de un compuesto de la fórmula (I). La presente invención proporciona un método para tratar a un paciente afectado por una enfermedad neoplásica que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I). Se prefiere que la cantidad administrada sea una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula. Un método preferido de la presente invención es administrar un único compuesto de la fórmula proporcionada. Alternativamente, un método preferido de la presente invención es administrar una cantidad de un compuesto de la fórmula conjuntamente con otros agentes antineoplásicos.

Un "trastorno hiperproliferativo" se refiere a una enfermedad caracterizada por una rápida o incontrolada división celular. Los trastornos hiperproliferativos incluyen enfermedades neoplásicas y enfermedades no neoplásicas.

"Enfermedad neoplásica" se refiere a un estado o condición anormal caracterizado por una rápida o incontrolada proliferación de células o tejidos que no tiene ningún propósito biológico útil, sino que crece a expensas del organismo sano. Las enfermedades neoplásicas incluyen leucemias, carcinomas y adenocarcinomas, sarcomas, melanomas, y tipos mixtos de neoplasmas.

Las leucemias incluyen, pero sin limitarse a ellas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloblástica aguda y leucemia mielocítica crónica.

Los carcinomas y adenocarcinomas incluyen, pero sin limitarse a ellos, el de cuello uterino, de mama, próstata, esófago, estómago, intestino delgado, colon, ovario y pulmón.

Los sarcomas incluyen, pero sin limitarse a ellos, oesteromas, osteosarcoma, lipoma, liposarcoma, hemangiomas y hemangiosarcoma.

Los melanomas incluyen, pero sin limitarse a ellos, melanomas amelanóticos y melanóticos.

Los tipos mixtos de neoplasmas incluyen, pero sin limitarse a ellos, carcinosarcoma, tipo tejido linfoide, retículo folicular, sarcoma celular y enfermedad de Hodgkin.

"Enfermedades no neoplásicas" se refieren a un estado o condición anormal caracterizado por una rápida o incontrolada proliferación de células o tejido que por otro lado tienen útiles fines biológicos. Las enfermedades no neoplásicas incluyen restenosis y enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes incluyen, pero sin limitarse a ellas, ateroesclerosis, artritis reumatoide, diabetes tipo I, trastorno inflamatorio del intestino y rechazo de alotransplantes.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la fórmula se refiere a una cantidad que es eficaz, en administración de dosis única o múltiple al paciente, para controlar, hacer más lenta, reducir, o prevenir la división celular o la proliferación celular, o el crecimiento del neoplasma o la metástasis del neoplasma o para prevenir la apoptosis. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula variará según la edad y el peso del paciente, la función renal del paciente, la biodisponibilidad del compuesto administrado, el tipo de neoplasma a ser tratado, la combinación de otros agentes antineoplásicos, y otros criterios bien conocidos por los expertos en la técnica utilizando ensayos y procedimientos estándar clínicos y de laboratorio. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula variará según el tipo de células susceptibles de apoptosis, la locación del neoplasma o el sitio de hiperproliferación, o infarto.

"Controlar el crecimiento" del neoplasma se refiere a hacer más lento, interrumpir, detener o parar el crecimiento del neoplasma o la metástasis del neoplasma. El término "controlar el crecimiento" del neoplasma se refiere también a destruir la neoplasia o la metástasis del neoplasma, así como al tratamiento profiláctico de un paciente que está en riesgo de desarrollar una enfermedad hiperproliferativa, o está en riesgo de sufrir o desarrollar una apoptosis neuronal.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula es aquella cantidad que es capaz, en administración de dosis única o múltiple a un paciente, de proporcionar una reducción de la proliferación celular, o de prevenir la apoptosis. Un "efecto antineoplásico" se refiere a retardar, interrumpir, prevenir o destruir el crecimiento adicional de las células neoplásicas. Un "efecto antiapoptótico" se refiere a un retraso, interrupción, prevención de la apoptosis de las células neuronales.

Una cantidad antineoplásica eficaz de un compuesto de la fórmula puede ser determinada fácilmente por un médico que hace el diagnóstico, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar la cantidad eficaz, son considerados por el médico que hace el diagnóstico una serie de factores, incluyendo pero sin limitarse a ellos, la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular de la fórmula administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen posológico seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Otra realización de la presente invención incluye un método para el tratamiento profiláctico de un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad hiperproliferativa, tal como una enfermedad neoplásica o no neoplásica, que comprende administrar una cantidad antineoplásica profilácticamente eficaz de un compuesto de la fórmula. Un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica se refiere a un paciente que, debido a una predisposición genética, identificada, a los neoplasmas, haya tenido o tenga en la actualidad neoplasmas, exposición a agentes carcinógenos, dieta, edad o tiene otros factores de riesgo asociados con el desarrollo de enfermedades neoplásicas. Los pacientes preferidos en riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica incluyen pacientes que son positivos para los virus oncogénicos, que están en remisión de un tratamiento previo de neoplasma(s), que usan productos del tabaco o han sido expuestos previamente a carcinógenos tales como asbestos, o que son positivos para diferentes marcadores genéticos neoplásicos.

Los virus oncogénicos son aquellos virus asociados con cánceres. Por ejemplo, los virus de sarcoma Rous de los pollos, de papiloma Shope de los conejos, de leucemia murina, son virus animales reconocidos por desempeñar un papel en el desarrollo de diferentes cánceres. El virus del papiloma humano se asocia con el cáncer genital. El virus molluscum contagiosum se asocia con tumores molluscum contagiosum. El virus JC, un papovirus humano, se asocia con trastornos del sistema reticulendotelial tales como leucemia y linfoma. Los retrovirus humanos tales como el virus linfotrópico humano de células T (HTLV) tipos 1 y 2 se asocian con algunas leucemias y linfomas humanos. Los virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) tipos 1 y 2 son la causa del SIDA. El virus de Epstein-Barr ha sido asociado con diferentes tumores malignos, incluyendo carcinoma nasofaríngeo, linfoma africano de Burkitt y linfomas en receptores de transplante de órganos inmunodeprimidos.

Los marcadores genéticos tales como mutaciones, reordenamientos y similares en BRCA 1, bcl-1/PRAD1, ciclina D1/CCND1, p16, cdk4, especialmente una mutación Arg24cis, p16^{INK4a}. Los marcadores genéticos se asocian con predisposiciones a diferentes neoplasmas. Por ejemplo, las alteraciones en el gen BRCA 1 se asocian con un alto riesgo para el cáncer de mama y de ovarios. Otros marcadores genéticos incluyen alteraciones en el gen MMSC1, que interactúa con el gen MMCA1 del cáncer de cerebro y próstata, en el gen CtIP, que está ligado al gen BRACA1 en el cáncer de mama y ovarios, que se une al gen BRCA1 y está ligado a la ruta del oncogén E1A, y en el gen MKK3, que es un gen control del ciclo celular que actúa como supresor de tumores en el cáncer de pulmón activando la apoptosis. Los pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica también incluyen los pacientes que sobreexpresan diferentes proteínas del ciclo celular, incluyendo cdk4, ciclinas B1 y E. Los pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica incluyen aquellos con niveles elevados de marcadores tumorales. Los marcadores tumorales conocidos incluyen el antígeno específico de la próstata (PSA) y el factor-1 plasmático de crecimiento tipo insulina (IGF-1), que son marcadores del cáncer de próstata. Las proteínas de la matriz nuclear (NMPs) se asocian con la presencia de cáncer, particularmente en los cánceres de vejiga y de colon.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos según la fórmula (I),

1

en la que

Z se selecciona del grupo que consiste en -S(O)_{2}- y -C(O)-;

cuando Z es -S(O)_{2}-, R_{a} se selecciona del grupo que consiste en -R1 y -N(R1)(R3), o

cuando Z es -C(O)-, R_{a} se selecciona del grupo que consiste en -R1, -OR1, -N(R1)(R3) y -SR1,

donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en

-

alquilo C_{1}-C_{11}, donde cada carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes X,

-

cicloalquilo C_{3}-C_{10}, donde cada carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes X,

-

(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W, donde cada carbono de -(CH_{2})_{n}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes X,

Q es O, S, o NR3,

n es independientemente un número entero de 0-6,

p es independientemente un número entero 0 o 1,

W se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -(cicloalquilo C_{3}-C_{10})-aromático, y uno de los siguientes anillos aromáticos o heteroaromáticos:

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2

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donde B es -O-, -S-, -NR6-, donde cada carbono del anillo aromático o heteroaromático puede estar independientemente sustituido por un átomo de nitrógeno, y cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X;

y -(CH_{2})_{n}CHW_{2},

donde cada sustituyente X se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo sustituido o insustituido, -alcoxi C_{1}-C_{8}, -SR3, -OH, =O, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CO_{2}R3, -CN, -CO-NR4R5, -NO_{2}, -COR3, -NR4R5, -NH-C(O)-R3, -NH-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-aromático, y -NH-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-heteroaromático;

donde cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;

donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, donde el alquilo C_{1}-C_{8} puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado;

donde cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, donde el alquilo C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado, donde cada carbono del alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X, o donde R4 y R5 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete átomos incluyendo el átomo de nitrógeno;

donde -NR6- se selecciona del grupo que consiste en un N insustituido, un N sustituido con -hidrógeno, -(alquilo C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)R3, -C(O)-(alquilo C_{0}-C_{6})-aromático, y -S(O)_{2}-(alquilo C_{0}-C_{6})-aromático, donde cada carbono del anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente X; y

donde el fenilo está sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilendioxi, -alquilo C_{1}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -alcoxi C_{1}-C_{8}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CO_{2}R_{3}, -CN, -NO_{2}, -COR3, -R4R5, -SR3, -CO-NR4R5, y -NH-C(O)-R3; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclopentenilo, e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

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Un aspecto preferido de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia)

3

donde Z, R_{a}, y R_{2} son como se han definido anteriormente en esta memoria.

Otro aspecto preferido de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) en la que R_{2} es ciclopentilo.

Otro aspecto preferido de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es -C(O)-.

Otro aspecto preferido de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es -S(O)_{2}-.

Un aspecto más preferido de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es-C(O)- y R_{a} es -OR1 o -N(R1)(R3).

Otro aspecto más preferido de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es -C(O)- y R_{a} es -SR1.

Otro aspecto más preferido de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es -C(O)- y R_{a} es -OR1.

Todavía otro aspecto más preferido de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es -C(O)- y R_{a} es -N(R1)(R3).

Una realización especial de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) en la que R1 es -(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W.

Otra realización especial de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es-C(O)-, R_{a} es -N(R1)(R3) y R1 es -(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W.

Una realización especial preferida de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es -C(O)-, R_{a} es -N(R1)(R3), R1 es -CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W y W es

4

donde B es -O-, -S-, -NR6-, donde cada carbono del anillo aromático o heteroaromático puede estar independientemente sustituido por un átomo de nitrógeno, y cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

Otra realización especial preferida de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia) en la que Z es -C(O)-, R_{a} es -N(R1)(R3), R1 es -(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W y W es fenilo, cada carbono de los cuales puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:

(4-fluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-metoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-bromo-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

bifenil-2-il-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-isopropil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-etoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; y

(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico y

sus sales, isómeros ópticos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

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Otros compuestos preferidos de la presente invención incluyen:

éster butílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster etílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster 4-nitro-bencílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

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éster alílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster 2-nitro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de 4,5-dimetoxi-2-nitro-bencilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de prop-2-inilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; y

éster de 4-metoxicarbonil-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; y

sus sales, isómeros ópticos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

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Otros compuestos preferidos más de la presente invención incluyen:

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenilsulfanil-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenoxi)-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-benciloxi-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenil-butan-1-ona;

trans-(E)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-propenona; y

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclobutil-metanona; y

sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

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Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen:

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenilsulfanil-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenoxi)-etanona; y

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-benciloxi-etanona; y

sus sales, isómeros ópticos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

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Otros compuestos más preferidos de la presente invención incluyen:

éster de 4-metoxicarbonil-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; y

éster 2-nitro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; y

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

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El término "alquilo C_{0}-C_{6}" se refiere a un enlace único, o un alquilo C_{1}-C_{6}.

El término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono. Un alquilo C_{1}-C_{6} insaturado puede contener uno o más dobles o triples enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes, y requiere al menos dos átomos de carbono en la cadena de alquilo. Un alquilo C_{1}-C_{6} incluye, pero no está limitado a lo siguiente: metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-propenilo, propinilo, 2-propenilo, n-butilo, isobutilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butinilo, 3-butinilo, butilo terciario, sec-butilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo, pentilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, prenilo, neopentilo, hexilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo. Un alquilo C_{1}-C_{6} incluye subconjuntos más pequeños de radicales alquilo, tales como un alquilo C_{1}-C_{4}, un alquilo C_{1}-C_{3}, y un alquilo C_{1}-C_{2}, así como un alquilo C_{5}-C_{6}.

El término "alquilo C_{1}-C_{8}" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada de uno a ocho átomos de carbono. Un alquilo C_{1}-C_{8} puede ser saturado o insaturado. Un alquilo C_{1}-C_{8} insaturado puede contener uno o más dobles o triples enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes. Un alquilo C_{1}-C_{8} incluye, pero no está limitado a lo siguiente: metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-propenilo, propinilo, 2-propenilo, n-butilo, isobutilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butinilo, 3-butinilo, butilo terciario, sec-butilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo, pentilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, prenilo, neopentilo, hexilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, heptilo, heptenilo, heptinilo, octilo, octenilo y octinilo. Un alquilo C_{1}-C_{8} incluye subconjuntos más pequeños de radicales alquilo, tales como un alquilo C_{1}-C_{4}, un alquilo C_{1}-C_{3}, un alquilo C_{1}-C_{2}, así como un alquilo C_{5}-C_{8}, un alquilo C_{5}-C_{7}, y un alquilo C_{6}-C_{8}.

El término "alquilo C_{1}-C_{11}" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada de uno a once átomos de carbono. Un alquilo C_{1}-C_{11} puede ser saturado o insaturado. Un alquilo C_{1}-C_{11} insaturado puede contener uno o más dobles o triples enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes. Un alquilo C_{1}-C_{11} incluye, pero no está limitado a lo siguiente: metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-propenilo, propinilo, 2-propenilo, n-butilo, isobutilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butinilo, 3-butinilo, butilo terciario, sec-butilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, pentilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, prenilo, neopentilo, hexilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, heptilo, heptenilo, heptinilo, octilo, octenilo, octinilo, nanilo, nanenilo, naninilo, decilo, decenilo, decinilo, n-decilo, y undecilo. Un alquilo C_{1}-C_{11} incluye subconjuntos más pequeños de radicales alquilo, tales como un alquilo C_{1}-C_{6}, un alquilo C_{1}-C_{5}, un alquilo C_{1}-C_{4}, un alquilo C_{1}-C_{3}, un alquilo C_{1}-C_{2} así como un alquilo C_{7}-C_{11}, un alquilo C_{7}-C_{10}, un alquilo C_{6}-C_{8}, un alquilo C_{8}-C_{10}, y un alquilo C_{8}-C_{11}. Además, cada carbono del alquilo C_{1}-C_{11} puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes X.

El término "cicloalquilo C_{3}-C_{10}" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado o insaturado de cadena cíclica C_{3}-C_{10} de tres a diez átomos de carbono. Un cicloalquilo C_{3}-C_{10} puede ser saturado o insaturado. Un cicloalquilo C_{3}-C_{10} insaturado puede contener uno o más dobles enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes. Un cicloalquilo C_{3}-C_{10} incluye, pero no está limitado a lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares, estructuras de anillos bicíclicos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, anillos de cicloalquilo condensados de cinco y cinco miembros, anillos de cicloalquilo condensados de cinco y seis miembros, anillos de cicloalquilo condensados de seis y seis miembros, y estructuras de anillos policíclicos, que incluyen, pero no están limitados a adamantano. Además, cualquier enlace único en el cicloalquilo puede ser un doble o triple enlace. Además, cada carbono del cicloalquilo C_{3}-C_{10} puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes X.

El término "-(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W" se refiere a un resto donde cada n es independientemente un número entero de 0 a 6, p es independientemente un número entero 0 o 1, Q es un oxígeno, azufre o -NR3, W se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -(cicloalquilo C_{3}-C_{10})-aromático, y los siguientes anillos aromáticos o heteroaromáticos:

5

donde B es -O-, -S-, -NR6-, donde cada carbono del anillo aromático o heteroaromático puede estar independientemente sustituido por un átomo de nitrógeno, y cada carbono del anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente X. Cada carbono de la cadena alquílica -(CH_{2})_{n} está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes X. R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, donde el alquilo C_{1}-C_{8} puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado.

Cuando R1 es -(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W y Q es NR3, el resto incluye NR3W, -CH_{2}NR3W, -CH_{2}NR3CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}
NR3W, -CH_{2}NR3CH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}NR3CH_{2}W, -(CH_{2})_{3}NR3W, -CH_{2}NR3(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}NR3CH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}NR3(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -CH_{2}NR3(CH_{2})_{3}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}NR3(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{3}NR3CH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}
NR3CH_{2}W, -(CH_{2})_{5}NR3W, -CH_{2}NR3(CH_{2})_{4}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}NR3CH_{2})_{3}CH_{2}W, -(CH_{2})_{3}NR3(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}
NR3CH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{5}NR3CH_{2}W, -(CH_{2})_{6}NR3W, -CH_{2}NR3(CH_{2})_{5}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}NR3(CH_{2})_{4}CH_{2}W, -(CH_{2})_{3}NR3(CH_{2})_{3}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}NR3(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{5}NR3CH_{2}CH_{2}W, y -(CH_{2})_{6}NR3CH_{2}W, donde los términos n, p, W y R3 se han definido previamente.

Cuando R1 es -(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W y Q es un azufre, el resto incluye -SW, -CH_{2}SW, -CH_{2}SCH_{2}W, -(CH_{2})_{2}SW, -CH_{2}SCH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}SCH_{2}W, -(CH_{2})_{3}SW, -CH_{2}SH (CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}SCH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -CH_{2}S(CH_{2})_{3}CH_{2}W, -CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{3}SCH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}SCH_{2}W, -(CH_{2})_{5}SW, -CH_{2}S(CH_{2})_{4}CH_{2}W,
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{3}CH_{2}W, -(CH_{2})_{3}S(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}SCH_{2}CH_{2}W, -CH_{2})_{5}SCH_{2}W, -(CH_{2})_{6}SW, -CH_{2}S(CH_{2})_{5}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{4}CH_{2}W, -CH_{2})_{3}S(CH_{2})_{3}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}S(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{5}SCH_{2}CH_{2}W, y -(CH_{2})_{6}SCH_{2}W, donde los términos n, p y W se han definido previamente.

Cuando R1 es -(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W y Q es un oxígeno, el resto incluye -OW, -CH_{2}OW, -CH_{2}OCH_{2}W, -(CH_{2})_{2}
OW, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}OCH_{2}W, -(CH_{2})_{3}OW, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}OCH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
CH_{2}W, -CH_{2}O(CH_{2})_{3}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{3}OCH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}OCH_{2}W, -(CH_{2})_{5}OW, -CH_{2}O
(CH_{2})_{4}CH_{2}W, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{3}CH_{2}W, -(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}OCH_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{5}OCH_{2}W, -(CH_{2})_{6}OW,
-CH_{2}O(CH_{2})_{5}CH2W, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{4}CH2W, -(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3}CH_{2}W, -(CH_{2})_{4}O(CH_{2})_{2}CH_{2}W, -(CH_{2})_{5}OCH_{2}CH_{2}W, y -(CH_{2})_{6}OCH_{2}W, donde los términos n, p y W se han definido previamente.

El término "-(CH_{2})_{n}CHW_{2}" se refiere a un resto donde n es independientemente un número entero de 0 a 6, y W se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -(cicloalquilo C_{3}-C_{10})-aromático, y los siguientes anillos aromáticos o heteroaromáticos:

6

donde B es -O-, -S-, -NR6-, donde cada carbono del anillo aromático o heteroaromático puede estar independientemente sustituido por un átomo de nitrógeno, y cada carbono del anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente X. cada carbono de la cadena alquílica -(CH_{2})_{n} está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes X.

El término "fenilo" se refiere a un anillo fenilo aromático de seis carbonos. El anillo fenilo puede ser insustituido o sustituido. Un "fenilo insustituido" se refiere a un resto -C_{6}H_{5}. Un "fenilo sustituido" significa que uno o más átomos de carbono del anillo fenilo están sustituidos con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilendioxi, -alquilo C_{1}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -alcoxi C_{1}-C_{8}, -OH, -CY_{3},-OCY_{3}, -CO_{2}R3, -CN, NO_{2}, -COR3, -NR4R5, -SR3, -CONR4R5, y -NH-C(O)-R3, donde R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, aunque R4 o R5, en los que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 pueden ser conectados para dar un heterociclo. Los sustituyentes puede ser meta, para u orto con respecto al sitio de unión. Un fenilo sustituido incluye subconjuntos de fenilos sustituidos, e incluye

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{4},
-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CO_{2}R3, -CN, NO_{2}, -COR3, -NR4R5 y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, y R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, aunque R4 o R5, en los que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 se pueden conectar para dar un heterociclo;

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{3},
-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CO_{2}R3, -CN, -NO_{2}, -COR3, -NR4R5 y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, y, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, aunque R4 o R5, en el que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 se pueden conectar para dar un heterociclo;

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{3},
-cicloalquilo C_{3}, -alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CO_{2}R3, -CN, -NO_{2}, -COR3, -NR4R5 y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, y, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, aunque R4 o R5, en el que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 se pueden conectar para dar un heterociclo;

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CO_{2}R3, -CN, -NO_{2}, -COR3, -R4R5 y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, y, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, aunque R4 o R5, en el que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 se pueden conectar para dar un heterociclo;

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{3},
-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CN, -NO_{2}, -R4R5 y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, y, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, aunque R4 o R5, en el que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 se pueden conectar para dar un heterociclo;

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{3}, -alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CN, -NO_{2}, -NR4R5 y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, y, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, aunque R4 o R5, en el que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 se pueden conectar para dar un heterociclo;

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CY_{3}, y -OCY_{3};

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{3}, -alcoxi C_{1}-C_{3}, -CN, y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8};

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CN, -NO_{2}, -NR4R5 y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, y R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{4}, aunque R4 o R5, en el que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 se pueden conectar para dar un heterociclo;

un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C_{4}-C_{6}, -alcoxi C_{4}-C_{6}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CN, -NO_{2}, -NR4R5 y -SR3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, y, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, aunque R4 o R5, en el que cada carbono de alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X o R4 y R5 se pueden conectar para dar un heterociclo.

El término "heterociclo" se refiere a cualquier sustituyente de anillo C_{5}-C_{12} cerrado en el que al menos uno o más átomos de carbono del anillo están independientemente sustituidos con nitrógeno, y opcionalmente uno o más átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con nitrógeno, azufre u oxígeno. Además, cualquier enlace único del heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con un doble enlace. Un heterociclo incluye, pero no está limitado a lo siguiente: piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tiomorfolinilo, e indolinilo.

El término "-alcoxi C_{1}-C_{8}" se refiere a un oxígeno conectado a un (alquilo C_{1}-C_{8}), que incluye un alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado de uno a ocho átomos de carbono. Un -alcoxi C_{1}-C_{8} saturado incluye, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, y octoxi, y sus correspondientes cadenas ramificadas. Un -alcoxi C_{1}-C_{8} insaturado incluye restos alcoxi lineales y ramificados e incluye, pero no está limitado a, -OCHCH_{2}, -OCCH, -OCH_{2}CHCH_{2}, -OCCCH_{2}, -OCHCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})CHCH_{2}, -OC(CH_{3})_{2}CHCH_{2}, -OCHCHCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CHCHCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CHCH_{2}, -OC(CH_{3})CHCH_{3}, -OCHC(CH_{3})CH_{3}, -OCH_{2}C(CH_{3})CH_{2}, -OCHCH(CH_{2})_{2}CH_{3}, -OCHCH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -OCH_{2}CHCH(CH_{2})_{2}CH_{3}, -O(CH_{2})_{2}CHCHCH_{2}CH_{3}, -OCHCH(CH_{2})_{4}CH_{3}, -OCHCH(CH_{2})_{5}CH_{3}, y similares. Los restos -alcoxi C_{1}-C_{8} preferidos incluyen un -alcoxi C_{1}-C_{8} lineal, saturado. Los restos -alcoxi C_{2}-C_{8} lineales, insaturados preferidos incluyen un -alcoxi C_{2}-C_{8} con un único doble enlace. Los restos -alcoxi C_{2}-C_{8} lineales, insaturados preferidos incluyen un -alcoxi C_{2}-C_{8} con un único triple enlace.

El término "-SR3" se refiere a un resto tiol o tioalquilo unido a un alquilo C_{1}-C_{8}, que es un radical alquilo de uno a ocho átomos de carbono. Cuando R3 es hidrógeno, el "-SR3" es un tiol, -SH. Cuando R3 es un alquilo C_{1}-C_{8}, el "-SR3" es un tioalquilo de uno a ocho átomos de carbono, donde la cadena de alquilo puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificado, o alquilo saturado o insaturado. Un -alquilo SC_{1}-C_{8} incluye enlaces saturados o insaturados, donde uno o más enlaces únicos entre dos átomos adyacentes de carbono es reemplazado con un doble o triple enlace. -SR3 incluye -SH, -SCH3, -SCH_{2}CH_{3}, -S(CH_{2})_{2}CH_{3}, -S(CH_{2})_{3}CH_{3}, -S(CH_{2})_{4}CH_{3}, -S(CH_{2})_{5}CH_{3}, -SCH(CH_{3})_{2}, -SC(CH_{3})_{3}, -SCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -SCH_{2}C(CH_{3})_{3}, -S(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{2}, -S(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{3}, -SCH(CH_{3})(CH_{2})_{3}CH_{3}, -SCH_{2}CH(CH_{3})_{3}(CH_{2})_{2}CH_{3}, -S(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{3}CH_{2}CH_{3} y similares, e incluye sus homólogos insaturados. Un-SR3 insaturado incluye restos de tioalquilo lineal o ramificado, insaturado e incluye, pero sin limitarse a ellos, -SCHCH_{2}, -SCCH, -SCH_{2}CHCH_{2}, -SCCCH_{3}, -SCHCH_{2}CH_{3}, -SCH(CH_{3})CHCH_{2}, -SC(CH_{3})_{2}CHCH_{2}, -SCHCHCH_{2}CH_{3}, -SCH_{2}CHCHCH_{3}, -SCH_{2}CH_{2}CHCH_{2}, -SC(CH_{3})CHCH_{3}, -SCHC(CH_{3})CH_{3}, -SCH_{2}C(CH_{3})CH_{2}, -SCHCH(CH_{2})_{2}CH_{3,}-SCHCH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -SCH_{2}CHCH(CH_{2})_{2}CH_{3}, -S(CH_{2})_{2}CHCHCH_{2}CH_{3}, -SCHCH(CH_{2})_{4}CH_{3},
-SCHCH(CH_{2})_{5}CH_{3}, y similares. Los restos de -tioalquilo C_{1}-C_{8} preferidos incluyen -alquilo SC_{1}-C_{8} lineal, saturado. Los restos de -tioalquilo SC_{2}-C_{8} lineal, insaturado preferido incluyen un -tioalquilo SC_{2}-C_{8} con un único doble enlace. Los restos de -tioalquilo SC_{2}-C_{8} lineal, insaturado preferido incluyen un -tioalquilo SC_{2}-C_{8} con un único triple enlace.

El término "aromático" se refiere a un anillo(s) aromático C_{6}-C_{13} de seis a trece átomos de carbono que contiene al menos tres dobles enlaces. Un anillo aromático puede ser una estructura de anillo único o de anillos policíclicos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, benceno, indeno, naftaleno y fluorenona. Además, cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

El término "heteroaromático" se refiere a anillos heteroaromáticos C_{5}-C_{10} de cinco a diez átomos de carbono que contienen al menos dos dobles enlaces. El término heteroaromático incluye anillos de cinco y seis miembros, anillos bicíclicos de cinco y seis miembros, y anillos bicíclicos de seis y seis miembros. El término heteroaromático incluye, pero no está limitado a ellos, anillos de benceno, indeno y naftaleno en los que al menos uno de los átomos de carbono está reemplazado con un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno. Los anillos heteroaromáticos incluyen, pero sin limitarse a ellos, piridinilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 1,3-benzodioxolilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, purinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazolilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, benzotiofenilo, y benzofuranilo. Además, cada carbono del anillo heteroaromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

El término "metilendioxi" se refiere a un resto de oxígeno-metileno-oxígeno, -O-(CH_{2})-O-. El sustituyente metilendioxi está unido a dos átomos adyacentes de carbono.

El término "-CY_{3}" se refiere a un carbono con tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno. El término "halógeno" se refiere a un resto halógeno e incluye los restos fluoro, cloro, bromo, y yodo. Por tanto, "-CY_{3}" incluye carbono total y parcialmente halogenado, e incluye pero sin limitarse a ellos, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CI_{3}, -CHI_{2}, -CH_{2}I, -CBr_{3}, -CHBr_{2}, -CH_{2}Br, -CCl_{3}, -CHCl_{2}, -CH_{2}Cl, -CF_{2}Cl, -CFCl_{2} y -CFClH.

El término "-OCY_{3}" se refiere a un resto metoxi con tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno. Por tanto, "-OCY_{3}" incluye restos metoxi total y parcialmente halogenados, e incluye pero sin limitarse a ellos, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCI_{3}, -OCHI_{2}, -OCH_{2}I, -OCBr_{3}, -OCHBr_{2}, -OCH_{2}Br, -OCCl_{3}, -OCHCl_{2}, -OCH_{2}Cl, -OCF_{2}Cl, -OCFCl_{2} y -OCFClH.

El término "-CO_{2}R3" se refiere a un resto carboxi donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}. Cuando R3 es hidrógeno, el "-CO_{2}R3" es un resto carboxilo. Cuando R3 es un alquilo C_{1}-C_{8}, el "-CO_{2}R3" es un éster de uno a ocho átomos de carbono, donde la cadena de alquilo puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificado, o alquilo saturado o insaturado. Por tanto, el término "-CO_{2}R3" incluye -COOH,
-COOCH3, -COOCH_{2}CH_{3}, -COO(CH_{2})_{2}CH_{3}, -COO(CH_{2})_{3}CH_{3}, -COO(CH_{2})_{4}CH_{3}, -COO(CH_{2})_{5}CH_{3}, -COOCH
(CH_{3})_{2}, -COOC(CH_{3})_{3}, -COOCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -COOCH_{2}C(CH_{3})_{3}, -COO(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{2}, -COO(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{3},
-COOCH(CH_{3})(CH_{2})_{3}CH_{3}, -COOCH_{2}CH(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}, -COO(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{3} y similares, y sus homólogos insaturados.

El término "-COR3" se refiere a un resto aldehído o cetona donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}. Cuando R3 es hidrógeno, el "-COR3" es un aldehído -COH. Cuando R3 es un alquilo C_{1}-C_{8}, el "-COR3" es una cetona que contiene uno a ocho átomos de carbono, donde la cadena de alquilo puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificado, o alquilo saturado o insaturado. Por tanto, el término "-COR3" incluye -COH, -COCH3, -COCH_{2}CH_{3}, -CO(CH_{2})_{2}CH_{3}, -CO(CH_{2})_{3}CH_{3}, -CO(CH_{2})_{4}CH_{3}, -CO(CH_{2})_{5}CH_{3}, -COCH(CH_{3})_{2},
-COC(CH_{3})_{3}, -COCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -COCH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CO(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CO(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{3}, -COCH(CH_{3})
(CH_{2})_{3}CH_{3}, -COCH_{2}CH(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}, -CO(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{3} y similares, e incluye sus homólogos insaturados.

El término "-NR4R5" se refiere a un resto amino donde R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}. Cuando R4 y R5 son hidrógeno, el-NR4R5 es un resto amino primario, -NH_{2}. Cuando solamente uno de R4 y R5 es hidrógeno, el-NR4R5 es un resto amino secundario -NH(C_{1}-C_{6}). Cuando R4 y R5 son alquilo C_{1}-C_{6}, el-NR4R5 es un resto amino terciario -N(C_{1}-C_{6})_{2}. Cada alquilo C_{1}-C_{6}, contiene independientemente uno a seis átomos de carbono, y cada cadena de alquilo es independientemente una cadena de alquilo lineal o ramificado, cadena de alquilo saturado o insaturado. Por tanto, el término -NR4R5 incluye -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCH_{2}CH_{3}, -NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, -NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -NH(CH_{2})_{4}CH_{3}, -NH(CH_{2})_{5}CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}
CH_{3})_{2}, -N((CH_{2})_{2}CH_{3})_{2}, -N((CH_{2})_{3}CH_{3})_{2}, -N((CH_{2})_{4}CH_{3})_{2}, -N((CH_{2})_{5}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})(CH_{3}), -N((CH_{2})_{2}
CH_{3})(CH_{3}), -N((CH_{2})_{4}CH_{3})(CH_{3}), -N((CH_{2})_{5}CH_{3})(CH_{3}), y similares, e incluye sus homólogos ramificados y/o insaturados. El término "-NR4R5" incluye restos donde R4 y R5 están conectados para dar un heterociclo.

El término "-CO-NR4R5" se refiere a un resto amida donde R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}. Cuando R4 y R5 son hidrógeno, el "-CO-NR4R5" es un resto de amida primaria, -CONH_{2}. Cuando solamente uno de R4 y R5 es hidrógeno, el "-CO-NR4R5" es un resto de amida secundaria "-CONH(C_{1}-C_{6}). Cuando R4 y R5 son alquilo C_{1}-C_{6}, el "-CO-NR4R5" es un resto de amida terciaria "-CON(C_{1}-C_{6})2. Cada alquilo C_{1}-C_{6}, contiene independientemente uno a seis átomos de carbono, y cada cadena de alquilo es independientemente una cadena de alquilo lineal o ramificado, cadena de alquilo saturado o insaturado. Por tanto, el término "-CO-NR4R5" incluye -CONH_{2}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(CH_{2})_{2}CH_{3}, -CONH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -CONH(CH_{2})_{4}CH_{3}, -CONH(CH_{2})_{5}CH_{3}, -CON(CH_{3})_{2}, -CON(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CON((CH_{2})_{2}CH_{3})_{2}, -CON((CH_{2})_{3}CH_{3})_{2},
-CON((CH_{2})_{4}CH_{3})_{2}, -CON((CH_{2})_{5}CH_{3})_{2}, -CON(CH_{2}CH_{3})(CH_{3}), -CON((CH_{2})_{2}CH_{3})(CH_{3}), -CON((CH_{2})_{4}CH_{3})(CH_{3}), -CON((CH_{2})_{5}CH_{3})(CH_{3}), y similares, e incluye sus homólogos ramificados y/o insaturados. El término "-CO-NR4R5" incluye restos donde R4 y R5 están conectados para dar un heterociclo.

El término "-NH-C(O)-R3" se refiere a un resto amida donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}. Cuando R3 es hidrógeno, el "-NH-C(O)-R3" es una formamida, -NH-C(O)H. Cuando R3 es un alquilo C_{1}-C_{8}, el "-NH-C(O)-R3" es un alquilo de uno a ocho átomos de carbono, donde la cadena de alquilo puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificado, o alquilo saturado o insaturado. Por tanto, el término "-NH-C(O)-R3" incluye -NHC(O)H, -NHC(O)CH_{3}, -NHC(O)CH_{2}CH_{3}, -NHC(O)(CH_{2})_{2}CH_{3}, -NHC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}, -NHC(O)
(CH_{2})_{4}CH_{3}, -NHC(O)(CH_{2})_{5}CH_{3}, -NHC(O)CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)C(CH_{3})_{3}, -NHC(O)CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -NHC(O)(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{3}, -NHC(O)CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}CH_{3}, -NHC(O)CH_{2}C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, -NHC(O)(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{3} y similares, e incluye sus homólogos insaturados.

El término "-NH-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-aromático" se refiere a un resto amida-alquilarilo donde un alquilo C_{1}-C_{6} está unido a un anillo aromático. El C_{1}-C_{6} es una cadena de alquilo de uno a seis átomos de carbono, donde la cadena de alquilo puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificado, o alquilo saturado o insaturado. El término "aromático" se refiere a un anillo de C_{6}-C_{13} átomos de carbono. Por tanto, el término "-NH-C(O)-(C_{1}-C_{6})-aromático" incluye -NHC(O)CH_{2}-aromático, -NHC(O)(CH_{2})_{2}-aromático, -NHC(O)(CH_{2})_{3}-aromático, -NHC(O)(CH_{2})_{4}-aromático, -NHC(O)(CH_{2})_{5}-aromático, -NHC(O)(CH_{2})_{6}-aromático, -NHC(O)(CH)(CH_{3})-aromático, -NHC(O)C(CH_{3})_{2}-aromático, -NHC(O)CH_{2}CH(CH_{3})-aromático, -NHC(O)CH_{2}C(CH_{3})_{2}-aromático, -NHC(O)(CH_{2})_{2}CH(CH_{3}),-aromático -NHC(O)(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}-aromático y similares, e incluye sus homólogos ramificados e insaturados.

El término "-NH-C(O)-(C_{1}-C_{6})-heteroaromático" se refiere a un resto amida-alquilheteroarilo donde un alquilo C_{1}-C_{6} está unido a un anillo heteroaromático. El C_{1}-C_{6} es una cadena de alquilo de uno a seis átomos de carbono, donde la cadena de alquilo puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificado, o alquilo saturado o insaturado. El término "heteroaromático" se refiere a un anillo aromático de C_{5}-C_{10} átomos de carbono, donde uno o más átomos de carbono están reemplazados por un nitrógeno, oxígeno o azufre. Por tanto, el término "-NH-C(O)-(C_{1}-C_{6})-heteroaromático" incluye -NHC(O)CH_{2}-heteroaromático, -NHC(O)(CH_{2})_{2}-heteroaromático, -NHC(O)(CH_{2})_{3}-heteroaromático, -NHC(O)(CH_{2})_{4}-heteroaromático, -NHC(O)(CH_{2})_{5}-heteroaromático, -NHC(O)(CH_{2})_{6}-heteroaromático, -NHC(O)(CH)(CH_{3})-heteroaromático, -NHC(O)C(CH_{3})_{2}-heteroaromático, -NHC(O)CH_{2}CH(CH_{3})-heteroaromático, -NHC(O)CH_{2}C(CH_{3})_{2}-heteroaromático, -NHC(O)(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})-heteroaromático, -NHC(O)(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}-heteroaromático y similares, e incluye sus homólogos ramificados e insaturados.

El término "-S(O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6})" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, unido a un radical sulfonilo, -S(O)_{2}-. Un alquilo C_{1}-C_{6} puede ser saturado o insaturado. Un alquilo C_{2}-C_{6} insaturado puede contener uno o más dobles o triples enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes, y requiere al menos dos átomos de carbono en la cadena de alquilo. Un alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} incluye, pero sin limitarse a ellos, los siguientes: metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, 1-propenilsulfonilo, propinilsulfonilo, 2-propenilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, 2-metilsulfonil-2-propenilsulfonilo, 2-butinilsulfonilo, 3-butinilsulfonilo, butilsulfonilo terciario, sec-butilsulfonilo, 1-butenilsulfonilo, 2-butenilsulfonilo, y 3-butenilsulfonilo, pentilsulfonilo, 2-pentenilsulfonilo, 3-pentenilsulfonilo, 4-pentenilsulfonilo, 2-pentinilsulfonilo, 3-pentinilsulfonilo, 4-pentinilsulfonilo, prenilsulfonilo, neopentilsulfonilo, hexilsulfonilo, 2-hexenilsulfonilo, 3-hexenilsulfonilo, 4-hexenilsulfonilo, 5-hexenilsulfonilo, 2-hexinilsulfonilo, 3-hexinilsulfonilo, 4-hexinilsulfonilo, 5-. Un alquilo C_{1}-C_{6} incluye subconjuntos más pequeños de radicales alquilo, tales como un alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, un alquilsulfonilo C_{1}-C_{3}, y un alquilsulfonilo C_{1}-C_{2}, así como un alquilsulfonilo C_{5}-C_{6}.

El término "-S(O)_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{10})" se refiere a un radical hidrocarbilsulfonilo saturado o insaturado, de cadena cíclica C_{3}-C_{10} ramificada o lineal de tres a diez átomos de carbono. Un cicloalquilsulfonilo C_{3}-C_{10} puede ser saturado o insaturado. Un cicloalquilsulfonilo C_{3}-C_{10} insaturado puede contener uno o más dobles enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes. Un cicloalquilsulfonilo C_{3}-C_{10} incluye, pero sin limitarse a ellos, los siguientes: ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, ciclopentenilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo, ciclohexenilsulfonilo, cicloheptilsulfonilo, ciclooctilsulfonilo, y similares, estructuras de anillo bicíclico, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, un anillo condensado de cicloalquilsulfonilo de cinco y cinco miembros, un anillo condensado de cicloalquilsulfonilo de cinco y seis miembros, un anillo condensado de cicloalquilsulfonilo de seis y seis miembros, y anillo sulfonilo policíclico.

El término "-C(O)-(alquilo C_{0}-C_{6})-aromático" se refiere a un anillo aromático unido a un resto carbonilo mediante un alquilo C_{0}-C_{6}. Cuando la cadena de alquilo es C_{0}, entonces el anillo aromático se une directamente al resto carbonilo. Cuando la cadena de alquilo es C_{1}-C_{6}, entonces el anillo aromático se une al resto carbonilo mediante un alquilo C_{1}-C_{6}. El alquilo C_{1}-C_{6} es una cadena de alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono. Un alquilo C_{2}-C_{6} insaturado puede contener uno o más dobles o triples enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes, y requiere al menos dos átomos de carbono en la cadena de alquilo. Además, cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

El término "-S(O)_{2}-(alquilo C_{0}-C_{6})-aromático" se refiere a un anillo aromático unido a un resto sulfonilo mediante un alquilo C_{0}-C_{6}. Cuando la cadena de alquilo es C_{0}, entonces el anillo aromático se une directamente al resto sulfonilo. Cuando la cadena de alquilo es C_{1}-C_{6}, entonces el anillo aromático se une al resto sulfonilo mediante un alquilo C_{1}-C_{6}. El alquilo C_{1}-C_{6} es una cadena de alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono. Un alquilo C_{2}-C_{6} insaturado puede contener uno o más dobles o triples enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes, y requiere al menos dos átomos de carbono en la cadena de alquilo. Además, cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

El término "-(cicloalquilo C_{3}-C_{10})-aromático" se refiere a un anillo aromático unido a un cicloalquilo C_{3}-C_{10}. El cicloalquilo C_{3}-C_{10} es una cadena de alquilo saturado o insaturado de tres a diez átomos de carbono. Un cicloalquilo C_{3}-C_{10} insaturado puede contener uno o más dobles o triples enlaces entre dos átomos de carbono adyacentes. Además, cada carbono del cicloalquilo C_{3}-C_{10} puede estar independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes X y cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

Un isómero óptico, se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisómeras que pueden existir para un compuesto dado de la fórmula (I), e incluye los isómeros geométricos. Se debe entender que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por tanto, la invención incluye los enantiómeros, diastereoisómeros o racematos del compuesto. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis- o trans-.

Un solvato se refiere a un compuesto, o a un intermedio del mismo, que contiene una fracción, una o más moléculas de un disolvente. Los solvatos incluyen hemisolvatos, monosolvatos y multisolvatos. Los solvatos se pueden formar con disolventes incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los disolventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y agua.

Un hidrato se refiere a un compuesto, o a un intermedio del mismo, que contiene una fracción, una o más moléculas de agua. Los hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y multihidratos.

Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a un producto de reacción de una o más moléculas de cualquier ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, no tóxico, con un compuesto de la fórmula (I). Ejemplos de ácidos inorgánicos que forman sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos metálicos, tales como monohidrogenoortofosfato de sodio e hidrogenosulfato de potasio. Ejemplos de ácidos orgánicos que forman sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Ejemplos de ácidos orgánicos son, por ejemplo, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido 2-fenoxibenzoico y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico.

Un paciente en riesgo de apoptosis neuronal se refiere a un paciente que tiene un factor de riesgo identificado asociado con la apoptosis neuronal, tal como haber tenido un ictus, una predisposición genética a tal afección, haber tenido o tener en la actualidad neoplasmas, exposición a agentes carcinógenos, dieta, edad o que tiene otros factores de riesgo asociados con el desarrollo de enfermedades neoplásicas. Los pacientes preferidos en riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica incluyen pacientes que son positivos para los virus oncogénicos, que están en remisión de un tratamiento previo de neoplasma(s), que usan productos del tabaco o han sido expuestos previamente a carcinógenos tales como asbestos, o que son positivos para diferentes marcadores genéticos neoplásicos.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula se espera que varíe desde aproximadamente 1 microgramo por kilogramo de peso corporal al día (\mug/kg/día) hasta aproximadamente 500 mg/kg/día. Una cantidad eficaz preferida de un compuesto de la fórmula va desde aproximadamente 10 \mug/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día. Una cantidad más preferida de un compuesto de la fórmula va desde aproximadamente 20 \mug/kg/día hasta aproximadamente 1 mg/kg/día.

Un compuesto de la fórmula puede ser administrado de cualquier forma o modo que haga que el compuesto sea biodisponible en cantidades eficaces. Los compuestos de la fórmula pueden ser administrados por vía oral o parenteral. Los compuestos de la fórmula pueden ser administrados oralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, ocularmente y formas similares. La administración oral es la preferida. Los expertos en la técnica de la preparación de formulaciones farmacéuticas pueden determinar fácilmente las formas apropiadas de un compuesto de la fórmula determinando las características particulares del compuesto, la enfermedad a tratar, el desarrollo de la enfermedad, la respuesta de otros pacientes y otras circunstancias relevantes.

Un compuesto de la fórmula puede ser combinado con vehículos, excipientes u otros compuestos para preparar composiciones de un compuesto de la fórmula. Una composición de la fórmula comprende un compuesto de la fórmula en mezcla o de otra manera en asociación con uno o más vehículos inertes. Las composiciones de la fórmula son útiles, por ejemplo, como medios convenientes para hacer envíos a granel, o para almacenar un compuesto de la fórmula. Un vehículo inerte es un material que no se degrada ni por otro lado reacciona covalentemente con un compuesto de la fórmula. Un vehículo inerte puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido. Los vehículos preferidos son el agua, tampones acuosos, disolventes orgánicos y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los tampones acuosos preferidos proporcionan un intervalo amortiguador en el cual un compuesto de la fórmula no se degrada. Los intervalos amortiguadores preferidos van desde aproximadamente pH 4 hasta aproximadamente pH 9. Los disolventes orgánicos preferidos son acetonitrilo, acetato de etilo, y hexano.

Una composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula comprende un compuesto de la fórmula en mezcla o en otro tipo de asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que puede servir como vehículo o medio para el compuesto de la fórmula. Los vehículos o excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Una composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula puede ser adaptada para la vía de administración. Una composición farmacéutica preferida de un compuesto de la fórmula es un comprimido, comprimido para chupar, cápsula, elixir, jarabe, sello, chicle, supositorio, solución o suspensión si la vía de administración es oral, parental o tópica.

Una composición farmacéutica oral preferida de un compuesto de la fórmula comprende un compuesto de la fórmula con un diluyente inerte o con un vehículo comestible. Las formas preferidas de las composiciones farmacéuticas orales de un compuesto de la fórmula son comprimidos, comprimidos para chupar, cápsulas, elixires, jarabes, sellos, chicle, soluciones o suspensiones.

Las composiciones farmacéuticas preferidas de un compuesto de la fórmula contienen desde aproximadamente 4% hasta aproximadamente 80% del compuesto. Las composiciones farmacéuticas preferidas contienen una cantidad del compuesto de la fórmula desde aproximadamente 1 \mug hasta aproximadamente 500 \mug; la composición farmacéutica más preferida contiene una cantidad del compuesto de la fórmula desde aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 200 \mug.

Un compuesto de la fórmula puede ser administrado solo o en forma de una composición farmacéutica en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Como se usan aquí, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "mmol" se refiere a milimoles; "M" se refiere a molar; "h" se refiere a horas; "min" se refiere a minutos; "s" se refiere a segundos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebullición; "p.f." se refiere a punto de fusión; "ºC" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "\muL" se refiere a microlitros; "\mug" se refiere a microgramos; "\muM" se refiere a micromolar; "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina; "R_{f}" se refiere a factor de retención, "R_{t}" se refiere a tiempo de retención; "HPLC" se refiere a cromatografía de líquidos de alta resolución; "MS" se refiere a espectro de masas; "LC/MS" se refiere a espectrometría de masas con cromatografía de líquidos; "APCI" se refiere a ionización química a presión atmosférica; "HTPMS" se refiere a espectrometría de masas de alto rendimiento; "HTPMS RT" se refiere a tiempo de retención de espectrometría de masas de alto rendimiento; "ESI" se refiere a ionización por electronebulización; "CI" se refiere a ionización química; "TOF-ES" se refiere a electronebulización de tiempo de vuelo; "M^{+}" se refiere a ion molecular cargado positivamente; "MH^{+}" se refiere a ion molecular protonado; "anhídrido BOC" se refiere a dicarbonato de di-terc-butilo; "BOC" se refiere al resto t-butiloxicarbonilo, "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "CH_{2}Cl_{2}" o "DCM" se refiere a diclorometano o cloruro de metileno; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "TEA" se refiere a trietilamina; "SPE" se refiere a extracción en fase sólida; "DEAD" se refiere a azodicarboxilato de dietilo; "NMR" se refiere a resonancia magnética nuclear; "TMS" se refiere a tetrametilsilano; "ppm" se refiere a partes por millón; "Hz" se refiere a hertz; "MHz" se refiere a megahertz; "MeOH", metanol; "EtOH", etanol; "N", Normal; "HCl", clorhídrico; "TFA", ácido trifluoroacético, "DIEA", diisopropiletilamina; "RT PCR", reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa; "HEPES", ácido 4-(2-hidroxietil-1-piperazina-etanosulfónico); "MgCl_{2}," cloruro de magnesio; "EGTA", ácido etilenglicol-bis (éter \beta-aminoetílico)-N,N,N',N'-tetraacético; "EDTA" ácido etilendiaminotetraacético; "DTT", ditiotreitol; "MOI", multiplicidad de infectividad; "NaF", fluoruro de sodio; "BSA", seroalbúmina bovina; "p.o.", oralmente; "i.v.", intravenosamente; "s.c.", subcutáneamente. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida y reactivos están disponibles de fuentes
comerciales.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar utilizando procedimientos y técnicas bien conocidos y apreciados por los expertos normales en la técnica. Los esquemas sintéticos generales para preparar estos compuestos se indican en el esquema A, esquema B y esquema C en los que todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema A

7

En el esquema A, etapa a, la 2,6-dicloropurina (1) se hace reaccionar con un alcohol apropiado de estructura 2 para dar la correspondiente 2,6-dicloropurina 9-sustituida, compuesto de estructura 3, utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Por ejemplo, se puede hacer reaccionar la 2,6-dicloropurina (1) con un alcohol apropiado de estructura 2 tal como ciclopentanol, isopropanol, o 2-ciclopenten-1-ol en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un disolvente aprótico anhidro adecuado, tal como tetrahidrofurano. Los reactantes generalmente se agitan juntos a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de 5 horas a 5 días. La 2,6-dicloropurina 9-sustituida de estructura 3 resultante se puede recuperar de la zona de reacción por métodos extractivos que son conocidos en la técnica. Más típicamente, la 2,6-dicloropurina 9-sustituida resultante de estructura 3 se recupera por la separación del disolvente seguido por carga directa sobre la columna de gel de sílice y elución con un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, o mezcla de disolventes, tal como una mezcla de cloruro de metileno y metanol.

En la etapa b, la funcionalidad 6-cloro de la 2,6-dicloropurina 9-sustituida de estructura 3 es desplazada por reacción con la 4-amino-1-bencilpiperidina (4) para dar la correspondiente 6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-2-cloropurina 9-sustituida de estructura 5.

Por ejemplo, la 2,6-dicloropurina 9-sustituida de estructura 3 se puede hacer reaccionar con 4-amino-1-bencilpiperidina (4) en un disolvente polar anhidro adecuado tal como etanol. Los reactantes generalmente se agitan juntos a temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo que varía de 30 minutos a 3 días. La 6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-2-cloropurina 9-sustituida (5) resultante se recupera de la zona de reacción por métodos extractivos que son conocidos en la técnica o, si la 6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-2-cloropurina 9-sustituida de estructura 5 precipita de la solución, se puede recuperar por filtración. Más típicamente, la 6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-2-cloropurina (5) resultante se recupera por la separación del disolvente seguido por carga directa sobre una columna de gel de sílice y elución con un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, o mezcla de disolventes, tal como una mezcla de cloruro de metileno y metanol.

En la etapa c, la funcionalidad 2-cloro de la 6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-2-cloropurina 9-sustituida de estructura 5 es desplazada por reacción con trans-1,4-ciclohexanodiamina (6) para dar una 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]purina 9-sustituida de estructura 7.

Por ejemplo, una 6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-2-cloropurina 9-sustituida de estructura 5 apropiada se puede hacer reaccionar con un exceso molar de trans-1,4-ciclohexandiamina (6). Los reactantes se ponen típicamente en un recipiente a presión, sellado, y se calientan a una temperatura desde aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 150ºC durante un periodo de tiempo que varía de 30 minutos a 3 días. La 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]purina 9-sustituida de estructura 7 resultante se recupera de la zona de reacción por métodos extractivos que son conocidos en la técnica y se puede purificar por cromatografía cargando directamente sobre una columna de gel de sílice y eluyendo con un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, o una mezcla de disolventes, tal como una mezcla de cloruro de metileno y metanol. La concentración de las fracciones deseadas proporciona la base libre de 7 que se puede disolver en un disolvente alcohólico, típicamente metanol, y se puede convertir en una sal de adición a mono-, di- o tri-ácido por métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.

En la etapa d, la funcionalidad amina primaria de una 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]purina 9-sustituida de estructura 7 se protege mediante reacción de un compuesto de estructura 7 con dicarbonato de di-terc-butilo.

Por ejemplo, una 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]purina 9-sustituida de estructura 7 se hace reaccionar típicamente con un exceso molar de dicarbonato de di-terc-butilo ("anhídrido BOC") en presencia de un exceso de una base adecuada tal como trietilamina a temperatura ambiente desde aproximadamente cinco horas hasta 24 horas. El éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-9-sustituido-9H-purin-2-ilamino]ciclohexil}carbámico de estructura 8 resultante se puede recuperar de la zona de reacción diluyendo con agua, y aplicando métodos extractivos que son conocidos en la técnica. El producto crudo 8 se puede purificar por cromatografía cargando directamente sobre una columna de gel de sílice y eluyendo con un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, o una mezcla de disolventes, tal como una mezcla de cloruro de metileno y
metanol.

En la etapa e, el resto piperidina N-bencilo se separa por hidrogenolisis catalítica o por transferencia a partir de un éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-9-sustituido-9H-purin-2-ilamino]ciclohexil}carbámico de estructura 8 para dar un éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(piperidin-4-ilamino)-9-sustituido-9H-purin-2-ilamino]ciclohexil}carbámico de estructura 9.

Por ejemplo, una suspensión en metanol de un éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-9-sustituido-9H-purin-2-ilamino]ciclohexil}carbámico de estructura 8 y negro de paladio se trata típicamente con una solución en metanol de formiato de amonio y la mezcla se agita y se calienta a reflujo de 6 a 48 horas. El éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(piperidin-4-ilamino)-9-sustituido-9H-purin-2-ilamino]ciclohexil}carbámico de estructura 9 resultante se recupera de la reacción por filtración y métodos extractivos que son conocidos en la técnica y se puede purificar por métodos cromatográficos que son conocidos en la técnica.

Los materiales de partida para uso en los procedimientos sintéticos generales indicados en el esquema A están fácilmente disponibles comercialmente.

En el esquema B, el átomo de nitrógeno secundario del anillo de piperidina de un éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(piperidin-4-ilamino)-9-sustituido-9H-purin-2-ilamino]ciclohexil}carbámico de estructura 9 puede ser acilado con diferentes reactivos acilantes tales como haluros de ácido carboxílico; ésteres de cloroformiato; isocianatos de alquilo, arilo y aralquilo o cloruros de sulfonilo; y cloruros de sulfamoilo N-mono- o N,N-disustituido para proporcionar compuestos amida, carbamato, urea, sulfonamida y sulfamida de la fórmula I, respectivamente.

Por ejemplo, una solución en cloruro de metileno de cantidades aproximadamente equimolares de un éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(piperidin-4-ilamino)-9-sustituido-9H-purin-2-ilamino]ciclohexil}carbámico de estructura 9, el agente acilante deseado y la trietilamina se agita de 2 a 24 horas a temperatura ambiente. Se puede omitir la trietilamina cuando el agente acilante es un isocianato. Cuando se utiliza un cloruro de sulfonilo N-mono- o N,N-disustituido se prefiere un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano. La reacción se trata entonces con un exceso de solución diluida de ácido clorhídrico dando como resultado la hidrólisis del grupo protector BOC y la precipitación del compuesto acilado deseado de la fórmula I. Se recupera el precipitado por decantación del sobrenadante, y por la aplicación de métodos extractivos y métodos cromatográficos de purificación que son conocidos en la
técnica.

En el esquema C, etapas g y h, los compuestos I de urea N-monosustituidos y N,N-disustituidos se pueden preparar también protegiendo el grupo amino primario del éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-sustituido-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico 10 (etapa g), reacción del éster de 4-nitro-fenilo N-protegido 11 con una amina primaria o una amina secundaria, y separación del grupo N-protector para obtener los compuestos I de urea N-monosustituidos o N,N'-disustituidos (etapa h).

Por ejemplo, un éster de 4-nitro-fenilo y ácido 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino)-9-sustituido-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico de estructura 10 se hace reaccionar típicamente con un exceso molar de dicarbonato de di-terc-butilo ("anhídrido BOC") en presencia de un exceso de una base adecuada tal como trietilamina a temperatura ambiente desde aproximadamente cinco horas hasta 24 horas. El éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-9-sustituido-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico resultante de estructura 11 se puede recuperar de la zona de reacción diluyendo con agua, y aplicando métodos extractivos que son conocidos en la técnica. El éster N-BOC-protegido 11 crudo se puede purificar por cromatografía cargando directamente sobre una columna de gel de sílice y eluyendo con un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, o una mezcla de disolventes, tal como una mezcla de cloruro de metileno y metanol (etapa g).

En la etapa h, una solución del 4-nitro-éster del ácido trans-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-9-sustituido-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico de estructura 11 y un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano se puede tratar con una amina primaria o secundaria en presencia de una base tal como trietilamina y agitar a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 90ºC durante aproximadamente dos horas hasta aproximadamente 24 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se agita con un exceso de ácido clorhídrico diluido desde aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas dando como resultado la hidrólisis del grupo protector BOC. Se elimina el disolvente a presión reducida y el compuesto I de urea N-monosustituido o N,N-disustituido crudo se puede purificar por métodos cromatográficos que son bien conocidos en la técnica.

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Esquema B

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Esquema C

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Ejemplo 1

Síntesis química según los esquemas A, B y C

Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describen en los esquemas A, B y C. Se entiende que estos ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna forma.

Síntesis del intermedio éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopentil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9a) según el esquema A

Esquema A, etapa a

2,6-dicloro-9-ciclopentil-9H-purina (3a)

Se disuelven 2,6-dicloropurina (1 680 mg, 3,60 mmol), ciclopentanol (2a, 260 mg, 3,02 mmol), y trifenil-fosfina (950 mg, 3,60 mmol) en THF seco (20 mL) y se enfría a 0ºC. Se añade azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 570 \muL, 3,60 mmol) gota a gota a lo largo de un periodo de 15 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agita la solución resultante durante 60 horas a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a vacío, se carga directamente sobre una columna de 500 g de gel de sílice, y se eluye con DCM y se concentran las fracciones deseadas para dar 2,6-dicloro-9-ciclopentil-9H-purina (3a).

^{1}H-NMR (DMSO-d6): \delta 8,82 (s,1H), 4,95 (pentete, 1H), 2,3-1,6 (m, 8H); MS (ESI) 257 (MH^{+}); Análisis calculado para C_{10}H_{10}Cl_{2}N_{4}:%C 46,71;%H 3,92;%N 21,79; Encontrado%C 46,70; %H 3,90;%N 21,92.

Esquema A. etapa b

2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-ciclopentil-9H-purina (5a)

Se añade a una solución de 2,6-dicloro-9-ciclopentil-9H-purina (3a, 25 g, 97 mmol) y 4-amino-1-bencilpiperidina (4,19 g, 100 mmol) en etanol (200 mL), diisopropiletilamina (12,9 g, 100 mmol) y se calienta la reacción a reflujo durante la noche. Se concentra la reacción, se disuelve el residuo en DCM, se extrae con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el material en una columna de gel de sílice (500 g) eluyendo con DCM:metanol (4:1) y se concentran las fracciones deseadas para dar 40 g de 2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-ciclopentil-9H-purina (5a).

^{1}H-MNR (CDCl_{3}): \delta 7,75 (s,1H), 7,3 (m, 5H), 5,77 (brs, 1H), 4,9 (p, 1H), 4,2 (brs, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,1 (d, 2H), 1,85 (m, 6H), 1,6 (m, 2H); MS (APCI) 411 (MH^{+}).

Esquema A, etapa c

2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-ciclopentil-9H-purina (7a)

Se calienta una mezcla de 2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-ciclopentil-9H-purina (5a, 10 g, 24 mmol) y trans-1,4-diaminociclohexano (6, 40 g, 6 equivalentes en peso) a 140ºC durante 16 horas en un bombo de reacción sellado. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se disuelve en DCM y se lava con agua. Se extrae la capa acuosa con DCM y se reúnen las capas orgánicas. Se extrae la capa orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el material sobre una columna de 200 g de gel de sílice eluyendo con DCM:metanol (4: 1), y se concentran las fracciones deseadas para dar 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-ciclopentil-9H-purina (7a).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,45 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 5,48 (brs, 1H), 4,7 (p, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,1 (brs, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,9 (d, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,25-1,5 (m, 20H), 1,21 (m, 4H); MS (APCI) 489 (MH^{+}).

Se convierte 7a en el trihidrocloruro acidificando (pH=2) una solución etanólica de 7a con HCl 6 N y se concentra la solución para dar 8,59 g de trihidrocloruro de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)-piperidinil-amino]-9-ciclopentil-9H-purina (trihidrocloruro de 7a). MS (CI) 489 (MH^{+}); TLC (gel de sílice), DCM/metanol (4:1), R_{f}=0,1.

Esquema A, etapa d

Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (8a)

Se agita una solución de trihidrocloruro de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-ciclopentil-9H-purina (trihidrocloruro de 7a, 44 g, 90 mmol), anhídrido BOC (39,4 g, 183 mmol), TEA (72,72 g, 72 mmol), y DCM (400 mL) durante la noche a temperatura ambiente. Se mezcla la reacción con agua, se separa el precipitado blanco resultante por filtración a través de Celite®, se lava el filtrado con salmuera, se separan las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se filtra y se concentra la fase orgánica a sequedad, y se purifica el residuo sobre una columna de 500 g de gel de sílice utilizando DCM:metanol (9:1) para dar 40,2 gramos de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (8a) como un sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,32 (s, 1H), 7,33 (d, 4H), 7,25 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,2-1,4 (m, 18H), 1,45 (s, 9H), 1,23 (m, 4H); MS (CI) 588 (M^{+}, pico de base).

Esquema A, etapa e

Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopentil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9a)

Se añade a una solución de éster terc-butílico del ácido {4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil)-carbámico (8a, 40,2 g, 68 mmol) en 400 mL de metanol, una suspensión de negro de Pd (2 g) en una pequeña cantidad de agua. Se añade después una solución de formiato de amonio (13,3 g, 215 mmol) en 100 mL de agua, y se calienta a reflujo suave durante la noche. La TLC muestra la presencia de material de partida (TLC, placas de sílice, DCM:metanol 4:1; R_{f}: material de partida 0,75, producto 0,15). Se añaden 5 g adicionales de formiato de amonio y se mantiene a reflujo 24 horas. Se separa el catalizador por filtración a través de Celite® y se concentra el filtrado. Se disuelve el residuo en DCM y se extrae con agua. Se separa el precipitado blanco por filtración a través de Celite®, se lava el filtrado con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado y se purifica el residuo sobre gel de sílice (500 g) utilizando DCM:metanol (4:1) para dar 33,4 g de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopentil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9a) como un sólido blanco.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}/D_{2}O intercambio): \delta 7,45 (s, 1H), 4,7 (pentete, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,76 (brs, 1H), 3,45 (brs, 1H) 3,2 (d, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,25-1,6 9 (m, 14H), 1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (m, 4H); C_{26} H_{42} N_{8} O_{2} MW=498,6; MS (TOF-ES) 499,5 (M^{+1}).

Síntesis del intermedio éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-isopropil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9b) según el esquema A

Esquema A, etapa a

2,6-dicloro-9-isopropil-9H-purina (3b)

Se añade DEAD (4,7 g, 27,09 mmol) lentamente a una solución de 2,6-dicloropurina (1, 5 g, 26,5 mmol), trifenilfosfina (11,75 g, 44,5 mmol) y alcohol isopropílico (2b, 10 ml) en THF (100 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentra la mezcla de reacción, se disuelve el residuo en DCM (20 ml) y se filtra para separar los sólidos no deseados. Se carga el filtrado sobre una columna de 90 gramos de gel de sílice (Biotage), y se eluye con DCM/acetona (95:5). Se concentran las fracciones deseadas para dar 3,0 gramos de 2,6-dicloro-9-isopropil-9H-purina (3b).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,2 (s,1H), 4,95 (pentete, 1H), 1,63 (d, 6H).

Esquema A, etapa b

2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-isopropil-9H-purina (5b)

Se mantiene a reflujo una solución de 2,6-dicloro-9-isopropil-9H-purina (3b, 3,0 g, 13 mmol) y 4-amino-N-bencilpiperidina (4, 2,5 g, 13 mmol) en etanol (100 mL) durante la noche. Se concentra la reacción a sequedad y se purifica el residuo sobre una columna de 90 gramos de gel de sílice (Biotage) eluyendo con DCM/metanol (95:5). Se concentran las fracciones deseadas para dar 3,1 g de 2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-isopropil-9H-purina (5b).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,8 (s,1H), 7,3 (m, 5H), 4,92 (pentete, 1H), 3,58 (s,2H), 2,9 (m,2H), 2,4-1,9 (m, 5H), 1,6 (m,8H).

Esquema A, etapa c

2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-isopropil-9H-purina (7b)

Se calienta una mezcla de 2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-isopropil-9H-purina (3,0 g, 7,1 mmol) y trans-1,4-diaminociclohexano (6 18 g) en un bombo de acero a 140ºC durante 60 horas. Se enfría la reacción y se disuelve la mezcla en DCM/agua (3:1). Se separan las capas, se alcaliniza la capa acuosa con solución saturada de carbonato de sodio, y se extrae con DCM (2x 50 ml). Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo sobre una columna de 40 gramos de gel de sílice (Biotage) eluyendo con DCM/metanol (4:1) con 0,5% de hidróxido de amonio y se concentran las fracciones deseadas para dar 3,71 gramos de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-isopropil-9H-purina (7b).

TLC (gel de sílice): R_{f=}0,13, CH_{2}Cl_{2}/EtOH (4:1).

Esquema A, etapa d

Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (8b)

Se añade TEA (4,14 g, 41,4 mmol) a una solución de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-isopropil-9H-purina (7b, 3,7 g, 6,9 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,0 g, 13,9 mmol) en 50 ml de DCM. Se agita la reacción durante 45 minutos a temperatura ambiente, y después se lava con agua. Se filtra a través de Celite® para separar un precipitado blanco lechoso, se lava el filtrado con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo sobre una columna de 40 gramos de gel de sílice (Biotage) utilizando DCM/metanol (9:1) para dar 2,7 gramos de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (8b).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,5 (s,1H), 7,4-7,2 (m,5H), 5,45 (brs, 1H), 4,62 (m,2H), 4,44 (brs,1H), 4,1 (brs,1H), 3,85 (brs,1H), 3,55 (s,2H), 3,5 (m,1H), 2,9 (m,2H), 2,25-2,0 (m,9H), 1,7-1,4 (m,17H),1,3 (M,3H).

Esquema A, etapa e

Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-isopropil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9b)

Se añade a una solución de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexi1}-carbámico (8b, 1 g, 1 mmol) y metanol (40 ml), una suspensión de negro de paladio (0,25 g) en un poco de agua. Se añade después una solución de formiato de amonio (0,4 mg, 6,4 mmol) y 10 ml) de agua, y se mantiene a reflujo durante la noche. Se filtra la reacción a través de Celite® y se concentra el filtrado a sequedad. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (50 ml), se extrae con agua, y se filtra a través de Celite® para separar un precipitado blanco lechoso. Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra el filtrado a sequedad. Se purifica el residuo sobre una columna de 40 gramos de gel de sílice (Biotage) utilizando DCM/metanol (4:1) para dar 0,8 gramos de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-isopropil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9b).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,5 (s,1H), 5,45 (brs, 1H), 4,64 (m,2H), 4,45 (m,1H), 4,2 (m,1H), 3,75 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,0 (m,1H), 2,8 (t,1H), 2,5-2,0 (m,9H), 1,6 (m,2H), 1,53 (d,6H), 1,45 (s,9H), 1,25 (m,3H).

Síntesis del intermedio éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopent-2-enil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9c) según el esquema A

Esquema A, etapa a

2,6-dicloro-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (3c)

A una solución en agitación de 2-ciclopenten-1-ol (2c, 2,60 g, 30,9 mmol), 2,6-dicloropurina (1, 7,00 g, 37,0 mmol) y trifenil-fosfina (9,70 g, 37,0 mmol) en THF seco (120 ml) a 0ºC, se añade azodicarboxilato de dietilo (5,85 ml, 37,0 mmol) gota a gota, a lo largo de un periodo de 15 min, en atmósfera de nitrógeno. Se agita la solución resultante durante 60 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción, se carga el residuo directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluye con hexano:acetato de etilo (3:1) para dar 2,6-dicloro-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (3c) (3,20 g, 41%.)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s,1H, purina H-8), 6,37 (m,1H,CH=C), 5,89 (m,1H,CH=C), 5,77 (m,1H), 2,49 - 2,78 (m,3H), 1,95 (m,1H).

Esquema A, etapa b

2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (5c)

A una solución de 2,6-dicloro-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (3c, 1,0 mmol) y 4-amino-1-bencilpiperidina (4,1,0 mmol) en etanol (200 mL), se añade diisopropiletilamina (1,0 mmol) y se calienta la reacción a reflujo durante la noche. Se concentra la reacción, se disuelve el residuo en DCM, se extrae con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el material sobre una columna de gel de sílice (50 g) eluyendo con DCM:metanol (4:1) y se concentran las fracciones deseadas para dar 2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (5c).

Esquema A, etapa c

2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (7c)

Se calienta una mezcla de 2-cloro-6-[4-(1-bencil)piperidinilamino]-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (5c, 1,0 mmol) y trans-1,4-diaminociclohexano (6, 6 equivalentes en peso) a 140ºC durante 16 horas en un bombo de reacción sellado. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se disuelve en DCM y se lava con agua. Se extrae la capa de agua con DCM y se reúnen las capas orgánicas. Se extrae la capa orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el material sobre una columna de 20 g de gel de sílice eluyendo con DCM:metanol (4:1), y se concentran las fracciones deseadas para dar la 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (7c).

Esquema A, etapa d

Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-ciclopent-2-enil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (8c)

Se agita una solución de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(1-bencil)piperidinil-amino]-9-ciclopent-2-enil-9H-purina (7c, 1,0 mmol), anhídrido BOC (2,0 mmol), TEA (1 mmol), y DCM (40 mL) durante la noche a temperatura ambiente. Se mezcla la reacción con agua, se filtra a través de Celite®, se lava el filtrado con salmuera, se separan las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se filtra y se concentra la fase orgánica a sequedad, y se purifica el residuo sobre una columna de 500 g de gel de sílice utilizando DCM:metanol (9:1) para dar éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-ciclopent-2-enil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (8c).

Esquema A. etapa e

Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopent-2-enil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9c)

Se añade a una solución de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-9-ciclopent-2-enil-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (8c,1,0 mmol) en 40 mL de metanol, una suspensión de negro de Pd (0,5%, en peso) en una pequeña cantidad de agua. Después se añade una solución de formiato de amonio (2,2 mmol) en 10 mL de agua, y se calienta a reflujo suave durante la noche. Se separa el catalizador por filtración a través de Celite® y se concentra el filtrado. Se disuelve el residuo en DCM y se extrae con agua. Se separa el precipitado blanco por filtración a través de Celite®, se lava el filtrado con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado y se purifica el residuo sobre gel de sílice (50 g) utilizando DCM:metanol (4:1) para dar éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopent-2-enil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9c).

Método general para la acilación del intermedio 9-ciclopentilo análogo 9a e hidrólisis hasta el compuesto I según el esquema B

Esquema B, etapa f

Se agita una mezcla de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopentil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9a, 0,2 mmol), un agente acilante tal como un haluro de ácido carboxílico; un éster cloroformiato; isocianatos de alquilo, arilo o aralquilo; cloruros de alquil-, aril- o aralquil-sulfonilo o cloruros de alquil-, aril- o aralquil-sulfamoilo (0,2 mmol) y trietilamina (0,2 mmol, omitida cuando se utilizan los isocianatos) en cloruro de metileno (2 ml), durante la noche a temperatura ambiente. Se añade 1,0 ml de HCl 4 N en dioxano y se forma un precipitado. Se deja en reposo durante 3 horas, se decanta el disolvente y se disuelve el sólido en DCM utilizando una pequeña cantidad de metanol como co-disolvente si fuera necesario. Se purifica el producto por cromatografía sobre un cartucho SPE de 2 g de gel de sílice pre-equilibrado con heptano. Se eluye la columna en tres fracciones; la primera fracción con 5 ml de DCM; las fracciones 2 y 3 con 10-15 ml de DCM/metanol (4:1). Se concentran las fracciones deseadas, se disuelve el residuo en etanol y se ajusta a pH 2,0 con HCl al 10%. Se concentra a sequedad para dar el compuesto I de 9-ciclopentilo, y se analiza el producto por LC/MS como se resume en la Tabla 1.

Método general para la acilación del intermedio 9-isopropilo análogo 9b o intermedio 9-ciclopent-2-enilo análogo 9c, e hidrólisis hasta el compuesto I según el esquema B

Esquema B, etapa f

Se añade a una solución de 6-(piperidinil-4-amino)-2-(trans-4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-9-isopropilpurina (9b 100 mg) o éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopent-2-enil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico, y un agente acilante tal como un haluro de ácido carboxílico; un éster cloroformiato; isocianatos de alquilo, arilo o aralquilo; cloruros de alquil-, aril- o aralquil-sulfonilo o cloruros de alquil-, aril- o aralquil-sulfamoilo (0,5 mmol) en DCM (2 ml), 200 \Box1 de TEA y se agita durante la noche a temperatura ambiente (cuando el agente acilante es un isocianato se omite el TEA). Se añade 1 ml de HCl 4 N en dioxano y se deja en reposo la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente para efectuar la separación del grupo protector N-BOC. El producto precipita y el disolvente se decanta. Se disuelve el precipitado en una pequeña cantidad de DCM/metanol (4:1) y se carga sobre un cartucho de 5 gramos de gel de sílice SPE que se pre-equilibra con heptano. Se eluye con 5 ml de DCM en la primera fracción, seguido por cinco fracciones de 15 ml utilizando DCM/metanol 4:1. Se concentran las fracciones deseadas, se disuelve el residuo en etanol y se trata con 3 gotas de HCI 6 N acuoso. Después se concentra para dar el compuesto I como la sal HCl y se analiza el producto por LC/MS como se resume en la Tabla 1.

Método general para preparar compuestos I de urea N-monosustituidos y N,N-disustituidos protegidos con BOC e hidrólisis hasta los compuestos I de urea N-monosustituidos y N,N-disustituidos según el esquema C

Esquema C, etapa g

Éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-9-sustituido-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-9H-purin-6-ilamino]piperidin-1-carboxílico (11a, 11b y 11c)

Se agita una solución de éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]piperidin-1-carboxílico (10a, 1 mmol), anhídrido BOC (2 mmol), TEA (8 mmol), y DCM (40 mL) durante la noche a temperatura ambiente. Se mezcla la reacción con agua, se separa el precipitado blanco resultante por filtración a través de Celite®, se lava el filtrado con salmuera, se separan las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se filtra y se concentra la fase orgánica a sequedad, y se purifica el residuo sobre una columna de 50 g de gel de sílice utilizando DCM:metanol (9:1) para dar el éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]piperidin-1-carboxílico (11a).

El éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]piperidin-1-carboxílico 11b y el éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-9-ciclopent-2-enil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico 11c se pueden preparar a partir de éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]piperidin-1-carboxílico (10b) y éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopent-2-enil-9H-purin-6-ilamino]piperidin-1-carboxílico (10c) en condiciones similares, respectivamente.

Esquema C, etapa h

A una solución de 11a (0,1 mmol) en THF (40 mL) se añade una amina primaria o secundaria (0,1 mmol) en presencia de TEA (0,2 mmol). Se agita la reacción desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 90ºC durante 2 a 24 horas. Se enfría la reacción y se añade HCl 4 N en dioxano (1 mL). Se agita la mezcla durante aproximadamente 3 horas y se separa el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre un cartucho SPE de 2 g de gel de sílice pre-equilibrado con heptano. Se eluye la columna en tres fracciones; la primera fracción con 5 ml de DCM; las fracciones 2 y 3 con 10-15 ml de DCM/metanol (4:1). Se recogen y se concentran las fracciones que contienen el compuesto I donde R_{2} es ciclopentilo. Los compuestos I de urea N-monosustituidos y N,N-disustituidos donde R_{2} es isopropilo o ciclopent-2-enilo se pueden preparar de una manera similar a partir de 11b o 11c, respectivamente.

Preparación de cloruros de sulfamoilo N-mono-sustituidos

La preparación de cloruro de N-metil-sulfamoilo se realizó como ha sido descrito por G. Weiss and G. Schulze [Liebigs Ann. Chem. 729, 40-51 (1969)], incorporado aquí como referencia. Se trata una suspensión de hidrocloruro de metilamina anhidro (1 mol) y acetonitrilo con cloruro de sulfurilo (1 mol) y SbCl_{5} (0,5 g), y después se calienta a reflujo con agitación vigorosa (se desprende HCl gas de la reacción). Después de 4 horas se añade cloruro de sulfurilo (1 mol). Después de 24 horas se evapora la mezcla y se destila el residuo a alto vacío (70ºC, 0,04 mm de Hg) para obtener cloruro de N-metil-sulfamoilo (125 g). Por este procedimiento se pueden preparar otros cloruros de sulfamoilo N-monosustituidos incluyendo cloruros de N-etil-, N-propil-, N-isopropil-, N-isobutil-, N-butil-, y N-ciclohexil-sulfamoilo.

Preparación de cloruros de sulfamoilo N,N-disustituidos

Se prepararon los cloruros de sulfamoilo como se ha descrito por Binkley and Degering [J. Am. Chem. Soc., 61, 3250-3251 (1939)], incorporado aquí como referencia. Por ejemplo, se añadió dietilamina (0,33 mol) muy lentamente a cloruro de sulfurilo (0,33 mol) con agitación vigorosa y enfriamiento en hielo-agua. Se calentó la mezcla y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla enfriada se extrajo con éter etílico anhidro, y se concentró el extracto y se destiló el residuo a presión reducida para obtener cloruro de N,N-dietil-sulfamoilo, punto de ebullición 69º (10 mm de Hg). El cloruro de N,N-dimetil-sulfamoilo se compró en el comercio.

Preparación de amidas del ácido sulfónico compuesto I

Esquema B, etapa f

Se trata una solución agitada y enfriada (0ºC) de cloruro de N-metil-sulfamoilo (0,2 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (275 mL) con una solución de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[9-ciclopentil-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (9a, 0,2 mmol), trietilamina (9a 0,2 mmol) y tetrahidrofurano (4 mL) durante la noche a temperatura ambiente. Se calienta a 55ºC, se enfría a temperatura ambiente y se añade 1,0 ml de HCl 4 N en dioxano. Se deja en reposo durante 3 horas, se concentra y se disuelve el residuo en DCM utilizando una pequeña cantidad de metanol como co-disolvente si fuera necesario. Se purifica el producto por cromatografía sobre un cartucho SPE de 2 g de gel de sílice pre-equilibrado con heptano. Se eluye la columna en tres fracciones; la primera fracción con 5 ml de DCM; las fracciones 2 y 3 con 10-15 ml de DCM/metanol (4:1). Se concentran las fracciones deseadas, se disuelve el residuo en etanol y se ajusta a pH 2,0 con HCl al 10%. Se concentra a sequedad para dar la metilamida del ácido 4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfónico. Utilizando cloruro de N,N-dimetil-sulfamoilo en condiciones similares se obtiene la correspondiente dimetilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfónico. Las correspondientes amidas del ácido sulfónico de compuesto I con 9-isopropilo y con 9-ciclopent-2-enilo se preparan de una manera similar a partir de 9b y 9c.

Preparación de 2-ciclopenten-1-ol

Se calienta una mezcla de ciclopenteno (10 g, 147 mmol), N-bromosuccinimida (13 g, 178 mmol) y peróxido de benzoilo (0,5 g, catalítico) en tetracloruro de carbono (25 ml) a reflujo durante 1 hora. Se enfría la reacción y se concentra a vacío para dar un aceite oscuro. Se agita el aceite en bicarbonato de sodio (saturado, 50 ml) durante la noche y después se extrae la mezcla con DCM (2x100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para dar 5 gramos de un residuo rojizo. Se destila a vacío el residuo crudo para dar 2-ciclopenten-1-ol (punto de ebullición 71ºC, 46 mm de Hg, 2,5 g, 41%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 6,02 (m,1H), 5,85 (m,1H), 4,8 (m,1H), 2,55 (m,1H), 2,4 (m,2H), 1,75 (m,1H).

Preparación de sales de los compuestos I

Las sales de los compuestos I se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se disuelve el compuesto I purificado en un volumen mínimo de EtOH absoluto, y se añaden 1 a 3 equivalentes del ácido inorgánico u orgánico deseado para obtener la mono-, di-, o tri-sal del compuesto I, tal como el mono-, di-, o tri-hidrocloruro. Se aísla la sal sólida por filtración, o por separación del EtOH en vacío o mediante una corriente de nitrógeno con calentamiento suave. Se puede recristalizar y desecar la sal aislada por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. La selección de sales farmacéuticamente aceptables se puede basar, pero sin limitarse a ellas, en las sales expuestas por Gould [International Journal of Pharmaceutics, 33, 201-217 (1986)] o Berge et al. [J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)], incorporados aquí como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero sin limitarse a ellas, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido cítrico, o ácido metanosulfónico. Se pueden utilizar otros ácidos tales como ácido oxálico y ácido pícrico para ayudar a la purificación de los compuestos I y dichas sales pueden ser posteriormente convertidas en una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto I por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Análisis de ejemplos de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) - Espectrometría de masas de ionización química a presión atmosférica (APCI/MS)

Las condiciones para el análisis del producto pueden ser establecidas fácilmente por los expertos en la técnica. Las siguientes condiciones representan parámetros analíticos típicos. Las columnas o cartuchos para HPLC se obtuvieron de YMC Inc., 3233 Burnt Mill Drive, Wilmington, NC 28403, y Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford, MA 01757. Las condiciones para el análisis del producto se resumen a continuación, y el conjunto particular de condiciones usado se indica por referencia en la tabla de ejemplos para una de las siguientes condiciones de HPLC-
APCI/MS.

HPLC-APCI/MS, Condición A

A)

agua/acetonitrilo/ácido acético 95/5/0,1%

B)

agua/acetonitrilo/ácido acético 5/95/0,1%

Se analizó la muestra anterior utilizando un sistema de HPLC HP1100 binario y un espectrómetro de masas Micromass LCT equipado con una fuente de ionización por electronebulización. La columna era un cartucho YMC ODS-AQ (2 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de HPLC consistieron en 100% de (A) con un caudal de 1 mL/minuto. Después de 0,1 minutos se llevó a cabo un gradiente lineal de forma que a los 2 minutos las condiciones de HPLC fueron 100% de (B). Estas condiciones se mantuvieron entonces hasta 3,5 minutos a cuyo tiempo se cambió el sistema a las condiciones iniciales y se equilibró para el siguiente análisis.

HPLC-APCI/MS, Condición B

A)

agua/acetonitrilo/ácido fórmico 95/5/0,1%

B)

agua/acetonitrilo/ácido fórmico 5/95/0,1%

Se analizó la muestra anterior utilizando un sistema de HPLC HP1100 binario y un espectrómetro de masas Micromass LCT equipado con una fuente de ionización por electronebulización. La columna era un cartucho YMC ODS-AQ (2 mm x 50 mm). Las condiciones de HPLC iniciales consistieron en 100% de (A) con un caudal de 1 mL/minuto. Después de 0,1 minutos se llevó a cabo un gradiente lineal de forma que a los 2 minutos las condiciones de HPLC fueron 100% de (B). Estas condiciones se mantuvieron entonces hasta 3,5 minutos a cuyo tiempo se cambió el sistema a las condiciones iniciales y se equilibró para el siguiente análisis.

HPLC-APCI/MS, Condición C

A)

agua/acetonitrilo/ácido acético 95/5/0,1%

B)

agua/acetonitrilo/ácido acético 5/95/0,1%

Se analizó la muestra anterior utilizando un sistema de HPLC Waters 600 y un espectrómetro de masas Finnigan SSQ-710 o TSQ-700 equipado con una fuente de ionización química a presión atmosférica. La columna era un cartucho YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones de HPLC iniciales consistieron en 100% de (A) con un caudal de 1 mL/minuto. Después de 0,1 minutos se llevó a cabo un gradiente lineal de forma que a los 2 minutos las condiciones de HPLC fueron 100% de (B). Estas condiciones se mantuvieron entonces hasta 6 minutos a cuyo tiempo se cambió el sistema a las condiciones iniciales y se equilibró para el siguiente análisis.

HPLC-APCI/MS, Condición D

A)

agua/acetonitrilo/ácido fórmico 95/5/0,1%

B)

agua/acetonitrilo/ácido fórmico 5/95/0,1%

Se analizó la muestra anterior utilizando un sistema de HPLC Waters 600 y un espectrómetro de masas Finnigan SSQ-710 o TSQ-700 equipado con una fuente de ionización química a presión atmosférica. La columna era un cartucho YMC ODS-A (4 mm x 50 mm). Las condiciones de HPLC iniciales consistieron en 100% de (A) con un caudal de 2 mL/minuto. Después de 0,1 minutos se llevó a cabo un gradiente lineal de forma que a los 2 minutos las condiciones de HPLC fueron 100% de (B). Estas condiciones se mantuvieron entonces hasta 3,4 minutos a cuyo tiempo se cambió el sistema a las condiciones iniciales y se equilibró para el siguiente análisis.

HPLC-APCI/MS, Condición E

A)

agua/acetonitrilo/ácido fórmico 95/5/0,1%

B)

agua/acetonitrilo/ácido fórmico 5/95/0,1%

Se analizó la muestra anterior utilizando un sistema de HPLC Waters 600 y un espectrómetro de masas Finnigan SSQ-710 o TSQ-700 equipado con una fuente de ionización química a presión atmosférica. La columna era un cartucho YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones de HPLC iniciales consistieron en 100% de (A) con un caudal de 2 mL/minuto. Después de 0,1 minutos se llevó a cabo un gradiente lineal de forma que a los 2 minutos las condiciones de HPLC fueron 100% de (B). Estas condiciones se mantuvieron entonces hasta 5 minutos a cuyo tiempo se cambió el sistema a las condiciones iniciales y se equilibró para el siguiente análisis.

HPLC-APCI/MS, Condición F

A)

agua/acetonitrilo/ácido acético 95/5/0,1%

B)

agua/acetonitrilo/ácido acético 5/95/0,1%

Se analizó la muestra anterior utilizando un sistema de HPLC Waters 600 y un espectrómetro de masas Finnigan SSQ-710 o TSQ-700 equipado con una fuente de ionización química a presión atmosférica. La columna era un cartucho YMC ODS-A (4 mm x 50 mm). Las condiciones de HPLC iniciales consistieron en 100% de (A) con un caudal de 2 mL/minuto. Después de 0,1 minutos se llevó a cabo un gradiente lineal de forma que a los 2 minutos las condiciones de HPLC fueron 100% de (B). Estas condiciones se mantuvieron entonces hasta 3,4 minutos a cuyo tiempo se cambió el sistema a las condiciones iniciales y se equilibró para el siguiente análisis.

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Ejemplo 2

Ensayos de la cinasa ciclina-dependiente

Los valores de IC_{50} para la inhibición de cdk1/ciclina B, cdk2/ciclina E, y cdk4/ciclina D1 se determinan utilizando los siguientes métodos:

La secuencia de cdk1 (número de acceso Y00272) es amplificada por la PCR y clonada en los sitios BamHI y SalI de pFASTBAC1 (Life Technologies). El cebador oligonucleótido de sentido, SEQ ID. NO.1 5'-GTCAGGATCCTATTCGAAACGATGGCGCTCCGAGTCACCA-3', contiene sitios BamHI y AsuII de la enzima de restricción para la clonación y el codón de iniciación translacional, ATG (la secuencia cdk1 está subrayada). El cebador oligonucleótido antisentido, SEQ ID. NO. 2 5'-TGACGTCGACGAATTCACTACATCTTCTTAATCTGATTGTC-3', contiene sitios SalI y EcoRI de la enzima de restricción para la clonación así como el codón de terminación, TGA (la secuencia cdk1 está subrayada).

La secuencia de ciclina B1 (número de acceso M25753) es amplificada por la PCR y clonada en los sitios BamHI y SalI de pFASTBAC1 (Life Technologies). El cebador oligonucleótido de sentido, SEQ ID. NO. 3 5'-GTCAGGATCCTATTCGAAACGATGGCGCTCCGAGTCACCA-3', contiene sitios BamHI y AsuII de la enzima de restricción para la clonación así como el codón de iniciación translacional, ATG (la secuencia de ciclina B1 está subrayada). El cebador oligonucleótido antisentido, SEQ ID. NO. 45'-TGACGTCGACGAATTCATTACACCTTTGC
CACAGCCTT-3', contiene sitios SalI y EcoRI de la enzima de restricción para la clonación así como el codón de terminación, TAA (la secuencia de ciclina B1 está subrayada).

La secuencia cdk2 (número de acceso X62071) es amplificada por la PCR y clonada en los sitios SpeI y XhoI de pFASTBAC1 (Life Technologies). El cebador oligonucleótido de sentido, SEQ ID. NO. 5 5'-ACTAGTTGGCGCTT
CATGGAGAAC-3', contiene un sitio SpeI de la enzima de restricción para la clonación así como el codón de iniciación translacional, ATG (la secuencia cdk2 está subrayada). El cebador oligonucleótido antisentido, SEQ ID. NO. 6 5'-CTCGAGGGAGGAGAGGGTGAGATTAG-3', contiene un sitio XhoI de la enzima de restricción para la clonación (la secuencia cdk2 está subrayada). Este cebador debe anillarse en 3' de la secuencia no traducida.

La secuencia de ciclina E (número de acceso M73812) es amplificada por la PCR y clonada en los sitios XbaI y XhoI de pFASTBAC1 (Life Technologies). El cebador oligonucleótido de sentido, SEQ ID. NO. 7 5'-GTCATCTAGATTCGAAACGATGAAGGAGGACGGCGGCGC-3', contiene sitios XbaI y AsuII de la enzima de restricción para la clonación así como el codón de iniciación translacional, ATG (la secuencia de ciclina E está subrayada). El cebador oligonucleótido antisentido, SEQ ID. NO. 8 5'-TGACCTCGAGGAATTCATCACGC
CATTTCCGGC-3', contiene sitios XhoI y EcoRI de la enzima de restricción para la clonación así como el codón de terminación, TGA (la secuencia de ciclina E está subrayada).

La secuencia cdk4 (número de acceso U37022) es amplificada por la PCR y es clonada en los sitios BamHI y EcoRI de pFASTBAC1 (Life Technologies).. El cebador oligonucleótido de sentido, SEQ ID. NO. 9 5'-GCCGGATCCATGGCTACCTCTCGATATGAA-3', contiene un sitio BamHI de la enzima de restricción para la clonación así como el codón de iniciación translacional, ATG (la secuencia cdk4 está subrayada). El cebador oligonucleótido antisentido, SEQ ID. NO. 10 5'-GCCGAATTCACGATGCATAGTCAGGTACATCGTACTCCGGGT
TACCTTCGTCCT-3', contiene un sitio EcoRI de la enzima de restricción para la clonación así como la secuencia de la hemaglutinina (HA) y el codón de terminación, TGA (la secuencia cdk4 está subrayada y la secuencia HA está en cursiva).

La secuencia de ciclina D1 (número de acceso M64349) es amplificada por la PCR y clonada en los sitios BamHI y EcoRI de pFASTBAC1 (Life Technologies). El cebador oligonucleótido de sentido, SEQ ID. NO. 11 5'-CGCGGATCCATGGAACACCAGCTCCTGTGC-3', contiene un sitio BamHI de la enzima de restricción para la clonación así como el codón de iniciación translacional, ATG (la secuencia de ciclina D1 está subrayada). El cebador oligonucleótido antisentido, SEQ ID. NO. 12 5'-GCCGAATTCAGTGATGGTGATGGTGATGGATGTCCACGTCCCG
CACGT-3', contiene un sitio EcoRI de la enzima de restricción para la clonación así como la marca His_{6} y un codón de terminación, TGA (la secuencia de ciclina D1 está subrayada y la marca His_{6} está en cursiva). El cADN para cada una de las cinasas ciclina-dependientes (CDK) y las correspondientes ciclinas son clonados en el vector de expresión baculovirus, pFASTBAC1 (Life Technologies). Las secuencias de cada una de las construcciones se confirman por secuenciación automática de ADN fluorescente según el protocolo del fabricante (Perkin Elmer/Applied Biosystems Inc). La secuencia completa de cada uno de los clones se presenta en la SEQ ID. NO.
13-18.

La expresión de las células de insectos (Sf9) se optimiza para cada uno de los pares CDK/ciclina según los protocolos del fabricante (Life Technologies). Para cdk4-HA/ciclina D1-His_{6} una infección de multiplicidad de infección (MOI) de 0,1 durante 48 horas da los mejores niveles de expresión del complejo así como la actividad. Para cdk2/ciclina E, la mejor expresión se observa con una infección de MOI de 1,0 durante 72 horas, mientras que para cdk1/ciclina B, la mejor expresión se observa con una MOI de 2,0 durante 48 horas.

Las células Sf9 se cultivan a 27ºC en 500 ml de medio SF900 II SFM (Life Technologies) hasta que las células alcanzan una densidad de \approx2 x 10^{6} células/ml. Se añaden los virus a las células y se incuba el cultivo a 27ºC durante el tiempo deseado. Se recogen las células por centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos. Se congelan las células bruscamente en hielo seco y se conservan a -80ºC.

Los extractos celulares se preparan siguiendo un procedimiento estándar. El sedimento celular se resuspende en tampón de lisis (HEPES 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT1 mM, EGTA 2,5 mM, EDTA 1 mM, \beta-glicerofosfato 10 mM, vanadato de sodio 1 mM, fluoruro de sodio 1 mM, 1 x mezcla de inhibidor de proteasa). Se lisan las células utilizando el microfluidificador (Microfluidics) durante 20 minutos. Se separan los desechos celulares por centrifugación a 100.000 x g. Los extractos celulares se dividen en alícuotas de 1 ml, se congelan en hielo seco, y se conservan a -80ºC.

Las reacciones de la cinasa se realizan siguiendo un procedimiento estándar. La enzima y el inhibidor se diluyen en el tampón de cinasa (HEPES 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2,5 mM, \beta-glicerofosfato 10 mM, vanadato de sodio 1 mM, fluoruro de sodio 1 mM, y DTT 1 mM) y se pre-incuban durante 30 minutos. Las actividades enzimáticas de cdk2 y cdk4 se analizan utilizando 500 ng del sustrato GST-pRb (véase la descripción más adelante) en presencia de ATP 10 \muM frío y 1 \muCi de [\gamma-^{33}P] ATP durante 30 minutos a temperatura ambiente. La actividad enzimática de cdk1 se ensaya utilizando Histona H1 (Sigma) en presencia de ATP 10 \muM durante 30 min a temperatura ambiente. Se terminan las reacciones por la adición de 50 \muL de ATP 10 mM frío para parar las reacciones. Se transfieren las reacciones a una placa de multi-cribado de 96 pocillos pre-impregnada que contiene 30 \muL de TCA al 100% por pocillo. Después de incubación durante una hora a temperatura ambiente, se lavan las placas dos veces con 200 \mul de TCA al 20%, seguido por 200 \mul de TCA al 10% y finalmente con 200 \mul de TCA al 5%. Después de secar las placas a temperatura ambiente, las placas filtrantes se colocan en placas adaptadoras (Packard) y se añaden 40 \mul de Microscint-O®
(Packard) a cada pocillo. Para cubrir las placas se utiliza la película Top Seal antes de proceder al contaje en un contador de centelleo Top Count Scintillación Counter.

La proteína de fusión glutatión S-transferasa-retinoblastoma (GST-Rb) (Kaelin, W. G., Jr., et al.., Cell 64: 521-532, 1991) se obtiene del Dr. William Kaelin. Se prepara la GST-Rb por transformación de E. coli con el plásmido pGEX-Rb (379-928). Las bacterias transformadas se cultivan durante la noche a saturación, después se diluyen en caldo YT y se incuban a 37ºC durante 2 h. La proteína es inducida por incubación con isopropiltioglicósido 0,1 mM durante 3 h. Después de la sedimentación por centrifugación, se lisan las células por sonicación en tampón STE (NaCl 0,1 mM, Tris 10 mM, pH 8,0, EDTA 1 mM) que contiene sarcosilo al 10%. Se separan las partículas por centrifugación y se incuba el lisado con glutatión-sefarosa a 4ºC. Se lavan las perlas con tampón cinasa y después se cuantifican las proteínas teñidas de azul Coomassie separadas por SDS-PAGE utilizando una proteína estándar de concentración conocida.

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Determinación de los valores IC_{50}

El % de actividad restante del complejo indicado de Cdk/ciclina-cinasa en presencia de inhibidor se calcula por la relación de cpm en presencia de inhibidor a cpm en la ausencia de inhibidor (% de actividad = vi/vo x 100%). Los valores IC_{50} se definen como la concentración de inhibidor que produce una inhibición del 50% de la actividad enzimática indicada de cdk/ciclina. La Tabla 2 presenta la inhibición de actividad para compuestos seleccionados utilizando este método de ensayo.

Los valores IC_{50} para el inhibidor de CDK flavopiridol se presentan para comparación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

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Ejemplo 3

Inhibición de tumores in vitro Ensayo de proliferación in vitro

La proliferación de las células tumorales se puede medir utilizando un ensayo basado en una sal de tetrazolio conocido como el ensayo MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio). El ensayo de proliferación se realiza esencialmente como se ha descrito por Carmichael et al., Cancer Res. 47: 936-942, 1987. Para el ensayo, las líneas de células se ponen en placas de 96 pocillos de 1000 a 2500 células/pocillo (dependiendo de las propiedades de las líneas celulares individuales), se dejan atacar y recuperar durante la noche. (Las líneas celulares de leucemia crecen en suspensión y no atacan el plástico del cultivo de tejido, sin embargo, el marco de tiempo para la adición del fármaco después de sembrar las placas es el mismo.) Los compuestos se añaden como stocks en DMSO (10 mM) para cubrir un intervalo de concentración de 0,023 a 50 \muM. Después de 3 días, se incuban las células con colorante MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio, Sigma # M5655, 10 mg/ml en solución salina tamponada de Hank) para estimar la cantidad de células vivas remanentes frente a la concentración para los compuestos de ensayo. Específicamente, se añade la solución de MTT a una concentración final de xx mM y se incuban las placas a 37ºC durante 2 a 4 horas. El MTT y el medio de cultivo se separan entonces de los cultivos y se añaden 200 \mul de DMSO para solubilizar el colorante desde la capa celular. Se determina la absorbancia a 570 nm para cada cultivo utilizando un lector de placas Spectramax (Molecular Devices).

Otro método para medir la proliferación de células tumorales in vitro es un ensayo de sulforodamina B como se describe en Skehan, P., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990. Las células tumorales se recogen con tripsina-EDTA, se cuentan las células que han excluido el azul de tripan, se añaden después a placas de 96 pocillos y se incuban durante la noche a 37ºC. Se añaden los compuestos a los pocillos después de dilución en medio de cultivo. Tres días más tarde, se separa el medio y se rellena con medio que contiene nuevo fármaco y se incuba durante 4 días adicionales. Se fijan entonces las células con 0,1 ml de TCA al 10% durante 60 min a 4ºC. Se lavan las placas cinco veces con agua del grifo, se secan al aire y se tiñen durante 30 min con sulforodamina B al 0,4% en ácido acético al 1% y se secan al aire. El colorante unido se solubiliza con 0,1 ml de Tris 10 mM (pH 10,5) durante 5 min y se mide la absorbancia a 490 nm utilizando un lector de placas (como en el ensayo MTT anterior).

Se determinaron las IC_{50} a partir de los datos originales de los ensayos MTT o SRB. La IC_{50} es igual a la cantidad de fármaco que causa una reducción del 50% en los valores de absorbancia con respecto a los medidos en los cultivos celulares que no recibieron ningún compuesto de ensayo.

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Líneas celulares

MCF7 es un adenocarcinoma de mama humano, hormona-dependiente (HTB 22);

MDA-MB-231 es un adenocarcinoma de mama humano, hormona-independiente (HTB 26);

MDA-MB-435 es un carcinoma de mama humano, hormona-independiente (HTB 129);

HT-29 es un adenocarcinoma de colon humano, moderadamente bien diferenciado de grado II (HTB 38); HCT-15 es un adenocarcinoma de colon humano (CCL 225);

A549 es un carcinoma de pulmón humano de células no pequeñas (CCL 185);

NCI-H460 es un carcinoma de pulmón humano de células no pequeñas (HTB-177);

HL-60 es una leucemia promielocítica aguda humana (CCL-240);

Jurkat es una leucemia de células T aguda humana (TIB-152);

Molt-4 es una leucemia linfoblástica aguda humana (CRL-1582);

PC-3 es un adenocarcinoma de próstata humano, hormona-independiente (CRL 1435); y

DU 145 es un carcinoma de próstata humano, hormona-independiente (HTB 81).

Todas las líneas celulares se obtuvieron de la American Type Tissue Collection, con el número de acceso de la ATCC entre paréntesis. Las células MCF-7 y MDA-MB-231 se cultivaron en medio esencial mínimo mejorado (Biofluids) sin rojo de fenol, suplementado con suero fetal bovino al 5%, 0,01 mg/ml de gentamicina y L-glutamina 3 mM. Todas las otras líneas celulares se cultivaron en medio RPMI 1640 (Life Technologies) suplementado con suero fetal bovino al 5%, 0,01 mg/ml de gentamicina y L-glutamina 3 mM.

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Ensayos in vivo

Ejemplo 4

Método para el tratamiento in vivo de leucemia humana HL-60 y tumores de próstata humano PC-3 en ratones atímicos

La eficacia antitumoral se evalúa utilizando dos modelos de xenotrasplante de tumor humano subcutáneo. Se realizan los estudios utilizando técnicas de ensayo convencionales. En resumen, las células tumorales HL-60 (leucemia, 5 x10^{5} células) y PC-3 (próstata, 5 x 10^{6} células) se inyectan subcutáneamente a ratones atímicos (Crl-CD1-Br-nu, Charles River Laboratory, Wilmington, MA). La administración de los compuestos empezó cuando los tumores alcanzaron de 50 a 100 mm^{3}. La vía/pauta de dosis para los compuestos de ensayo es ip/qld (5x/semana). Las dosis de ensayo se fijan basándose en la dosis máxima tolerada (MTD). La MTD se define como el nivel de compuesto que no produjo más del 20% de disminución del peso corporal o que produjo la muerte después de cinco dosis diarias (ip) en los ratones CD1 sin tumores. Las dosis de ensayo para los estudios de eficacia se fijan en un tercio de la MTD (dosis baja) y la MTD (dosis alta). Los resultados se muestran en las Tablas 4 y 5 (HL-60, leucemia) (PC-3, cáncer de próstata). La duración de la fase del tratamiento es dependiente de la tasa de crecimiento del tumor para los dos modelos. Esta fase de tratamiento es típicamente de aproximadamente 3 semanas para el modelo HL-60 y de aproximadamente 5 semanas para el modelo PC-3. El flavopiridol (3,5 mg/kg/día) se utiliza como compuesto de referencia para estos estudios. El tratamiento con flavopiridol es para el mismo marco de tiempo que para los compuestos experimentales en ambos modelos de xenotrasplante. Se vigilan el volumen del tumor (dos veces por semana) y los pesos corporales (una vez por semana) a todo lo largo de la fase de tratamiento del experimento. Se miden los tamaños del tumor mediante medidas externas con calibre, del tumor que sobresale. Se calculan los volúmenes utilizando la siguiente fórmula: volumen =½ (a x b2), donde b es el más pequeño de los dos diámetros perpendiculares.

Los resultados se dan a continuación en las tablas 4 y 5, que siguen.

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TABLA 4 Efecto del grupo químico A sobre el crecimiento de xenotrasplantes de tumores humanos

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TABLA 5 Efecto del grupo químico A sobre el crecimiento de xenotrasplantes de tumores humanos

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Ejemplo 5

Unión a los glóbulos rojos de la sangre

Los compuestos, incluyendo un control positivo, se evalúan en cuanto a la absorción por los glóbulos rojos de la sangre (RBC), utilizando un procedimiento modificado basado en el protocolo publicado en Sun, J.X.S., et al. High-performance liquid chromatographic analysis, plasma protein binding and red blood cell partitioning of phenprobamate. Biopharmaceutics and Drug Disposition, 8 (1987) 341-351.

En resumen, la absorción por los glóbulos rojos se evalúa por comparación de los niveles en el plasma al que se han añadido trazas de compuesto (n=3) y en el plasma aislado de la sangre entera a la que se han añadido trazas de compuesto (n=3). Los compuestos se incuban con sangre entera humana y de ratón, respectivamente, durante 30 minutos a 37ºC utilizando una concentración nominal de 500 ng/ml. Después de centrifugación, se separa el plasma y se somete a análisis. Cada compuesto se añade también como trazas al plasma blanco a una concentración nominal de 500 ng/ml, y se somete a análisis. Los niveles en las dos muestras de plasma (Cp' y Cp en la ecuación que sigue) y el hematocrito sanguíneo se utilizan para determinar la relación entre los glóbulos rojos y el plasma (Crbc/Cp).

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En la ecuación 1, Cp' es el nivel de fármaco en el plasma "blanco" con trazas de compuesto, Cp es el nivel de fármaco en el plasma de sangre entera con trazas de compuesto, y H es el hematocrito. Los valores de hematocrito se determinan como 0,4 para la sangre entera humana y 0,41 para la sangre entera de ratón. Se analizan las muestras con ESI LC/MS, utilizando detección de ion positivo con un estándar interno. Los resultados se resumen a continuación en las tablas 6-16, que siguen.

La relación entre los glóbulos rojos y el plasma se determina para cada compuesto utilizando la ecuación 1. Las tablas 6 y 7 resumen los valores medios respectivos de Crbc/Cp y las desviaciones típicas para la sangre entera de ratón y para la sangre entera humana, respectivamente, en orden decreciente basado en la relación de los glóbulos rojos al plasma, donde "*" indica Control positivo, y "ND" indica No determinado. MDL 108552 se incluye como un control positivo para la absorción por los glóbulos rojos.

TABLA 6 Relación de los glóbulos rojos sanguíneos al plasma para los compuestos en sangre entera de ratón

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TABLA 7 Relación de los glóbulos rojos sanguíneos al plasma para los compuestos en sangre entera humana

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Ejemplo 6

Experimento de biodisponibilidad de compuestos inhibidores de CDK administrados a ratones machos en dosis intravenosas únicas en casete

Se administran a ratones machos los compuestos inhibidores de CDK en dosis intravenosas únicas en casete. Cada casete contenía 4-5 compuestos de ensayo y un estándar de referencia de CDK, MDL 107167. Los grupos de ratones (n=3/punto de tiempo) se someten a eutanasia a intervalos especificados de 0-24 h después de la administración y las concentraciones en plasma de los compuestos administrados se cuantifican por un ensayo basado en LC/MS. Los resultados clave son:

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Se ajustan las dosis para el peso de las sales individuales dihidrocloruro y trihidrocloruro. Los compuestos se conservan desecados dentro de una cabina cerrada a temperatura ambiente antes de su uso. Los niveles de dosis se preparan en la mañana de cada estudio.

Se administra una única dosis intravenosa en casete (18 o 15 mg/kg de base libre). Para cada compuesto, esta es equivalente a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de base libre. Los compuestos se disuelven en dextrosa al 5% en agua (D5W) a una concentración nominal de 0,3 mg/ml de cada compuesto (1,8 o 1,5 mg/ml total). La dosis se administra en un volumen de 10 ml/kg (volumen total de aproximadamente 0,25 ml/animal).

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Animales

Ratones macho (Hsd:ICR (CD-1® SD®), Harlan), con un peso cada uno de aproximadamente 20 - 30 g al comienzo del estudio. Los ratones se mantienen en ayunas durante la noche (aproximadamente 16 h) antes de la administración. Se les vuelven a dar alimentos (Certified Rodent Diet #5002, PMI Feeds, Inc.) aproximadamente dos horas después de la administración de la dosis. El agua está disponible ad libitum durante todo el estudio.

Administración de la dosis y recogida de muestras:

Se administra una única dosis en casete de 5-6 compuestos por inyección en embolada en la vena caudal a lo largo de un periodo de 10 - 15 segundos. Se anestesian grupos de ratones (n=3/punto de tiempo) con isoflurano a las 0,083, 0,25, 0,5, 1, 3, 6, 8, y 24 h después de la administración para sacar la muestra de sangre. Se obtiene sangre entera (aproximadamente 0,6 ml/muestra) por punción cardiaca y se transfiere a tubos de vidrio de 3 ml que contienen 45 U de heparina sódica.

Las dosis se administran por la mañana.

Tratamiento de la muestra: Plasma: Se centrifuga la sangre entera a aproximadamente 3,200 rpm durante 10 min a aproximadamente 5ºC y se transfiere el plasma (aproximadamente 0,3 ml/muestra) a viales de plástico enfriados y se conserva a aproximadamente -70ºC hasta el bioanálisis.

Análisis de la muestra: Las concentraciones de cada artículo de ensayo en el plasma se cuantifican por un método no validado basado en LC/MS utilizando el siguiente protocolo.

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Sumario detallado de métodos bioanalíticos

Se sacan las muestras del congelador, se dejan descongelar a temperatura ambiente, y se agitan en vórtex para asegurar la completa homogenización antes de la manipulación de la muestra. Se preparan después las muestras según el siguiente esquema:

1.

transferir 48 \muL de plasma (muestra en blanco de ratón) a un tubo de ensayo de 12 x 75 mm.

2.

añadir 12 \muL del estándar de trabajo al plasma blanco para la preparación de la curva estándar.

3.

añadir 60 \mul de muestra de plasma a tubos de ensayo de 12 x 75 mm etiquetados apropiadamente.

4.

añadir 60 \muL de ácido acético glacial al 2% en acetonitrilo que contiene un estándar interno (una solución similar que no contiene ningún estándar interno se utiliza para puntos de tiempo predosis y para el estándar de nivel cero).

5.

agitar en vórtex durante 3 minutos y dejar estar durante 15 minutos.

6.

centrifugar durante 15 minutos a aproximadamente 4500 rpm.

7.

transferir el sobrenadante a viales de inyección, tapar, y re-centrifugar durante 5 minutos.

8.

Inyectar 25 \muL en LC/MS.

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Condiciones cromatográficas

Columna:

Luna C8 2 x 50 mm, 3 \mu, fabricada por Phenomenex.

Temperatura:

calentar a 40ºC

Fase móvil:

gradiente

\quad

Fase móvil A: 95% de agua Dl y 5% de acetonitrilo.

\quad

Fase móvil B: 95% de acetonitrilo y 5% de agua Dl.

\quad

Se ajustan el tampón y el pH añadiendo 250 \muL de ácido acético glacial y 100 \muL de hidróxido de amonio concentrado a las dos fases móviles A y B.

Caudal:

0,2 ml/min

Volumen de inyección:

25 \muL

Tiempo de retención:

aproximadamente 4,0 minutos

Válvula de cambio:

de cero a los 3,5 minutos se desvía a iste;

\quad

de 3,5 a 4,5 minutos cambio a MS

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Espectrometría de masas - Finnigan TSQ-700/SIM

Modo de ionización

Electronebulización positiva

Presión del colector

2 x 10^{-6} torr

Voltaje de electrospray ESI

4,5 kV

Corriente de electrospray ESI

\sim10 uA

Temperatura capilar

225ºC

Multiplicador de electrones

1600 V

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Análisis de datos: Se determinan las concentraciones de compuestos en plasma de animales individuales por bioanálisis. Cuando sea apropiado, los valores de la concentración en el texto y en las tablas de sumario farmacocinético, proporcionadas más adelante, han sido redondeados al número entero más próximo. El límite inferior de cuantificación fue aproximadamente 1 ng/ml de plasma para los compuestos de ensayo. Los análisis estadísticos se limitan a expresiones simples de la variación (media y desviación típica). El AUC (área bajo la curva) en el plasma se determina por la regla trapezoidal lineal. La biodisponibilidad absoluta (F%) se calcula a partir de la relación de la AUC normalizada frente a las dosis (0-\infty) alcanzada después de administración intravenosa. Todos los parámetros PK se determinan por métodos no compartimentales utilizando WinNonlin version 3,0 (Pharsight Corp). Los perfiles de plasma frente al tiempo se preparan por Sigma Plot (SPSS, Inc.).

Observaciones antemortem: No aparecieron efectos adversos después de ninguna de las cuatro dosis en casete.

Resultados bioanalíticos: Los perfiles de concentración plasmática-tiempo se determinan para todos los compuestos CDK.

Las concentraciones plasmáticas se dan en las Tablas 8-16.

Dosis intravenosa: Las concentraciones de los compuestos en plasma se pueden cuantificar durante un tiempo de hasta 8 h postdosis. Los picos de las concentraciones medidas de cada compuesto en el plasma aparecieron a las 0,083 h (el tiempo más temprano de muestreo) postdosis. En los compuestos CDK, la AUC media en plasma (0-\infty) varió de 366-2550 ng\cdoth/ml. La semivida de eliminación terminal media de los compuestos en plasma varió de 0,7-5,1 h

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TABLA 8 Concentraciones individuales y media de los compuestos en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única de 18 mg/kg en casete (Casete #1)

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TABLA 9 Concentraciones individuales y media de los compuestos en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única de 18 mg/kg en casete (Casete #2)

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TABLA 10 Concentraciones individuales y media de los compuestos en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única de 15 mg/kg en casete (Casete #3)

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TABLA 11 Concentraciones individuales y media de los compuestos en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única de 15 mg/kg en casete (Casete #4)

123

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La siguiente información se basa en un gráfico del semi-log de la concentración plasmática en ng/ml frente al tiempo de recogida en horas.

"Cmax" representa la concentración plasmática máxima.

"t_{1/2}" representa la semivida del compuesto.

"AUC_{0-\infty}" representa el área bajo la curva calculada.

"AUC% Extrap(Obs.)" representa el área bajo la curva extrapolada.

"Cls" es la velocidad de aclaramiento.

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TABLA 12 Valores medios de los parámetros farmacocinéticos de los compuestos en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única en casete (Casete #1)

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TABLA 13 Valores medios de los parámetros farmacocinéticos de los compuestos en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única en casete (Casete #2)

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TABLA 14 Valores medios de los parámetros farmacocinéticos de los compuestos en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única en casete (Casete #3)

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TABLA 15 Valores medios de los parámetros farmacocinéticos de los compuestos en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única en casete (Casete #4)

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TABLA 16 Valores medios de los parámetros farmacocinéticos para MDL 107167 (Estándar de referencia) en plasma de ratones a los que se ha administrado una dosis intravenosa única en casete

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No hay aparentes efectos adversos después de la administración de cualquiera de las cuatro dosis en casete. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo son determinables para todos los compuestos CDK. Después de la dosis intravenosa, la AUC media plasmática (0-\infty) varió de 366-2550 ng\cdoth/ml. El pico de las concentraciones medidas de cada compuesto en el plasma apareció a las 0,083 h postdosis.

Claims (42)

1. Un compuesto según la fórmula (I)

130

en la que

Z se selecciona del grupo que consiste en -S(O)_{2}- y -C(O)-,

cuando Z es -S(O)_{2}-, R_{a} se selecciona del grupo que consiste en -R1 y -N(R1)(R3), o cuando Z es -C(O)-, R_{a} se selecciona del grupo que consiste en -R1, -OR1, -N(R1)(R3) y -SR1,

donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en

-alquilo C_{1}-C_{11}, donde cada carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes X,

-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, donde cada carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes X,

-(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W, donde cada carbono de -(CH_{2})_{n}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes X,

Q es O, S, o NR3,

n es independientemente un número entero de 0-6,

p es independientemente un número entero 0 o 1,

W se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -(cicloalquilo C_{3}-C_{10})-aromático, y uno de los siguientes anillos aromáticos o heteroaromáticos:

131

donde B es -O-, -S-, -NR6-, donde cada carbono del anillo aromático o heteroaromático puede estar independientemente sustituido por un átomo de nitrógeno, y cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X;

y -(CH_{2})_{n}CHW_{2},

donde cada sustituyente X se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo sustituido o insustituido, -alcoxi C_{1}-C_{8}, -SR3, -OH, =O, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CO_{2}R3, -CN, -CO-NR4R5, -NO_{2}, -COR3, -NR4R5, -NH-C(O)-R3, -NH-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-aromático, y -NH-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-heteroaromático;

donde cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;

donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{8}, donde el alquilo C_{1}-C_{8} puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado;

donde cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, donde el alquilo C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado, donde cada carbono del alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente X, o donde R4 y R5 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete átomos incluyendo el átomo de nitrógeno;

donde -NR6- se selecciona del grupo que consiste en un N insustituido, un N sustituido con -hidrógeno, -(alquilo C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)R3, -C(O)-(alquilo C_{0}-C_{6})-aromático, y -S(O)_{2}-(alquilo C_{0}-C_{6})-aromático, donde cada carbono del anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente X; y

donde el fenilo está sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilendioxi, -alquilo C_{1}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -alcoxi C_{1}-C_{8}, -OH, -CY_{3}, -OCY_{3}, -CO_{2}R3, -CN, -NO_{2}, -COR3, -NR4R5, -SR3, -CO-NR4R5, y -NH-C(O)-R3; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclopentenilo, e isopropilo; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es:

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-fluoro-fenil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-quinoxalin-2-il-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-cloro-fenil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-metoxi-fenil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-metoxi-fenil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-fenil-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-metanona;

dihidrocloruro del éster metílico del ácido trans-4-(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-benzoico;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-bromo-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2,6-dicloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3,4-dicloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3,5-dimetoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-butoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-heptoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-terc-butil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-butil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-pentil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-hexil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-heptil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-ciano-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-nitro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-nitro-fenil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona;

dihidrocloruro del éster etílico del ácido trans-3-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propiónico;

dihidrocloruro de trans 1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H!-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-metil-but-2-en-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenoxi)-etanona;

dihidrocloruro de trans 1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanona;

dihidrocloruro de trans 1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona;

dihidrocloruro de trans 1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-propan-1-ona;

dihidrocloruro de trans (B)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-but-2-en-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-ciclopentil-propan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-benciloxi-etanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(3-metoxi-fenil)-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclopentil-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-difenil-etanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenil-butan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-metoxi-fenil)-etanona;

dihidrocloruro de (\pm)-trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-fenil-ciclopropil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-(E)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-propenona;

dihidrocloruro de (\pm)-trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3,5,5-trimetil-hexan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenilsulfanil-etanona;

dihidrocloruro de trans-(S)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-fluoro-fenil)-etanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-pent-4-en-1-ona;

dihidrocloruro de (\pm)-trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-hidroxi-2-fenil-etanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenil-etanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-hexan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclohexil-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona;

dihidrocloruro de (\pm)-trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-etil-hexan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-butan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il-2-metil-propan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-tiofen-2-il-etanona;

dihidrocloruro de trans-(E)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-fenil-propenona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclobutil-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclopropil-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-metoxi-etanona;

trans-4-(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-fluoren-9-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-piridin-4-il-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-metil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-bromo-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-cloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-aminociclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-metil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-bromo-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-cloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-yodo-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-metil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2,4-dicloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3,5-dicloro-fenil)-metanona;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona;

dihidrocloruro de éster de 4-bromo-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster de p-tolilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster de 4-metoxicarbonil-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster de 4-metoxi-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster 4-fluoro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster 4-cloro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster 4-nitro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster bencílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster isobutílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster butílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster etílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster 4-nitro-bencílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster alílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster propílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro del éster 2-etil-hexílico del ácido (\pm)-trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster hexílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster 2-nitro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster but-3-enílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster de 4,5-dimetoxi2-nitro-bencilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster de prop-2-inilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster 2,2-dimetil-propílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster etílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-(1-bencenosulfonil-piperidin-4-il)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonilmetil}-7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-ciano-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro del éster metílico del ácido trans-2-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-benzoico;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N-(5-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-bromo-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-fenil)-acetamida;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-2-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-4,6-dicloro-fenol;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-((E)-2-fenil-etenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-(1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il)-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-yodo-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(naftaleno-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de ácido trans-4-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-benzoico;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-[1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-[1-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2-nitro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de éster metílico del ácido trans-3-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-benzoico;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2-bromo-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-(1-etanosulfonil-piperidin-4-il)-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-[1-(4-cloro-3-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

dihidrocloruro de trans-4-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;

dihidrocloruro de la fenilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-fluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la etilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2,4-dimetoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3-fluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-metoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro del éster etílico del ácido trans-4-[(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-amino]-benzoico;

dihidrocloruro de la (3-metoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-fenil-ciclopropil)-amida del ácido (\pm)-trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la isopropilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la ((S)-1-fenil-etil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-bromo-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-metoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la alilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2,4-dicloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-bromo-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3-bromo-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-etoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de trans-N-(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-benzamida

dihidrocloruro del éster etílico del ácido trans-(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-carbámico;

dihidrocloruro de la (2-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la adamantan-1-ilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3,5-dicloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la pentilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la hexilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la bifenil-2-il-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-acetil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3-acetil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(3-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-isopropil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-etoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la terc-butil-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro del éster metílico del ácido trans-2-[ (1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-amino]-benzoico;

dihidrocloruro de la (3-ciano-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster etílico del ácido trans-3-[ (1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-amino]-benzoico;

dihidrocloruro de la (2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la fenetil-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3,4,5-trimetoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de éster etílico del ácido trans-2-[ (1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-amino]-benzoico;

dihidrocloruro de la (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la butilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la ciclohexilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la propilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-fluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (2-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

dihidrocloruro de la (3-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

dihidrocloruro de la (4-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

o una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

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3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos hiperproliferativos.

4. El uso según la reivindicación 3, donde el trastorno hiperproliferativo es una enfermedad neoplásica.

5. El uso según la reivindicación 4, donde la enfermedad neoplásica se selecciona entre leucemia, carcinoma, adenocarcinoma, sarcoma, melanoma o un tipo mixto de neoplasma.

6. El uso según la reivindicación 5, donde la leucemia se selecciona entre leucemia linfoblástica aguda, leucemia crónica, leucemia mieloblástica aguda y leucemia mielocítica crónica.

7. El uso según la reivindicación 5, donde el carcinoma se selecciona entre los de cuello de útero, mama, próstata, esófago, estómago, intestino delgado, colon, ovarios y pulmón.

8. El uso según la reivindicación 5, donde el adenocarcinoma se selecciona entre los de cuello de útero, mama, próstata, esófago, estómago, intestino delgado, colon, ovarios y pulmón.

9. El uso según la reivindicación 5, donde el sarcoma se selecciona entre oesteroma, osteosarcoma, lipoma, liposarcoma, hemangiomas y hemangiosarcoma.

10. El uso según la reivindicación 5, donde el melanoma se selecciona entre melanoma amelanótico y melanoma melanótico.

11. El uso según la reivindicación 5, donde el tipo mixto de neoplasma se selecciona entre carcinosarcoma, tipo tejido linfoide, retículo folicular, sarcoma celular y enfermedad de Hodgkin.

12. El uso según la reivindicación 3, donde el trastorno hiperproliferativo es una enfermedad no neoplásica.

13. El uso según la reivindicación 12, donde la enfermedad no neoplásica es restenosis o una enfermedad autoinmune.

14. El uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, diabetes tipo 1, ateroesclerosis, rechazo a alotransplantes, o asma.

15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la prevención de la apoptosis celular.

16. El uso según la reivindicación 15, donde las células son células neuronales.

17. El uso según la reivindicación 15, donde la apoptosis es inducida por agentes antineoplásicos.

18. El uso según la reivindicación 15, donde la apoptosis es inducida por una enfermedad cerebrovascular.

19. El uso según la reivindicación 15, donde la apoptosis es inducida por ictus o infarto.

20. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la protección de las células neuronales.

21. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la protección de las células neuronales del daño inducido por los agentes antineoplásicos.

22. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula

132

23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que Z es -C(O)-.

24. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que Z es -S(O)_{2}-.

25. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R_{a} es -OR1, o -N(R1)(R3).

26. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R_{a} es -SR1.

27. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que R_{a} es -OR1.

28. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que R_{a} es -N(R1)(R3).

29. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, o 22 a 28, en el que R_{2} es ciclopentilo.

30. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 22, en el que R1 es -(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W.

31. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que R1 es -(CH_{2})_{n}Q_{p}(CH_{2})_{n}W.

32. Un compuesto según la reivindicación 31, en el que W es

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133

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donde B es -O-, -S-, -NR6-, donde cada carbono del anillo aromático o heteroaromático puede estar independientemente sustituido por un átomo de nitrógeno, y cada carbono del anillo aromático puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

33. Un compuesto según la reivindicación 32, en el que W es fenilo, cada carbono del cual puede estar independientemente sustituido con un sustituyente X.

34. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-fluoro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-quinoxalin-2-il-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-cloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-metoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-metoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-fenil-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-metanona;

éster metílico del ácido trans-4-(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-benzoico;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-bromo-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2,6-dicloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin1-il}-1-(3,4-dicloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3,5-dimetoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-butoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-heptoxi-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino)-piperidin-1-il}-1-(4-terc-butil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-butil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-pentil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-hexil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-heptil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-ciano-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-nitro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-nitro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona;

éster etílico del ácido trans-3-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propiónico;

trans 1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-metil-but-2-en-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenoxi)-etanona;

trans 1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanona;

trans 1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona;

trans 1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-propan-1-ona;

trans (E)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-but-2-en-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-ciclopentil-propan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-benciloxi-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(3-metoxi-fenil)-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclopentil-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-difenil-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenil-butan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-metoxi-fenil)-etanona;

(\pm)-trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-fenil-ciclopropil)-metanona;

trans-(E)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-propenona;

(\pm)-trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3,5,5-trimetil-hexan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenilsulfanil-etanona;

trans-(S)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-fluoro-fenil)-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-pent-4-en-1-ona;

(\pm)-trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-hidroxi-2-fenil-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenil-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-hexan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclohexil-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona;

(\pm)-trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-etil-hexan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-butan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-metil-propan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-tiofen-2-il-etanona;

trans-(E)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-fenil-propenona;

\newpage

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclobutil-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclopropil-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-metoxi-etanona;

trans-4-(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-fluoren-9-ona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-piridin-4-il-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2-metil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-bromo-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-cloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3-metil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-bromo-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-cloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-yodo-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(4-metil-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(2,4-dicloro-fenil)-metanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-(3,5-dicloro-fenil)-metanona; o

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

35. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

éster de 4-bromo-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de p-tolilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de 4-metoxicarbonil-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de 4-metoxi-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de 4-fluoro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de 4-cloro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de 4-nitro-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster bencílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster isobutílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster butílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster etílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster 4-nitro-bencílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster alílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster propílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster 2-etil-hexílico del ácido (\pm)-trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster hexílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster 2-nitro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster but-3-enílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de 4,5-dimetoxi-2-nitro-bencilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de prop-2-inilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster 2,2-dimetil-propílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

éster etílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

36. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonilmetil}-7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-ciano-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

éster metílico del ácido trans-2-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-benzoico;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N-(5-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-bromo-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-fenil)-acetamida;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-2-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-4,6-dicloro-fenol;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-((E)-2-fenil-etenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-(1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il)-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-yodo-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(naftaleno-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

ácido trans-4-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-benzoico;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-[1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-[1-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2-nitro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

éster metílico del ácido trans-3-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-benzoico;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2-bromo-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-(1-etanosulfonil-piperidin-4-il)-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-N^{6}-[1-(4-cloro-3-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(2-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina;

trans-N^{2}-(4-amino-ciclohexil)-9-ciclopentil-N^{6}-[1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidin-4-il]-9H-purina-2,6-diamina; o

trans-4-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitrilo; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

37. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

fenilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-fluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

etilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2,4-dimetoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-fluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-metoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster etílico del ácido trans-4-[ (1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-amino]-benzoico;

(3-metoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-fenil-ciclopropil)-amida del ácido (\pm)-trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

isopropilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

((S)-1-fenil-etil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-bromo-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-metoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

alilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2,4-dicloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-bromo-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-bromo-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-etoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

trans-N-(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-benzamida;

éster etílico del ácido trans-(1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-carbámico;

(2-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2,5-difluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

adamantan-1-ilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3,5-dicloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

pentilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

hexilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

bifenil-2-il-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-acetil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-acetil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-isopropil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-etoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

terc-butil-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster metílico del ácido trans-2-[ (1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-amino]-benzoico;

(3-ciano-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster etílico del ácido trans-3-[ (1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-amino]-benzoico;

(2-cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

fenetil-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster etílico del ácido trans-2-[ (1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-metanoil)-amino]-benzoico;

(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

butilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

ciclohexilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

propilamida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-fluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

(4-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

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38. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

(4-fluoro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-metoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(3-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-bromo-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-cloro-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-metil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

bifenil-2-il-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-isopropil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-etoxi-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

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39. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

éster butílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster etílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster 4-nitro-bencílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster alílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster 2-nitro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de 4,5-dimetoxi-2-nitro-bencilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;

éster de prop-2-inilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico, o

éster de 4-metoxicarbonil-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico, o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

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40. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenilsulfanil-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenoxi)-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-benciloxi-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenil-butan-1-ona;

\newpage

trans-(E)-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-propenona; o

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-1-ciclobutil-metanona; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

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41. Un compuesto según la reivindicación 40, que es

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-fenilsulfanil-etanona;

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenoxi)-etanona; o

trans-1-{4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-il}-2-benciloxi-etanona; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

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42. Un compuesto según la reivindicación 39, que es

éster de 4-metoxicarbonil-fenilo y ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

éster 2-nitro-fenílico del ácido trans-4-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-1-carboxílico; o

una de sus sales, isómeros ópticos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.