ES2321166T3 - Uso de esteres de acidos grasos de cadena larga para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. - Google Patents
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Abstract
Uso de un éster de un ácido graso C 18 saturado o cis-insaturado con un alcanol C 1 - C 24, con un poliol que tenga como mínimo cuatro grupos hidroxi o un anhidro derivado del mismo, o con un monosacárido, o una combinación de dichos ésteres, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes organoespecificas.
Description
Uso de ésteres de ácidos grasos de cadena larga
para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
La presente invención se refiere a los agentes
antiinflamatorios, y en particular, a ciertos ésteres de ácidos
grasos de cadena larga útiles en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes y otros trastornos inflamatorios asociados al sistema
inmune.
Abreviaciones: AFC: adyuvante de Freund
completo; EAE: encefalomielitis autoinmune experimental; OAE:
oleato de etilo; DMID: diabetes mellitus insulinodependiente; AFI:
adyuvante de Freund incompleto; PBM: proteína básica de mielina;
MOM: monooleato de manido; EM: esclerosis múltiple; HMER:
homogeneizado de médula espinal de ratón; TFS: tampón fosfato
salino; PPL: proteína proteolípida.
Una enfermedad autoinmune es el resultado de la
imposibilidad por parte del sistema inmune de mantener la
autotolerancia al antígeno (los antígenos) en el órgano afectado. Se
han observado más de cuarenta enfermedades autoinmunes sistémicas y
organoespecíficas, algunas de las cuales, por ejemplo el lupus
eritematoso sistémico y la miastenia gravis, son mediadas por
anticuerpos, mientras otras, como la esclerosis múltiple (EM), la
diabetes mellitus insulinodependiente, la artritis reumatoide y la
tiroiditis, son mediadas por las células T reactivas contra
antígenos específicos en el órgano diana relevante. Estas células T
anormalmente activadas inician una reacción inflamatoria en el
órgano diana mientras que las células T, las células B y los
macrofagos, al igual que otras células mononucleares, son
reclutadas lo cual conlleva daño tisular organoespecífico.
Las enfermedades autoinmunes humanas pueden
dividirse en dos amplias categorías: enfermedades autoinmunes
organoespecíficas y sistémicas.
Las enfermedades autoinmunes organoespecíficas
incluyen: EM, diabetes mellitus insulinodependiente (DMID),
artritis reumatoide, varias formas de anemia (aplásica, hemolítica),
hepatitis autoinmune, tiroiditis, iridociclitis, escleritis,
uveitis, orquitis, miastenia gravis, púrpura trombocitopénica
idiopática y enfermedades inflamatorias del intestino: tales como
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Las enfermedades autoinmunes sistémicas
incluyen: escleroderma y esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren,
síndrome indiferenciado del tejido conectivo, síndrome
antifosfolípido, diferentes formas de vasculitis (poliarteritis
nodosa, granulomatosis alérgica y angiitis, granulomatosis de
Wegner, enfermedad de Kawasaki, vasculitis de hipersensibilidad;
púrpura de Henoch-Schoenlein, síndrome de Behcet,
arteritis de Takayasu, arteritis de células gigantes, tromboangiitis
obliterante), lupus eritematoso sistémico, polimialgia reumática,
psoriasis vulgar y artritis psoriática, polimiositis y otras
miopatías inflamatorias idiopáticas, paniculitis recidivante,
policondritis recidivante, granulomatosis linfomatoide, eritema
nodoso, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, y distintas
formas de dermatitis inflamatoria.
Para el estudio de la autoinmunidad se han
desarrollado varios modelos animales. Entre las enfermedades
autoinmunes, la esclerosis múltiple (EM) y su modelo animal, la
encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se han investigado
detalladamente como una enfermedad autoinmune prototípica
organoespecífica mediada por células T. La EM es una enfermedad
autoinmune inflamatoria del sistema nervioso central (SNC) que se
caracteriza por demielinación primaria, la cual se manifiesta
clínicamente por grados variables de deterioro neurológico en
pacientes distintos. Se cree que la enfermedad aparece como
resultado de una respuesta anormal de las células T a los antígenos
de mielina en el SNC.
Varias proteínas de mielina han sido
identificadas como potenciales antígenos diana primarios contra los
cuales se dirigen las células inmunes nocivas, basándose en su
habilidad de causar EAE en animales de laboratorio (Kerlero de
Rosbo y Ben-Nun, 1998). La EAE, el supuesto modelo
experimental de la EM, presenta muchas similitudes en las
manifestaciones neuropatológicas y clínicas con su equivalente
humano. La EAE puede inducirse activamente en las cepas
genéticamente susceptibles de animales de laboratorio por
inmunización con homogeneizado de médula espinal, proteínas de
mielina purificadas tales como proteína básica de mielina (PBM),
proteína proteolípida (PPL) y glicoproteína oligodendrocítica de
mielina (GOM), o sus péptidos, emulsificados en un adyuvante, o bien
puede inducirse pasivamente por inyección de líneas o clones de
células T CD4+ activadas, específicas a aquellos antígenos de
mielina (Kerlero de Rosbo y Ben-Nun, 1999). La EAE
inducida en ratones SJL/J con PPL 139-151 o en
ratones C3H.SW con MOG 35-55, es una enfermedad
crónica grave adecuada para estudios inmunomodulatorios (Kerlero de
Rosbo y Ben-Nun, 1999).
Numerosos enfoques inmunoespecíficos y no
inmunoespecíficos de tratamiento de enfermedades autoinmunes se han
investigado en modelos animales experimentales. En el contexto de la
EM, algunos de estos enfoques han llevado al desarrollo de tales
medicinas como Copaxona y Interferon-\beta, la
eficacia de las cuales en el tratamiento de EM es limitada.
Los enfoques inmunoespecíficos del tratamiento
de enfermedades autoinmunes han sido investigados detalladamente.
Entre otros, la administración de autoantígenos ha dado resultados
prometedores en roedores. Así, la inyección y/o la administración
oral de PBM, péptidos de PBM, péptidos de PPL o mielina entera
podría suprimir el desarrollo de la EAE en roedores y la
administración oral de descarboxilasa del ácido glutámico (DAG),
S-antígeno o colágeno del tipo II fue eficaz en
suprimir el desarrollo de diabetes, uveitis o artritis reumatoide,
respectivamente, en animales de laboratorio. Sin embargo, los
resultados del estudio clínico de fase II de alimentación oral con
mielina de pacientes que padecen la EM no fueron favorables.
Una de las principales dificultades en el diseño
de un tratamiento inmunoespecífico eficaz de las enfermedades
autoinmunes es la complejidad de la respuesta autoinmune
potencialmente nociva de las células T que podría dirigirse contra
la multiplicidad de autoantigenos. Por lo tanto, los tratamientos no
inmunoespecíficos por medio de agentes inmunosupresores, tales como
corticoesteroides, ciclosporina A, azatioprina, metotrexato etc, se
utilizan a menudo en el tratamiento de la EM, y asimismo de otras
enfermedades autoinmunes. Sin embargo, estos tratamientos a menudo
se asocian a la "inmunosupresión generalizada" y efectos
colaterales de gravedad variable en los pacientes tratados.
Sería muy deseable descubrir nuevos agentes que
pudieran utilizarse para el tratamiento de las enfermedades
autoinmunes y otros trastornos inflamatorios asociados al sistema
inmune.
En conformidad con la presente invención,
durante la investigación de la inmunomodulación no antígeno
específica de las enfermedades autoinmunes por medio de compuestos
cuyo efecto no está relacionado con la inmunosupresión
generalizada, se ha descubierto de manera inintencionada que algunos
ésteres de ácidos grasos de cadena larga representados por oleato
de etilo (en lo sucesivo, OAE) y monooleato de manido (en lo
sucesivo MOM), que, según consta, no son tóxicos al inyectarse en
humanos, proporcionan una protección altamente eficaz contra el
desarrollo de la EAE crónica grave. Es más, el tratamiento de la
enfermedad en curso con cualquiera de estos agentes o su combinación
ha dado como resultado una reducción considerable o una detención
del deterioro neurológico.
De esta manera, la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes organoespecíficas que incluya como ingrediente activo un
agente escogido entre:
(i) un alquil éster C1 - C24 de un ácido graso
C18 saturado o cis-insaturado;
(ii) un monoéster o poliéster de un poliol que
tenga al menos cuatro grupos hidroxi con un ácido graso C18 saturado
o cis-insaturado o un anhidro derivado del
mismo;
(iii) un monoéster o poliéster de un mono-, di-
o polisacárido con un ácido graso C18 saturado o
cis-insaturado; y
(iv) combinaciones de cualquiera de las opciones
de (i) a (iv).
En otra realización, la invención se refiere al
uso de un agente en conformidad con lo estipulado en las opciones de
(i) a (iii) arriba o de su combinación, para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes organoespecíficas.
Fig. 1 demuestra que la administración
subcutánea (s.c.) de oleato de etilo (OAE) protege contra el
desarrollo de la EAE. Los ratones SJL/J fueron inducidos a
desarrollar la EAE por el péptido PPL 139-151 en
AFC. 100 \mul de OAE fueron inyectados s.c. diariamente desde el
día de la carga encefalitogénica (día 0) hasta el día 11, cuando se
observó el primer deterioro neurológico. Posteriormente, el
tratamiento con OAE fue continuado en días alternos (día 13, 15 y
17), seguido de tres inyecciones más los días 20, 23 y 26.
Fig. 2 demuestra que la administración
intraperitoneal (i.p.) de OAE protege contra el desarrollo de la
EAE. Cuatro grupos de ratones SJL/J (7-8 ratones
por grupo) fueron inducidos a desarrollar la EAE por PPL
139-151/AFC. Diariamente a cada grupo se le inyectó
i.p. TFS (control), OAE, aceite de parafina o AFI, a partir del día
de carga encefalitogénica (día 0). El tratamiento se suspendió el
día 50 y se realizó el seguimiento y la evaluación del progreso de
la enfermedad en los ratones hasta el día 70.
Fig. 3 demuestra que la administración i.p. de
monooleato de manido (MOM) protege contra el desarrollo de la
Ratones EAE. (5-6 ratones por grupo) fueron
inducidos a desarrollar EAE con PPL 139-151/AFC. 100
\mul de TFS (control) o MOM fueron inyectados i.p. diariamente a
partir del día de carga encefalitogénica (día 0). El tratamiento se
suspendió el día 25 y la evaluación de signos clínicos continuó
hasta el día 73 después de la carga encefalitogénica.
Figs. 4A-4C demuestra la
detención del progreso de enfermedad y regresión de signos clínicos
de la EAE como resultado de la administración i.p. de OAE o AFI.
Fig. 4A - Desarrollo de la EAE en ratones a los que se les inyectó
i.p. OAE o AFI diariamente. Los ratones SJL/J fueron inducidos a
desarrollar la EAE por PPL 139-151/AFC. El día 12
después de carga encefalitogénica, a los ratones se les inyectaron
i.p. diariamente 100 \mul de TFS (control; 5 ratones) o OAE (13
ratones) o bien AFI (14 ratones), hasta el día 35 después de carga
encefalitogénica. Fig. 4B - Curso clínico de la EAE después de la
suspensión de tratamiento en ratones completamente recuperados,
subgrupos OAE-F (8 ratones) y AFI-F
(11 ratones). Fig 4C - Curso clínico de EAE después de que el
tratamiento fuera reiniciado a partir del día 40 en ratones
parcialmente recuperados, subgrupos OAE-P (5
ratones) y AFI-P (3 ratones).
Fig. 5 demuestra la detención del progreso de la
enfermedad (EAE) como resultado de administración s.c. de OAE y MOM
Los ratones SJL/J fueron inducidos a desarrollar la EAE por PPL
139-151/CFA. A los ratones (5-6
ratones por grupo) se les inyectaron s.c. diariamente 100 \mul de
TFS (control), MOM, OAE, o una mezcla 1:1 de OAE+MOM, a partir del
día 11 después de carga encefalitogénica, justo antes del inicio
clínico de EAE.
Fig. 6 demuestra que la administración s.c. de
OAE o MOM protege contra el desarrollo de EAE inducido por el
homogeneizado de médula espinal de ratón (HMER). Los ratones SJL/J
fueron inducidos a desarrollar EAE por inyección de HMER
emulsificado en AFC. A los ratones de cada grupo (4 ratones por
grupo) se les inyectaron s.c. diariamente 100 \mul de TFS
(control) o de OAE, MOM o de mezcla 1:1 de OAE+MOM, a partir del día
4 después de carga encefalitogénica. X indica muerte de todos los
ratones del grupo.
La presente invención presenta los ésteres de
ácidos grasos de cadena larga como agentes para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes y otros trastornos inflamatorios asociados
al sistema inmune.
El agente para el uso según la invención puede
ser derivado de un ácido graso C18 saturado o
cis-insaturado como ácido esteárico y ácido oleico
(ácido cis-9-octadecanoico), ácido
cis-vaccénico (ácido
cis-11-octadecanoico), ácido
linoleico (ácido
cis-9,12-octadecadienoico), ácido
g-linolénico (ácido
cis-6,9,12-octadecatrienoico), ácido
linolénico (ácido
cis-9,12,15-octadecatrienoico). En
la realización más preferente el ácido graso es ácido oleico.
Según una realización de la invención, el agente
es un alquil éster de un ácido alifático C18 saturado o
cis-insaturado, por ejemplo un alquil éster
C1-C24, preferentemente C1-C8, el
más preferente C2. Así el grupo alquil puede ser, por ejemplo,
metilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, hexilo y, el más
preferente, etilo.
En otra realización de la invención, el agente
es un monoéster o un poliéster de un ácido alifático C18 saturado o
cis-insaturado, con un poliol que tenga al menos
cuatro grupos hidroxi, por ejemplo, pero no limitándose a,
eritritol, pentaeritritol, sorbitol o manitol.
En otra realización de la invención, el agente
es un monoéster o un poliéster de un ácido alifático C18 saturado o
cis-insaturado, con un monosacárido, como glucosa,
manosa, fructosa, galactosa o ribosa, o con un disacárido, como
sucrosa, lactosa, maltosa o trehalosa, o con un polisacárido, como
dextrano, dextrina o amilodextrina (almidón soluble).
En la realización más preferente de la invención
el éster es oleato de etilo (en lo sucesivo abreviado como OAE) o
monooleato de manido (en lo sucesivo abreviado como MOM) o una
combinación de ambos.
Los trastornos autoinmunes y otros trastornos
inflamatorios asociados al sistema inmune que pueden ser tratados en
conformidad con la invención incluyen las enfermedades autoinmunes
organoespecíficas tales como esclerosis múltiple (EM), diabetes
mellitus insulinodependiente (DMID), artritis reumatoide, varias
formas de anemia (aplásica, hemolítica), hepatitis autoinmune,
tiroiditis, iridociclitis, escleritis, uveitis, orquitis, miastenia
gravis, púrpura trombocitopénica idiopática y enfermedades
inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y
colitis ulcerosa
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden incluir además del ingrediente activo un portador
farmacéuticamente aceptable y excipientes inertes. El agente puede
ser administrado por cualquier vía conveniente, por ejemplo, oral,
tópica, subcutánea e intramuscular. Estas composiciones pueden
fabricarse con métodos convencionales con los que están
familiarizados los conocedores de la materia, por ejemplo, según se
describe en "Remington's Pharmaceutical Science", A.R.
Gennaro, ed., 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton,
PA, EE.UU.
A continuación ilustraremos la invención con los
siguientes ejemplos.
Ratones. Hembras de ratones SJL/J
(H-2^{S}) fueron adquiridas de Jackson
Laboratories (Bar Harbor, ME, EE.UU.). Todos los ratones tenían la
edad de 2-3 meses cuando fueron utilizados en los
experimentos.
Materiales. El péptido PPL
139-151 que consiste de aminoácidos
139-151 de la secuencia de PPL de ratón que es
encefalitogénico para los ratones SJL/J (Tuohy et al., 1994),
fue sintetizado por la Unidad de síntesis del Instituto Weizmann,
utilizando una técnica de fase sólida en un sintetizados de péptidos
(Applied Biosystems Inc., Foster City, CA EE.UU.). La EAE inducida
por péptido PPL 139-151 en ratones SJL/J fue usada
como modelo para la EM y para otras enfermedades inflamatorias
autoinmunes organoespecíficas mediadas por células T.
Adyuvante de Freund incompleto (AFI), adyuvante
de Freund completo (AFC), y mycobacterium tuberculosis H37Ra se
obtuvieron de Difco (MI, EE.UU.); éster etílico de ácido oleico
(oleato de etilo, OAE) de ICN (CA, USA); monooleato de manido (MOM)
de Sigma (Israel); y aceite de parafina de Sigma (Israel).
Inducción de EAE. A los ratones se les
inyectaron s.c. bajo anestesia general en dos lugares en el costado
100 \mul de emulsión que contenía 200 \mug de PPL
139-151 en AFC que contenía 500 \mug de
Mycobacterium tuberculosis (Difco, MI, EE.UU.). Alternativamente, a
los ratones se les inyectaron s.c. en las cuatro patas 200 \mul
(volumen total) de emulsión que contenía homogeneizado de médula
espinal de ratón (HMER; 600 \mug) y Mycobacterium tuberculosis
(400 \mug). Después de la carga encefalitogénica, los ratones
fueron observados diariamente y las manifestaciones clínicas de EAE
fueron evaluadas usando una escala de 0-5, en la
cual 0: no hay signos clínicos, 1: cola flácida, 2: parálisis de
extremidad posterior, 3: parálisis de extremidad posterior y
paresis de extremidades anteriores, 4: parálisis completa de las
cuatro extremidades, 5: muerte.
Tratamiento de EAE por administración s.c. o
i.p. de OAE, MOM o AFI. En los tiempos indicados, a los ratones
les fueron inyectados s.c. en el costado o i.p. 100 \mul de OAE,
MOM, o AFI en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El efecto de OAE en el desarrollo de la EAE fue
probado en ratones SJL/J que desarrollan EAE clínica grave después
de inmunización con PPL 139-151/AFC. A partir del
día de la carga encefalitogénica (día 0), hasta la primera detección
de deterioro neurológico manifiesto (pérdida del tono de la cola, el
día 11-12 después de la inmunización), los ratones
recibieron diariamente una inyección s.c. de OAE (100 NI).
Posteriormente, se administró OAE (s.c.) en días alternos (día 13,
15 y 17), seguido de tres inyecciones más de OAE en los días 20, 23
y 26. Como se puede ver en Fig. 1, el tratamiento con OAE dio como
resultado una reducción significante de la gravedad clínica y la
incidencia de la EAE. En comparación con el grupo de control no
tratado en el cual 5 ratones de los 5 desarrollaron parálisis con la
puntuación clínica media máxima de 1.67 \pm 0.29, sólo 2 de los 5
ratones tratados con OAE desarrollaron EAE, y sólo con deterioro
clínico leve (gravedad media máxima = 0.5 \pm 0.32, X^{2} =
0.031 en comparación con el grupo de control). Estos resultados
indican que OAE podría tener un efecto beneficioso sobre el
desarrollo de la EAE.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A continuación, el efecto beneficioso de OAE
sobre la EAE fue probado utilizando una ruta distinta de
administración, por vía de inyección i.p. Un grupo adicional de
ratones tratados con aceite de parafina fue incluido en calidad de
"control de aceite". La EAE fue inducida en ratones SJUJ con
PPL 139-151/AFC. A los ratones tratados con OAE- o
con aceite de parafina se les inyectaron i.p. diariamente 100 \mul
del aceite pertinente, a partir del día de la carga
encefalitogénica (día 0). El tratamiento se suspendió el día 50 y se
realizó el seguimiento y la evaluación del progreso de enfermedad
en los ratones hasta el día 70. Según se muestra en Fig. 2, el
tratamiento con aceite de parafina no tuvo efecto sobre el
desarrollo de la enfermedad, y de manera similar a los ratones de
control no tratados, 8 de los 8 ratones desarrollaron EAE clínica
grave con la puntuación clínica media máxima de 2.70 \pm 1.02. Por
otro lado, los 5 de los 8 ratones tratados con OAE que
desarrollaron EAE, el inicio de la cual fue tardío, presentaban
solamente un deterioro neurológico muy leve (evaluación media
máxima 0.63 \pm 0.28, p = 0.043 en comparación con los grupos de
control). Como se puede ver en Fig. 2, el efecto protector del
tratamiento con OAE fue duradero ya que los ratones permanecieron
estables durante 20 días después de la suspensión del tratamiento
con OAE.
Cabe mencionar que un protocolo idéntico de
tratamiento con AFI, que contiene otro derivado de ácido oleico,
monooleato de manido (MOM), fue tan eficaz como OAE en la
protección contra la EAE y en la prevención del progreso de la
enfermedad (Fig. 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La posibilidad de que el efecto protector de AFI
pudiera ser atribuido a MOM fue comprobada por la administración
diaria de MOM a partir del día de la carga encefalitogénica (día 0).
La administración de MOM fue suspendida el día 25 después de la
inmunización, y la evaluación de los signos clínicos continuó hasta
el día 73 después de la carga encefalitogénica. Los resultados en
Fig. 3 demuestran que MOM administrado i.p. a diario a partir del
día 0 detuvo por completo el desarrollo de la enfermedad. El día
20, cuando los ratones de control (5 ratones afectados por EAE de
los 5) habían alcanzado una puntuación clínica media máxima de 3.4
\pm 0.69, todos los 6 ratones tratados con MOM seguían sin
presentar signos clínicos de EAE (p = 0.02). A partir del día 25,
cuando la administración i.p. diaria de MOM fue suspendida, con el
tiempo aparecieron signos clínicos muy leves en 3 de los 6 ratones.
El día 40 (15 días después de que las inyecciones de MOM fueran
suspendidas), la puntuación clínica media máxima en el grupo tratado
con MOM fue de 0.17 \pm 0.11, en comparación con la puntuación
clínica media máxima de 2.6 \pm 0.99 en el grupo de control (p =
0.014). El día 73 (48 días después de que las inyecciones de MOM
fueran suspendidas), la puntuación clínica media máxima en los
ratones tratados con MOM fue de 0.67 \pm 0.44 en comparación con
3.2 \pm 0.75 en el grupo de control (p = 0.012).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En vista del fuerte efecto protector que
proporciona OAE contra la EAE, a continuación analizamos si también
podía tratar una enfermedad en curso. El efecto terapéutico
potencial de OAE fue evaluado en ratones SJL/J inmunizados por
inducción de EAE con PPL 139-151/AFC. Con nuestro
protocolo de inmunización estándar, los primeros signos clínicos
manifiestos de la EAE generalmente aparecen el día
11-12. Por lo tanto, el tratamiento con OAE
(inyección i.p. diaria de 100 \mul OAE; 13 ratones tratados) fue
iniciado el día 12 después de la inmunización cuando más de 60% de
los ratones ya presentaban síntomas clínicos. Según se muestra en
la Fig. 4A, la administración i.p. de OAE iniciada en el momento de
inicio clínico de la EAE, detuvo inmediatamente el empeoramiento de
los síntomas clínicos de EAE, en comparación con los ratones de
control. Es más, la continuación del tratamiento con EOA dio como
resultado no sólo la detención inmediata del progreso de la
enfermedad, sino una regresión completa de los síntomas clínicos
durante 8-10 días después del inicio del tratamiento
(día 20, Fig. 4A). De esta manera, mientras la enfermedad en los
ratones de control progresó a la puntuación clínica media máxima de
3.5 \pm 0.69, el progreso de la enfermedad en los ratones tratados
con OAE se detuvo en la puntuación clínica media máxima de 0.83
\pm 0.53 inmediatamente después de la primera inyección de OAE, y
los síntomas clínicos disminuyeron después de ello. Como puede
apreciarse claramente en Fig. 4A, en los días 20-21,
cuando los síntomas en los ratones de control alcanzaron gravedad
clínica máxima (puntuación media = 3.5 \pm 0.69), los ratones
tratados con OAE casi no presentaban signos clínicos de EAE
(puntuación clínica media máxima= 0.17 \pm 0.11): El tratamiento
con OAE continuó hasta el día 35 después de la inmunización sin
reaparición obvia de síntomas clínicos de EAE (Fig. 4A). Se siguió
un régimen similar de tratamiento con AFI (14 ratones tratados), y
se observó un efecto terapéutico similar o mejor en EAE (Fig.
4A).
El día 40, después de 9 días sin administrar
tratamiento con OAE o AFI, los ratones habían permanecido estables
sin evidencia de exacerbación de la enfermedad o desarrollo de
recaídas (Fig. 4A). Para evaluar adicionalmente la eficacia de los
tratamientos, el día 40 cada grupo de tratamiento fue dividido en
dos subgrupos en función del grado de recuperación de la
enfermedad. De esta manera, para cada grupo de tratamiento (OAE o
AFI), los ratones que se habían recuperado con regresión completa
de signos clínicos de EAE, fueron unidos en un subgrupo mientras que
el otro subgrupo incluía a los ratones con signos clínicos
residuales de EAE (cola débil a flácida). En lo sucesivo estos
subgrupos se denominarán OAE-F o
AFI-F (subgrupos completamente recuperados; 8 y 11
ratones en los subgrupos OAE-F y
AFI-F respectivamente) y OAE-P o
AFI-P (subgrupos parcialmente recuperados; 5 y 3
ratones en los subgrupos OAE-P y AFIP
respectivamente). En los subgrupos OAE-F y
AFI-F que no presentaban signos clínicos de EAE, los
ratones permanecieron sin tratamiento y fueron monitorizados para
detectar la expresión clínica de EAE (Fig. 4B). Por otro lado, el
tratamiento i.p. diario con OAE o AFI fue reiniciado durante 40
días más en los ratones de los subgrupos OAE-P y
AFI-P respectivamente (Fig. 4C). Los resultados
obtenidos demuestran que la regresión de los signos clínicos de EAE
después del tratamiento con OAE o AFI es estable y que la
recuperación relativa es duradera. Por lo tanto, los ratones que se
habían recuperado por completo (OAE-F o
AFI-F) y no recibieron ningún tratamiento más,
permanecieron sanos o desarrollaron sólo signos clínicos muy leves
de EAE (puntuación clínica media máxima < 0.5) (Fig. 4B). En los
ratones que no se habían recuperado por completo durante el primer
curso de tratamiento (OAE-P o AFIP), el segundo
curso de administración i.p. diaria de OAE o AFI respectivamente no
tuvo un efecto más beneficioso en los signos clínicos de EAE (Fig.
4C); los ratones permanecieron relativamente estables con signos
clínicos leves (puntuación clínica media máxima para
OAE-P = 1.3 \pm 0.19, para AFI-P
= 0.68 \pm 0.20), los cuales, sin embargo, fueron
significantemente más bajos que los que se observaron en los
ratones de control no tratados (puntuación clínica media máxima= 3.1
\pm 0.7).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A continuación el potencial efecto terapéutico
de OAE y MOM fue evaluado por medio de administración s.c. diaria
de cada uno de ellos o de una combinación 1:1 de los mismos a partir
del día 11 después de la carga encefalitogénica, justo antes del
inicio clínico de EAE. Según se muestra en Fig. 5, todos los
tratamientos fueron altamente eficaces en detener el progreso de la
enfermedad, siendo la mezcla 1:1 de MOM y OAE la más potente. De
esta manera, el día 22, cuando el experimento fue detenido, la
puntuación clínica media de los ratones de control tratados con TFS
fue de 2.5 \pm 0.84, mientras que puntuación clínica media de los
ratones tratados con OAE fue de 0.83 \pm 0.40 (p = 0.07), y la de
los ratones tratados con MOM y MOM+OAE fue de 0.08 \pm 0.08 (p =
0.03) (Fig. 5).
La protección por administración s.c. de OAE o
MOM o una mezcla de OAE+MOM fue eficaz no solamente para la EAE
inducida por un péptido que representaba un único epitopo
encefalitogénico (PPL 139-151, Fig. 5), sino también
para la EAE inducida con homogeneizado de médula espinal de ratón
(HMER), que incluye todas las proteínas encefalitogénicas posibles.
Según se muestra en Fig. 6, después de la carga encefalitogénica con
HMER/AFC, todos los ratones de control habían muerto para el día 15
después de la inmunización; a diferencia de éstos, los ratones
tratados diariamente por administración s.c. de OAE o MOM o una
mezcla de OAE+MOM a partir del día 4 después de la carga
encefalitogénica, presentaban gravedad clínica marcadamente
reducida y el tratamiento con MOM dió como resultado una detención
casi completa del desarrollo de enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A pesar de que los mecanismos por los cuales
OAE, MOM o una mezcla de OAE+MOM suprimen eficazmente el desarrollo
de la EAE inducida por PPL 139-151- o HMER y
detienen el progreso de enfermedad en ratones aún no se han
comprendido, es obvio que el modo de acción mediante el cual OAE y
MOM bloquean el desarrollo de la EAE no consiste en dirigirse a las
células T encefalitogénicas a través de un mecanismo
antigenoespecífio. Estos resultados indican que el tratamiento por
OAE, MOM o una mezcla de OAE+MOM es asimismo eficaz en el bloqueo
del desarrollo de otras enfermedades autoinmunes.
La artritis autoinmune inducida por colágeno en
animales de laboratorio es similar a la artritis reumatoide humana
en varios aspectos y se utiliza ampliamente como modelo para su
equivalente humano (Harris, 1989). La enfermedad puede inducirse
inyectando a ratones H-2^{q} o
H-2^{r} colágeno del tipo II disuelto en 0.01M de
ácido acético y emulsificado en proporción 1:1 con AFC (Stuart
et al., 1982). La artritis, los síntomas de la cual consisten
en edema y eritema marcado de las patas anteriores y posteriores,
se desarrolla 20-25 días después de la inmunización
(Wooley et al., 1981). En base a la modulación eficaz de EAE
por OAE o MOM, se espera que las inyecciones diarias (s.c. o i.p.)
de OAE o MOM o de una mezcla de OAE+MOM iniciadas
7-10 días antes del inicio de la enfermedad
protegerían a los ratones contra el desarrollo de artritis. Es más,
se espera que la administración diaria de OAE, MOM o de una mezcla
de OAE+MOM detenga el progreso de la enfermedad, si se aplica a
partir del momento cuando los signos clínicos de artritis puedan ser
detectados por primera vez.
La DMID es una enfermedad autoinmune que aparece
como resultado de la destrucción de las células productoras de
insulina en los islotes de Langerhans del páncreas. Esta destrucción
se manifiesta por infiltrados de células mononucleares y un proceso
inflamatorio crónico en los islotes de individuos afectados (Castano
y Eisenbarth, 1990). La DMID se desarrolla espontáneamente en los
ratones NOD y proporciona un sistema de modelo animal que se asemeja
en alto grado a la DMID humana (Castano y Eisenbarth, 1990). Los
ratones NOD desarrollan la insulitis espontáneamente a la edad de
4-6 semanas y la hiperglicemia a partir de 12
semanas de edad (Bach, 1994). En vista de los resultados obtenidos
con la EAE, se espera que las inyecciones diarias (s.c. o i.p.) de
OAE o MOM o de una mezcla de OAE+MOM a partir de 3 semanas de edad
suprimiría el desarrollo de la insulitis y la diabetes posterior en
los ratones NOD tratados. Es más, se espera que las inyecciones
diarias de OAE, MOM o OAE+MOM a las 10-11 semanas de
edad detengan su progreso hacia la diabetes completamente
desarrollada.
El desarrollo de enfermedades autoinmunes
mediadas por anticuerpos tales como el lupus eritematoso o la
miastenia gravis, depende de las células T auxiliares efectivas. Por
lo tanto es razonable suponer que la administración de OAE, MOM o de
una mezcla de OAE+MOM podría modular la producción de anticuerpos
patogénicos a través de los mecanismo(s) que afectan las
células T auxiliares. Por lo tanto, OAE o MOM o una mezcla de
OAE+MOM, los cuales es improbable que sean tóxicos para humanos,
pueden considerarse agentes potenciales para el tratamiento de
diversas enfermedades autoinmunes, y asimismo para las enfermedades
de injerto-contra-huésped y rechazo
de injerto, que están asociadas a reacciones inflamatorias mediadas
por las células T.
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[0042]
Claims (8)
1. Uso de un éster de un ácido graso C_{18}
saturado o cis-insaturado con un alcanol C_{1} -
C_{24}, con un poliol que tenga como mínimo cuatro grupos hidroxi
o un anhidro derivado del mismo, o con un monosacárido, o una
combinación de dichos ésteres, para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes organoespecificas.
2. Uso según la reivindicación 1 en el cual
dicho ácido graso C_{18} saturado es ácido esteárico y dicho ácido
graso C_{18} cis-insaturado es ácido oléico.
3. Uso según la reivindicación 2 en el cual
dicho éster es oleato de etilo.
4. Uso según la reivindicación 2 en el cual
dicho éster es monooleato de manido.
5. Uso según la reivindicación 2 de una mezcla
de oleato de etilo y monooleato de manido.
6. Uso según la reivindicación 5 de una mezcla
1:1 de oleato de etilo y monooleato de manido.
7. Uso según una de las reivindicaciones de 1 a
6 en el cual dicha enfermedad autoinmune organoespecífica se
selecciona entre esclerosis múltiple (MS), diabetes mellitus
insulinodependiente (IDDM), artritis reumatoide, tiroiditis,
miasthenia gravis, anemia aplástica, anemia hemolítica, hepatitis
autoinmune, iridociclitis, escleritis, uveitis, orquitis, púrpura
trombocitopenica idiopática y enfermedades inflamatorias del
intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
8. Una composición farmacéutica que incluya un
éster de un ácido graso C_{18} saturado o
cis-insaturado con un alcanol C_{1} - C_{24},
con un poliol que tenga como mínimo cuatro grupos hidroxi o un
anhidro derivado del mismo, o con un monosacárido, o una
combinación de dichos ésteres, para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes organoespecificas.
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