ES2321204T3 - Colorantes funcionalizados y uso de los mismos en material para lentes oftalmicas. - Google Patents
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Abstract
Un material polimérico transparente que contiene por lo menos un colorante covalentemente unido, teniendo dicho colorante la fórmula general I: ** ver fórmula** en la que cada R 1 , R 2 y R 3 se selecciona independientemente de hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno, nitrilo, fenilo, carboxilato, -(CH2)n-X 1 -H y -X 2 -(CH2)n-CH3, en las que X 1 es O, NH, CH2 o S; X 2 es O, NH, S, S(=O)2, C(=O)O; y n es un número entero en el intervalo de 0 a 20; o en el que dos grupos R 2 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo bencénico; con tal de que por lo menos un R 3 sea un resto enlazante L por medio del que el colorante está covalentemente unido al polímero.
Description
Colorantes funcionalizados y uso de los mismos
en material para lentes oftálmicas.
La invención se refiere a material polimérico
transparente que contiene un colorante que absorbe luz por encima de
400 nm. Se refiere además a métodos para producir el material
polimérico y a una lente que comprende el material polimérico. En
particular, la invención se refiere a una lente intraocular (IOL)
apropiada para su implantación en mamíferos, IOL que tiene
propiedades de transmisión de la luz visible comparables a aquellas
del cristalino humano.
En los adultos sanos la retina está generalmente
protegida de las formas más severas de daño inducido por la luz por
las estructuras externas del ojo que incluyen la córnea y el
cristalino. La córnea es un tejido ocular proteináceo transparente
localizado delante del iris y es la única estructura del ojo
expuesta directamente el medio ambiente. Es importante para proteger
las delicadas estructuras internas del daño y facilita la
transmisión de luz a través del medio acuoso hacia el cristalino. La
córnea es el principal filtro de luz y por lo tanto es
particularmente susceptible al daño relacionado con la excesiva
exposición a la luz que incluye enfermedades corneocunjuntivas tales
como pterigio, queratopatía climática por gotas, y pinguecula. En el
ojo sano, la córnea, junto con el medio acuoso, absorbe o bloquea
longitudes de onda en el ultravioleta corto UV-B y
región UV-C (menos de 320 nm).
El cristalino es una lente biológica acomodativa
que se encuentra directamente detrás del iris y la córnea y
facilita la convergencia de las imágenes tanto lejanas como cercanas
sobre la retina. El cristalino natural bloquea la radiación de UV
próximo (UV-A) (230 a 400 nm) para que no llegue a
la retina. Por lo tanto, se evita que la mayor parte de la
radiación UV A, B y C dañina llegue a la retina en la gente sana con
un cristalino y córnea intactos. De este modo, en el ojo del
mamífero normal solo las longitudes de onda entre 400 y 1.400 nm
pueden llegar a la retina. Sin embargo, los altos niveles de
transmitancia de la luz de violeta a azul (longitudes de onda de
alrededor de 400 a 515 nm) se han relacionado con el daño retinal,
degeneración macular, retinitis pigmentosa, y ceguera nocturna.
Además, la luz azul tiende a estar dispersa en la atmósfera,
especialmente en bruma, niebla, lluvia y nieve, que en parte puede
provocar resplandor, y agudeza visual disminuida. A medida que el
ojo envejece, el cristalino comienza a adquirir un tinte amarillo
que no afecta adversamente a la agudeza visual pero absorbe la mayor
parte de la radiación de UV próximo. A la edad de 54 años, el
cristalino humano no transmitirá luz por debajo de 400 nm y la
transmisión de luz entre 400 y 515 nm está enormemente disminuida.
De este modo, el cristalino natural protege la delicada retina del
ojo de la luz del UV próximo durante toda la vida y sutilmente se
amarillea a marrón anaranjado con la edad, incrementando la cantidad
de luz azul de longitud de onda más corta que se absorbe.
El cristalino natural es también susceptible a
enfermedades oculares degenerativas relacionadas con la edad tales
como catarata e indirectamente enfermedad macular relacionada con la
edad (AMD). La catarata es una causa principal de discapacidad
visual y ceguera en todo el mundo. La catarata es un enturbiamiento
del cristalino provocado por la coagulación de las proteínas del
cristalino dentro del saco capsular. Los estudios de laboratorio han
implicado a la radiación UV como una causa de la catarata. Además,
estudios epidemiológicos han mostrado que ciertos tipos de catarata
están asociados a un historial de alta exposición a UV y
especialmente a radiación UV-B.
Las cataratas se desarrollan lentamente en la
mayoría de la gente y finalmente llegan a un punto en el que la
visión está sustancialmente dañada dando como resultado casi la
ceguera total. En estas personas, la retirada del cristalino y su
sustitución por IOLs de polímero sintético es el medio preferido
para restaurar la visión normal. Sin embargo, una vez que se retira
el cristalino natural, se deja la retina sin proteger de la UV
dañina y de la luz azul de longitud de onda corta. Las primeras IOLs
sintéticas estaban provistas de compuestos absorbentes de UV tales
como benzofenona y absorbentes de la luz UV basados en benzotriazol
que bloquean la radiación hasta de alrededor de 400 nm. Las IOLs
provistas de compuestos que absorben UV pronto se convirtieron en
algo corriente y dichos compuestos se encuentran virtualmente en
todas las IOLs. Además, las benzofenonas y los benzotriazoles se
pueden hacer polimerizables y se pueden integrar de este modo
establemente en la mayoría de las composiciones de IOL modernas que
incluyen, pero no están limitadas a (met)acrilatos,
siliconas, y poliuretanos.
Recientemente, los colorantes que absorben luz
azul se han incorporado en los materiales de IOL para aproximarse a
los efectos de bloqueo de la luz azul del cristalino natural del
adulto envejecido. Varios fabricantes de IOL han diseñado lentes que
contienen colorantes amarillos en concentraciones que absorben, o
bloquean la luz visible en la región del azul.
Por ejemplo, el documento US 5.374.663 de Hoya
Corporation describe colorantes amarillos no covalentemente unidos
que incluyen Solvent Yellow números 16, 29 y otros incorporados en
una matriz polimérica de poli(metacrilato de metilo). Además,
Hoya también posee la US 6.310.215 que describe colorantes de
pirazolona funcionalizada con acrílico apropiados para su uso en
IOLs acrílicas y de silicona. Las patentes de EE.UU. Nos. 5.470.932;
5.528.322; 5.543.504; y 5.662.707 en nombre de Alcon describen
colorantes azo amarillos funcionalizados con acrílico que tienen un
separador químico inerte entre las porciones colorante y acrílica de
la molécula. Debido a que el colorante está funcionalizado con
acrílico, es polimerizable con el polímero de la lente y de este
modo se incorpora establemente en la matriz polimérica de la IOL.
Similarmente, los documentos US 6.277.940 y US 6.326.448 en nombre
de Menicom describen colorantes azo modificados con acrílico
estructuralmente similares a los de Alcon. Las IOLs con capacidad de
filtrar la luz azul son comercializadas por Alcon con el nombre
comercial AcrySof® Natural.
\newpage
El documento JP10195324 en nombre de Hoya
Corporation se refiere a la fabricación de una lente intraocular
amarilla blanda para corregir la ceguera del azul usando un
copolímero obtenido polimerizando una mezcla obtenida mezclando un
colorante reactivo amarillo con acrilato de
n-butilo, metacrilato de feniletilo, un compuesto de
flúor, un absorbente de ultravioleta y un reticulante en presencia
de un iniciador de polimerización.
El documento EP1293541 de
Canon-Staar Co. describe dos tipos de colorantes
amarillos capaces de unirse químicamente a una silicona, que es un
material para una lente intraocular. Los colorantes tienen una
absorbancia máxima a alrededor de 350-450 nm. El
primer tipo del colorante Canon-Staar es un
compuesto de azo-pirozolona que está basado en
Solvent Yellow 16. El segundo tipo tiene una estructura de núcleo de
fenilazofenilo que está funcionalizada con grupos alilo unidos a N
para permitir la unión covalente al material de silicona. Los
espectros de transmisión de polímeros que contienen colorantes
amarillos ejemplares descritos en el documento EP1293541,
opcionalmente en combinación con un absorbente de UV convencional,
muestran que el material es capaz de bloquear luz hasta de
alrededor de 380 nm, después de lo cual la curva de transmisión se
incrementa bastante abruptamente hasta 90% de transmisión a
alrededor de 500 nm.
Mientras que la segunda generación conocida de
IOLs "que bloquean la luz azul" muestran características de
absorción mejorada comparada con la primera generación de IOLs
absobentes de UV, las propiedades de transmisión de las actuales
IOLs amarillas no son aún comparables con las del cristalino humano
envejecido. El filtrado específico de luz ultravioleta y azul por el
colorante amarillo no es fisiológico y da como resultado, entre
otras, visión reducida en el crepúsculo. También de día, un filtro
amarillo es inferior para las propiedades de filtro de la luz a una
lente fisiológica. Importantemente, la transmisión de IOLs amarillas
que bloquean luz azul a 500 nm es típicamente alrededor de
90-95% y ninguna de ellas muestra la curva de
transmisión suavemente redondeada de una cristalino humano
envejecido con una transmisión de alrededor de 40% a 450 nm y solo
alrededor de 60% a 500 nm. Como se entenderá, cualquier desviación
en una IOL del espectro de transmisión natural tiene efectos
adversos en la percepción del color por un confort general del
paciente operado.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente
invención proporcionar un material polimérico que se use
apropiadamente en una lente oftálmica, tal como una IOL, y que imite
más estrechamente la curva de transmisión suavemente redondeada
alrededor de 400 nm de un cristalino humano envejecido comparada con
los polímeros ópticos existentes. En particular, es un objetivo
proporcionar una IOL que bloquee completamente los rayos hasta e
incluyendo 400 nm y muestre 70% o menos transmisión de la luz azul a
500 nm.
Estos objetivos fueron alcanzados por la
provisión de un material polimérico transparente que contiene por lo
menos un colorante bis-azo covalentemente unido de
la fórmula general (I):
en la
que
cada R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno, nitrilo, fenilo,
carboxilato,
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H y -X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en la que X^{1} es O, NH, CH_{2}, o S; X^{2} es O, NH, S, S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el intervalo de 0 a 20.
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H y -X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en la que X^{1} es O, NH, CH_{2}, o S; X^{2} es O, NH, S, S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el intervalo de 0 a 20.
cada R^{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno, nitrilo, fenilo, carboxilato,
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H y
-X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en la
que X^{1} es O, NH, CH_{2} o S; X^{2} es O, NH, S,
S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el
intervalo de 0 a 20; o en la que dos grupos R^{2} junto con los
átomos de C a los que están unidos forman un anillo bencénico;
cada R^{3} se selecciona independientemente de
hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno, nitrilo, fenilo, carboxilato,
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H
y -X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en la
que X^{1} es O, NH, CH_{2} o S; X^{2} es O, NH, S,
S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el
intervalo de 0 a 20,
con tal de que por lo menos un R^{3} sea un
resto enlazante L por medio del que el colorante está covalentemente
unido al polímero.
Los restos alifáticos de los substituyentes
pueden ser ramificados o lineales.
Un polímero transparente que comprende un
colorante bis-azo según la fórmula I no es conocido
o sugerido en la técnica anterior. Los documentos JP01299560 y
JP01280464 en nombre de Menikon describen un material polimérico
transparente para lentes de contacto, que comprende un producto de
copolimerización de metacrilato de metilo y el colorante rojo
1-(4'-(fenilazo)-fenil)(azo)-2-hidroxi-3-metacriloil-naftaleno.
El colorante basado en naftaleno usado por Menikon es distinto del
colorante bis-azo según la Fórmula I anterior.
Se encontró que un colorante "bisazo"
(denominado también "disazo" o "di-azo")
de fórmula I es particularmente apropiado para la fabricación de
material polimérico transparente que tiene propiedades de
transmisión de la luz visible esencialmente idénticas a las citadas
para un cristalino humano envejecido. La Figura 1 muestra el
espectro de transmisión de un polímero transparente de la invención
que contiene un colorante bisazo de Fórmula I
("Ophtec-orange") y un compuesto absorbente de
UV convencional. El polímero tiene un aspecto de naranja a marrón
anaranjado. También se muestran los espectros de dos conocidas IOLs
"absorbentes de luz azul" amarillas (IOL AcrySof Natural de
Alcon y Hoya IOL (HOYA YA-60BB) y el citado espectro
de transmisión de un cristalino humano envejecido
(Boethner, E.A. and Wolter J.R., "Transmission of the Ocular Media", Investigative Ophthalmology, Vol. 776-783, 1962). Claramente, el material polimérico de la invención imita más estrechamente la curva de transmisión suavemente redondeada por encima de 400 nm de un cristalino humano envejecido; bloquea eficientemente rayos hasta de alrededor de 400-410 nm y la transmisión a 450 y 500 nm es aproximadamente 35% y 60%, respectivamente. En contraste, los materiales de Alcon y Hoya transmiten aproximadamente el 50% de la luz a 450 nm y casi el 90% a
500 nm.
(Boethner, E.A. and Wolter J.R., "Transmission of the Ocular Media", Investigative Ophthalmology, Vol. 776-783, 1962). Claramente, el material polimérico de la invención imita más estrechamente la curva de transmisión suavemente redondeada por encima de 400 nm de un cristalino humano envejecido; bloquea eficientemente rayos hasta de alrededor de 400-410 nm y la transmisión a 450 y 500 nm es aproximadamente 35% y 60%, respectivamente. En contraste, los materiales de Alcon y Hoya transmiten aproximadamente el 50% de la luz a 450 nm y casi el 90% a
500 nm.
Sin desear estar vinculados a la teoría, se cree
que el sistema conjugado extendido de la estructura de
fenilazofenilazofenilo (substituido) representada en la Fórmula I es
responsable de la curva de transmisión suavemente redondeada por
encima de 400 nm y de la relativamente baja transmisión en la región
de 450-500 nm, que no se observa para las hasta
ahora conocidas IOLs que bloquean la luz azul. El fenilo que lleva
los grupos R^{1} se denominará aquí "primer anillo fenilo",
el fenilo que lleva los grupos R^{2} se denominará aquí "segundo
anillo fenilo" y el fenilo que lleva los grupos R^{3} se
denominará aquí "tercer anillo fenilo".
Mientras que uno o los tres anillos fenilo
pueden estar totalmente substituidos, se prefiere que por lo menos
tres, más preferentemente cuatro grupos R^{1} sean hidrógeno.
Similarmente, preferentemente por lo menos dos grupos R^{2} son
hidrógeno y/o por lo menos dos grupos R^{3} son hidrógeno. Las
posiciones preferidas para los substituyentes R^{1} y R^{3}
distintos de hidrógeno son la posición para en el primer anillo
fenilo y las posiciones meta y para en el tercer anillo fenilo. Tal
como se usa aquí, cualquier posición de un substituyente en un
anillo fenilo (orto, meta o para) se realiza con referencia al grupo
azo que conecta el anillo a su anillo fenilo vecino.
Según la invención, el por lo menos un colorante
bisazo absorbente de luz azul de Fórmula I está químicamente unido
al material polimérico para asegurar que el polímero no es
desteñible y el colorante es no extraible (es decir, no desteñirá o
se desprenderá del material polimérico). Se debe entender que el
colorante está presente esencialmente por todo el material
transparente, y no como una capa o revestimiento que se aplica sobre
material polimérico existente. Especialmente si el material
polimérico de la invención se va a usar para la fabricación de una
lente oftálmica, como una IOL, u otro objeto que se va a insertar en
el cuerpo, es importante que el colorante no salga de la matriz
polimérica después de que se inserta en el cuerpo.
Preferentemente, el colorante está
covalentemente unido por medio de un resto enlazante L al polímero
transparente. Una posición preferida del resto enlazante es la
posición para. Los restos enlazantes apropiados para la unión
covalente de colorantes a polímeros ópticos son conocidos en la
técnica. Véase, por ejemplo, la enseñanza del documento EP1293541.
También son apropiados los grupos acrilato/metacrilato
polimerizables que comprenden un resto separador para su unión al
polímero como se describe en el documento US 5.470.832. En una
realización, un resto enlazante se selecciona del grupo que consiste
en
-(CH_{2})_{a}-CH_{2}-CH_{2}-;
-(CH_{2})_{b}-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH_{2}-CH_{2}-;
-(CH_{2})_{b}-C(=O)-Z^{1}(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-;
(CH_{2})_{b}-Z^{1}C(=O)-(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-;
Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-;
-Z^{2}-(CH_{2})_{c}-C(=O)-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-
y
-Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-;
en las que a y b son independientemente un número entero de 0 a 10 y
en las que c es un número entero de 1 a 10; en las que Z^{1} y
Z^{2} son independientemente -O- o -NR^{6}-; y en las que
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno; o alquilo de
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
En una realización, b es 0. Preferentemente,
Z^{1} es oxígeno. Por ejemplo, el colorante está covalentemente
unido al polímero por
-O-CH_{2}-CH_{2}-;
-NH-CH_{2}-CH_{2}-;
-O-C(=O)-CH(CH_{3})-CH_{2}-;
-O-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-C(=O)-CH(CH_{3})-CH_{2}-
o
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-,
en las que el oxígeno o nitrógeno está unido al colorante,
preferentemente en la posición para, y en la que el CH_{2} está
unido al polímero.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización, por lo menos un R^{3} en
la posición meta es un alquilo de C_{1}-C_{10}
lineal o ramificado, preferentemente un alquilo de
C_{1}-C_{4}, más preferentemente un metileno.
Por ejemplo, el colorante tiene la fórmula
\hbox{general
II:}
en la
que
cada R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente de hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno,
nitrilo, fenilo, carboxilato,
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H y
-X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en la que
X^{1} es O, NH, CH_{2} o S; X^{2} es O, NH, S,
S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el
intervalo de 0 a 20; o en el que dos grupos R^{2} junto con los
átomos de C a los que están unidos forman un anillo bencénico; y en
la que L es un resto enlazante por medio del que el colorante está
covalentemente unido al polímero.
En un aspecto específico, el colorante es de la
fórmula II en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} son hidrógeno. Tal
colorante se prepara fácilmente del colorante
4-[[p-(fenilazo)fenil]azo]-o-cresol,
que está comercialmente disponible con el nombre Disperse Yellow 7.
El grupo hidroxilo en el tercer anillo fenilo se usa ventajosamente
para proporcionar al colorante un resto enlazante (véase
adicionalmente a continuación), por ejemplo, el colorante se puede
funcionalizar con un alilo unido a O o (met)acriloilo unido a
O según métodos conocidos en la técnica.
En otro aspecto de la invención, R^{1} en la
posición para es un sulfonato y en el que por lo menos un R^{3} en
la posición meta es un carboxilato. Los términos "sulfonato" y
"carboxilato" tal como se usan aquí se desea que incluyan tanto
el ácido como las sales (por ejemplo, de sodio) de los respectivos
substituyentes. Preferentemente, un resto enlazante en la posición
para une químicamente el colorante al polímero.
Por ejemplo, el colorante es de la fórmula
III:
Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} de Fórmula
III son como se definen para la Fórmula II aquí anteriormente.
Preferentemente, el R^{3} en la posición meta es un substituyente
alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
Preferentemente, el alquilo es un alquilo de
C_{1}-C_{4}, más preferentemente, R^{3} es
CH_{3}. En un aspecto específico, el colorante es de la fórmula
III en la que todos de R^{1} y R^{2} y por lo menos dos de
R^{3} son hidrógeno. Los colorantes de Fórmula III se pueden
preparar copulando ácido
4-(4-amino-fenilazo)bencenosulfónico
diazotado con un ácido apropiado, por ejemplo, ácido
2,3-cresótico o ácido salicílico. Los colorantes
ejemplares incluyen aquellos basados en los colorantes
comercialmente disponibles Mordant Orange 10 y Mordan Orange 6.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto más, el colorante es un
colorante bisazo en el que el segundo anillo fenilo está substituido
con dos grupos R^{2} que, junto con los átomos de C del anillo
fenilo al que están unidos, forman un anillo bencénico. De este
modo, junto con el segundo anillo fenilo los grupos R^{2} forman
un naftaleno. Un ejemplo de tal colorante está representado por la
fórmula IV, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define
anteriormente para la fórmula II.
En una realización preferida, cada uno de
R^{1}, R^{2} y R^{3} de Fórmula IV es independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}. Los
colorantes de Fórmula IV se pueden preparar copulando anilina
diazotada con 1-naftilamina, a continuación aislando
el producto, diazotando y copulando con fenol. El grupo fenol se
puede usar para unir un resto enlazante. Los colorantes ejemplares
incluyen aquellos basados en el comercialmente disponible colorante
Disperse Orange 13, también conocido con el nombre Solvent Orange
52.
Como se entenderá, los colorantes de fórmulas
II, III y IV representan ejemplos específicos de colorantes de
fórmula general I. La cantidad total del colorante de fórmula
general I en un material polimérico transparente puede variar según
la aplicación deseada del material. Típicamente, es menos de 10
partes en peso (10% en peso) con respecto a 100 partes en peso de
los monómeros que componen el material polimérico. Preferentemente,
es menos de 5% en peso. Para su uso en lentes oftálmicas tales como
IOLs, es generalmente menos de alrededor de 1%, preferentemente
menos de alrededor de 0,1%, más preferentemente menos de 0,025% en
peso.
Además de uno o más colorantes de la fórmula
general I, un polímero transparente de la invención puede contener
uno o más colorantes adicionales capaces de absorber luz dentro del
espectro de luz visible. Junto con un colorante de la invención, la
combinación de colorantes puede proporcionar al polímero una
característica de transmisión deseada. Los colorantes amarillos
ejemplares incluyen, sin limitación, aquellos mencionados en la
patente US 5.470.932, solicitudes de patente EP 0799864, EP 1293541
y WO2005/066694.
Se puede incluir también en el material
polimérico de esta invención un compuesto que absorbe ultravioleta
(UV). El material que absorbe ultravioleta (UV) puede ser cualquier
compuesto que absorbe luz UV, es decir, luz que tiene una longitud
de onda más corta de alrededor de 400 nm, pero no absorbe ninguna
cantidad sustancial de luz visible. El compuesto que absorbe UV se
incorpora típicamente en la mezcla de monómeros y es atrapado en la
matriz polimérica cuando se polimeriza la mezcla de monómeros. Los
compuestos que absorben UV apropiados incluyen benzofenonas
substituidas, tales como 2-hidroxibenzofenona, y
2-(2-hidroxifenil)benzotriazoles. Se prefiere
usar un compuesto que absorbe UV que es copolimerizable con los
monómeros y está por ello covalentemente unido a la matriz
polimérica. De este modo se minimiza el posible desprendimiento del
compuesto que absorbe ultravioleta fuera de la lente y al interior
del ojo. Los compuestos que absorben UV copolimerizables apropiados
son las 2-hidroxibenzofenonas substituidas
descritas en el documento US 4.304.895 y los
2-hidroxi-5-acriloxifenil-2H-benzotriazoles
descritos en el documento US 4.528.311. El compuesto absorbente de
UV más preferido es
2-(3'-metalil-2'-hidroxi-5'-metilfenil)benzotriazol,
también conocido como orto-metalil TinUVin P
("oMTP").
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un método para preparar un polímero transparente que
bloquea la luz azul de la invención. Comprende proporcionar un
colorante bisazo funcionalizado e incorporar el colorante en un
polímero transparente de tal modo que esté covalentemente unido y no
se pueda desprender de la matriz polimérica. La incorporación del
colorante se puede conseguir copolimerizando una mezcla de monómero
(por ejemplo, (met)acrilatos) en presencia de por lo menos un
colorante polimerizable funcionalizado. Alternativamente, se hace
reaccionar un colorante funcionalizado con un (co)polímero,
tal como un polímero de silicona.
Un método de la invención está caracterizado por
la incorporación covalente de por lo menos un colorante de la
fórmula general V:
en la
que
cada R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente de hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno,
nitrilo, fenilo, carboxilato,
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H y
-X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en la que
X^{1} es O, NH, CH_{2} o S; X^{2} es O, NH, S,
S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el
intervalo de 0 a 20; o en la que dos grupos R^{2} junto con los
átomos de C a los que están unidos forman un anillo bencénico;
cada R^{3} se selecciona independientemente de
hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno, nitrilo, fenilo, carboxilato,
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H y
-X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en la
que X^{1} es O, NH, CH_{2} o S; X^{2} es O, NH, S,
S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el
intervalo de 0 a 20, con tal de que por lo menos un R^{3} sea un
grupo funcional por medio del que el colorante puede estar
covalentemente unido al polímero.
Los colorantes preferidos son aquellos que
tienen los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} como se definen en las
fórmulas II, III y IV aquí anteriormente.
Los colorantes para su uso en la presente
invención se pueden sintetizar según procedimientos sintéticos
orgánicos estándar o se pueden obtener comercialmente.
Preferentemente, se usa un colorante bisazo que está comercialmente
disponible. Si es necesario, se puede unir un grupo enlazante al
colorante usando técnicas de derivación estándar. Debido a que
varios colorantes bisazo disponibles contienen un grupo hidroxilo en
el tercer anillo fenilo de la fórmula general, se pueden derivar
fácilmente a un colorante de fórmula IV convirtiendo el grupo
hidroxilo en un resto enlazante unido a O.
Los métodos para proporcionar un colorante
funcionalizado son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, el
documento EP1293541. Por supuesto, se prefiere usar un colorante
bisazo comercialmente disponible que se puede funcionalizar
fácilmente para obtener un colorante de fórmula V. Los colorantes
apropiados para su uso en un método de la invención incluyen
Disperse Yellow 7, Disperse Orange 13, Mordant Orange 10 y Mordant
Orange 6. Se han descrito en la técnica muchos tipos de grupos
funcionales capaces de unirse covalentemente a un polímero.
Comprenden los grupos acriloilo, metacriloilo, alilo, vinilo e
isoprenilo.
En una realización, dicho grupo funcional se
selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}-CH_{2}=CH_{2};
-(CH_{2})_{b}
-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH=CH_{2}; -(CH_{2})_{b}-C(=O)-Z^{1}(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}; -(CH_{2})_{b}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}; -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}; -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-C(=O)-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2} y -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}, en las que a y b se seleccionan independientemente de un número entero de 0 a 10 y en las que c es un número entero de 1 a 10; en las que Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de -O- y -NR^{6}-; y en las que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno; o alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH=CH_{2}; -(CH_{2})_{b}-C(=O)-Z^{1}(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}; -(CH_{2})_{b}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}; -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}; -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-C(=O)-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2} y -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}, en las que a y b se seleccionan independientemente de un número entero de 0 a 10 y en las que c es un número entero de 1 a 10; en las que Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de -O- y -NR^{6}-; y en las que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno; o alquilo de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
En una realización, el grupo funcional es un
alilo o vinilo unido a O o N. Los ejemplos de grupos funcionales
incluyen -O-CH=CH_{2};
-NH-CH=CH_{2};
-O-C(=O)-C(CH_{3})=CH_{2};
-O-C(=O)-CH=CH_{2},
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-C(=O)-C(CH_{3})=CH_{2}
y
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH=CH_{2}.
Los procedimientos para unir un grupo funcional
a un colorante son conocidos en la técnica. Típicamente, incluyen
substitución electrófila del grupo alcohol, que conduce a la
formación de éter, por ejemplo, la síntesis de éter de Williamson o
la síntesis de éster con derivados electrófilos de ácido
carboxílico, por ejemplo, cloruro de acilo o anhídrido de ácido, y
ácidos sulfónicos, o haciendo reaccionar el grupo hidroxi del
colorante con anhídrido metacrílico en presencia de una base débil,
tal como trietilamina, para dar un azo-colorante
metacrílico reactivo.
Son también bien conocidos en la técnica los
métodos para preparar un polímero transparente de varios tipos de
monómeros. Los monómeros usados para la presente invención no están
particularmente limitados con tal de que puedan proporcionar
materiales poliméricos transparentes. Tal como se usa aquí, el
término "transparente" se refiere a un estado en el que un
material es suficientemente transparente para no bloquear el paso de
energía radiante, especialmente luz. Un "polímero transparente"
es un material preparado de uno o más tipos de monómeros, polímero
que es apropiado como polímero óptico, es decir, un polímero que
permite que pase la luz a su través y, preferentemente, que permite
ver a través de él. Típicamente, un polímero transparente tiene una
superficie transparente que se ve a través de ella con poca o
ninguna distorsión. Los monómeros a los que nos referimos
anteriormente que se pueden usar apropiadamente se pueden obtener de
fuentes comerciales. El método de polimerización, condiciones, tipos
de iniciador de polimerización y agente de reticulación, sus
respectivas cantidades y similares se pueden seleccionar
apropiadamente dependiendo del (co)polímero deseado.
Los monómeros apropiados para la fabricación de
polímeros transparentes son conocidos en la técnica e incluyen
(met)acrilatos de alquilo, (met)acrilatos fenilados,
monómeros hidrófilos, monómeros que contienen silicio y monómeros
que contienen flúor. En particular, se pueden mencionar, por
ejemplo, (met)acrilatos de alquilo lineal o ramificado (la
expresión (met)acrilato tal como se usa aquí se refiere tanto
a acrilato como a metacrilato) tal como metacrilato de metilo,
(met)acrilato de butilo, y metacrilato de ciclohexilo;
monómeros hidrófilos tales como metacrilato de
2-hidroxietilo, metacrilato de glicerol,
N-vinilpirrolidona, dimetilacrilamida y ácido
metacrílico; monómeros que contienen silicio tales como
(met)acrilato de
tris(trimetilsiloxi)sililpropilo,
(met)acrilato de trimetilsiloxidimetilsililpropilo y
(met)acrilato de
bis(trimetilsiloxi)metilsililpropilo; y monómeros que
contienen flúor tales como (met)acrilato de trifluoroetilo,
(met)acrilato de hexafluoroisopropilo y (met)acrilato
de perfluorooctiletiloxipropileno y similares. Otros monómeros
apropiados son alcohol vinílico y acetato de vinilo,
polietilenglicol polimerizable, polipropilenglicol,
perfluoropoliéteres y sus copolímeros. Los monómeros se pueden usar
solos o en combinación.
Para la fabricación de un material polimérico de
silicona que contiene un colorante covalentemente unido, se prefiere
usar un compuesto de silicona que tiene grupos hidrosililo que
permiten una reacción de adición usando un catalizador tal como
platino. Los catalizadores que se usan en la reacción de adición de
colorantes a compuestos de silicona son deseablemente compuestos de
platino tales como cloroplatinato de hidrógeno,
platino-diviniltetrametildisiloxano, y
platino-tetrametiltetravinilciclosiloxano.
Adicionalmente, una silicona unida al colorante obtenido por el
método anterior puede proporcionar un elastómero de silicona
químicamente unido al colorante por reticulación con una silicona
que tiene grupos vinilo.
Según un ejemplo de la presente invención un
colorante que bloquea la luz azul está químicamente unido a material
polimérico de silicona que tiene grupos hidrosililo y a continuación
reticulado con silicona que tiene grupos vinilo. Otro método es que
el colorante se mezcla con silicona que tiene grupos hidrosililo o
silicona que tiene grupos vinilo, y la mezcla se mezcla con silicona
que tiene grupos hidrosililo y silicona que tiene grupos vinilo, y a
continuación la mezcla se reticula al mismo tiempo que se hace
reaccionar el colorante con los grupos hidrosililo.
Al mezclar la silicona anteriormente descrita,
es preferible dispersar homogéneamente el colorante usando un
disolvente apropiado. Como tales disolventes se pueden ejemplificar
acetona, etanol, cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano y
diclorometano. El colorante se disuelve en el disolvente y se mezcla
con silicona. A continuación, el disolvente se puede destilar con un
evaporador, y el colorante se dispersa uniformemente en la
silicona.
Para un material polimérico basado en monómeros
de (met)acrilato de arilo o de alquilo lineal o ramificado,
la polimerización se puede realizar por métodos convencionales
usados para la producción de copolímeros para lentes de contacto.
Por ejemplo, se puede usar polimerización por radicales,
fotopolimerización y similares. El agente de reticulación son, por
ejemplo, (met)acrilatos de polialcoholes, es decir, alcoholes
di- o poli-hidroxilados tales como
di(met)acrilato de etilenglicol,
di(met)acrilato de dietilenglicol,
di(met)acrilato de trietilenglicol y
tri(met)acrilato de trimetilolpropano y se pueden usar
otros compuestos que incluyen metacrilato de alilo, isocianurato de
trialilo, (met)acrilato de vinilo y similares. Los
iniciadores de polimerización usados para la polimerización por
radicales son, por ejemplo, aquellos conocidos como generadores de
radicales comunes, por ejemplo, peróxidos tales como peróxido de
lauroilo,
bis(4-t-butilciclohexil)peroxidicarbonato
y
1,1-bis(t-butilperoxi)-3,3,5-trimetilciclohexano;
y compuestos azo tales como
2,2'-azobisisobutironitrilo,
2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo),
2,2'-azobis(4-metoxi-2,4-dimetilvaleronitrilo)
y
2,2'-azobis[2-(2-imidazolina-2-il)propano].
El
bis(4-terc-butilciclohexil)peroxidicarbonato
es un peróxido preferido y el
2,2'-azobisisobutironitrilo es un compuesto azo
preferido. Una cantidad apropiada del iniciador de polimerización
está en un intervalo de 0,05 a 0,1 partes en peso por 100 partes en
peso de la mezcla de monómero. La mezcla de monómero acrílico está
totalmente agitada de modo que los componentes están bien mezclados,
introducidos en un molde de forma de varilla, copa o placa hecho de
metal, plástico, vidrio o similares, y cerrados. A continuación, se
realiza la polimerización elevando la temperatura paso a paso en un
intervalo de temperatura de 25 a 150ºC en un baño de temperatura
controlada. Se puede preferir según sea el caso que la
polimerización se realice en un recipiente cerrado en el que los
gases tales como oxígeno y similares son reemplazados por un gas
inerte tal como nitrógeno o argón.
Según la invención, no hay limitación con
respecto a la combinación de colorante(s)
específico(s) de fórmula V y material polimérico específico.
Sin embargo, el experto entenderá que algunos colorantes son más
apropiados para la unión covalente a un polímero dado que otros
colorantes. Esto afecta principalmente a la solubilidad
del(de los) colorante(s) en disolventes hidrófobos o
hidrófilos, monómeros y polímeros.
Los colorantes preferidos para su incorporación
en polímeros de silicona o polímeros de acrilato son aquellos que
tienen una buena solubilidad en disolventes orgánicos como
cloroformo y etilenglicol-monometil-éter (EGME). Los
ejemplos de colorantes que en disolución son bien miscibles con
resina de silicona o acrilatos incluyen Disperse Yellow 7 que tiene
una solubilidad en EGME de 80 mg/ml.
A la inversa, para la incorporación en polímeros
hidrófilos, tales como acrilatos hidrófilos, son preferidos los
colorantes no iónicos que tienen una buena solubilidad en
disolventes acuosos. Por ejemplo, la solubilidad de Mordant Orange 6
y 10 en agua es 40 mg/ml.
Otro factor que puede afectar a la
compatibilidad del colorante y el polímero reside en el(los)
substituyente(s) presente(s) en la molécula de
colorante. Los aminosubstituyentes son menos favorables si el
colorante se va a incorporar a un polímero de silicona, dado que
pueden interferir con el catalizador de platino usado para reticular
el polímero de silicona.
Basado en lo anterior junto con su conocimiento
general, un experto en la técnica será capaz de seleccionar una
combinación apropiada de colorante y polímero sin excesivo
problema.
La invención adicionalmente proporciona el uso
de un material polimérico de la invención, en particular para la
fabricación de una lente. También se proporciona un colorante
funcionalizado de fórmula V. Tal colorante, opcionalmente en
combinación con compuestos adicionales capaces de absorber luz de
predeterminadas longitudes de onda en el ultravioleta o en el
espectro de luz visible (400-700 nm), se incorpora
ventajosamente en varios materiales poliméricos transparentes en
varias aplicaciones en las que es deseable bloquear o minimizar la
transmisión de luz con una longitud de onda de alrededor de
400-550 nm. Tales aplicaciones pueden incluir, por
ejemplo, lentes de contacto, gafas y gafas de sol. Las lentes para
los ojos, obtenidas uniendo un colorante de fórmula general V y otro
agente que absorbe UV a silicona o por copolimerización del
colorante con un monómero que constituye las lentes, pueden cortar
la mayor parte de la luz de azul a violeta incidente en los ojos,
reduciendo por ello la mala influencia de la luz azul inferior en
los ojos.
La invención además proporciona una lente
oftálmica que comprende un material polimérico transparente que
contiene por lo menos un colorante covalentemente unido de la
fórmula general I. La expresión "lente oftálmica", tal como se
usa aquí, se refiere a lentes que están colocadas en contacto íntimo
con el ojo o fluido lacrimal, tales como lentes de contacto para
corrección de la visión (por ejemplo, esféricas, tóricas,
bifocales), lentes de contacto para modificación del color del ojo,
dispositivos de suministro de fármaco oftálmico, dispositivos de
protección del tejido ocular (por ejemplo, lentes promotoras de
curado oftálmico), lentes intraoculares, y similares.
Debido a las propiedades de absorción únicas de
los colorantes bisazo descritos aquí, una lente según la invención
es capaz de bloquear por lo menos 20-30% de la luz
visible en la región de 480-500 nm. Además, muestra
una significativa absorción a longitudes de onda por encima de 500
nm. Por ejemplo, se observó una transmisión de solo 75% a 550 nm,
que es una buena aproximación a la transmisión de
65-70% citada para un cristalino humano envejecido.
En contraste, los materiales de lente de la técnica anterior
muestran 85% o más transmisión a 550 nm.
Como una ventaja adicional, una lente óptica
hecha de un polímero de la invención muestra menos aberraciones
cromáticas comparada con las lentes descritas en la técnica
anterior. Las aberraciones cromáticas son artefactos dependientes de
la longitud de onda que ocurren porque el índice de refracción de
cada formulación de lente óptica varía con la longitud de onda.
Cuando pasa luz blanca a través de un sistema de lentes simple o
complejo, las longitudes de onda componentes se refractan según su
frecuencia. En la mayoría de las lentes, el índice de refracción es
mayor para longitudes de onda más cortas (azul) y cambia a un ritmo
más rápido cuando se disminuye la longitud de onda. La luz azul se
refracta en mayor grado seguida de la luz verde y roja, un fenómeno
denominado comúnmente dispersión. La incapacidad de una lente para
llevar todos los colores a un foco común da como resultado un
tamaño de la imagen ligeramente diferente y un punto focal par cada
grupo de longitud de onda predominante. Esto conduce a contornos
coloreados que rodean la imagen. Gracias a la gran aproximación del
espectro de transmisión natural en el espectro de luz visible, la
lente de la invención sufre menos aberraciones cromáticas. Por
consiguiente, la calidad de visión, en particular la agudeza de la
imagen retinal, cuando se usa una lente de la invención está menos
comprometida.
Una lente oftálmica particularmente preferida es
una lente intraocular (IOL). Como tal, una realización de la
invención es una IOL que contiene un colorante de la fórmula general
I, opcionalmente en combinación con uno o más colorantes
adicionales, por ejemplo, un compuesto que absorbe UV que bloquea
los rayos hasta 400 nm y/o un segundo colorante que los bloquea en
la región por encima de 400 nm. La expresión "lente
intraocular" se refiere a una lente artificial que se puede
implantar quirúrgicamente en el ojo de un paciente después de
retirar la lente natural de ojo, usualmente reemplazando el
cristalino existente porque se ha nublado por una catarata. Una IOL
usualmente consiste en una lente de plástico con tirantes laterales
de plástico llamados hápticos para sujetar la lente en su lugar
dentro de la bolsa capsular. Como lente de contacto, tiene una poder
de refracción intrínseco ajustado específicamente al estado visual
del paciente. Hay numerosos estilos de IOLs, que incluyen IOLs
doblables e IOLs multifocales.
En una realización ejemplar, la IOL de la
presente invención es una IOL de silicona doblable suave que tiene
incorporado en ella por lo menos un colorante de fórmula I. Sin
embargo, se entiende que aunque la presente invención se describirá
más extensamente usando una IOL blanda como ejemplo (véase Ejemplos
1 y 2 a continuación), no está limitada a IOLs de silicona blanda.
Por ejemplo, la presente invención es igualmente apropiada para IOLs
acrílicas blandas, IOLs híbridas de
silicona-acrílico e IOLs de PMMA duro. Los expertos
en la técnica entenderán fácilmente adaptar fácilmente las presentes
enseñanzas para su uso con otros polímeros estructurales de IOL.
También se proporciona un método para la
fabricación de una lente oftálmica de la invención, que comprende un
material polimérico transparente de la invención y además que
comprende conformar dicho material polimérico en la forma de una
lente. En una realización, dicho conformado se realiza por moldeo
por inyección y reticulando dicho material polimérico en un molde en
forma de lente. En el caso de una IOL, el procedimiento de
fabricación típicamente comprende también la unión de hápticos. Son
bien conocidos en la técnica los métodos para preparar lentes,
incluyendo IOLs, de material polimérico transparente (documentos
US5444106, WO9631792, US4120570). En una realización, comprende la
fabricación del polímero deseado en la forma de un material en forma
de varilla o placa, material que se puede cortar en moldes de forma
de botón y que se les da forma de lente por corte y pulido.
Alternativamente, vertiendo la anterior mezcla de monómeros en un
molde en forma de lente que tiene la curvatura deseada y
polimerizándola, la mezcla de monómeros se puede convertir
directamente en una forma de lente.
En un aspecto específico, la invención
proporciona una IOL que comprende un material polimérico
transparente de la invención, en la que el material polimérico
transparente que contiene el colorante de fórmula I está presente en
una región limitada de la lente. Se hace referencia específica al
documento WO 2005/066694 que describe una IOL en la que un colorante
que absorbe luz está localizado en una parte específica de la lente,
preferentemente la porción central. Las ventajas de esta
configuración son que permite la máxima protección de la retina en
condiciones de luz de alta intensidad en las que más se necesita la
protección, permitiendo que un espectro más completo de luz llegue a
la retina en condiciones atenuadas o de poca luz. Además, el
colorante que absorbe luz puede estar aislado dentro del interior de
la IOL de modo que el colorante mismo no esté en contacto con las
estructuras anatómicas del ojo ni con los fluidos fisiológicos.
La invención se ejemplifica por los Ejemplos
aquí a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Espectro de transmisión de un polímero
transparente de la invención que contiene un colorante bisazo de
Fórmula I ("Ophtec-orange") y un compuesto que
absorbe UV convencional. También se muestran los espectros de dos
conocidas IOLs amarillas "que absorben luz azul" (AcrySof
Natural IOL de Alcon y Hoya IOL (HOYA YA-60BB) y el
citado espectro de transmisión de un cristalino humano envejecido
(Boethner E.A. and Wolter J.R., "Transmission of the Ocular
Media", Investigative Ophthalmology, Vol.
776-783, 1962).
Figura 2: Curvas de transmisión UV de lentes
tratadas y no tratadas (control) que demuestran la fotoestabilidad
de material polimérico que contiene colorante de la invención. Para
detalles, véase el Ejemplo 3.
Figura 3: Curvas de transmisión UV de lentes
extraídas y no extraídas (control) que demuestran que el colorante
estaba covalentemente incorporado en el material polimérico. Para
detalles, véase el Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo, el colorante comercialmente
disponible Disperse Yellow 7 se funcionaliza en su hidroxilo libre
con un resto enlazante alilo para permitir la unión covalente del
colorante a un polímero, en este caso un polímero de silicona.
Disperse Yellow 7, suministrador: Sigma
Aldrich
Bromuro de alilo, suministradores: Acros/Boom
BV/Fisher-Emergo
Carbonato de potasio (K_{2}CO_{3})
Cloruro de sodio
Eter dietílico
Sulfato de magnesio (MgSO_{4})
Acetona p.a.
Hexano p.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 250 ml de acetona p.a. a 5 g de
Disperse Yellow 7 y 3,3 g de K_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y a continuación se
calentó a 68ºC a reflujo durante dos horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadieron 2,87 g de bromuro de alilo gota a
gota. La temperatura se incrementó de nuevo hasta 68ºC y la mezcla
se dejó reaccionar con agitación y reflujo de acetona durante la
noche. Se añadió agua desmineralizada (alrededor de 400 ml) con
agitación. A continuación se añadieron 30 g de NaCl p.a.. La mezcla
se transfirió a un embudo de separación de 3000 ml y se agitó con
200 ml de éter dietílico. La capa de agua/acetona se separó de la
capa de éter dietílico. La mezcla se agitó y separó con 100 ml de
agua dos veces más. La capa de éter se secó sobre 40 g de
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto se secó a vacío y se
disolvió en acetona p.a.. Se añadió hexano p.a. hasta que la
disolución se volvió opaca. Se formaron cristales del producto
purificado durante la noche en el frigorífico. Los cristales se
recogieron por filtración y subsecuentemente secado en un desecador
a vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo, se prepara una IOL de un
material de silicona que comprende el colorante funcionalizado del
Ejemplo 1. El polímero se prepara usando el sistema de dos
componentes comercialmente disponible Silicone Med 6820 de NuSil
Technology.
\vskip1.000000\baselineskip
Silicone Med 6820, componente A (NuSil
Technology)
Silicone Med 6820, componente B (NuSil
Technology)
Disperse Yellow 7 funcionalizado (véase el
Ejemplo 1)
Bloqueador de UV de
2,4-dihidroxibenzofenona funcionalizada
(funcionalización comparable a la funcionalización de Disperse
Yellow 7, ejemplo 1)
Diclorometano
\vskip1.000000\baselineskip
500 g de componente A, 1,9 g de bloqueador de UV
funcionalizado y 0,1 g de Disperse Yellow 7 funcionalizado se
transfirieron a un recipiente de reacción. La mezcla se disolvió en
1 litro de diclorometano y se agitó durante una hora. A
continuación, el diclorometano se evaporó usando un evaporador
rotatorio y la silicona se desgasificó simultáneamente. El
procedimiento se repitió para el componente B. El componente A y el
componente B se mezclaron (relación 1:1 en volumen) en un mezclador
estático. La mezcla se inyectó en un molde de IOL y se curó a 120ºC
durante 10 minutos. Subsecuentemente, el material polimérico se curó
posteriormente a 150ºC durante 2 horas. Después del moldeo las IOLs
se pulieron, extrajeron y limpiaron. Las IOLs resultantes contienen
0,02% en peso del colorante funcionalizado y 0,38% en peso del
bloqueador de UV.
La IOL que contiene el Disperse Yellow 7
covalentemente unido se ensayó para ver su susceptibilidad a la
degradación fotoquímica. En este estudio se sumergieron 45 lentes en
2 ml de disolución salina y se expusieron a luz UV
(300-400 nm) con una dosis equivalente a 20 años de
luz diurna. Después de la exposición se realizó en la disolución
salina un ensayo de citotoxicidad in vitro establecido (Ensayo de
elución en MEM; para referencia véase standard "Ophtalmic implants
- intraocular lenses - Part 5: Biocompatibility ISO
11979-5: 1999, modified"). Se estudiaron las
curvas de transmisión UV de las lentes antes y después de la
exposición.
No se observó reactividad biológica (Grado 0) en
las células L929 de mamífero a 48 horas, post exposición al extracto
del articulo y la disolución salina blanco tratada. La respuesta
celular observada obtenida del extracto de control positivo (Grado
4) y el extracto de control negativo (Grado 0) confirmó la idoneidad
del sistema de ensayo. Estos resultados demuestran que la IOL que
bloquea la luz azul de la invención se considera no citotóxica y
cumple los requerimientos del ensayo de elución.
Se midieron las curvas de transmisión de UV de
las lentes irradiadas con UV y de control. Los resultados se dan en
la Figura 2. Las características de absorción de la IOL naranja de
la invención se conservan después del tratamiento equivalente a 20
años de luz diurna. Se observa una disminución de transmisión a 500
nm de sólo 3%. Esto corresponde a una pérdida de actividad de solo
5% de las moléculas de Disperse Yellow 7 en el material.
\vskip1.000000\baselineskip
Para demostrar que el colorante estaba
covalentemente incorporado eficientemente en el material polimérico,
se extrajeron las IOLs con tolueno usando un aparato de Soxhlet. El
tolueno es un buen disolvente para el Disperse Yellow 7 y el
material de silicona reticulado se hincha considerablemente en
tolueno. La extracción se realizó por duplicado usando conjuntos de
muestra de 20 lentes cada uno. Cinco lentes por conjunto de muestra
se sometieron a espectroscopía de transmisión de UV/VIS antes de la
extracción para servir como controles.
La figura 3 muestra los resultados de
espectroscopía de transmisión de UV/Vis de las lentes extraídas
comparados con las lentes de control. La transmisión de UV de las
lentes a 475 nm antes y después de la extracción era 50%. Los
espectros solapados muestran que la absorción característica de las
lentes se conserva durante la extracción, indicando que Disperse
Yellow 7 está covalentemente unido al material de silicona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un vaso de precipitados de 100 ml se añaden
200 ml de agua y 14,2 g (100 mmol) de fosfato de sodio dibásico
(Na_{2}HPO_{4}) seguido de adición de disolución de HCl 6N para
ajustar la disolución de reacción a pH 2. Después de que la sal de
tampón de fosfato está completamente disuelta, se añaden a la
disolución 14,426 g (50,84 mmol) de hidrocloruro de rojo de
1-naftilo (Sigma Aldrich). Se añade hielo a la
disolución de reacción para enfriarla hasta
0ºC.
0ºC.
En un vaso de precipitados separado, se
disuelven 3,5151 g (50,94 mmol) de nitrito de sodio, NaNO_{2} en
20 ml de agua. Se añade hielo para enfriar la disolución. La
disolución de nitrito de sodio se añade gota a gota con agitación
constante a la disolución de reacción mientras se controla
constantemente el pH de la reacción. El pH de la reacción se
mantiene a alrededor de 1,9 a 2,2 por adición de HCl 6N. Después de
que la adición de disolución de nitrito de sodio es completa, se
añade más hielo a la reacción para mantener la temperatura a
0ºC-10ºC y la reacción se agita durante alrededor de
15 minutos.
En otro vaso de precipitados se colocan 6,9743
(50,48 mmol) de 2-fenoxietanol (Sigma Aldrich), 100
ml de agua, y se añade suficiente HCl 6N para disolver el sólido. La
disolución de 2-fenoxietanol se añade gota a gota en
la disolución de reacción agitada que se mantuvo a
0ºC-10ºC por la adición periódica de hielo. Después
de que la adición es completa la disolución se agita durante
alrededor de una hora y se calienta hasta 10ºC. A continuación se
añadieron disoluciones de NaOH 50% peso/v y 2N a la disolución de
reacción hasta pH 6,9. El sólido se separó por filtración y se lavó
con agua.
El sólido obtenido de la reacción se
recristalizó y secó.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se
colocan 5,011 mmol de compuesto I y 25 ml de THF. Subsecuentemente
se añaden 1,5549 g (10,086 mmol) de anhídrido (met)acrílico
(MAA). Después de alrededor de 4 horas se añaden gota a gota 1,0452
g (10,329 mmol) de trietilamina a la disolución de reacción. La
reacción se agita durante 2 días y a continuación se añade a la
reacción otra alícuota de 4,1877 g (41,385 mmol) de trietilamina. El
producto se purifica por cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 0,1 gramos de
2,2-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo)
como iniciador de polimerización con 10 gramos de acrilato de
2-fenoxietilo, 80 gramos de metacrilato de
2-hidroxietilo, 10 gramos de metacrilato de metilo,
0,02 gramos de Disperse orange 13 funcionalizado (véase el Ejemplo
5) y 0,38 gramos de bloqueador de UV de acrilato funcionalizado. La
mezcla se vierte en un tubo de vidrio y el tubo se pone en un baño
de agua para polimerizarlo manteniéndolo a 35ºC durante alrededor de
40 horas y calentando a 50ºC durante 8 horas. Subsecuentemente, el
tubo anteriormente mencionado se transfiere a un secador circulante,
y se calienta de 50ºC a 120ºC a una velocidad de 10ºC cada 1,5
horas. Se mantiene a 130ºC durante 3 horas y se deja reposar para
enfriar a temperatura ambiente para obtener un copolímero
transparente cilíndrico que comprende el colorante. El material se
corta en forma de botones. Las IOLs se preparan a partir de los
botones maquinando y puliendo subsecuentemente según procedimientos
estándar.
Claims (18)
1. Un material polimérico transparente que
contiene por lo menos un colorante covalentemente unido, teniendo
dicho colorante la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
cada R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente de hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno,
nitrilo, fenilo, carboxilato,
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H y
-X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en las
que X^{1} es O, NH, CH_{2} o S; X^{2} es O, NH, S,
S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el
intervalo de 0 a 20; o en el que dos grupos R^{2} junto con los
átomos de C a los que están unidos forman un anillo bencénico;
con tal de que por lo menos un R^{3} sea un
resto enlazante L por medio del que el colorante está covalentemente
unido al polímero.
2. Un material polimérico según la
reivindicación 1, en el que por lo menos un R^{3} en la posición
relativa meta con relación al grupo azo es un alquilo de
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado,
preferentemente un alquilo de C_{1}-C_{4}, más
preferentemente un metileno.
3. Un material polimérico según la
reivindicación 1 o 2, en el que R^{1} en la posición para es un
sulfonato y en el que por lo menos un R^{3} en la posición meta es
un carboxilato.
4. Un material polimérico según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dos grupos R^{2} junto
con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo
bencénico.
5. Un material polimérico según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho resto enlazante está
situado en la posición para con relación al grupo azo.
6. Un material polimérico según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho resto enlazante L se
selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}-CH_{2}-CH_{2}-;
-(CH_{2})_{b}-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH_{2}-CH_{2}-;
-(CH_{2})_{b}-C(=O)-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-;
-(CH_{2})_{b}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-;
-Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-;
-Z^{2}-(CH_{2})_{c}-C(=O)-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-
y
-Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-CH(R^{5})-CH_{2}-;
en las que a y b se seleccionan
independientemente de un número entero de 0 a 10 y en las que c es
un número entero de 1 a 10; en las que Z^{1} y Z^{2} se
seleccionan independientemente -O- y -NR^{6}-; y en las que
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno; o alquilo de
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
7. Un material polimérico según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la cantidad total del
colorante de fórmula general I es menos de alrededor de 5% en peso,
preferentemente menos de alrededor de 1% en peso.
8. Un material polimérico según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende un colorante adicional
capaz de absorber luz dentro del espectro de luz visible.
9. Un material polimérico según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un compuesto que
absorbe ultravioleta, preferentemente una benzofenona o
benzotriazol.
10. Un material polimérico según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho material comprende
uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en
(met)acrilatos lineales o ramificados, monómeros hidrófilos,
monómeros que contienen silicio y monómeros que contienen flúor,
preferentemente en el que el polímero comprende monómeros que
contienen silicio.
11. Un método para preparar un material
polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones
1-10, que comprende las etapas de:
a. proporcionar un colorante funcionalizado,
y
b. incorporar el colorante funcionalizado en el
polímero; en el que dicha incorporación comprende copolimerizar una
mezcla de monómero que comprende el colorante funcionalizado o hacer
reaccionar el colorante funcionalizado con un (co)polímero, y
en el que dicho colorante funcionalizado tiene la fórmula general
V:
en la
que
cada R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente de hidrógeno, sulfonato, nitro, halógeno,
nitrilo, fenilo, carboxilato,
-(CH_{2})_{n}-X^{1}-H y
-X^{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en las
que X^{1} es O, NH, CH_{2} o S; X^{2} es O, NH, S,
S(=O)_{2}, C(=O)O; y n es un número entero en el
intervalo de 0 a 20; o en la que dos grupos R^{2} junto con los
átomos de C a los que están unidos forman un anillo bencénico;
con tal de que por lo menos un R^{3} sea un
grupo funcional por medio del que el colorante puede estar
covalentemente unido al polímero.
12. Un método según la reivindicación 11, en el
que dicho grupo funcional está situado en la posición para con
relación al grupo azo, más preferentemente en el que dicho grupo
funcional se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}-CH=CH_{2};
-(CH_{2})_{b}-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-CH=CH_{2};
-(CH_{2})_{b}-C(=O)-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2};
-(CH_{2})_{b}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}
-C(R^{5})=CH_{2}; -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}; -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-C(=O)-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2} y -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}
-C(R^{5})=CH_{2}; -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}; -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-C(=O)-Z^{1}-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2} y -Z^{2}-(CH_{2})_{c}-Z^{1}-C(=O)-(CH_{2})_{a}-C(R^{5})=CH_{2}
en las que a y b se seleccionan
independientemente de un número entero de 0 a 10 y en las que c es
un número entero de 1 a 10; en las que Z^{1} y Z^{2} se
seleccionan independientemente de -O- y -NR^{6}-; y en las que
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno; o alquilo de
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
13. El uso de un material polimérico según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la
fabricación de una lente.
14. Una lente oftálmica que comprende un
material polimérico transparente según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10.
15. Una lente de la reivindicación 14, siendo
dicha lente una lente intraocular (IOL), preferentemente una IOL
doblable.
16. Un método para la fabricación de una lente
oftálmica según las reivindicaciones 14 o 15, que comprende
proporcionar un material polimérico según el método de la
reivindicación 11 o 12, que comprende además dar a dicho material
polimérico la forma de lente.
17. Un colorante funcionalizado para su unión
covalente a un material polimérico transparente, teniendo dicho
colorante la fórmula general V de la reivindicación 11.
18. El uso de un colorante funcionalizado según
la reivindicación 17 para producir un material polimérico
transparente, preferentemente un material de lente oftálmica, capaz
de absorber luz que tiene una longitud de onda entre alrededor de
400 y 550 nm.
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|---|---|---|---|
| EP05077527A EP1783518B1 (en) | 2005-11-03 | 2005-11-03 | Functionalized dyes and use thereof in ophthalmic lens material |
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|---|---|
| ES2321204T3 true ES2321204T3 (es) | 2009-06-03 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| ES05077527T Active ES2321204T3 (es) | 2005-11-03 | 2005-11-03 | Colorantes funcionalizados y uso de los mismos en material para lentes oftalmicas. |
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| PT1783518E (pt) | 2009-04-16 |
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