MXPA00008376A - 2-[trans-(4-aminociclohexil)-amino]purinas 6,9-disustituidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de la fórmula (I) en la que R estáseleccionada del grupo que consiste de R2, R2NH- o H2N-R3, donde R2 estáseleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8átomos de carbono, y de la fórmula (II) en la que Z estáseleccionado del grupo que consiste de fenilo, heterociclo y cicloalquilo;cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4átomos de carbono, y n es un entero de 1-8;donde cada alquilo de 1 a 8átomos de carbono y Z están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de HaI, OH y alquilo de 1 a 4átomos de carbono, R3 es alquileno de 1 a 8átomos de carbono, y R1 estáseleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo o isopropilo:y sus sales, isómerosópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención provee un método para inhibir el avance del ciclo celular. Más específicamente, la presente invención provee un método para inhibir las quinasas dependientes de ciclina, en particular cdk-2. La presente invención provee también un método para prevenir la apoptosis en las células neuronales, y un método para inhibir el desarrollo de neoplasmas. Adicionalmente, la presente invención provee una composición que comprende una cantidad analizable de un compuesto de la fórmula (I) en mezcla o en otro tipo de asociación con un portador inerte. La presente invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en mezcla o en otro tipo de asociación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINQlPURINAS 6.9- DISUSTITUIDAS La presente invención se refiere a 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]purinas 6,9-disustituidas y a los métodos para su uso como agentes antineoplásticos o para el tratamiento de daños y degeneración neuronales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La división de las células, tanto en células normales como neoplásticas, es un evento estrictamente controlado que ocurre por etapas definidas. Las células en reposo, que no se están dividiendo activamente, están en la fase G0, lo mismo que las terminalmente diferenciadas, o en estado de detención temporal. La primera fase es la primera fase de separación (Gi) durante la cual la célula se prepara para sintetizar ADN. En la fase G tardía, en lo que se denomina un punto de restricción o punto R, la célula se dedica a entrar en la fase S, durante la cual ocurre la síntesis de ADN. Una vez completada la fase S, la célula entra en la segunda fase de separación (G2) durante la cual la célula se prepara para dividirse, lo que va seguida por la mitosis, o fase M. Los experimentos iniciales en la regulación del ciclo de las células revelaron la existencia de una proteína denominada "factor promotor de la maduración (MPF, acrónimo por su designación en inglés: Maturation Promoting £actor), un heterodímero con actividad de quinasa. Posteriormente, la comparación de proteínas identificadas subsecuentemente y los genes que subyacen, reveló una familia de genes de levadura conocidos como los genes de control de la división celular (cdc). Otros experimentos demostraron que algunos de los genes cdc codifican quinasas, y fueron denominados posteriormente quinasas dependientes de ciclina (cdk, acrónimo por su designación en inglés cyclin-dependent kinases). Como resultado de esta reclasificación, algunas proteínas del ciclo celular tienen dobles designaciones, como cdkl, que también es conocida como cdc2. El componente quinasa del MPF es identificado ahora como p34c c2 y la subunidad reguladora de MPF es denominada ahora ciclina B. Las ciclinas fueron identificadas por primera vez como proteínas cuyos niveles oscilaban durante el ciclo de la célula y eran degradadas específicamente en la mitosis. Hasta la fecha se ha identificado las ciclinas A-l y las cdk 1-8. Para complicar aún más la nomenclatura, se ha identificado subtipos de ciclinas y de cdk, tales como las ciclínas B1 y B2. La investigación subsecuente sobre la regulación de la célula ha demostrado que las etapas de división celular son logradas en parte por ciclinas de modulación y quinasas que dependen de las ciclinas. Las ciclinas regulan secuencialmente las cdk y están caracterizadas por una región de homología de 100 aminoácidos, denominada "caja de ciclina", que está implicada en la unión de un acompañante de la proteína-quinasa. Las cdk están íntimamente relacionadas en secuencia y tamaño (35-40 kDa) y están definidas como proteína-quinasas, activadas por subunidades reguladoras de la ciclina unida. Las cdk contienen una fisura de sitio activo de aproximadamente 300 aminoácidos, que es característica de todas las proteína-quinasas eucarióticas. Así pues, tanto las ciclinas como las cdk parecen ser familias de proteínas sumamente conservadas. El aislamiento de ciclinas y cdk individuales ha permitido la identificación adicional de los papeles y las interacciones de cada componente en las transiciones de la fase del ciclo celular. Persisten niveles excesivos de cdk durante todo el ciclo celular. La activación de las cdk ocurre con la síntesis de ciclina y la unión a la subunidad cdk catalítica, cuyo resultado es el estímulo de esta actividad de serina/treonina-quinasa en la cdk. La activación completa de cdk requiere la fosforilación en un residuo treonina conservado, en la espira T, por medio de una quinasa activadora de quinasa dependiente de ciclina (CAK, acrónimo por su designación en inglés C_yclin-dependent kinase Activating Kjnase) que en sí misma es un complejo de cdk/ciclina, compuesto de ciclina H y cdk7, y una tercera proteína de alrededor de 32 kDa. La inactivación del complejo de cdk-ciclina puede ser el resultado de la fosforilación de un residuo treonína y/o un residuo tirosina en el sitió de unión de ATP de la cdk o de la unión de una entre numerosas proteínas inhibidoras endógenas. En la fase G^ las ciclinas de tipo D se unen a varias cdk diferentes, incluyendo cdk2, cdk4, cdkd y cdkd, pero están asociadas muy comúnmente con cdk4 y cdk?. Se cree que las ciclinas de tipo D actúan como sensores del factor de crecimiento, que enlaza el avance del ciclo celular con indicios externos. Los complejos ciclina E-cdk2 aparecen en el ciclo celular de los mamíferos después de los complejos ciclina tipo D-cdk. La síntesis de ciclina E es regulada estrictamente y ocurre en la etapa GT tardía y en la fase S temprana. El complejo ciclina E-cdk2 es esencial para que la célula comience a reproducir el ADN. Las ciclinas GL la ciclina D y la ciclina E son proteínas producidas transitoriamente, con una vida media de alrededor de 20 minutos. Se cree que esta vida media corta es el resultado de una secuencia PEST en las regiones terminales C de estas proteínas, cuya degradación parece ser mediada por la trayectoria de ubiquitinación. Las ciclinas G2, la ciclina A y la ciclina B, son estables durante toda la fase intermedia y son destruidas específicamente en la mitosis, a través de una trayectoria de ubiquitinación. Tanto la ciclina A como la ciclina B2 parecen degradarse únicamente cuando forman complejo con su acompañante cdk [ciclina A-cdk 2 y ciclina A/B-cdk1 (cdc2)]. Sin embargo, la destrucción de la ciclina B1 está relacionada con la integridad del aparato mitótico al finalizar la metafase. Si se ensamblara incorrectamente el filamento, o los cromosomas estuviesen alineados incorrectamente, entonces no se permite la destrucción de la ciclina B1.

La proteína retinoblastoma (Rb), una fosfoproteína nuclear de 105 kDa, es un substrato de complejos de ciclina-cdk de las cdk 2, 4 y 6 en la fase d y funciona como uno de los controles principales en el ciclo de la célula, por medio de una fosforilación y una desfosforilación cuidadosamente orquestadas. En Go-Gi existe Rb en un estado hipofosforílado. A medida que avanza la célula hacia Gi tardía, Rb queda hiperfosforilado por los complejos de D-ciclina, lo que inactiva Rb y lleva a la célula a la fase S, y esto da por resultado el avance en el ciclo celular y la división de la célula. Este estado de hiperfosforilación de Rb permanece en G2. Durante la fase M tardía, se desfosforila Rb, regresando así al estado hipofosforilado. La fosforilación de la proteína Rb altera sus características de unión; en estado hipofosforilado, Rb se una a, y secuestra factores de transcripción específicos, como E2F, cuya unión previene que se salga de la fase G-?. Una vez que las cdk híperfosforilan Rb, los factores de transcripción son liberados y pueden entonces activar la transcripción de los genes necesarios para el avance a la fase S, por ejemplo, timidinaquinasa, myc, myb, dihidrofolato-reductasa y ADN-polimerasa alfa. La localización de los complejos de ciclina-CDK también es muy sugerente acerca del papel que cada complejo juega en la trayectoria. Las ciclinas nucleares A y E se unen a p107 y p130, posiblemente debido a que están en el núcleo. La ciclina B1 de mamífero se acumula en el citoplasma en la fase G2 y se transloca al núcleo al comenzar la mitosis. La ciclina B se asocia con el aparato de formación de filamento, en particular con las tapas de filamento, y se cree que la ciclina B-cdc2 quinasa puede estar implicada en la formación del filamento mediante la fosforilación de los componentes del aparato mitótico. Además, la ciclina B1 es parte de un mecanismo de realimentación que garantiza el ensamble correcto del aparato mitótico en metafase. La ciclina B2 humana está asociada casi exclusivamente con el compartimento de membrana, y en particular, con el aparato de Golgi. La ciclina B2-cdc2 está involucrada en el desensamble del aparato de Golgi cuando las células entran en la mitosis. La Cdc2-ciclina B quinasa es un factor mitótico clave que parece ser sumamente conservado, y se cree que está involucrado en las transiciones de ciclo celular en todas las células eucarióticas. Las histona H1 es un substrato para cdc2-ciclina B; la histona H1 es fosforilada en sitios específicos en la mitosis, lo que se cree es importante para la condensación de cromatina. El complejo cdc2-ciclina B también fosforila la lamina, que es responsable de la descomposición de la lamina nuclear. La lamina nuclear está constituida por un polímero de subunidades de lamina que son hiperfosforiladas en la mitosis, y esta fosforilación es responsable de su desensamble. Las laminas son parte de la familia de filamento intermedio de las proteínas, y la cdc2-ciclina F fosforila una subserie de los sitios fosforilados en la mitosis en las subunidades de filamento intermedio citoplásmico, vimentina y desmina. Así pues, el complejo cdc2-ciclina B está implicado en la reorganización de la arquitectura de la célula en la mitosis. Adicionalmente, cdc2-ciclina B está implicado en la reorganización de microfilamentos, por medio de fosforilación de caldesmon no muscular, una proteína de 83 kDa que se une a la acina y la calmodulina, y que inhibe la actividad de actomiosina-ATPasa. En la mitosis, se fosforila caldesmon por cdc2-ciclina B, lo que debilita su afinidad para la actina y la hace que se disocie de los microfilamentos. El complejo cdc2-ciclina B está implicado en la regulación del filamento de actomiosina, al fosforilar la miosina en el anillo contráctil, que divide la célula en dos (citoquinesia). En la metafase, la cadena ligera reguladora de miosina II (MLC) es fosforilada en dos sitios principales, en el extremo N. Una vez fosforilada, se previene que la miosina ¡nteractúe con la actina. En la anafase, estos dos sitios son desfosforilados. El complejo cdc2-ciclina B también juega un papel en la reorganización del compartimento de membrana en la mitosis. Por ejemplo, el cdc2-ciclina B fosforila rablAp y rab4p. Cuando rab4p es fosforilado por cdc2-ciclina B, se disocia del compartimento de membrana. En la mitosis se inhibe la mayoría de las formas de transcripción. Nuevamente cdc2-ciclina B juega un papel en la inhibición de la transcripción mediada por pol lll, al fosforilar TFMIB.

Dado que la transcripción mediada por pol I, pol II y pol lll comparte varios factores comunes, como la proteína de unión de TATA (TBA), es probable que cdc2-ciclina B esté involucrada en la regulación por disminución de todas las formas de transcripción en la mitosis. Dada la importancia de los complejos ciclina/cdk en el disparo de la división del ciclo celular, se encuentran bajo mecanismos reguladores estrictos. Desde su descubrimiento inicial, se ha demostrado que las ciclinas y los cdk interactúan con otros factores y proteínas de transcripción involucrados en una gama amplia de trayectorias celulares. Se ha identificado cdk7 como un componente en el factor de transcripción IIH (TFIIH), que contiene la actividad de quinasa del dominio de terminal C (CTD) de ARN-polimerasa II. Más recientemente también se ha descubierto que cdkd, que participa con la ciclina C, fosforila el CTD de la ARN-polimerasa II, pero no parece poseer actividad CAK. De tal manera, está claro que las cdk participan en una amplia gama de funciones celulares, además de la regulación del ciclo celular. Las proteínas inhibidoras de CDK (CDl), son proteínas pequeñas que se unen a, e inactivan los complejos específicos ciclina-CDK o las CDK monoméricas. Estos inhibidores pueden ser agrupados en dos familias, con base en las similitudes de secuencia y funcionales. La familia INK4 incluye p15INK4B, p16INK4, p16INK4, p18 y p19, que se unen específicamente a cdk4 y cdk6. p16 y p15 contienen cuatro repeticiones de anquirina y, además de compartir homología significativa, son codificados por genes adyacentes en el sitio 9p12. Los elevados niveles de p16 en las células dan por resultado la inactivación de cdk4 debido a que p16 se une a los complejos ciclina D-cdk4 y ciclína D-cdk6. El gene para p16INK4 (MTS1) es reconocido como un gene supresor potencial de tumores, ya que se reacomoda, omite o muda en un gran número de líneas de células tumorales y en algunos tumores primarios. En un estudio de melanoma hereditario, aproximadamente la mitad de las familias tuvo mutaciones de línea germinal en el gene p16INK4. Rb es un represor de p16INK4. La inactivación de Rb celular, ya sea por mutación o por antígenos virales, se correlaciona con niveles incrementados de p16INK4. Tanto p16INK4 como p15INK4B y p18 inhiben la unión de ciclina D con cdk4 y cdkd. La segunda familia de CDl es la familia Kip/Cip, que incluye P21 C¡ I.WAF-I _ p27K| y P57Kip2. Está presente p27KIP1 en las células que proliferan en forma latente o enmascarada. Por estímulo, p27KIP1 es desenmascarada y se une a e inhibe los complejos ciclina-CDK4/6. Las proteínas de la familia Kip/Cíp tienen fuerte homología en el extremo N, la región que se une a los complejos ciclina-cdk. Las proteínas de la familia Kip/Cip se unen de preferencia a e inhiben los complejos ciclina-cdk involucrados en la fase G^ t S, con respecto a los complejos involucrados en la fase M. También es inducida P21 (conocida también como WAF1, Cip1 y Sd i 1 ) por p53 y forma un complejo ternario con el antígeno nuclear de célula en proliferación (PCNA) y la subunidad de ADN-polimerasa delta en varios complejos ciclina-CDK2, incluyendo las ciclinas A, D1 y E. La expresión de p21 WAF-1 en células en crecimiento, en reposo o senescentes, se correlaciona con un papel como regulador negativo de la entrada en la fase S. el ARNm de P21WAF"1 es regulado en sentido ascendente por células que envejecen o que entran en etapa de reposo, y después de estímulo con suero de las células en reposo: y disminuye conforme la célula entra en la fase S. Esta p21 inactiva los complejos ciclina E-cdk2, ciclina A-cdk2 y ciclinas D1-, D2- y D3-cdk4. Los análisis genéticos de numerosos tumores humanos revelan un número desproporcionado de proteínas de ciclo celular alteradas, y se cree que esta aberración provoca el ciclo celular anormal. Por ejemplo, la ciclina D1 es el proto-oncógeno bcl-1/PRAD1 que es sobreexpresado o desregulado en una variedad de tumores humanos. El gene de ciclina D1/CCND1, situado en el cromosoma 11 q 13 es ampliado en muchos tipos de cáncer, principalmente carcinomas de mama y de pulmón, que no son de célula pequeña. Esto se correlaciona con la observación de que el exceso de expresión de ciclina D1 es un aspecto común en los tumores con este amplicón específico 11 q 13. El gene para p 16 es reacomodado, omitido o mutado en un gran número de líneas de células tumorales y en algunos tumores primarios. Las mutaciones en cdk4, específicamente en una mutación de Arg24Cys, han sido identificadas en dos familias de melanoma hereditario no relacionadas. Esta mutación fue encontrada en 11/11 de los pacientes con melanoma, 2/17 sujetos no afectados y 0/5 esposas (Zuo, L y coautores, Nature Genetics, 12, 1996: 97-99). Esta mutación tiene un efecto específico sobre el dominio de unión a p16 de cdk4; pero no tiene efecto sobre la capacidad de unión a la ciclina D y forma una quinasa funcional. Como resultado de esta mutación, el complejo ciclina D/cdk4 es resistente a la inhibición fisiológica normal por p16 INK a Otros estudios han demostrado que aproximadamente la mitad de los tipos de melanoma familiar muestra evidencia de ligamiento a la región del cromosoma 9p21 que contiene el gene p16 INK a Los tipos de mutaciones de p 16 identificados incluyen una mutación sin sentido, mutación de donador de empalme, una mutación no identificada que previene la transcripción de p16INK4a y tres mutantes de sentido erróneo, que son incapaces de unirse a cdk4 ni a cdk?. El exceso de expresión de cdk4, como resultado de la amplificación del gene, ha sido identificado en un estudio de 32 líneas de células de glioma (H3, J. y coautores, Cáncer Res. 54: 5804-5807, 1994). Se observó esta alteración entre los diez casos que tenían genes p16 intactos. El análisis genético de las líneas de células de glioma reveló que 24 de 32 líneas de células de glioma tuvieron una o dos alteraciones genéticas alternativas, cada una de las cuales indicaba que la actividad de la quinasa cdk4 incrementada era importante para el desarrollo del tumor glial. Cdk4 mapea el brazo largo del cromosoma 12 y se encuentra expresada excesivamente en ciertos tumores, debido a su amplificación como un componente de un amplicón que incluye otros genes relevantes, como SAS y MDM2. Todas las condiciones anteriores conducen a la activación de cdk4. También se ha informado el exceso de expresión de las ciclinas B1 y E en las líneas de células leucémicas y de tumor sólido, así como los patrones alterados de expresión de ciclina E en el cáncer de mama. Ocurre hiperproliferación celular en numerosos estados de enfermedad. Las enfermedades hiperproliferantes más comunes son los neoplasmas, que típicamente son denominados según la fuente original del tejido hiperproliferante. Los neoplasmas están definidos como nuevos crecimientos de tejido animal o vegetal, que se parecen más o menos al tejido del que se origina, pero que no tienen función fisiológica y son de naturaleza benigna, potencialmente maligna o maligna. Surgen los neoplasmas como resultado de la pérdida de control normal, lo que conduce al desarrollo no regulado. Las células neoplásticas pueden carecer de diferenciación y adquirir la capacidad de invadir tejidos locales y metastasiarlos. Los neoplasmas pueden desarrollarse en cualquier tipo de tejido de cualquier órgano, a cualquier edad. La incidencia y la tasa de mortandad de los neoplasmas generalmente aumenta con la edad, teniendo ciertos neoplasmas incidencia pico entre los 60 y los 80 años de edad (por ejemplo, próstata, estómago y colon). Sin embargo, otros neoplasmas tienen una incidencia pico desde el nacimiento hasta los diez años de edad (por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda). La dieta, la exposición a carcinógenos, particularmente el uso de tabaco, y las predisposiciones familiares, también afectan la incidencia de neoplasmas particulares. Las células neoplásticas difieren de las células normales en numerosos aspectos importantes, incluyendo la pérdida de diferenciación, la capacidad invasora incrementada y la sensibilidad disminuida a los fármacos. Otra diferencia importante es el crecimiento no controlado de las células, lo que se cree que es el resultado de la pérdida de los mecanismos de control celular normales de estas células, que son desactivados, irrespetados o no considerados de otra manera, lo que permite que las células neoplásticas proliferen sin considerar los mecanismos controladores normales. El neoplasma es una masa de tejido anormal, cuyo crecimiento sobrepasa el del tejido normal y no está coordinado con él, y persiste de la misma manera excesiva después que cesan los estímulos que evocaron el cambio. Los neoplasmas están clasificados como benignos o malignos. Los neoplasmas benignos exhiben un crecimiento localizado, lento, que por lo general está circunscrito debido a su encapsulación por una cápsula de tejido conector fibroso. Si bien los neoplasmas benignos rara vez provocan la muerte del organismo, los neoplasmas malignos sin tratar tienen alta probabilidad de matar el organismo. Los neoplasmas malignos generalmente no son encapsulados y por lo general exhiben una tasa de crecimiento más rápida. Frecuentemente los neoplasmas malignos rodean los tejidos y los vasos y se difunden a sitios distantes del cuerpo. Se describe genéricamente los neoplasmas malignos como "cáncer" o como "tumores". Este último término denota hinchamiento. Los trastornos mieloproliferantes son un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación anormal por una o más líneas de células hematopoyéticas o elementos de tejido conector. Están incluidos cuatro trastornos como trastornos mieloproliferantes: policitemia vera (policitemia primaria; mal de Vázquez), mielofibrosis (metaplasia mieloide agnógena), leucemia mielogenosa crónica y rombocitemia primaria (esencial). La leucemia aguda, especialmente la eritroleucemia y la hemoglobinuria nocturnal paroxísmica también están clasificadas como trastornos mieloproliferantes. Cada uno de esos trastornos es identificado de acuerdo con su aspecto o sitio de proliferación predominante. Aun cuando cada uno es el resultado de proliferación de diferentes células, se ha demostrado que todos son provocados por una proliferación clonal, que surge a nivel de la célula troncal pluripotente, lo que provoca diversos grados de proliferación anormal de precursores eritroides, mieloides y megacariocíticos, en la médula ósea. Todos los trastornos mieloproliferantes tienen tendencia a terminar en leucemia aguda. Las leucemias son neoplasmas malignos de los tejidos formadores de sangre. Por lo menos dos virus están asociadas con la causa de leucemias en los humanos. El virus de Epstein-Barr está asociado con el linfoma de Burkitt y el virus linfotrópico de célula T también denominado virus de leucemia/linfoma agudo humano (HTVL-1) ha estado ligado a algunas leucemias de célula T y algunos linfomas de célula T. La exposición, especialmente la exposición prolongada a agentes químicos, como benceno y algunos antineoplásticos, o a radiación ionizante, la predisposición genética (por ejemplo, el síndrome de Down) y ciertos trastornos familiares (por ejemplo, la anemia de Fanconi), dan por resultado predisposiciones a las leucemias. El desarrollo de leucemias parece ocurrir por medio de un solo ciclo celular a través de dos o más pasos, con proliferación subsecuente y expansión clonal. Las leucemias son clasificadas concurrentemente según su madurez celular; las leucemias agudas son poblaciones de células predominantemente no diferenciadas, y las leucemias crónicas son formas de células más maduras. Las leucemias agudas se dividen además en los tipos linfoblásticas (ALL, también conocida como leucemia linfocítica aguda) y mieloide (AML, también conocida como mielocítica, mielógena, mieloblástica, mielomonoblástica). Se las puede clasificar además por su apariencia morfológica y citoquímica, según la clasificación francesa-americana-británica [French-American-British (FAB)], o según el tipo y el grado de diferenciación. Las leucemias crónicas están clasificadas como linfocíticas (CLL) o mielocíticas (CML). CLL está caracterizadas por la aparición de linfocitos maduros en la sangre, en la médula ósea y en los órganos linfoides. CML está caracterizada por la predominancia de células granulocíticas de todas las etapas de diferenciación en la sangre, la médula ósea, el hígado, el bazo y otros órganos. El síndrome mielodisplástico (MDS) está caracterizado como un trastorno proliferante clonal en el que una médula ósea normal o hípercelular está asociada con anemia y dismielopoyesis.

Las células hematopoyéticas que pueden proliferar incluyen las formas eritroide, mieloide y megacariocítica. MDS es una designación relativamente nueva de grupos de trastornos conocidos como preleucemia, anemias refractarias, leucemia mielocítica crónica de cromosoma Ph negativo, leucemia mielomonocítica crónica y metaplasia mieloide agnógena. El sistema FAB provee clasificación adicional de la mielofibrosis. Los linfomas son grupos heterogéneos de neoplasmas que surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfático. Los principales tipos de linfomas son el mal de Hodgkin y el linfoma no de Hodgkin, así como el más raro linfoma de Burkitt y los fungoides por micosis. El mal de Hodgkin es una enfermedad crónica con proliferación linforreticu lar de causa desconocida, que puede presentarse en forma localizada o diseminada, y que está clasificada adicionalmente según cuatro perfiles histopatológicos. Los linfomas no de Hodgkin son grupos heterogéneos de enfermedades que consisten en la proliferación neoplástica de células linfoides que por lo general se diseminan por todo el cuerpo. Los términos previos, linfosarcoma y sarcoma de célula del retículo, han sido reemplazados ahora por términos que reflejan la célula de origen y la biología de la enfermedad. La clasificación de Rappaport se basa en la histopatología; en el grado de diferenciación del tumor y en si el patrón de crecimiento es difuso o nodular. La clasificación de Lukes y Collins se basa en la célula de origen, específicamente en si se deriva de célula T o de célula B, si es de origen histiocítico (o monocítico), o si es inclasificable. La formulación de trabajo del panel internacional del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, categoriza los linfomas que no son de Hodgkin usando las clasificaciones anteriores. El linfoma de Burkitt es un linfoma de célula B sumamente no diferenciado, que tienden a involucrar sitios diferentes de los nodos linfáticos y del sistema reticuloendotelial. El linfoma de Burkitt, al contrario de otros linfomas, tiene una distribución geográfica específica, lo que sugiere un vector insecto no identificado y un agente infeccioso. La evidencia apunta al virus de Epstein-Barr, parecido al de herpes. Los fungoides por micosis son linfomas de célula T no comunes, que afectan primariamente la piel y, ocasionalmente, órganos internos. Las discrasias de célula plasmática (PCD) o gammopatía monoclonal, son trastornos caracterizados por la proliferación desproporcionada de un clon de células normalmente implicadas en la síntesis de ¡nmunoglobulina (Ig) y la presencia de una subunidad IG o polipeptídica, estructural y electroforéticamente homogénea, en el suero o la orina. Los trastornos pueden ser primariamente asintomáticos a progresivos, neoplasmas evidentes (por ejemplo, mielomas múltiples). El trastorno es el resultado de proliferación desproporcionada de un clon que produce una Ig específica: IgG, IgM, IgA, IgD o IgE. El mieloma múltiple, conocido también como mieloma de célula plasmática o mielomatosis, es una enfermedad neoplástica progresiva, caracterizada por tumores de células plasmáticas de la médula y un exceso de producción de una Ig monoclonal intacta (IgG, IgA, IgD o IgE) o proteína de Bence Jones, que está libre de cadenas ligeras kappa o lambda monoclonales. La osteoporosis difusa o las lesiones osteolíticas discretas surgen debido al reemplazo por tumores de célula plasmática que se expanden, o un factor activador de osteoclastos, secretado por células de plasma malignas. La macroglobulinemia, o macroglobulínemia primaria o de Waldenstrom, es una discrasis de célula plasmática que implica células B que normalmente sintetizan y secretan IgM. La macroglobulinemia es distinta del mieloma y de otros PCD, y se parece a una enfermedad linfomatosa. Muchos pacientes tienen síntomas de hiperviscosidad, fatiga, debilidad, sangrado de piel y mucosa, etc. Las enfermedades de cadena pesada son discrasias de célula plasmática neoplásticas, caracterizadas por el exceso de producción de cadenas pesadas de Ig gamma, alfa, mi y delta. Estos trastornos dan por resultado Ig monoclonales incompletas. La imagen clínica es más de un linfoma que de mielomas múltiples. El hiperesplenismo es un síndrome en el que la citopenia circulante está asociada con una esplenomegalia. El tratamiento de pacientes con hiperesplenismo requiere de una terapia para la enfermedad subyacente, no la esplenoctomía. Las enfermedades linfoproliferantes y mieloproliferantes son algunas de las causas del hiperesplenismo, pero no las únicas. Los trastornos mieloproliferantes que provocan el hiperesplenismo incluyen policitemia vera, mielofibrosis con metaplasia mieloide, leucemia lielogenosa y trombocitemia esencia. La leucemia linfocítica crónica y los linfomas (incluyendo el mal de Hodgkin) son trastornos linfoproliferantes específicos que pueden provocar hiperesplenismo. El tejido pulmonar es el sitio tanto para tumores primarios benignos como malignos, así como el sitio de metástasis de cánceres de muchos otros órganos y tejidos. El fumar cigarrillos provoca un porcentaje sorprendente de cánceres de pulmón, estimado en más del noventa por ciento de los casos en los hombres, y aproximadamente setenta por ciento de los casos en mujeres. La exposición a agentes ocupacionales tales como asbesto, radiación, arsénico, cromatos, níquel, éteres clorometílico, gas venenoso y emisiones de horno de coque, también está asociada con el cáncer de pulmón. Los tipos más comunes de cáncer de pulmón son células escamosas, células pequeñas y células grandes, y adenocarcinoma. Aproximadamente el noventa y cinco por ciento de los cánceres del estómago son carcinoma; menos comunes son los linfomas y los leiomiosarcomas. Los carcinomas gástricos están clasificados de acuerdo con su apariencia aproximada: sobresaliente, penetrante (el tumor tiene un borde preciso, bien circunscrito y puede estar ulcerado) y que se esparce, o misceláneo; que tiene características de dos de los otros tipos. Los cánceres pancreáticos pueden ser tumores exocrinos, que son principalmente adenocarcinomas que surgen de células de ducto en lugar de células acinares; o tumores endocrinos, que incluyen el ¡nsulinoma. Los tumores pancreáticos que producen gastrina, que involucran células que no son de tipo beta, o que están en la pared duodenal, pueden provocar el síndrome de Zollínger-Ellison, un síndrome marcado por hipergastrinemia. Algunas veces otras anormalidades endocrinas, particularmente con paratiroides, o glándulas pituitaria y adrenal, provocan un trastorno poliglandular conocido como neoplasia endocrina múltiple (MEN). Los tumores de célula que no son de isleta beta, pueden provocar un síndrome conocido como síndrome de Vipoma, que se caracteriza por diarrea acuosa masiva, prolongada. Los neoplasmas intestinales incluyen los tumores del intestino delgado, los tumores del intestino grueso y los cánceres de colon y de recto. Los tumores de intestino delgado benignos puede surgir de neoplasmas en el yeyuno y en el íleon, incluyendo leiomioma, lipomas, neurofibromas y fibromas. Los tumores de intestino grueso malignos, como adenocarcinomas, no son comunes y surgen típicamente en el yeyuno próximo. Los pacientes con mal de Crohn del intestino delgado son más proclives a dichos adenocarcinomas, que los pacientes con mal de Crohn del colon. En los pacientes con mal de Crohn los tumores tienden a ocurrir distalmente en las espiras derivadas o inflamadas del intestino. Los tumores carcinoides típicamente se presentan en el intestino delgado, especialmente en el íleon, y en aproximadamente la mitad de los casos, existen tumores múltiples. El sarcoma de Kaposi, que ocurre frecuentemente en receptores de trasplantes y en pacientes con SIDA, tienen implicaciones gastrointestinales aproximadamente en la mitad de los casos. Puede haber lesiones en cualquier punto del tracto gastrointestinal, pero habitualmente se las encuentra en el estómago, el intestino delgado o el colon distal. Los tumores del intestino grueso incluyen los pólipos del colon y del recto. Los pólipos son una masa de tejido que surge de la pared intestinal y que se proyecta hacia el lumen. Los pólipos están clasificados con base en su histología como adenomas tubulares, adenomas tubulovellosos, adenomas vellosos, pólipos hiperplásticos, hamartomas, pólipos juveniles, carcinomas polipoides, pseudopólipos, lipomas, leiomiomas y tumores todavía más raros. Los tumores malignos también se pueden presentar en el anorrecto. Estos son carcinomas epidermoides (células escamosas) del anorrecto que comprenden aproximadamente tres a cinco por ciento de los cánceres rectales y anales. En los países occidentales, el cáncer del colon y del recto ocupa el segundo lugar después del cáncer de pulmón y aumenta con nuevos casos cada año. En los Estados Unidos aproximadamente 75,000 personas murieron de estos cánceres en 1989; aproximadamente 70% ocurrieron en el recto y el colon sigmoide y 95% fueron adenocarcinomas. Los neoplasmas del hígado incluyen neoplasmas benignos, que son relativamente comunes pero con frecuencia no detectados, y los neoplasmas malignos. El adenoma hepatocelular es el neoplasma benigno más importante del hígado. Las hemangiomas pequeños, asintomáticos, ocurren en uno a cinco por ciento de los adultos. Los adenomas de ducto biliar y otros neoplasmas mesenquimales ocurren también pero son relativamente ratos. Los neoplasmas malignos del hígado son la forma más común de tumor hepático, y frecuentemente el hígado es sitio de metástasis originadas en la sangre, usualmente de tumores primarios de pulmón, mama, colon, páncreas y estomago. La incidencia del carcinoma hepatocelular está enlazada con el virus de la hepatitis crónica B en ciertas partes de África y del sudeste de Asia. En América del Norte, Europa y otras áreas de baja prevalencia, la mayoría de los pacientes tienen cirrosis subyacente. El carcinoma fibrolaminar es una variante distante del carcinoma hepatocelular, con morfología característica de los hepatocitos malignos, intercalada con tejido fibroso laminar. El carcinoma fibrolaminar habitualmente afecta a adultos relativamente jóvenes y no está asociado con cirrosis previamente existente, con infección por virus de hepatitis crónica B ni con otros factores de riesgo conocidos. Otras malignidades primarias del hígado incluyen el colangiocarcinoma (un tumor que se forma del epitelio biliar intrahepático), hepatoblastoma (que es uno de los cánceres más comunes en niños) y angiosarcoma (que está asociado con exposición industrial al cloruro de vinilo). La leucemia y los trastornos relacionados pueden implicar tejidos hepáticos, aunque que se cree que es el resultado de la infiltración con células anormales. Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) son un grupo de enfermedades familiares genéticamente distintas que involucran hiperplasia adenomatosa y formación de tumor maligno en varias glándulas endocrinas. Se ha identificado tres distintos síndromes. El tipo I (MEN-I) está caracterizado por tumores de las glándulas paratiroideas, las isletas pancreáticas y la pituitaria. El tipo II (MEN-II) está caracterizado por carcinoma medular de la tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. El tipo lll (MEN-lll) está caracterizado por múltiples neuronas mucosales, carcinoma medular de la tiroides y feocromocitoma. El síndrome carcinoide habitualmente es provocado por tumores carcinoides intestinales metastásicos que secretan cantidades excesivas de sustancias vasoactivas, incluyendo serotonina, bradiquinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipeptídicas. Los niveles anormales de esas sustancias provocan una variedad de síntomas, frecuentemente enrojecimiento cutáneo episódico, cianosis, retortijones abdominales, diarrea y enfermedades cardiacas valvulares. Los neoplasmas del hueso y de las articulaciones pueden ser benignos o malignos. Los tumores benignos del hueso incluyen osteocondromas (exostosis osteocartilaginosas) que son los tumores óseas benignos más comunes en niños de entre 10 y 20 años; los condromas benignos (que están ubicados dentro del hueso, que ocurren principalmente de manera más común en niños y adultos jóvenes entre los 10 y los 30 años de edad, los condroblastomas (que se presentan en una epífisis), que son raros, pero muy comunes en niños entre los 10 y los 20 años; los condromixofibromas; osteomas osteoides, tumores de célula gigante y lesiones fibromatosas. Los tumores malignos primarios de los huesos incluyen el sarcoma osteógeno (osteosarcoma), que es el segundo tumor óseo primario más común; fibrosarcomas, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcomas, condrosarcoma mesenquímal, tumor de Ewing (sarcoma de Ewing) linfoma maligno del hueso, mieloma múltiple y tumor maligno de célula gigante. Los cánceres primarios de otros tejidos pueden metatizarse a tejido óseo. Los más comunes son los carcinomas que se presentan en las mamas, el pulmón, la próstata, el riñon y la tiroides. Los neoplasmas del sistema nervioso central (SNC) generalmente están clasificados de acuerdo con el órgano. Los neoplasmas intracraneanos primarios se subdividen en seis clases: tumores de (1) el cráneo; (2) las meninges; (3) los nervios craneanos; (4) los neuroglios y el epéndima; (5) la pituitaria o glándula pineal; y (?) los de origen congénito. Los neoplasmas del cráneo incluyen: osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma y osteítis deformante. Los neoplasmas de las meninges incluyen: meningioma, sarcoma y glomatosis. Los neoplasmas de los nervios craneanos incluyen glioma del nervio óptico y schwannoma de los nervios craneanos 8o. y 5o. Los neoplasmas neuroglia incluyen gliomas y ependimomas. Los neoplasmas de pituitaria o cuerpo pineal incluyen craneofaringioma, cordoma, germinoma, teratoma, cistos dermoides, angioma y hemangioblastoma. Los neoplasmas de la médula espinal son lesiones que comprimen la médula espinal o sus raíces, que se originan en el parénquima de la médula, las raíces, las meninges o las vértebras. Los neoplasmas primarios de médula espinal son mucho menos comunes que los tumores intracraneanos. Las lesiones metastásicas son comunes y pueden deberse a carcinomas del pulmón, de mama, de próstata, de riñon, de tiroides o de linfoma. Los neoplasmas genitourinarios ocurren a cualquier edad y en ambos sexos; sin embargo, constituyen aproximadamente el 30% del cáncer en los hombres y el 4% en las mujeres. Los adenocarcinomas de la próstata constituyen un número importante de tumores malignos en hombres de más de 50 años. El adenocarcinoma de la próstata se cree que está relacionado con la hormona y su patología es típicamente glandular. El carcinoma de riñon, el adenocarcinoma, es únicamente alrededor de 1 a 2 por ciento de los cánceres en adultos, pero la mayoría de los tumores de riñon sólidos son malignos. Los tumores de Wilms, un adenomiosarcoma embrional de los riñones ocurre fetalmente y con frecuencia no es diagnosticado durante muchos años. Los neoplasmas de pelvis renal y de uréter son histológicamente similares. Se puede inducir neoplasmas de vejiga urinaria por medio de carcinógenos urinarios conocidos, como los tintes de anilina, y el más común es el carcinoma de célula de transición, el menos común es el carcinoma de célula escamosa. Los neoplasmas genitourinarios más raros incluyen el carcinoma de la uretra y del pene. Los neoplasmas de los testículos constituyen la mayoría de las malignidades sólidas en hombres de menos de 30 años. La mayoría de los tumores testiculares se deben a la célula germinal primordial y se clasifican de acuerdo con el tipo de célula involucrada. El cáncer de mama es el más común de los cánceres en las mujeres. En los Estados Unidos el riesgo acumulativo para las mujeres de todas las edades, de desarrollar cáncer de mama es aproximadamente de 10%, pero el de morir de la enfermedad es únicamente alrededor de 3.6%. Sin embargo el riesgo aumenta con la edad, con la historia familiar de cáncer de mama, con exposición a la radiación e incluso la dieta, implican mayor riesgo. Los cánceres de mama rutinariamente son tipificados para análisis de receptor de estrógeno y de progesterona. Aproximadamente dos tercios de las pacientes tienen tumores de mama positivos al receptor de estrógeno (ER + ). Los tumores que son positivos a la progesterona se cree que tienen receptor de estrógeno funcional y la presencia de ambos receptores da una mayor probabilidad de respuesta favorable al tratamiento endocrino, que la presencia de solamente un receptor. La terapia endocrina, habitualmente con tamoxifen, se prefiere en los tumores positivos al receptor de estrógeno. También son efectivos los estrógenos y los andrógenos, pero se los prefiere menos debido a efectos colaterales indeseables inducidos por los niveles mayores de estas hormonas, que otras formas de tratamiento endocrino. El cáncer de mama puede metastasearse a casi cualquier órgano del cuerpo, pero los sitios de metástasis más comunes son el pulmón, el hígado, el hueso, los nodos linfáticos y la piel. El carcinoma lobular in situ (LCIS) o neoplasia lobular muy frecuentemente se encuentra en mujeres premenopáusicas. El carcinoma ductal in situ (DCIS) ocurre en mujeres premenopáusicas y en mujeres postmenopáusicas. El DCIS forma una masa palpable. LCIS y DCIS significan aproximadamente el 90% de todos los cánceres de mama. Las formas más raras, las lesiones medulares y tubulares, tienen una prognosis un tanto mejor. Los neoplasmas ginecológicos más comunes son carcinomas endometriales, que están considerados como los cuartos en frecuencia después de los cánceres de mama, colorrectales y de pulmón en las mujeres. Los carcinomas endometriales están caracterizados por su presencia clínica, que varía desde in situ en la etapa 0, hasta la metástasis a órganos distantes, en la etapa IVB. Los carcinomas endometriales producen típicamente estrógeno, y las tendencias de tratamiento actuales son la cirugía y la terapia con progesterona. Los cánceres de los ovarios llegan a aproximadamente 18% de todos los neoplasmas ginecológicos. Aproximadamente el 80% de los cánceres malignos de los ovarios surgen del epitelio de los ovarios, y son clasificados de acuerdo con su histología. También pueden surgir tumores de células germinales o de los estromas. El carcinoma vulvar representa aproximadamente 3 a 4% de todos los neoplasmas ginecológicos. Habitualmente ocurre el carcinoma vulvar después de la menopausia, y aproximadamente el 90% son carcinomas de célula escamosa. Aproximadamente el 4% son carcinomas de célula basal y el resto incluye carcinomas intraepiteliales, adenocarcimona de la glándula de Bartolin, fibrosarcoma y melanoma. El carcinoma vaginal representa aproximadamente el 1% de los tumores malignos ginecológicos, con una incidencia pico durante los 45 hasta los 65 años, aproximadamente. Alrededor del 95% de los carcinomas vaginales son carcinoma de célula escamosa. El carcinoma primario del oviducto es raro, y se esparce típicamente en forma directa, o por el sistema linfático. La enfermedad trofoblástica o neoplasmas de origen trofoblástico pueden presentarse después de embarazo intrauterino o extrauterino. Un embarazo degenerativo da por resultado una mole hidatidiforme, que aproximadamente en 80% son benignos. Pueden surgir neoplasmas en el canal auditivo y afectar el sentido del oído. También puede haber ceruminomas, que son típicamente malignos, a pesar de que parecen ser histológicamente benignos, y se los trata eliminándolos quirúrgicamente. Los carcinomas de célula basal y de célula escamosa frecuentemente se desarrollan en el oído externo como resultado de exposición regular al sol, y típicamente son tratados por extirpación quirúrgica. El oído medio puede ser el sitio de carcinomas de célula escamosa. Pueden presentarse paragangliomas no cromafínicos en el hueso temporal. El tumor maligno más común en los senos nasal y paranasal es el carcinoma de célula escamosa; son menos comunes los carcinomas cístico de las adenoides y mucoepidérmico, los tumores mixtos malignos, los adenocarcinomas, los linfomas, los fibrosarcomas, los osteosarcomas, los condriosarcomas y los melanomas. El carcinoma de célula escamosa de la nasofaringe es el más común observado en niños y adultos jóvenes. Los tumores malignos más comunes del tracto respiratorio superior son los carcinomas de célula escamosa de las amígdalas y de la laringe. Ambos son más comunes en los hombres y están asociados con fumar tabaco e ingestión de etanol; aproximadamente el 85% de los pacientes con cáncer de la cabeza o del cuello tienen historia de consumo de etanol y de tabaco. En la cabeza y el cuello aproximadamente el 90% de los cánceres son cánceres de células escamosas (epidermoides). Los melanomas, linfomas y sarcomas son formas relativamente raras de cánceres primarios en cabeza y cuello. Los cánceres de la cabeza y del cuello son clasificados de acuerdo con el tamaño y el sitio en que se desenvuelve el neoplasma primario; el número y el tamaño de las metastasas a los nodos linfáticos cervicales, y la evidencia de metastasas distantes. Los cánceres oftalmológicos pueden surgir en la piel de los párpados y pueden ser benignos o neoplásticos. Los desarrollos benignos comunes son: xanelasmas, que forman placas planas blancoamarillentas de material líquido subcutáneo. Los carcinomas de célula basal son más comunes; el tratamiento es típicamente la eliminación quirúrgica o la terapia con radiación. Otros tumores malignos menos comunes son los carcinomas de célula escamosa o de la glándula meibomiana y otros tipos de melanomas. La malignidad ocular primaria más común es el melanoma maligno de la coroides. También pueden presentarse tumores en el tejido cutáneo e incluyen tumores benignos, como lunares, lipomas y similares, así como tumores malignos. Aproximadamente el 40-50% de los melanomas malignos se deben a melanocitos en lunares. Los cánceres de piel malignos son carcinomas de célula basal o célula escamosa y frecuentemente surgen en áreas de la piel expuestas al sol. Son las malignidades más comunes y la incidencia está aumentando. Las malignidades menos comunes incluyen el melanoma maligno, el mal de Paget del pezón o extramamario; el mal de Patent, el sarcoma de Kaposi (KS), y el linfoma de célula T cutánea (micosis fungoide). La incidencia de KS está aumentando como resultado de la incidencia mayor de SIDA. KS surge en aproximadamente un tercio de los pacientes con SIDA.

Los cánceres orales representan aproximadamente el 5% de los cánceres en el hombre y el 2 por ciento de los cánceres en las mujeres. La forma más común de cáncer oral es el carcinoma de célula escamosa. La incidencia aumenta con la edad y con factores de riesgo, particularmente el consumo de tabaco y alcohol. La cirugía es la forma más antigua y efectiva de tratamiento de los neoplasmas. Se tiene éxito en gran número si se detecta el neoplasma en etapas tempranas y no se ha metastasiado. La radiación también es una terapia importante y es la favorecida para muchos neoplasmas, como el mal de Hodgkin, la etapa temprana de los linfomas que no son de Hodgkin y el carcinoma de célula escamosa de la cabeza y el cuello. La radiación ha demostrado ser muy satisfactoria como un auxiliar de la cirugía y de los fármacos antineoplásticos. También se usa fármacos antineoplásticos en el tratamiento de neoplasmas, y son clasificados de acuerdo con su mecanismo de acción. Numerosas combinaciones, típicamente de fármacos antineoplásticos con diferentes mecanismos de acción, han demostrado ser una terapia particularmente efectiva, permitiendo dosis menores y reduciendo frecuentemente al mínimo los efectos colaterales negativos. Los fármacos antineoplásticos frecuentemente apuntan a procesos biológicos fundamentales, necesarios para la reproducción o el crecimiento de las células. Los agentes alquilantes, tales como mecloretamin y ciclofosfamida, alquilan el ADN y restringen la reproducción del ADN.

Los antimetabolitos, que están dirigidos a la interrupción de las trayectorias de división de célula necesarias incluyen: Los antagonistas de folato se unen a deshidrofolato-reductasa e interfieren con la síntesis de pirimidina. Los antagonistas de folato son específicos para la fase S. El metotrexato es un antagonista de folato antineoplástico, muy comúnmente usado. Los antagonistas de purina bloquean la síntesis de novopurina y son específicos para la fase S. La 6-mercaptopurina es un ejemplo de un antagonista de purina. Los antagonistas de pirimidina interfieren con la timidilato-sintasa, para reducir la producción de timidina, y son específicos para la fase S. Un antagonista de pirimidina frecuentemente usado es 5-fluorouracilo. La citarabina inhibe la ADN-polimerasa y es específica para la fase S. Los alquiloides de plantas incluyen las vincas, como vinblastina y vincristina, y las podofilotoxinas. Los alquiloides de plantas son efectivos en la metafase e inhiben la mitosis mediante una variedad de mecanismos que incluyen la alteración de las proteínas microtubulares. Los antibióticos incluyen doxorubicina y daunomicina, que se intercalan entre los filamentos de ADN para inhibir el desenrollamiento del ADN; la beomicina, que provoca incisiones en los filamentos de ADN y la mitomicina, que inhibe la síntesis de ADN al actuar como un alquilador bifuncional. Las nitrosoureas incluyen carmustina y lomustina, y alquilan el ADN o provocan la carbamoilación de aminoácidos en las proteínas. Los iones inorgánicos, como cisplatin, provocan la intercalación y la intracalación de los filamentos de ADN para inhibir el desenrollamiento del ADN. Los modificadores de la respuesta biológica, como los interferones, tienen efectos antiproliferantes, pero se desconoce su papel específico. Los interferones incluyen alfa(leucocito)interferón, beta(fibroblasto)interferón y gamma(linfocito)interferón. También se usa enzimas, como asparaginasa, para alterar las trayectorias metabólícas importantes en las células cancerosas. La asparaginasa agota la asparagina de las células, de la cual dependen las células leucémicas. Las hormonas y sus análogos, como tamoxifén, flutamida y progesterona, tienen efectos no específicos pero son útiles para tratar ciertos neoplasmas que se sabe que responden a las hormonas, especialmente los neoplasmas de mama, de los ovarios y de la próstata. El tamoxifen, usado frecuentemente en el tratamiento de neoplasmas de mama, pone en reposo a las células y se une al receptor de estrógeno. Flutamide, usado frecuentemente en el tratamiento de neoplasmas de la próstata, se une al receptor de andrógeno.

Las citoquininas son reguladores del crecimiento de plantas, que ocurren naturalmente, y artificiales. Las citoquininas naturales tienden a ser inhibidores no específicos de diversas proteína-quinasas. Los mecanismos moleculares mediante los cuales las citoquininas regulan el crecimiento y la división de las células todavía están siendo determinados. Los estudios han indicado que las citoquininas pueden aumentar la accesibilidad de la plantilla de ADN, activar las ARN-polimerasas, afectar la poliadenilación y la estructura secundaria del ARNm y estimular la formación y la actividad de los polirribosomas. Se cree que las citoquininas afectan la división de las células al interactuar con proteínas reguladoras del ciclo celular. Tanto las citoquininas como las quinasas dependientes de ciclina (cdk) actúan en punto de control múltiples y similares del ciclo celular; por ejemplo, en las transiciones GXS y G2/M, y en las fases S y M.

La olomucina (6-bencilamino)-2-[(2-hidroxietil)amino]-9-metilpurina) fue descubierta primeramente como herbicida. Más recientemente se ha descubierto que la olomucina es una citoquinina artificial, que inhibe específicamente ciertas cdk, incluyendo las quinasas p34cde2/ciclina B, a concentración micromolar, pero no tiene efecto sobre otras proteína-quinasas principales, como las quinasas dependientes de AMPc y de GMPc, y la proteína-quinasa C. La olomucina ha demostrado recientemente que tiene buena selectividad para las proteína-quinasas CDK-ciclina, pero únicamente tiene actividad inhibidora moderada con Cl50 de alrededor de 7 µM; Vesely, J y coautores Eur. J. Biochem., 1994, 224-771-786. Una estructura cristalina de 2.4A de olomucina cristalizada con cdk2, reveló que la porción purina de la olomucina se une en el receptáculo de unióin de ATP conservado, mientras que el grupo bencilamino se extiende hacia una región del sitio activoi único para las cdk2-quinasas. La roscovitina (2-(1 -etil-2-hidroxietílamino)-6- bencilamino-9-isopropilpurina) es una purina recientemente sintetizada, que ha demostrado tener selectividad hacia algunas quinasas dependientes de ciclina, y ser 10 veces más activa sobre cdk2 y cdc2, que la olomunica (Meijer, L. y coautores, Eur. J. Biochem., 243: 527-536, 1997 y PCT/FR96/01905). Meijer y coautores informan que la mayoría de las quinasas no son inhibidas significativamente por la roscovitina. Sin embargo, cdc 2-ciclina B, cdk 2-ciclina A, cdk 2-ciclina E y cdk 5-p35 son inhibidas sustancialmente con valores Cl50 de 0.65, 0.7, 0.7 y 0.2 µM, respectivamente. En contraste, la roscovitina exhibió valores Cl50 de más de 100 µM para cdk 4-ciclina D1 y cdk 6-ciclina D2. Havlicek L. y coautores, J. Med. Chem. (1997) 40: 408-412, informan que Roscovitine y sus análogos relacionados, sustituidos en las posiciones 2,6 y/o 9, inhiben p34cdc2-ciclina B quinasas. Ninguno de los análogos tuvo valores Cl50 superiores por sobre el enantiómero (R) de Roscovitine, que tuvo un valor Cl50 de 0.8 µM; la mezcla racémica (R/S) tuvo un valor Cl50 de 0.65 µM. Estos autores concluyen que el sustituyente N6-bencilo de Roscovitine fue superior a los sustituyentes isopentenilo o ciclohexilmetilo.

El Instituto Nacional contra el Cáncer (NCI), es una organización establecida por el gobierno de los Estados Unidos, dedicada al descubrimiento y el desarrollo de productos oncológicos terapéuticos novedosos. En 1985, la NCI estableció una nueva estrategia para discriminar el cáncer, que implica líneas de célula tumoral humana en un análisis in vitro, como el principal tamiz para cáncer. Se seleccionó un total de sesenta líneas de células de tumor humanas, derivadas de siete tipos de cáncer (de pulmón, de colon, de melanoma, renal, de ovarios, de cerebro y leucemia) para la inclusión en el panel De la NCI (Grever, M. R. y coautores, Seminars in Oncology, 19: 1992 T22-T38). Los protocolos usados en los análisis también han sido informados en la literatura. La American Type Culture Collection (ATCC) actúa como depositaría para estas líneas de células tumorales y otras. Las líneas de células tumorales humanas, útiles, incluyen las siguientes: MCF7: acenocarcinoma de mama humano, dependiente de hormona. MDA-MB-231: adenocarcinoma de mama humano, independiente de la hormona. HT-29: adenocarcinoma de colon humano, calidad II moderadamente bien diferenciada. HCT-15: adenocarcinoma de colon humano. A459: carcinoma humano de pulmón, no de célula pequeña. DMS-114: carcinoma de pulmón humano, de célula pequeña. PC-3: adenocarcimona de próstata humano, independiente de la hormona; y DU 145: carcinoma de próstata humano, independiente de la hormona. Skehan, P. y coautores, J. Natl. Cáncer Inst., 82: 1107- 1112, 1990, señalan protocolos útiles para usar dichas líneas de células de tumor, para seleccionar fármacos antineoplásticos. Meijer y coautores, supra, informan que la roscovitina inhibe la proliferación del tamiz in vitro orientado a la enfermedad NCI, es decir, T0 líneas de células de tumor humanas, que comprenden nueve tipos de tumor (leucemia, cáncer de pulmón no de célula pequeña, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de los ovarios, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama), con un valor Cl50 promedio de 16 µM. No se informó los resultados de las líneas de tumor individuales. Dos distintos inhibidores de cdk, flavopiridol y olomucina, suprimen la muerte de células neuronales PC12 y neuronas simpáticas en dos sistemas de modelo de sobrevivencia neuronal (Park y coautores, J. Biol. Chem., 271(14): 8161-8169, 1996). La concentración de cada una, necesaria para promover la sobrevivencia está correlacionada con la cantidad necesaria para inhibir la proliferación. La apoptosis neuronal es un aspecto importante tanto del desarrollo del sistema nervioso central, como de un componente de daños y enfermedades neuronales. La línea de células PC12 fue derivada inicialmente de un feocromocitoma medular adrenal de rata. Cuando se desarrolló en un medio que contenía suero, se dividieron las células PC12 y se parecen a los precursores de células croafínicas adrenales y a las neuronas simpáticas. Al añadir el factor de crecimiento de nervios (NGF), las células PC12 alcanzan las propiedades fenotípicas de las neuronas simpáticas. Cuando se las elimina del suero o de suero y NGF, tanto las células PC12 simples como las neuronalmente diferenciadas, sufren apoptosis, lo que es análogo a la respuesta de las neuronas simpáticas. El papel de la regulación del ciclo celular en la apoptosis puede ser demostrado por la extracción de NGF o suero, lo que da por resultado un avance en el ciclo celular no coordinado y la muerte de las células en las células PC-12 simples. Los inhibidores de cdk no previenen la muerte de estas células PC-12 simples, competentes para proliferación, después de eliminar el soporte trófico. Se tiene la hipótesis de que las neuronas post-mitóticas diferenciadas o simpáticas, intentan la reentrada inapropiada en el ciclo celular, después de la extracción del NGF, lo que da por resultado la muerte de la célula. Sin embargo, la exposición a flavopiridol o a olomucina, que inhiben las cdk, previene la apoptosis de estas células. Los cambios en la actividad de las cdk y las ciclinas son observados durante la apoptosis de muchos tipos de células diferentes. La apoptosis de células HLTO, inducida por canptotecina o araC, está asociada con la elevada actividad de cdc2 y la actividad de quinasa asociada con ciclina E. La apoptosis inducida por camptotecina, en las células RKO, está asociada con un aumento en la expresión de ciclina D1. La camptotecina provoca la muerte apoptótica de neuronas de la corteza cerebral de ratas. Morris y Geller, J. Cell Biol., 134: 757-770 (1996). Las células PC12 neuronalmente diferenciadas, no proliferantes, tratadas con camptotecina, mueren dentro de los seis días después del tratamiento; y las neuronas simpáticas de rata, cultivadas, mueren dentro de los cinco días después del tratamiento, incluso en presencia de NGF. Park y coautores, J. Neurosci., 17(4): 1256-1270 (1997). Sin embargo, la administración de ambas o de olomucina o flavopiridol individuales, en presencia o ausencia de camptotecina, dio por resultado que aproximadamente el 30% de las células murieron al sexto día. La protección máxima de células PC12 o neuronas simpáticas de rata contra la muerte, se observó con 1 µM de flavopíridol y 200 µM de olomucina, que son las concentraciones mínimas que inhiben plenamente la síntesis de ADN por las células PC12 proliferantes. La administración de iso-olomucina, un análogo inactivo de la olomucina, no pudo prevenir la muerte de las células en las células neuronales tratadas con camptotecina. También se mostró que el flavopiridol y la olomucina protegían contra la muerte neuronal cortical, inducida con camptotecina. Park y coautores, J. Neurosci., 17(4): 1256-1270 (1997). Los valores Cl50 de flavopiridol y olomucina fueron 0.1 µM y 100 µM, respectivamente. La administración de iso-olomucina no pudo prevenir la muerte celular de las células neuronales tratadas con camptotecina. Hay varias implicaciones en las observaciones señaladas arriba. Es bien reconocido que los pacientes tratados con radiación o con agentes antineoplásticos experimentan efectos colaterales indeseables, incluyendo el desarrollo de nuevos neoplasmas o apoptosis celular indeseable. Por ejemplo, algunos pacientes tratados con una dosis elevada de araC para leucemia refractaria, desarrollan un síndrome de toxicidad cerebelar, caracterizado por pérdida de neuronas de Purkinje. Winkelman y Hinges, Ann. Neurol., 14:520-527 (1983) y Vogel y Horouipian, Cáncer 71:1303-1308 (1993). Los pacientes tratados con cis-platismen han informado que desarrollan neuropatías periféricas. Wallach y coautores, J. Fia. Med. Assoc., 78: 821-822 (1992) y Mansfield y Castillo, AJNR Am. J. Neuroradiol. 15: 1178-1180 (1994). En vista de estas observaciones, la coadministración o la administración individual de los compuestos de la presente en el tratamiento de neoplasmas reduciría o prevendría la apoptosis celular, en particular los daños neuronales provocados por el tratamiento con agentes antineoplásticos o con radiación. La enfermedad cerebrovascular es la causa más común de la incapacidad neurológíca en los países occidentales. Los principales tipos específicos de enfermedades cerebrovasculares son: insuficiencia cerebral, debido a trastornos transitorios en el flujo sanguíneo, infarto, hemorragia y malformación arteriovenosa. Los ataques generalmente denotan lesionas isquémicas. Ocurre la apoptosis neuronal indeseable en una enfermedad cerebrovascular. El tratamiento con inhibidores de las cdk puede ser una aproximación para prevenir los daños y la degeneración neuronales en esos casos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos novedosos de la fórmula (I): en la que: R está seleccionado del grupo que consiste de R2, R2NH- ó H2N- R3-; donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R4 i (C)n - z donde Z está seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heterociclo y cicloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es un entero de 1 a 8; donde cada alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y Z están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno de los cuales está seleccionado del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y Ri está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. La presente invención provee un método para inhibir el avance en el ciclo celular. Más específicamente, la presente invención provee un método para inhibir cdk-2. La presente invención provee también un método para prevenir la apoptosis en células neuronales. Un método particularmente preferido de la presente invención es prevenir la apoptosis de células neuronales, inducida por agentes antineoplásticos, o que son el resultado de enfermedad cerebrovascular. Otra modalidad preferida de la presente invención es el método de prevenir la apoptosis inducida por agotamiento de oxígeno. Una modalidad más preferida provee un método para prevenir la apoptosis inducida por enfermedad cerebrovascular. Otra modalidad preferida provee un método para prevenir la apoptosis inducida por ataque o por infarto. La presente invención provee un método para inhibir el desarrollo de neoplasmas. La presente invención provee un método para tratar un paciente afligido con un estado de enfermedad neoplástica, que comprende administrar un compuesto de la fórmula dada aquí. Se prefiere que la cantidad administrada sea una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esa fórmula. Un método preferido de la presente invención administra un solo compuesto de la fórmula provista. Alternativamente, un método preferido de la presente invención administra una cantidad de un compuesto de la fórmula, conjuntamente con otros agentes antineoplásticos. Adicionalmente, la presente invención provee una composición que comprende una cantidad analizable de un compuesto de la fórmula (I) en mezcla, o en asociación de otro tipo con un portador inerte. La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en mezcla o en otro tipo de asociación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos novedosos de la fórmula (I): en la que: R está seleccionado del grupo que consiste de R2, R2NH- ó H2N- R3-; donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R4 I (C)„ - z R4 donde Z está seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heterociclo y cicloalquilo; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es un entero de 1 a 8; donde cada alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y Z están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno de los cuales está seleccionado del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y Ri está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. También están dentro del alcance de la fórmula (I) los compuestos novedosos de la fórmula (la): en la que: R es R2 donde R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ri está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo, y sus sales, isómeros óptico e hidratos, farmacéuticamente aceptables. También están dentro del alcance de la fórmula (I) los compuestos de la fórmula (Ib): en la que: R es R2; R2 es R4 I (C)n - z donde Z es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es un entero de 1 a 8; R-i está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. También están dentro del alcance de la fórmula (I) los compuestos novedosos de la fórmula (le): en la que: R es R2; R2 es R4 i (C)n - z donde Z es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es un entero de 1 a 8; R está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. También están dentro del alcance de la fórmula (I) los compuestos novedosos de la fórmula (la'): en la que: R es R2NH-, donde: R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. También están dentro del alcance de la fórmula (I) los compuestos novedosos de la fórmula (Ib'): en la que: R es R2NH-; R2 es: R4 i (C)n - z donde Z es fenilo, sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno de los cuales está seleccionado del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es un entero de 1 a 8; Ri está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. También están dentro del alcance de la fórmula (I) los compuestos novedosos de la fórmula (le'): en la que: R es R2NH- R2 es: R4 i Rj donde Z es heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y n es un entero de 1 a 8; Ri está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. También están dentro del alcance de la fórmula (I) los compuestos novedosos de la fórmula (Id'): en la que: R es R2NH; R2 es: R4 I (C)n - z donde Z es cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y n es un entero de 1 a 8; R está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e ísopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. También están dentro del alcance de la fórmula (I) los compuestos novedosos de la fórmula (le): en la que: R es H2N-R3-, donde: R, está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. Como se usa aquí, el término "heterociclo" significa cualquier porción de anillo cerrado en la que uno o más átomos del anillo son un elemento diferente del carbono e incluye, aunque sin limitación a ellos, los siguientes: piperidinilo, piridinilo, ixoxazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, 1,3-benzodioxolilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, tetrahidrotiofenilo, piranilo, dioxanilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, purinilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Como se usa aquí, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un radical de hidrocarbilo saturado o insaturado, de cadena recta o ramificada, de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye, aunque sin limitación a ellos, los siguientes: metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-propenilo, 2-propenilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, butilo secundario, 1-butenilo, 2-butenílo, 3-butenilo y similares. Como se usa aquí, el término "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a un radical de hidrocarbilo saturado o insaturado, de cadena recta o ramificada, de uno a ocho átomos de carbono; e incluye, aunque sin limitación a ellos, los siguientes: metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-propenilo, 2-propenilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, butilo secundario, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. Como se usa aquí, el término "alquileno de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a un radical de hidrocarbileno saturado o insaturado, de cadena recta o ramificada, de uno a ocho átomos de carbono, e incluye, aunque sin limitación a ellos, los siguientes: metileno, etileno, propileno, isopropileno, 1-propenileno, 2- propenileno, n-butileno, isobutileno, butileno terciario, butileno secundario, 1 -butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, pentileno, neopentileno, hexileno, heptileno, octileno y similares. Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a una porción alicíclica saturada o insaturada que contiene de tres a ocho átomos de carbono e incluye, pero sin limitación a ellos, los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Tal como se usa aquí, el término "Hal" se refiere a una porción halógeno e incluye porciones flúor, cloro, bromo y yodo. Como se usa aquí, el término "isómero óptico" o "isómeros ópticos" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para los compuestos dados de la fórmula (I). Como se usa aquí, el término "hidrato" o "hidratos" se refiere al producto de reacción de una o más moléculas de agua con un compuesto de la fórmula (I), donde la ligadura H-OH no está rota e incluye los monohidratos así como los multihidratos. Como se usa aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere al producto de una o más moléculas de cualquier ácido orgánico o inorgánico, no tóxico, con los compuestos de la fórmula (I). Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y las sales de metal con ácido, como ortofosfato monoácido de sodio y sulfato ácido de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos y tricarboxílicos. Son ilustrativos de dichos ácidos, por ejemplo: ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinnámico, ácido salicílico, ácido 2-fenoxibenzoíco y ácidos sulfónicos, como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico y ácido 2-hidroxietansulfónico. Se puede preparar los compuestos de la fórmula (I) utilizando procedimientos y técnicas bien conocidas y apreciadas por quienes son expertos en la materia. Un esquema de síntesis general para preparar estos compuestos está dado en el esquema A, donde todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, son como se definió previamente.

ESQUEMA A En el esquema A, paso a, se hace reaccionar 2,?-dicloropurina (1) con el alcohol apropiado, de estructura 2, para dar el correspondiente compuesto 2,?-dicloropurina 9-sustituido, de estructura 3, usando las técnicas y los procedimientos bien conocidos por quien sea experto ordinario en la materia. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar 2,6-dicloropurina (1) con el alcohol apropiado de la estructura 2, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un solvente aprótico anhidro, como tetrahidrofurano. Se agita típicamente los reactivos juntos a la temperatura ambiente, durante un tiempo que varía entre 5 horas y 5 días. Se puede recuperar la 2,6-dicloropurina 9-sustituida, resultante, de estructura 3, desde la zona de reacción, mediante métodos de extracción como los conocidos en la técnica o, más típicamente, se puede recuperar la 2,6-dicloropurina 9-sustituida, resultante, de estructura 3, eliminando el solvente después se carga directamente en una columna de gel de sílice y se eluye con un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, o una mezcla de solventes, como una mezcla de hexano y acetato de etilo. A continuación se puede purificar la 2,?-dicloropurina 9-sustituida, cruda, de estructura 3, mediante cromatografía, o se la puede usar sin purificación en el siguiente paso. En el paso b se hace reaccionar la 2,?-dicloropurina 9-sustituida, de estructura 3, con una amina apropiada, de estructura 4, para dar el compuesto ?-amino-2-cloropurina 9-sustituido correspondiente, de estructura 5. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar la 2,6-dicloropurina 9-sustituida, de estructura 3, con la amina apropiada de estructura 4, en un solvente polar anhidro adecuado, como metanol. Se agita típicamente los reactivos juntos a temperaturas de reflujo durante un periodo de tiempo que varía entre 30 minutos y tres días. Se recupera la ß-amino-2-cloropurina 9-sustituida, resultante, de estructura 5, desde la zona de reacción por medio de métodos de extracción que son conocidos en la técnica o, si la 6-amino-2-cloropurina 9-sustituida de estructura 5 precipita de la solución, puede ser recuperada por filtración. En el paso c se hace reaccionar funcionalidad 2-cloro de la 6-amino-2-cloropurina 9 sustituida, de estructura 5, con 1,4-ciclohexanodiamina (?) para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar la ?-amino-2-cloropurina 9-sustituida apropiada, de estructura 5, con un exceso molar de 1 ,4-ciclohexanodiamina (?). Se coloca típicamente los reactivos en un tubo a presión, se sella, y se calienta a una temperatura de alrededor de 80°C a alrededor de 150°C durante un tiempo que varía desde 30 minutos hasta 3 días. Se recupera el compuesto resultante de la fórmula I desde la zona de reacción por métodos de extracción que son conocidos en la técnica, y se lo puede purificar mediante cromatografía. Los materiales de partida para uso en los procedimientos de síntesis general señalado en el esquema A, pueden ser obtenidos fácilmente por quien sea experto ordinario en la materia. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como la descrita en el esquema A. Se debe entender que estos ejemplos son ilustrativos únicamente y no están destinados a limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Tal como se usa aquí, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebullición; "°C" se refiere a grados Celsius; "mm de Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitros; "µg" se refiere a microgramos y "µM" se refiere a micromolar.

EJEMPLO 1 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6-(3- YODOBENCILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso a: 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina.

Se disuelve 260 mg (3.02 mmol) de ciclopentanol, 680 mg (3.60 mmol) de 2,6-dicloropurina y 950 mg (3.T0 mmol) de trifenilfosfina en 20 ml de THF seco, y se enfría a 0°C. Se añade a gotas 570 µl (3.60 mmol) de azodicarboxilato de dietilo, durante un periodo de 15 minutos, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agita la solución resultante durante 60 horas a la temperatura ambiente. Se evapora el solvente al vacío, se carga directamente en una columna de gel de sílice y se eluye con cloruro de metileno, para dar el compuesto del título, como una mezcla cruda.

Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(3-yodobencil)amino)-9-ciclopentilpurina.

Se disuelve T20 mg de 2,?-dicloro-9-ciclopentilpurina cruda, 810 mg (3.00 mmol) de clorhidrato de 3-yodobencilamina y 835 µl (T.00 mmol) de trietilamina en 20 ml de etanol. Se calienta al reflujo durante 15 horas, se enfría y se filtra el sólido para dar 680 mg del compuesto del título, como sólido blanco. RMN con 1H (Me2SO-d6 + D2O, d): 8.27 (s, 1H, purina H- 8), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.62 (bs, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), CIMS (NH3) 454 (MH + ), 328.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-_trans-(4-aminociclohexil)amino.-6-(3-vodobenc¡lamino)-9-ciclopentilpurina Se mezcla 130 mg (0.287 mmol) de 2-cloro-6-(3-yodobencil)amino)-9-ciclopentilpupna y 2.00 g de exceso de 1,4-ciclohexanodiamina, en un tubo a presión, se sella y se calienta a 140°C durante 18 horas. Se enfría la mezcla de reacción, se añade 40 ml de cloruro de metileno y se lava con 2 x 20 ml de agua. Se seca sobre sulfato de magnesio, se evapora el solvente al vacío y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (10:1:gotas de cloruro de metileno/metanol/ idróxido de amonio, para dar 140 mg (92%) del compuesto del título. Se convierte a la sal clorhidrato. RMN con 1H (Me2SO-d6 + D2O, d): 7.83 (d, 1H), 7.71 (s, 1H, purina, H-8), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.63 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.50-2.20 (m, 14H), 1.10-1.50 (m, 2H); CIMS (NH3) 532 (MH + ).

EJEMPLO 2 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(3-INDOLIL)-2-ETILAMINO.-9-CICLOPENTILPURINA TO Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3-indolil)-2-et¡lam¡nol-9-ciclopentilpurina. Se prepara 2-cloro-6-[(3-indolil)-2-etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,?-dicloro-9-ciclopentilpurina, triptamina y trietilamina, esencialmente como se describió arriba, en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-Ttrans-(4-aminociclohxil)amino1-6-r(3-indolil)-2-etilamino1-9-ciclopentil-purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-?-[(3-indolil)-2-etilamino]-9-}ciclopentilpurina, a partir de 2-cloro-?-[(3-indolil)-2-etilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describe en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 459 (MH + ); Rf (min.) = 3.47.

EJEMPLO 3 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- (BUTILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(butilamino)-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-(butilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, n-butilamina y trietilamina, como se describió esencialmente más arriba en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: Diclorhidrato de 2-Ttrans-(4-aminociclohexil)amino1-6-(butilamino)-9-ciclopentilpurina.

Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil) amino]-6-(butilamino)-9-ciclopentilpurina, a partir de 2-cloro-6-(butílamino)-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 466 (MH + ); Rf (min.) = 3.45.

EJEMPLO 4 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL9AMINO1-6- r2-(3,4-METILENDIOXIFENIL)ETILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r2-(3.4-metilendioxi-fenil)etilamino_-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[2-(3,4-metilendioxifenil)etilam¡no]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3,4- metilendioxifenetilamina y trietilamina, esencialmente como se describió arriba, en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-aminociclohexil)amino.-6-_2-(3.4-metilendioxifenil)etilamino'|-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil9amino]-?-[2-(3,4-metilendioxifenil)etilamino]-9-ciclo-pentilpurina a partir de 2-cloro-?-[2-(3,4-metilendioxifenil)etilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 4T4 (MH + ); Rf (min.) = 2.28.

EJEMPLO 5 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-.4-AMINOCICLOHEXIL, AMINO1-6- r(4-AMINOBUTIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-f(4-aminobutil)amino1-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-?-[(4-aminobutil)amino]-9-ciclopentil-purina a partir de 2,?-dicloro-9-ciclopentilpurina, 1 ,4-diaminobutano y trietilamina, esencialmente como se describió anteriormente en el T3 ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-.trans-(4-aminoc¡clohexil)amino1-6-r(4-aminobutil)amino1-9-c¡clopentil-purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino[-?-[(4-aminobutil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(4-aminobutil)amino-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 387 (MH + ); Rf (min.) = 3.10.

EJEMPLO 6 DICLORHIDRATO DE (S)-2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO_- 6-r(alfa-METILBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(alfa-metilbencil)amino1 -9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(alfa-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, (S)-alfa-metilbencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso C: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-aminociclohexil)am¡no1-6-_(alfa-metilbencil)amino1-9-ciclopentil-purina.

Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(alfa-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(alfa-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso C. CIMS (NH3) 420 (MH + ) Rf (min.) = 0.42.

EJEMPLO 7 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(3-PIRIDIL)-2-ETILAMINOl-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3-pirid¡l)-2-et¡lamino1-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(3-piridil)-2-etilamino]-9-ciclopentil purina, a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3- (etilamino)piridina y trietilamina, esencialmente como se describió arriba en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-Ttrans-(4-aminociclohexil)aminol-6-r(3-piridil)-2-etilamino1-9-ciclopent¡l-purina.

Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-p¡ridil)-2-etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(3-piridil)-2-etilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 421 (MH + ), Rf (min.) = 3.13.

EJEMPLO 8 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(4-PIRIDIL)METILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(4-piridil)metilamino1-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(4-piridil)metilatnino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 4-aminometilpiridina y trietilamina, esencialmente como se describió anteriormente en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4- aminocicIohexiDamin oí -6-r(4-piridil)metilamin oí -9 -ciclopentil purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminoc¡clohexil) amino]-6-[(4-piridil)metilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(4-piridil)metilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 407 (MH + ); Rf (min.) = 3.13.

EJEMPLO 9 DICLORHIDRATO DE 2-.TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6-r3- (4-MORFOLINIL)PROPILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-_3-(4-morfolin¡l)propil-aminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[3-(4-morfolinil)propil-amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3-aminopropilmorfolina y trietilamina, esencialmente como se describió más arriba en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: Diclorhidrato de 2-ftrans-(4-aminociclohexil)amino1-6-r3-(4-morfolinil)propilamino1-9-ciclo-pentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-(4-morfolinil)propilamino]-9-ciclopentil-purina a partir de 2-cloro-6-[3-(4-morfolinil)propilamino]-9-ciclopentil purina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 443 (MH + ); Rf (min.) 3.11.

EJEMPLO 10 DICLORHIDATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHXIL)AMINO1-6-r(3.4- DICLOROBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema paso 2-cloro-6-_(3.4-diclorobencil)amino1-9-c¡clopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(3,4-diclorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3,4-diclorobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió anteriormente en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-Ttrans-(4-aminoc¡clohexil)am¡nol-6-r(3.4-diclorobenc¡l)am¡no1-9-c¡clopent¡l-purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil9amino]-6-[(3,4-diclorobencil)am¡no]-9-ciclopentil-purina a partir de 2-cloro-6-[(3,4-diclorobencil)amino]-9-ciclopentil purina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 474 (MH + ); Rf (min.) = 2.34 EJEMPLO 11 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(3-METILBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3-metilbencil)amino1 9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(3-metilbencil)amino]-9-ciclopentílpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3-metilbencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-_trans-(4-amino ciclohex¡l)amino1-6-r(3-metilbenc¡l)amino1-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(3-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 420 (MH + ); Rf (min.) = 2.29 EJEMPLO 12 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL. AMINO1-6- r2(2-PIRIDIL)ETILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r2-(2-piridil)etilamino1-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[2-(2-piridil)etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-(etilaminopiridina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-r2-(2-piridil)etilamino1-9-c¡clopentilpur¡na Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2-(2-piridil)etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[2-(2-piridil)etilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 421 (MH + ); Rf (min.) = 3.13 EJEMPLO 13 TRICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r2(4-MORFOLINIL)ETILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A__ paso b: 2-cloro-6-_2-(4-morfolinil)etilamino1-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[2-(4-morfolinil)etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-aminoetilmorfolina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: triclorhidrato de 2-.trans-(4-amino cicIohexiDamin oí -6- .2-(4-morf o MniDetilamin oí -9 -ciclo pentilpurina Se prepara triclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2-(4-morfolinil)etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[2-(4-morfolinil)etilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 429 (MH + ); Rf (min.) = 3.08 EJEMPLO 14 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6-r2- HIDROXIETILHIDRAZINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(2-hidroxietilhidrazino)-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-(2-hidroxietilhidrazino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-hidroxietilhidrazina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohex¡l)aminol-6-(2-hidroxietilh¡draz¡no)-9-ciclopentilp?rina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(2-hidroxietilhidrazino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-(2-hidroxietilhidrazino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 375 (MH + ); Rf (min.) = 3.15 EJEMPLO 15 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- ,( 3-C LORO) BE N Cl LAM I NOl-9-(2-PROPIL. PURINA Esquema A, paso a: 2,6-dicloro-9-(2-propil)pur¡na.

Se prepara 2,6-dicloro-9-(2-propil)purina a partir de 2,6-dicloropurina e isopropanol, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso a, pero reemplazando el ciclopentanol con isopropanol.

Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3-cloro)bencilamino1-9-(2-propil)purina.

Se prepara 2-cloro-6-[(3-cloro)bencilamino]-9-(2-propil)purina a partir de 2,6-dicloro-9-(2-propil)purina, 3-clorobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-.trans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-r(3-cloro)bencilamino1-9-(2-propil)purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-cloro)bencilamino]-9-(2-propil)purina a partir de 2-cloro-6-[(3-cloro)bencilamino]-9-(2-propil)purina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 414 (MH + ); Rf (min.) = 3.44 EJEMPLO 16 DICLORHIDRATO DE (R)-2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1- 6-r(alfa-METILBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema paso b: 2-cloro-6-.(alfa-metilbenc¡l)am¡nol-9-c¡clopentilpur¡na.

Se prepara 2-cloro-6-[(alfa-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, (R)-alfa-metilbencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-r(alfa-metilbencil)amino1-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(alfa-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(alfa-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c.

CIMS (NH3) 420 (MH + ); Rf (min.) = 2.27 EJEMPLO 17 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6-(2- TIOFENOMETILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(2-tiofenometilamino)-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-(2-tiofenometilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-tiofenometilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-.trans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-(2-tiofenometilamino)-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(2-t¡ofenometilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(2-tiofenometilamino)-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 412 (MH + ); Rf (min.) = 3.43 EJEMPLO 18 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINOl-6- r(2-CLOROBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(2-clorobencil)aminol-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(2-clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-clorobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-_trans-(4-amino ciclohex¡l)amino.-6-r(2-clorobencil)amino1-9-c¡clopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(2-clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(2-clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 40 (MH + ); Rf (min.) = 2.28 EJEMPLO 19 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINOl-6- r(2-BENCIMIDAZOLIL)METI LAMÍ NO1-9-CICLOPENTILPU RIÑA Esquema A__ paso b: 2-cloro-6-_(2-bencimidazoliDmetilaminol-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(2-bencimidazolil)metilamino]-9-ciclopentílpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-(metilamino)bencimidazol y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-_trans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-r(2-benc¡midazolill)metilam¡no1-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(2-bencimidazolil)metílamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(2-bencimidazolil)metilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 372 (MH + ); Rf (min.) = 3.4 EJEMPLO 20 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6-(6- OCTILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A. paso b: 2-cloro-6-(octilamino)-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-(octilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, n-octilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-,trans-(4-amino ciclohexil)am¡no1-6-(octilam¡no)-9-c¡clopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(octilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(octilamino)-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 428 (MH + ); Rf (min.) = 4.23 EJEMPLO 21 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6-(4- FENILBUTILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(4-fenilbutilamino)-9- ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(4-fenilbutilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 4-fenilbutilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-_trans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-(4-fenilbut¡lamino)-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(4-fenilbutilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-(4-fenilbutilamino)-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 448 (MH + ); Rf (min.) = 4.09 EJEMPLO 22 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(CICLOHEXIL)METILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(ciclohexil)metilaminol-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(ciclohexil)metilamíno]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, aminometilciclohexano y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-.trans-(4-amino ciclohex¡l)am¡no1-6-.(c¡clohexil)metilam¡no.-9-ciclopentilpur¡na Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(ciclohexil)metilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(ciclohexil)metilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 412 (MH + ); Rf (min.) = 2.33 EJEMPLO 23 DICLORHIDRATO DE 2-.TRANS-Í4 -AMINOCICLOHEXIDAMINO1-6- 03; -Í3-METIL- -4-HIDROXDBUTIDAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3(3-metil-4-hidroxi)butil)amino1-9-ciclopent¡lpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[(3-(3-metil-4-hidroxi)butil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-(2- hidroximetil)butilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-amino ciclohexil)am¡no1-6-r(3-(3-metil-4-h¡droxi)butil)amino1-9-ciclopentílpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-(3-metil-4-hidroxi)butil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(3-(3-metil-4-hidroxi)butil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 404 (MH + ); Rf (min.) = 3.15 EJEMPLO 24 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMI NO. -6- r(3-(FENIL)PROPILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A. paso b: 2-cloro-6-r3-(fenil)propilamino1-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[3-(fenil)propilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3-aminopropilbenceno y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohex¡l)amino1-6-r3-(fenil)prop¡lamino1-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexíl)amino]-6-[3-(fenil)propilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[3-(fenil)propilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 434 (MH + ); Rf (min.) = 0.49 EJEMPLO 25 DICLORHIDRATO DE 2-_TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6-r5- (HIDROXI)PENTI LAMÍ NO1-9-CICLOPENTI LPU RIÑA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-.5-(h¡drox¡)pentilamino1-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[5-(hidroxi)pentilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 5-hidroxipentilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)amino_-6-.5-(hidroxi)pentilamino'l-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4- aminociclohexil)amino]-6-[5-(hidroxi)pentilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[5-(hidroxi)pentilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 402 (MH + ); Rf (min.) = 3.25 EJEMPLO 26 DICLORHIDRATO DE 2-_TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMI NO 1-6- (PENTI LAMÍ NO.-9-CICLOPENTILPU RIÑA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(pentilamino)-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-(pentilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, pentilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-(pentilamino)-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(pentilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-(pentilamino)-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 386 (MH + ); Rf (min.) = 3.52 EJEMPLO 27 DICLORHIDRATO DE 2-_TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL. AMINO1-6- r(4-(CLOROBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-f(4-clorobencil)amíno1-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[4-(clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 4-clorobencilamina trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohex i l)amino1-6-r4 -(clorobencil. amin oí -9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-(clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[4-(clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 440 (MH + ); Rf (min.) = 2.29 EJEMPLO 28 DICLORHIDRATO DE 2-TTRANS-(4-AMI NOCICLOHEXIDAMINO1-6- (METILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(met¡lamino)-9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-(metilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, clorhidrato de metilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-(met¡lam¡no)-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(metilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-(metilamino)-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c.

CIMS (NH3) 330 (MH + ); Rf (min.) = 3.15 EJEMPLO 29 DICLORHIDRATO DE 2-.TRANS-(4-AMI NOCICLOHEXIDAMINO1-6- r(3-(CLOROBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-.3-(clorobencil)amino. 9-ciclopentilpurina.

Se prepara 2-cloro-6-[3-(clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3-clorobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-f3-(clorobencil)amino1-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[3-(clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[3-(clorobencil)amino]-9-ciclopentílpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 440 (MH*); Rf (min.) = 2.30 EJEMPLO 30 DICLORHIDRATO DE 2-.TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINOl-6- 112. -TETRAH ID ROPIRAN IL) METÍ LAMÍN Ol - •9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(2-tetrahidropiranil) metilaminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(2-tetrahidropiranil)metilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-d¡cloro-9-ciclopentilpurina, 2-aminometiltetrahidropirano y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino c¡clohex¡l)am¡no.-6-.2-(tetrahidropiranil)metilamino_-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2-(tetrahidropiranil)metilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[2-(tetrahidropiranil) metilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 414 (MH + ); Rf (min.) = 3.39.

EJEMPLO 31 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMI NOCICLOHEXI DAMI NO 1-6 r(4-PIRIDIL)-2-ETILAMINOT-9-CICLOPENTILPURI A Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(4-píridil)-2 etilaminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(4-piridil)-2-etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 4-(etilamino)piridina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-amino ciclohexil)am¡nol-6-,(4-p¡r¡d¡l)-2-et¡lamino.-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(4-p¡ridil)-2-etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(4-piridil)-2-etilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 421 (MH + ); Rf (min.) = 3.13 EJEMPLO 32 DICLORHIDRATO DE 2-fTRANS-(4-AM I NOCICLOHEXIDAMINO1-6- r(CICLOPROPIL)METILAMINO1-9-(2-PROPIL)PURINA Esquema A, paso 2-cloro-6-f(cicloprop¡l) metilamino1-9-(2-propil)purina Se prepara 2-cloro-6-[(ciclopropil)metilamino]-9-(2-propil)purina a partir de 2,6-dicloro-9-(2-propil)purina (véase el ejemplo 15 para la preparación), ciclopropilmetilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino c¡clohexil)aminol-6-r(ciclopropil)metilam¡nol-9-(2-propil)purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(ciclopropil)metilamino]-9-(2-propil)purina a partir de 2-cloro-6-[(ciclopropil)metila?m¡no]-9-(2-propil)pupna, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 344 (MH + ); Rf (min.) = 3.25.

EJEMPLO 33 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMI NO1-6- ( ETI LAM I NO)-9-C I C LO PENTIL PURINA Esquema A, paso 2-cloro-6-(etilamino)-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-(etilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, clorhidrato de etilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino c¡clohexil)am¡no1-6-(et¡lamino)-9-ciclopentilpur¡na Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(etilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-(etilamino)-9-c¡clopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 472 (MH + ); Rf (min.) = 3.46.

EJEMPLO 34 DICLORHIDRATO DE 2-fTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(CICLOPROPIL)METILA INO,-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A. paso 2-cloro-6-r(ciclopropil) metilaminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(ciclopropil)metilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, aminometilciclopropano y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino c¡clohexil)am¡no1-6-r(ciclopropil)metilaminol-9-c¡clopent¡lpur¡na Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(ciclopropil)metilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(ciclopropil)metilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 370 (MH + ); Rf (min.) = 2.21.

EJEMPLO 35 DICLORHIDRATO DE 2-TTRANS-(4-AMI NOCICLOHEXIL)AMINO1-6-r2- FENETILHIDRAZINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r2-fenetilhidrazino1-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[2-fenetilhidrazino]-9- ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-fenetilhidrazina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-f2-fenetilhidrazino1-9-ciclopent¡lpur¡na Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2-fenetilhidrazino]-9-ciclopentilpurína a partir de 2-cloro-6-[2-fenetilhidrazino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 435 (MH + ); Rf (min.) = 3.54.

EJEMPLO 36 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6 r(3-METILBUTIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3-metilbut¡l)aminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(3-metilbutil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3-metilbutilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)am¡no1-6-r(3-rnetilbutil)amino.-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-metilbutil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(3-metilbutil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 386 (MH + ); Rf (min.) = 3.53.

EJEMPLO 37 DICLORHIDRATO DE 2-.TRANS-Í4-AMI NOCICLOHEXIDAMI NO 1-6- Tí B UTI LAM I NO.-9-(2-PROPIL) PURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(butil)amino1-9-(2-propil)purina Se prepara 2-cloro-6-[(butil)amino]-9-(2-propil)purina a partir de 2,6-dicloro-9-(2-propil)purina (véase el ejemplo 15 para su preparación), butilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-.trans-(4-amino ciclohex¡l)amino.-6-r(butil)amino1-9-(2-propil)purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(butilamino]-9-(2-propil)purina a partir de 2-cloro-6-[(butil)amino]-9-(2-propil)purina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 346 (MH + ); Rf (min.) = 3.33.

EJEMPLO 38 DICLORHIDRATO DE 2-.TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMI NO.-6-(2- FURANMETILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(2-f uranmetilamino)-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-(2-furanmetilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, furilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1 , esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-_trans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-(2-furanmetilamino)-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(2-furanmetilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-(2-furanmetilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 396 (MH + ); Rf (min.) = 3.38 EJEMPLO 39 TRICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMI NOCICLOHEXI L.AMINOl-6- r(3-(2-IMIDAZOIL)PROPIL)AMINO1-9-(2-PROPIL)PURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3-(2-imidazoilprop¡l) amino1-9-(2-propil)purina Se prepara 2-cloro-6-[(3-(2-imidazoil)propil)amino]-9-(2-propil)purina a partir de 2,6-dicloro-9-(2-propil)purina (véase el ejemplo 19 para su preparación), 3-(2-¡midazolil)propilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-r3-(2-(¡m¡dazolil)propil)amino1-9-(2-propil) purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[3-(2-imidazolil)propil)amino]-9-(2-propil) purina a partir de 2-cloro-6-[3-(2-(imidazolil)propil)amino]-9-(2-propil)purina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 398 (MH + ); Rf (min.) = 3.01.

EJEMPLO 40 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(4-CLORO-2-FLUOROBENCIL)AMINO1-g-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-f(4-cloro-2-f luorobencil) aminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(4-cloro-2-fluorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 4-cloro-2-fluorobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-amino ciclohex¡l)amino1-6-r(4-cloro-2-fluorobencil)am¡no1-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4- aminociclohexil)amino]-6-[(4-cloro-2-fluorobencil)amino]-9- ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(4-cloro-2-fluorobencil) amino]-9-ciclopentilpur¡na, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 458 (MH + ); Rf (min.) = 2.31.

EJEMPLO 41 DICLORHIDRATO DE 2-. TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO 1-6- (HEXILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(hexilamino)-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-(hexilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, n-hexilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino c¡clohexil)amino.-6-(hexilamino)-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(hexilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-(hexilamino)-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 400 (MH + ); Rf (min.) = 4.03 EJEMPLO 42 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMI NOCICLOHEXIDAMINO1-6- r(2-FLUOROBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(2-fluorobencil)amino1 9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(2-fluorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-fluorobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-amino c¡clohexil)am¡no1-6-_(2-fluorobenc¡l)amino1-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(2-(fluorobencil) amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(2-fluorobencilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 424 (MH + ); Rf (min.) = 2.22 EJEMPLO 43 DICLORHIDRATQ DE 2-rTRANS-(4-AMINQCICLOHEXIL)AMINO1-6-r2- (FENIDETILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r2-fenil)etilamino1-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[2-(fenil)etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2-aminoetilbenceno y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino c¡clohexil)amino1-6-f2-(fen¡l)et¡lam¡no1-9-c¡clopentilpurína Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2-(fenil)etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[2-(fenil)etilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 420 (MH + ); Rf (min.) = 0.43.

EJEMPLO 44 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL AMINO1-6 (PROPILAMINO)-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(propilaminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-(propilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, n-propilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino c¡clohex¡l)am¡no1-6-(propilamíno)-9-c¡clopentilpur¡na Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(propilamino)-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-(propilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 358 (MH + ); Rf (min.) = 3.31 EJEMPLO 45 DICLORHIDRATO DE 2-TTRANS-(4-AMI NOCICLOHEXIDAMI NO1-6- (BENCILAMINO)-9-(2-PROPIL)PURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-(bencilamino)-9-(2-propiDpurina Se prepara 2-cloro-6-(bencilamino)-9-(2-propil)purina a partir de 2,6-dicloro-9-(2-propil)purina (véase el ejemplo 15 para su preparación, bencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohex¡l)am¡no1-6-(benc¡lamino)-9-(2-propil)purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(bencilamino)-9-(2-propil)purina a partir de 2-cloro-6-(bencilamino]-9-(2-propil)purina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 380 (MH + ); Rf (min.) = 3-34 EJEMPLO 46 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMI NO.-6-.3- (1-IMIDAZOLIDPROPILAMINO.-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-.3-( 1 -imidazoliDpropi I aminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[3(1 -imidazolil)propilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 1-(3-(aminopropil)imidazol y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-.trans-(4-amino ciclohexil)aminol-6-r3-(1-imidazol¡l)prop¡lam¡no1-9-ciclopentilp?rina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[3-(1-imidazolil)propilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[3-(1-imidazolil)propilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 424 (MH + ); Rf (min.) = 3.13 EJEMPLO 47 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINOL-6- GBENCILAMINQI-9-CICLQPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-rbencilam¡no1-9 ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[bencilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, bencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)amino1-6-fbencilam¡no1-9-c¡clopent¡lpur¡na Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[bencilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[bencilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 406 (MH + ); Rf (min.) = 2.23 EJEMPLO 48 DICLORHIDRATO DE 2-GTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(2.4-DICLOROBENCIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A. paso b: 2-cloro-6-f(2,4-ciclorobenc¡l)-aminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(2,4-diclorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-d¡cloro-9-ciclopentilpurina, 2,4-diclorobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)am¡nol-6-r(2.4diclorobencil)aminol-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(2,4-diclorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[2,4-diclorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 474 (MH + ); Rf (min.) = 2.34 EJEMPLO 49 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMI NO1-6- r2,2,2-TRIFLUOROETILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r2,2.2-trifluoroetilaminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[2,2,2-trifluoroetilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2,2,2-trifluoroetilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-am¡no ciclohexil)amino1-6-r2,2,2-trifluoroetilamino1-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2,2,2-trifluoroetilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[2,2,2-trifluoroetilamino]-9-ciclopentilpur¡na, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 398 (MH + ); Rf (min.) = 3.33 EJEMPLO 50 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(4-FLUOROBENCIL)AMINO1-g-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-f(4-fluorobencil)amino1-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(4-fluorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 4-fluorobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-amino ciclohexil)am¡no1-6-f4-fl?orobencil)am¡nol-9-ciclopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[4-fluorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(4-fluorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 424 (MH + ); Rf (min.) = 2.24.

EJEMPLO 51 DICLORHIDRATO DE 2-,TRANS-(4-AMI NOCICLOHEXIDAMI NO1-6 r(3-YODOBENCIL)AMINO1-9-(2-PROPIL)PURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3-yodobenc¡l)amino1-9-(2-propil)purina Se prepara 2-cloro-6-[(3-yodobencil)amino]-9-(2-propil)purina a partir de 2,6-dicloro-9-(2-propil)purina, 3-yodobencilamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohexil)am¡no1-6-f3-vodobencil)amino1-9-(2-propil)purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4- aminociclohexil)amino]-6-[(3-yodobencil)amino]-9-(2-propil) purina a partir de 2-cloro-6-[(3-yodobencil)amino]-9-(2-propil)purina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 506 (MH + ); Rf (min.) = 3.53 EJEMPLO 52 DICLORHIDRATO DE 2-TTRANS-(4-AMI NOCICLOHEXIDAMI NO1-6- r2.2.2-TRIFLUOROETILHIDRAZINOl-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-f2,2,2-trifluoroetil hidrazinol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[2,2,2-tifluoroetilhidrazino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 2,2,2-trifluoroetilhidrazina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohex¡l)amino1-6-r2,2,2-trifluoroet¡lhidraz¡no1-9-c¡clopent¡l purina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2,2,2-trifluoroet¡lhidrazino]-9- ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[2,2,2-trifluoroetilhidrazino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 413 (MH + ); Rf (min.) = 3.28 EJEMPLO 53 DICLORHIDRATO DE 2-fTRANS-(4-AM INOCICLOHEXI DAMINO1-6- r(3-HIDROXIPROPIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(3-hidroxipropil) aminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(3-hidroxipropil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 3-amino-1-propanol y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-rtrans-(4-amino ciclohex¡l)aminol-6-r(3-hidrox¡propil)amino1-9-c¡clopentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(3-hidroxiprop¡l)am¡no]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 374 (MH*); Rf (min.) = 3.17 EJEMPLO 54 DICLORHIDRATO DE 2-|?RANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINO1-6- r(5-HIDROXI-1.5-DIMETILHEXIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso 2-cloro-6-r(5hidroxi-1,5-d¡metilhexil)amino.-9-ciclopent¡lpur¡na Se prepara 2-cloro-6-[(5-hidroxi-1 ,5-dimetilhexil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, clorhidrato de 6-amino-2-metil-2-heptanol y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-amino ciclohexil)aminoT-6-f(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil)aminol-9-ciclo-pentilpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(5-hidroxi-1 , 5-d imetilhexil) amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 444 (MH + ); Rf (min.) = 3.37.

EJEMPLO 55 DICLORHIDRATO DE 2-TTRANS-(4-AMI NOCICLOHEXIDAMINO1-6- r(4-HIDROXIFENIL)ETILAMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(4-hidroxifenil) etilaminol-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(4-hidroxifenil)etilamino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, clorhidrato de triamina y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A, paso c: diclorhidrato de 2-ftrans-(4-amino c¡clohexil)amino1-6-f(4-h¡droxifenil)etilamino1-9-ciclopent¡lpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(4-hidroxifenil)etilamino]-9-ciclopentil purina a partir de 2-cloro-6-[(4-hidroxifenil)etilamino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 436 (MH + ); Rf (min.) = 3.38 EJEMPLO 56 DICLORHIDRATO DE 2-rTRANS-(4-AMINOCICLOHEXIL)AMINOl-6- r(8-AMINOOCTIL)AMINO1-9-CICLOPENTILPURINA Esquema A, paso b: 2-cloro-6-r(8-aminooctil)amino1-9-ciclopentilpurina Se prepara 2-cloro-6-[(8-aminooctil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2,6-dicloro-9-ciclopentilpurina, 1,8-diaminooctano y trietilamina, esencialmente como se describió antes en el ejemplo 1, esquema A, paso b.

Esquema A. paso c: diclorhidrato de 2-.trans-(4-amino c¡clohexil)amino1-6-f(8-aminooctil) amino1-9-ciclopent¡lpurina Se prepara diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(8-aminooctil)amino]-9-ciclopentilpurina a partir de 2-cloro-6-[(8-aminooctil)amino]-9-ciclopentilpurina, esencialmente como se describió en el ejemplo 1, esquema A, paso c. CIMS (NH3) 443 (MH + ); Rf (min.) = 3.30. El término "estado de enfermedad neoplástica", como se usa aquí, se refiere a un estado anormal o una condición anormal, caracterizados por proliferación incontrolada Los estados de enfermedad neoplástica incluyen las leucemias, los carcinomas y los adenocarcinomas, los sarcomas, los melanomas y los tipos mixtos de neoplasmas Las leucemias incluyen, pero sin limitación a ellas, las leucemias hnfoblásticas agudas, hnfocíticas crónicas, mieloblásticas agudas y mielocíticas crónicas Los carcinomas y adenocarcinomas incluyen, aunque sin limitación a ellos, los de cuello, mamas, próstata, esófago, estómago, intestino delgado, colon, ovarios y pulmones Los sarcomas incluyen, pero sin limitación a ellos osteoromas, osteosarcomas, lipoma, hposarcoma, hemangiomas y hemangiosarcoma Los melanomas incluyen, pero sin limitación a ellos, los melanomas amelanóticos y melanóticos Los tipos mixtos de neoplasmas incluyen, aunque sin limitación a ellos, carcmosarcoma, de tipo de tejido hnfoide, retículo folicular, sarcoma celular y mal de Hodgkms El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la fórmula (I) se refiere a una cantidad que es efectiva, por administración de una sola dosis o de dosis múltiples al paciente, para controlar el desarrollo de neoplasmas o metastasas del neoplasma, o para prevenir la apoptosis Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) variará de acuerdo con la edad, el peso, el tipo de neoplasma que se va a tratar, la combinación con otros agentes antineoplásticos y otros criterios bien conocidos por los expertos en la materia, usando pruebas y procedimientos clínicos y de laboratorio comunes y corrientes. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula variará de acuerdo con el tipo de célula susceptible a la apoptosis, la ubicación del infarto así como la edad, el peso y otros criterios bien conocidos por los expertos en la materia. El término "controlar el desarrollo o el crecimiento" del neoplasma se refiere a hacer más lento, interrumpir, detener o cesar el crecimiento del neoplasma o metastatos del neoplasma. El término "controlar el crecimiento o desarrollo" del neoplasma se refiere a matar la neoplasia o los metastatos de la neoplasia. Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula es aquella cantidad que es efectiva, cuando se administra como una sola dosis o dosis múltiples a un paciente, para proveer un efecto antineoplástico o para prevenir la apoptosis. Un "efecto antineoplástico" se refiere a hacer más lento, interrumpir, prevenir o destruir el desarrollo o crecimiento ulteriores de las células neoplásticas. Una cantidad antineoplástica efectiva de un compuesto de la fórmula puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia, como el encargado de diagnóstico que esté atendiendo, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Al determinar la cantidad efectiva, el técnico de diagnóstico que está atendiendo considera numerosos factores que incluyen, pero sin limitación a ellos, la especie del mamífero, su tamaño, su edad y su salud general, la enfermedad específica involucrada, el grado o implicación o severidad de la enfermedad, la respuesta del paciente individual, el compuesto particular de la fórmula administrado, el modo de administración, las características de biodisponibihdad de la preparación administrada, el régimen de dosis seleccionado, el uso de medicación concomitante, y otras circunstancias relevantes Otra modalidad de la presente invención incluye un método para el tratamiento profiláctico de un paciente en riesgo de desarrollar un estado de enfermedad neoplástica, que comprende administrar una cantidad antmeoplástica profilácticamente efectiva, de un compuesto de la fórmula El término "un paciente en riesgo de desarrollar un estado de enfermedad neoplástica" se refiere a un paciente que, debido a una predisposición genética identificada hacia los neoplasmas, tuvo o tiene actualmente neoplasmas, la exposición a agentes carcinógenos, la dieta, la edad u otros factores de riesgo asociados con el desarrollo de estados de enfermedad neoplástica Los pacientes prefepdos en riesgo de desarrollar un estado de enfermedad neoplástica incluyen los pacientes que son positivos a los virus oncógenos, están en remisión de un tratamiento previo de neoplasma(s), usan productos de tabaco o han estado expuestos previamente a carcinógenos como asbesto, o son positivos para diversos marcadores genéticos neoplásticos Los virus oncógenos son aquellos virus que están asociados con los cánceres. Por ejemplo, el sarcoma de los pollos de Rous, el papiloma del conejo de Shope, los virus de leucemia en múridos, son virus de animales reconocidos por jugar un papel en el desarrollo de diversos cánceres. El virus de papiloma humano está asociado con cáncer genital. El virus Molluscum contagiosum está asociado con tumores por Molluscum contagiosum. El virus JC, un papovirus humano, está asociado con trastornos del sistema reticuloendotelial, como leucemia y linfomas. Los retrovirus humanos, como los virus linfotrópicos de célula T humana (HTLV), tipos 1 y 2, están asociados con algunas leucemias y algunos linfomas humanos. Los virus de ¡nmunodeficiencia humana (VIH) tipos 1 y 2 son la causa del SIDA. El virus de Epstein-Barr ha estado asociado con diversas malignidades, incluyendo el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma africano de Burkitt y los linfomas en receptores de trasplante de órganos inmunosuprimidos. Los marcadores genéticos, como las mutaciones, los reacomodos como en BRCA 1, bcl-1/PRAD1, ciclina D1/CCND1, p1, cdk4, especialmente una mutación con Arg24Cys de p16INK4a. Están asociados marcadores genéticos con las predisposiciones a diversos neoplasmas. Por ejemplo, las alteraciones en el gene BRCA 1 están asociadas con un mayor riesgo al cáncer de mama y de ovarios. Otros marcadores genéticos incluyen alteraciones en el gene MMSC1, que interactúa con el gene de cáncer en el cerebro y la próstata; en el gene CtlP, que está enlazado al gene BRACA1 en el cáncer de mama y de los ovarios, se une al gene BRCA1 y está enlazado con la trayectoria oncógena de E1A, y en el gene MKK3, que es un gene controlador del ciclo celular, que actúa como supresor de tumor en el cáncer de pulmón, activando la apoptosis. Los pacientes en riesgo de desarrollar un estado de enfermedad neoplástica incluyen también los pacientes que expresan excesivamente diversas proteínas del ciclo celular, incluyendo cdk4, ciclinas B1 y E. Los pacientes en riesgo de desarrollar un estado de enfermedad neoplástica incluyen los que tienen niveles elevados de marcadores de tumor. Los marcadores de tumor conocidos incluyen el antígeno específico para la próstata (PSA) y el factor-1 de crecimiento parecido a insulina, del plasma (IGF-1), que son marcadores para cáncer de la próstata. Las proteína de matriz nuclear (NMP) están asociadas con la presencia de cáncer, particularmente de cánceres de vejiga y de colon. Se espera que una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula varíe aproximadamente de 25 nanogramos por kilogramo de peso del cuerpo, por día (ng/kg/día) a alrededor de 500 mg/kg/día. Las cantidades preferidas de un compuesto de la fórmula 1 son aproximadamente de 1 µg/kg/día a alrededor de 500 µg/kg/día. Una cantidad más preferida de un compuesto de la fórmula es aproximadamente de 1 µg/kg/día a 50 µg/kg/día. Se puede administrar un compuesto de la fórmula en cualquier forma o modo que haga que el compuesto esté biodisponible en cantidades efectivas. Se puede administrar los compuestos de la fórmula oralmente, por vías subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular y similares. Se prefiere la administración oral. Quien sea experto en la técnica de preparar formulaciones farmacéuticas puede determinar fácilmente las formas apropiadas de un compuesto de la fórmula, determinando las características particulares del compuesto, la enfermedad que se va a tratar, la etapa de la enfermedad, la respuesta a otros pacientes y otras circunstancias relevantes. Se puede combinar un compuesto de la fórmula con portadores, excipientes u otros compuestos para preparar composiciones de un compuesto de la fórmula. Una composición de la fórmula comprende un compuesto de la fórmula en mezcla o en otra clase de asociación con uno o más portadores inertes. Las composiciones de la fórmula son útiles, por ejemplo, como medios convenientes para efectuar embarques a granel, o para almacenar un compuesto de la fórmula. Un portador inerte es un material que no se degrada ni reacciona covalentemente de otra manera con un compuesto de la fórmula. Un portador inerte puede ser un material sólido, semisólido o líquido. Los portadores preferidos son: agua, reguladores acuosos, solventes orgánicos y portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los reguladores acuosos preferidos proveen una escala de regulación a la que un compuesto de la fórmula no se degrada. Las escalas preferidas de regulación son aproximadamente pH 4 a pH 9. Los solventes orgánicos preferidos son acetonitrilo, acetato de etilo, hexano. Una composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula comprende un compuesto de la fórmula en mezcla o en otra clase de asociación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que puede servir como vehículo o medio para el compuesto de la fórmula. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, son bien conocidos por los expertos en la materia. Se puede adaptar una composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula para la ruta de administración. Una composición farmacéutica preferida de un compuesto de la fórmula es una tableta, un trocisco, una cápsula, un elixir, un jarabe, una oblea, una goma de mascar, supositorios, soluciones o suspensiones, si la ruta de administración es oral, parental o tópica. Una composición farmacéutica oral, preferida, de un compuesto de la fórmula, comprende un compuesto de la fórmula con un diluyente inerte o con un portador comestible. Las formas preferidas para composiciones farmacéuticas orales de un compuesto de la fórmula son: tabletas, trociscos, cápsulas, elixires, jarabes, obleas, goma de mascar, soluciones o suspensiones. Las composiciones farmacéuticas preferidas de un compuesto de la fórmula contienen aproximadamente de 4% a 80% del compuesto. Las composiciones farmacéuticas preferidas contienen una cantidad del compuesto de la fórmula entre aproximadamente 50 ng y aproximadamente 500 µg; más preferible, la composición farmacéutica contiene una cantidad del compuesto de la fórmula entre aproximadamente 1 µg y 200 µg. Se puede administrar un compuesto de la fórmula solo o en la forma de una composición farmacéutica, en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Se usa aquí las siguientes abreviaturas: mg, miligramos; µg, microgramos; ng, nanogramos; TEA, trietilamina; mmol, milimol; ml, mililitro; °C, grados Celsius; hr, hora; TLC cromatografía de capa delgada; CH2CI2, cloruro de metileno, MeOH, metanol; EtOH, etanol, N, normal; HCl, cloruro de hidrógeno; TFA, ácido trifluoroacético; DIEA, diisopropiletilamina; RT RPC reacción de cadena de polimerasa, con transcripción inversa; HEPES, 4-(ácido 2-hidroxietil)-1 -piperazin-etansulfónico); MgCI2 cloruro de magnesio; EGTA, ácido etilenglicol-bis(beta-aminoetiléter)-N,N,N'-N'-tetraacético; EDTA, ácido etilendiaminotetraacético; DTT, ditiotreitol; MOI, multiplicidad de infección; NaF, fluoruro de sodio; BSA, albúmina de suero bovino; p.o. oral(mente); i.v. (intravenosa(mente); s.c. subcutánea(mente).

EJEMPLO 57 ANÁLISIS DE QUINASA-4. DEPENDIENTE DE LA CICLINA Se obtuvo los valores Cl50 para la inhibición de cdk-4, mediante el siguiente método: Substrato: Se obtuvo la proteína de fusión glutationa-S-transferasa- retinoblastoma (GST-Rb) (Kaelin, W. G. Jr. y coautores, Cell 64: 521- 532, 1991), del Dr. William Kaelin. Se preparó GST-Rb mediante transformación de E. coli con el plásmido pGEX-Rb (379-928). Se desarrolló durante la noche las bacterias transformadas, hasta saturación; luego se diluyó en caldo YT y se incubó a 37°C durante dos horas. Se indujo la proteína por incubación con 0.1 mM de isopropiltioglicosida, durante tres horas. Después de sedimentar por centrifugación, se sometió a lisis las células tratando con sonido en regulador STE (0.1 mM de NaCI, 10 mM de Tris, pH 8.0; 1 mM de EDTA), que contenía 10% de sarcosil. Se eliminó el material en partículas centrifugando y se incubó el lisato con glutationa-Sepharose a 4°C. Se lavó los glóbulos con regulador de quinasa y luego se efectuó la cuantificación de las proteínas teñidas con azul Coomassie, separadas por SDS-PAGE, usando una norma de proteína de concentración conocida. Expresión de CDK4/ciclina D1 en células de insectos: Se clonó quinasa 4 (cdk4) dependiente de ciclina, humana, mediante RT RCP usando sensibilizadores degenerados basados en la secuencia de aminoácido publicada (Matsushime, H. y coautores, Cell 71: 323-334, 1992). Se clonó el ADNc para ciclina D1 humana mediante RT RCP usando ADN genómico de células MCF-7. La secuencia fue consistente con la secuencia publicada (Xiong Y y coautores, Cell, 65: 691-699, 1991). Tanto los ADNc paracdk4 como para ciclina D1 fueron clonados en pFastBac (Life Technologies) y se produjo ADN Bacmido recombinante que contenía los ADNc, mediante transposición específica al sitio, usando el sistema usando el sistema de expresión de Baculovirus Bac-a-Bac, adquirido de Life Technologie (No. de catálogo 10359-016). Se usó el ADN Bacmido para transfectar células de insecto Sf9, para producir virus recombinante. Después de la purificación en placa del virus, se amplificó las preparaciones virales hasta que se obtuvo materiales con alto título. Se determinó la coexpresión de las proteínas recombinantes para obtener un MOI de 0.1 tanto para cdk4 como para ciclina D1, a las 72 horas después de la infección. Se preparó lisatos sometiendo a lisis células Sf9 coinfectadas con cdk4 y ciclina D1 en 50 mM de HEPES, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 5 µg/ml de aprotinina, y 5 µg/ml de leupeptina, usando una bomba de PARR, bajo presión de 3,477.35 kPa de nitrógeno, durante cinco minutos, a 4°C. Se sedimentó el material insoluble a 10,000 x g durante 20 minutos a 4°C. Se añadió glicerol al sobrenadante a 10% y se almacenó a -80°C en alícuotas. Análisis de Quinasa: Se prehumedece placas de filtro de 96 concavidades Millipore Multiscreen (filtros Durapore de 0.65 µm) con 200 µl de regulador de quinasa (50 mM de HEPES, pH 7.5, 10 mM de MgCI2), 1 mM de EGTA). Se añade GST-Rb (0.5 µg) unido a granulos de glutationa-Sepharose en 50 µl por concavidad, y se elimina la solución aplicando vacío. El análisis contiene 50 mM de HEPES, pH, 7.5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 1 mM de EGTA, 10 mM de beta-glicerofosfato, 0.1 mM de ortovanadato de sodio, 0.1 mM de NaF, 0.25% de BSA, 10 µM de ATP y 0.25 µCi de [?33P]-ATP. Se añade 0.1 µg de cdk4/ciclina D1 (lisato de célula de insecto) para iniciar el análisis. Se incuba 30 minutos a 37°C. Se termina la reacción filtrando en un múltiple de vacío Millipore. Se lava cuatro veces con TNEN (20 mM de Tris, pH 8.0, 100 mM de NaCI, 1 mM de EDTA, 0.5% de Nonidet P-40). Después de secar las placas a la temperatura ambiente, se colocó las placas en placas de adaptador (Packard) y se añadió a cada concavidad 40 µl de Microscint-O® (Packard). Se usó película Top Seal A para cubrir las placas antes de contar en un contar por destello, por cuenta desde arriba.} Los resultados están dados en el cuadro 1.

EJEMPLO 58 ESTUDIOS DE INHIBICIÓN DE cdk-2 Se determinó los valores Cl50 para la inhibición de CDK-2 mediante el siguiente método: ANÁLISIS DE QUINASA 2 DEPENDIENTE DE CICLINA Substrato: GST-Rb como el descrito más arriba para cdk4/ciclina D1. Expresión de CDK2/ciclina E en células de insectos: Se obtuvo baculovirus recombinantes para cdk2y ciclina E humanas, del Dr. David Morgan, en US, Berkeley (Desai, D. y coautores, Molec. Biol. Cell, 3: 571-582, 1992). Se obtuvo la coexpresión óptima en células de insecto a MOI de 0.1 y 1.0 para cdk2 y ciclina E, respectivamente, a las 72 horas después de la infección. Análisis de quinasa: Las condiciones del análisis para cdk2/ciclina E fueron idénticas a las de cdk4/ciclina D1, incluyendo el substrato. La concentración de cdk2/ciclina E en el análisis fue 0.1 µg por 100 µl de análisis. La incubación fue de 30 minutos a 30°C. Los resultados están dados en el cuadro 1.

EJEMPLO 59 PROTOCOLO DE ANÁLISIS DE cdk7/CICLINA H Substrato: Substrato peptídico H2N-RRR(YSPTSPS)4-COOH, basado en la secuencia de CTD de ARN-polimerasa II. Expresión de CDK7/CICLINA H en células de insectos: Se clonó cdk7 humano mediante RCP de transcripción inversa. La secuencia fue consistente con la informada por Tassan, J. P. y coautores, J. Cell Biol., 467-478, 1994, y Darbon, J. M. y coautores, Oncogene, 9: 3127-3138, 1994. También se clonó el ADNc para ciclina H mediante RCP de transcripción inversa y la secuencia fue consistente con la informada por Fisher y Morgan, Cell, 78: 713-724, 1994. Se preparó ADN Bacmido recombinante con materiales maestros virales, como se describió antes para cdk4 y ciclina D1. Se obtuvo coexpresión óptima a MOI de 1 y 2 para cdk7 y ciclina H, respectivamente, a las 48 horas después de la infección. Análisis de quinasa: El análisis mide la fosforilación de un substrato peptídico (basado en el dominio C-terminal de ARN-polimerasa II) mediante quinasa 7 dependiente de ciclina, que es activada por ciclina H. Se transfiere [?33P]-fosfato desde [? 3P]-ATP al substrato peptídico mediante la enzima. Se efectúa el análisis en placas con fondo en V, de 96 concavidades, y luego, después que se termina la reacción, se transfiere a placas de filtro de fosfocelulosa Millipore Multiscreen de 96 concavidades. Se retiene el péptido en la membrana de fosfocelulosa después de lavar con una solución de ácido fosfórico. Método: Se efectúa el análisis enzimático en placas de 96 concavidades con fondo en V, en un volumen total de 100 µl. El análisis contiene 15 µM de ATP, 0.5 µCi de [?33P]-ATP, 50 mM de Hepes, pH 7.5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 10 mM de beta-glicerofosfato, 0.1 mM de ortovanadiato de sodio, 0.1 mM de NaF, 10 µM de substrato peptídico. Para iniciar el análisis se añade 0.125 ng de cdk7 y ciclina H (lisato de célula de insecto). Se incuba durante 5 minutos a 24°C. Se termina la reacción añadiendo 40 µl de ácido fosfórico frío 30 mM, a cada muestra. Luego se transfiere los contenidos de las concavidades con fondo en V, a una placa de filtro de fosfocelulosa, de 96 concavidades, Millipore. Después de asentar durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se aplicó vacío a la placa de filtro y se lavó las concavidades cuatro veces con 100 µl de ácido fosfórico frío 75 mM. Después de retirar el ensamble de escurrimiento, se secó completamente los filtros, se colocó adaptadores de microplaca Multiscreen, y se añadió a cada concavidad 40 µl de Micro-Scint O. Se cubrió las placas con película Top-Seal A y se contó durante 1.5 minutos, usando un contador de destello Packard Top Count. Los resultados están dados en el cuatro 1.

EJEMPLO 60 PROTOCOLO DE ANÁLISIS DE CDK1/CICLINA Br33P1SPA Substrato: El análisis usa un péptido substrato biotinilado (biotin-PKTPKKAKKL), derivado del sitio de fosforilación p340dc2 in vitro, de la histona H 1.

Expresión de cdk/1 /ciclina B1 en células de insecto Se clonó cdkl humano mediante RCP de transcripción inversa. La secuencia fue consistente con la informada por Lee, M. G y Nurse, P., Nature, 327: 31-33, 1987. Se clonó también el ADNc para ciclina H mediante RT RCP y la secuencia fue consistente con la informada por Pines, J y Hunter T., Cell, 58: 833-846, 1989. Se preparó ADN bácmido recombinante con materiales maestros virales, como se describió anteriormente para cdk4 y ciclina D1. Se obtuvo la coexpresión óptima a un MOI de 0.1 tanto para cdkl como para ciclina B1, a las 48 horas después de la infección. Análisis de quinasa: Se compró un equipo de análisis enzimático de p34cdc2SPA[3 P] de Amersham Life Science (número de catálogo RPMQ0170) y se efectuó el protocolo como un análisis en formato de 95 concavidades, como lo sugirió el fabricante. Cada análisis contenía 50 mM de Tris-HCl, pH 8.0, 10 mM de MgCI2, 0.1 mM de Na3VO4 (ortovanadiato de sodio), 0.5 µM de ATP, 0.2 µCi de 33P- ATP, 2 µM de DTT y 0.75 µM de péptido biotinilado y 3 µg de lisato de célula de insecto cdkl /ciclina B, en un volumen total de análisis de 100 µl. Se incubó durante 30 minutos a 30°C. Se terminó la reacción añadiendo 200 µl de regulador de alto (50 µM de ATP, 5 mM de EDTA, 0.1% (en volumen/volumen) de Tritón X-100 en salina regulada con fosfato), /granulos de SPA revestidos con estreptavidina (2.5 mg/ml). Se dejó la placa a la temperatura ambiente durante la noche, luego se cubrió con Packard TopSeal y se contó en un Packard TopCount. Se determinó el valor Cl50 ajustando los datos a una curva sigmoidea usando un programa de aplicación GraphPad Prism.

EJEMPLO 61 INHIBICIÓN DE TUMOR IN VITRO Análisis de proliferación in vitro: Se midió la proliferación de células de tumor usando un análisis con sulforodamina B, como lo describieron Skehan P. y coautores, J. Natl. Cáncer Inst., 82: 1107-1112, 1990). Se cosechó las células tumorales con tripsina-EDTA; se contó las células que excluyeron el azul tripano, se las añadió a placas de 96 concavidades y se incubó durante la noche a 37°C. Se añadió el fármaco a las concavidades, después de dilución en medio de cultivo. Tres días después se retiró el medio y se reemplazó con medio que contenía fármaco fresco y se incubó durante otros cuatro días. Luego se fijó las células con 0.1 ml de ácido tricloroacético al 10% durante 60 minutos a 4°C. Se enjuagó las placas cinco veces con agua de la llave, se secó al aire y se tiñó durante 30 minutos con sulforodamina B al 0.4% en ácido acético al 1% y se secó al aire. Se solubilizó el tinte unido con 0.1 ml de 10 mM de Tris (pH 10.5) durante 5 minutos y se midió la absorbencia a 490 nm usando un lector de placas Titertek Multiscan MCC/340. Alternativamente se usó el análisis de proliferación de células CyQUANT para cuantificar la proliferación de las células. Análisis de proliferación de células CyQUANT: Alternativamente se usó el análisis de proliferación de células CyQUANT para cuantificar la proliferación de células tumorales. Se cosechó las células con tripsina-EDTA, se contó las células que excluyeron el azul tripano, se las añadió a placas de 96 concavidades y se incubó durante la noche a 37°C. Se añadió fármaco a las concavidades después de dilución en el medio de cultivo. Tres días después se eliminó el medio y se congeló las placas a -80°C durante al menos 30 minutos. Después de descongelar las placas se añadió 200 µl de CyQUANT-GR en regulador de lisis de células (sondas moleculares No. C-7026) a cada concavidad y se incubó durante 3 a 5 minutos a la temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia de CyQUANT-GR en un lector de microplacas por fluorescencia Molecular Devices Fmas (excitación 485 nm, emisión, 530 nm). Líneas de células: MCF7 es un adenocarcinoma de mama humano, dependiente de hormona (HTB 22). MDA-MB-231 es un adenocarcinoma de mama humano, independiente de hormona (HTB 26) HT-29 es un adenocarcinoma humano de colon, moderadamente bien diferenciado, calidad II (HTB 38); HCT-15 es un adenocarcinoma humano de colon (CCL 225). A459 es un carcinoma humano de pulmón, de célula no pequeña. PC-3 es un adenocarcinoma humano de próstata, independiente de hormona (CRL 1435) y DU 145 es un carcinoma humano de próstata, independiente de hormona (HTB 81). Todas las líneas de células fueron obtenidas de la American Type Culture Collection, con el número de acceso ATCC entre paréntesis. Se desarrolló las células MCF-7, MDA-MB-435 y MDA-MB- 231 en medio esencial mínimo, mejorado (Biofluids) con rojo fenol, complementado con 5% de suero bovino fetal, 0.01 mg/ml de gentamicina y 3 mM de L-glutamina. Todas las demás líneas de células fueron desarrolladas en medio RPMI 1640 (Life Technologies) complementado con 5% de suero bovino fetal, 0.01 mg/ml de gentamicina y 3 mM de L-glutamina. Los resultados están dados en el cuadro 1.

EJEMPLO 62 ANÁLISIS IN VIVO MÉTODO PARA ANÁLISIS DE CAPSULA SUB-RENAL Se alojó ratones desnudos en jaulas microaisladoras, bajo presión de aire positiva Se llevó a cabo procedimientos quirúrgicos y dosificación en un gabinete de flujo laminar Se efectuó análisis de cápsula subrenal, como lo describieron Bogden A E , Kelton, D E , Dobb, W R y Esber, H J , A rapid screening method for testing chemotherapeutic agents agamst human tumor xenografts, en D P Houchens y A A Ovejera (eds ) Proceedmgs of the Symposium on the Use of Athymic (Nude) Mice m Cáncer Research, páginas 231-250, Nueva York Gustav Fischer New York, Inc , 1978 Brevemente, se cortó tumores de 400-500 mm3 obtenidos de ratones de mantenimiento, a trozos de 1 mm3 y se comprobó los tamaños usando un micrómetro ocular y un microscopio de disección Después de la extepopzación del riñon, se implanto trozos de tumor bajo la cápsula de los ríñones de ratones desnudos machos (6 a 8 semanas de edad) usando un trocar calibre 13 Después de implantación se midió los diámetros máximo y mínimo del trozo de tumor, usando el micrómetro ocular y un microscopio de disección Se volvió a colocar el riñon en la cavidad del cuerpo y se cerró la incisión en la pared del cuerpo con suturas de seda y se cerró la incisión de la piel con grapas para herida. Se inició el tratamiento con el fármaco al día siguiente de la implantación y se continuó durante 12 días, tiempo al cual se vuelven a exteriorizar los riñones y se mide el tamaño del tumor como se describió antes. Se calculó el volumen del tumor mediante la fórmula V = largo x ancho2/2, como está descrito en Houchens, D. P., Ovejera, A. A. y Barker, A. D., The Therapy of human tumors in athymic (nude) mice, en D. P. Houchens y A. A. Ovejera (eds.), Proceedings of the Symposium on the Use of Athymic (Nude) Mice in Cáncer Research, páginas 267-280. Nueva York: Gustav Fischer New York, Inc., 1978. Los resultados están dados en el cuadro 2.

CUADRO 2 INHIBICIÓN DE DESARROLLO DE TUMOR DE PRÓSTATA HUMANO PC-3 EN RATONES DESNUDOS (EXPERIMENTO #1 DE ANÁLISIS DE CÁPSULA SUBRENAL) a V/V0 = volumen el día 0/volumen el día 12 b % de T/C = (volumen medio de animales tratados el día /volumen medio de animales de control el día 12) x 100.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: en la que: R está seleccionado del grupo que consiste de R2, R2NH- ó H2N- R3-; donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y FU I - (C)n - Z 4 donde Z está seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heterociclo y cicloalquilo; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es un entero de 1 a 8; donde cada alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y Z están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y R-, está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es R2, donde R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo, y sus sales, isómeros óptico e hidratos, farmacéuticamente aceptables. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(butilamino)-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexíl)amino]-6-(octilamino)-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[3-(3-metil-4-hidroxi)butil)-amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil) amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclo-hexil)amino]-6-[5-(hidroxi)pentilamino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-hidroxi-propil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(pentilamino)-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(metilamino)-9- ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(etilamino)-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-amino- ciclohexil)amino]-6-[(3-metilbutil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(butil)amino]-9- (2-propil)purina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(hexilamino)-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4- aminociclohexil)amino]-6-(propilamino)-9-ciclopentilpurina, o diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2,2,2-trifluoro-etilamino]-9-ciclopentilpurina. 4. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es R2; donde R2 es: en la que Z es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es un entero de 1 a 8; R^ está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es diclorhidrato de (S)-2-[trans-(4- aminociclohexil)amino]-6-[(alfa-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpuri — na, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)am¡no]-6-(3-yodo- bencilamino)-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4- aminociclohexil)amino]-6-[(3,4-diclorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-cloro)bencilamino]-9-(2-propil)purina, diclorhidrato de (R)-2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(alfa-metilbencil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(2-clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(4-fenilbutilamino)-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[3-(fenil)propilamino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(4-clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-clorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(4-cloro-2-fluorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(2-fluorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2- (fenil)etilamino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-amínociclohexil)amino]-6-[(4-hidroxifenil)etilamino]-9-ciclopentilpuri-na; un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que es triclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-(bencilamino)-9-(2-propil)purina, diclorhidrato de 2-[trans-(4- aminociclohexil)amino]-6-[bencilamino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(2,4- diclorobencil)amino]-9-c¡clopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4- amínociclohexil)amino]-6-[(4-fluorobencil)amino]-9-ciclopentilpurina, o diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-yodobencil)amino]-9-(2-propil)purina. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es R2, donde R2 es: - en la que Z es heterociclo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y n es un entero de 1 a 8; Ri está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque es: diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(3-indolil)-2-etilamino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2-(3,4-metilen- d?ox?fen?l)et?lam?no]-9-c?clopent?lpur?na, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[(3-p?r?d?l)-2-et?lam?no]-9-c?clopent?lpur?na, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[(4-p?r?d?l)met?l am?no]-9-c?clopent?lpur?na, tpclorh id rato de 2-[trans-(4-am?noc?clo-hex?l)am?no]-6-[3-(4-morfol?n?l)prop?lam?no]-9-c?clopen-t?lpur?na, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[2-(2-p?r?d?l) et?lam?no]-9-c?clopent?lpur?na, tricíorhid rato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[2-(4-morfol?n?l)et?lam?no]-9-c?clopent?l-pupna, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-(2-t?ofenomet?lam?no)-9-c?clopent?lpur?na, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[(2-benc?m?dazol?l)met?lam?no]-9-ciclopentilpupna, d iclorh idrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[(2-tetrah?drop?ran?l)met?lam?no]-9-c?clopent?lpur?na, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[(4-p?pd?l)-2-et?lam?no]-9-ciclopentilpupna, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-(2-furanmet?lam?no)-9-c?clopent?lpur?na, tpclorh idrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[(3-(2-?m?dazol?l)prop?l)am?no]-9-(2-prop?l)pur?na, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[3-(1 -?m?dazol?l)prop?lam?no]-9-c?clopent?lpur?na, o diclorh idrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[3-(2-?m?dazol?l)prop?lam?no]-9-ciclopentilpupna 8 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es R2, donde R2 es n en la que Z es cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es un entero de 1 a 8; Rj está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo, y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque es diclorhidrato de 2-[trans-(4-amínociclohexil)amino]-6-[(ciclohexil)metilamino]-9-ciclopentilpurina, diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[(ciclopropil) metilamino]-9-(2-propil)purina o diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino[-6-[(ciclopropil)metilamino]-9-ciclopentil-purina. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es R2NH-, donde R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que están seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R-i está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo, y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables 11 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[2,2,2-tr?fluoroet?lh?draz?no]-9-c?clopent?l-pupna, diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[2-h?dro-x?et?lh?draz?no]-9-c?clopent?lpur?na 12 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es R2NH-, donde R2 es en la que Z es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y n es un entero de 1 a 8, RT está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo, y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es diclorhidrato de 2-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-6-[2-fenetilhidrazino]-9-ciclopentilpurina. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es R2NH-, donde R2 es: R_ (C)n - Z ... en la que Z es heterociclo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y n es un entero de 1 a 8; Ri está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos farmacéuticamente aceptables. 15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es R2NH-, donde R2 es: F (C)p - Z en la que Z es cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y n es un entero de 1 a 8, Rj está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo, y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables 16 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R es H2N-R3-, donde R3 es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y RT está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e isopropilo, y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables 17 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque es diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l)am?no]-6-[(4-am?nobut?l)am?no]-9-c?clopent?lpur?na o diclorhidrato de 2-[trans-(4-am?noc?clohex?l9am?no]-6-[(8-am?nooct?l)am?no]-9-c?clopent?lpur?na 18 - Un método para tratar un trastorno hiperproliferante en un paciente, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto conforme a la reivindicación 1 19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el trastorno hiperproliferante es un estado de enfermedad neoplástica. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el trastorno hiperproliferante está seleccionado de: leucemia, carcinoma, adenocarcinoma, sarcoma, melanoma o un tipo mixto de neoplasma. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la leucemia está seleccionada de leucemia I i nf ol ást ica aguda, leucemia crónica, leucemia mieloblástica aguda y leucemia mielocítica crónica. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el carcinoma está seleccionado de carcinomas de cuello de matriz, de mama, de próstata, de esófago, de estómago, de intestino delgado, de colon, de ovarios y de pulmones. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el adenocarcinoma está seleccionado de adenocarcinomas de cuello de matriz, mamas, próstata, esófago, estómago, intestino delgado, colon, ovarios y pulmones. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el sarcoma está seleccionado de osteoroma, osteosarcoma, lipoma, liposarcoma, hemangiomas y hemangiosarcoma. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el melanoma está seleccionado de melanoma amelanótico y melanoma melanótico 26 - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el tipo mixto de neoplasma está seleccionado de carcinosarcoma, tipo de tejido linfoide, retículo folicular, sarcoma celular y mal de Hodgkins 27 - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el trastorno hiperproliferante es un estado de enfermedad neoplástica 28 - Un método para prevenir la apoptosis en células neuronales, en un paciente, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 29 - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la apoptosis es inducida por agentes antineoplásticos 30 - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la apoptosis es inducida por enfermedad cerebrovascular 31 - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la apoptosis es inducida por ataque o por infarto 32 - Un método para proteger células neuronales contra la apoptosis, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 33 - Un método para proteger células neuronales contra daños inducidos por agentes antineoplásticos, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 34.- Una composición, caracterizada porque comprende una cantidad analizable de un compuesto de la reivindicación 1, en mezcla o en otro tipo de asociación con un portador inerte. 35.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva, inhibidora de cdk-2, de un compuesto de la reivindicación 1, en mezcla o en otro tipo de asociación, con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. RESUMEN La presente invención provee compuestos novedosos de la fórmula (I): en la que R está seleccionado del grupo que consiste de R2, R2NH- o H2N-R3, donde R2 está seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y de la fórmula (II): R, (C)n - Z (ll) L en la que Z está seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heterociclo y cicloalquilo; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y n es un entero de 1-8; donde cada alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y Z están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de Hal, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y Rj está seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo e ísopropilo; y sus sales, isómeros ópticos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención provee un método para inhibir el avance del ciclo celular. Más específicamente, la presente invención provee un método para inhibir las quinasas dependientes de ciclina, en particular cdk-2. La presente invención provee también un método para prevenir la apoptosis en las células neuronales, y un método para inhibir el desarrollo de neoplasmas. Adicionalmente, la presente invención provee una composición que comprende una cantidad analizable de un compuesto de la fórmula (I) en mezcla o en otro tipo de asociación con un portador inerte. La presente invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en mezcla o en otro tipo de asociación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.