ES2320564T3 - Nuevas 5-acilindolinonas con contenido en cicloalquilo, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en donde R 1 significa un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o un grupo arilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, en donde por un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo, R 2 significa un grupo alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7 lineal o ramificado, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3, con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto los heteroátomos como los sustituyentes también pueden ser iguales o diferentes, un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, un grupo fenilo, al que está condensado otro anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, y en donde el biciclo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres grupos alquilo C1-3, nitro, ciano, amino, di-(alquil C1-3)-amino, alquil C1-3-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, aril-sulfonilami-no, trifluorometilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alcoxi C1-3, di-(alquil C1-3)amino-alquil C 1-3-oxi, alcoxi C 1-3-carbonilo, alquil C 1-3-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C 1-3-aminocarbonilo, alcoxi C 1-3-carbonil-alquil C 1-3-aminocarbonilo, amino-alquil C 1-3-aminocarbonilo, alquil C 1-3-amino-alquil C 1-3aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonil-alcoxi C1-3, alquil C1-3-amino-carbonil-alcoxi C1-3, amino-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alcoxi C1-3, alquiloxi C1-3-carbonil-alcoxi C1-3, piperidinilcarbonil-alcoxi C1-3, piperazinilcarbonil-alcoxi C1-3, 4-(alquil C1-3)-piperazinilcarbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C 1-3, alcoxi C 1-3-carbonilalquilo C 1-3, amino-alquilo C 1-3, di-(alquil C 1-3)-amino-alquilo C 1-3, alquil C 1-3-carbonilamino-alquilo C 1-3, ftalimido, pirrolilo o mono- o di-alquil C 1-3-pirrolilo, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y R 3 significa un grupo cicloalquilo C 3-8, un grupo ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo o ciclopentilo, que está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, alquiloxi C1-4-carbonilamino, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, carboxi, N-(alquil C1-3)-N-(fenil-alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, piperidino-alquilo C 1-3, piperazino-alquilo C 1-3, 4-(alquil C 1-3)-piperazino-alquilo C 1-3, pirrolidino-alquilo C 1-3, 2-oxopirrolidino-alquilo C 1-3, morfolino-alquilo C 1-3, carboxi, alcoxi C 1-4-carbonilo, di-(alquil C 1-3)-amino-alquil C 1-3aminocarbonilo, amino-alquiloxi C1-3, alquil C1-3-amino-alquiloxi C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquiloxi C1-3 o etilendioxi, un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, en el que el grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado en cada caso por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo, un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo alquilo C1-3 y un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, en el que el grupo metileno en posición 4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo, un grupo piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo, que en el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-5, lineal o ramificado, bencilo, alquil C1-5-carbonilo, alquil C1-5-sulfonilo, fenil-carbonilo, fenil-sulfonilo, hidroxicarbonil-alquilo C1-3, morfolinocarbonil-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, alquil C1-5-amino-carbonilo, alquil C1-3aminosulfonilo, alcoxi C 1-4-carbonil-alquilo C 1-3, di-(alquil C 1-3)-amino-carbonil-alquilo C 1-3, alquil C 1-3-amino-carbonil-alquilo C 1-3, amino-carbonil-alquilo C 1-3, di-(alquil C 1-3)-amino-alquil C 1-3-carbonilo, alquil C 1-3-amino-alquil C1-3-carbonilo, amino-alquil C1-3-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-alquil C1-3-aminocarbonilo, alquiloxi C1-4-carbonil-amino-alquil C1-3-carbonilo, 4-[di-(alquil C1-3)-amino-alquiloxi C1-3]-fenil-carbonilo, 4-[di-(C1-3-alquil)-aminoalquiloxi C1-3]-fenil-alquil C1-3-carbonilo o pirrolidino-alquil C1-3-carbonilo, un grupo piperidin-4-ilo, que en el entramado de carbonos está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C 1-3, un grupo piperidin-1-ilo, que en el entramado de carbonos puede estar sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C 1-3, un grupo piperazinilo, que en posición 4 puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-3, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo hidroxi o un grupo 6-metil-6-aza-biciclo[3.1.1]heptanilo u 8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1.]-octanilo, en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Description
Nuevas 5-acilindolinonas con
contenido en cicloalquilo, su preparación y su uso como
medicamentos.
Objeto de la presente invención son nuevas
5-acilindolinonas con contenido en cicloalquilo de
la fórmula general
sus tautómeros, sus enantiómeros,
sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus
sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, por
ejemplo un efecto inhibidor sobre proteína-quinasas,
en particular un efecto inhibidor sobre la actividad de la
glucógeno-sintasa-quinasa
(GSK-3 -
Glykogen-Synthase-kinase), su
preparación, su uso para la prevención o el tratamiento de
enfermedades o estados que están relacionados con una actividad
alterada de GSK-3, en particular de diabetes
mellitus tipo I y tipo II, trastornos asociados a diabetes, tales
como neuropatía diabética, enfermedades neurológicas degenerativas,
tal como la enfermedad de Alzheimer, apoplejía, lesiones
neurotraumáticas, trastornos bipolares, medicamentos que contienen
un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente
compatible del mismo, así como procedimientos para su
preparación.
En el documento WO 01/27080 se describen
derivados de indolinona sustituidos en posición 5, los cuales
inhiben la proliferación de células tumorales. Bramson et
al. Describen en J. Med. Chem. 2001, 44,
4339-4358, compuestos de oxindol con un efecto
inhibidor sobre CDK2 (quinasa dependiente de ciclina 2).
En la fórmula I anterior significan
R^{1} un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos
de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte,
por átomos de flúor, o
un grupo arilo, eventualmente sustituido con un
átomo de flúor, cloro o bromo,
en donde por un grupo arilo se ha de entender un
grupo fenilo o naftilo,
R^{2} un grupo alquilo
C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}
lineal o ramificado,
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo
o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, con
uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto
los heteroátomos como los sustituyentes también pueden ser iguales
o diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi,
un grupo fenilo, al que está condensado otro
anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con
uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los
heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, y en donde el biciclo
puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido con
uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
aril-sulfonilami-no,
trifluorometilo, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carboxi,
alcoxi C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-oxi, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alquil
C_{1-3}-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3},
amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alcoxi
C_{1-3}, alquiloxi
C_{1-3}-carbonil-alcoxi
C_{1-3},
piperidinilcarbonil-alcoxi
C_{1-3},
piperazinilcarbonil-alcoxi
C_{1-3}, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinilcarbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o
di-(alquil C_{1-3})-pirrolilo, en
donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} un grupo cicloalquilo
C_{3-8},
un grupo ciclohexilo, ciclohexenilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo o ciclopentilo, que está
sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3},
alquilo C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquiloxi
C_{1-4}-carbonil-amino,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, N-(alquil
C_{1-3})-N-(fenil-alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, piperidino-alquilo
C_{1-3}, piperazino-alquilo
C_{1-3}, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazino-alquilo
C_{1-3}, pirrolidino-alquilo
C_{1-3},
2-oxo-pirrolidino-alquilo
C_{1-3}, morfolino-alquilo
C_{1-3}, carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
amino-alquiloxi C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-alquiloxi
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3} o etilendioxi,
un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, en el que
el grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado en cada caso
por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o
un grupo sulfinilo,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un
grupo alquilo C_{1-3} y un grupo hidroxi,
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
en el que el grupo metileno puede estar reemplazado en posición 4
por un átomo de oxçigeno o un átomo de azufre,
un grupo
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
homopiperidin-4-ilo o
pirrolidin-3-ilo, que en el átomo de
nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1-5}, lineal o ramificado, bencilo, alquil
C_{1-5}-carbonilo, alquil
C_{1-5}-sulfonil-fenil-carbonilo,
fenil-sulfonilo,
hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3},
morfolinocarbonil-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-4}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
alquil
C_{1-5}-amino-carbonilo,
alquil C_{1-3}-aminosulfonilo,
alcoxi
C_{1-4}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alquilo
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-carbonil-alquilo
C_{1-3},
amino-carbonil-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alquiloxi
C_{1-4}-carbonil-amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo, 4-[di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}]-fenil-carbonilo,
4-[di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}]-fenil-alquil
C_{1-3}-carbonilo o
pirrolidino-alquil
C_{1-3}-carbonilo
un grupo
piperidin-4-ilo, que en el entramado
de carbonos está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo
C_{1-3}, tal como, por ejemplo, un grupo
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo
o un grupo
2,6-dimetil-piperidin-4-ilo,
un grupo
piperidin-1-ilo, que en el entramado
de carbonos puede estar sustituido con uno a cuatro grupos alquilo
C_{1-3},
un grupo piperazinilo, que en la posición 4
puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, en donde el grupo alquilo puede estar
sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo hidroxi, o
un grupo
6-metil-6-aza-biciclo[3.1.1]heptanilo
u
8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1.]-octanilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Si no se mencionó de otro modo, por la expresión
grupo heteroarilo de 5 miembros se ha de entender, preferiblemente,
un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, y por la
expresión grupo heteroarilo de 6 miembros se ha de entender un grupo
piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo.
Por un grupo arilo se ha de entender, si no se
mencionó de otro modo, un grupo fenilo o naftilo; se prefiere el
grupo fenilo.
Si no se menciona de otro modo, los grupos
alquilo mencionados pueden ser siempre lineales o ramificados, por
lo tanto por un grupo butilo se ha de entender tanto un grupo
n-butilo como un grupo iso- o terc.-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula
general I, en los que
R^{2} y R^{3} están definidos como se
menciona precedentemente y
R^{1} significa un grupo metilo, etilo,
propilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
\newpage
Se prefieren particularmente los compuestos de
la fórmula general I, en los que
R^{1} significa un grupo metilo, etilo,
propilo o fenilo,
R^{2} significa un grupo piridinilo,
pirazinilo o furanilo,
un grupo alquilo C_{1-7}
lineal o ramificado,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con
uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos
grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
alquil C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3},
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-oxi, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-amino-carbonilo,
hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3} o alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, en donde los sustituyentes son iguales o
diferentes, y
R^{3} significa un grupo cicloalquilo
C_{3-7},
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un
grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, carboxi, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
amino-alquiloxi C_{1-3},
N-(alquil
C_{1-3})-N-(fenil-alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, piperidino-alquilo
C_{1-3}, piperazino-alquilo
C_{1-3}, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazino-alquilo
C_{1-3}, pirrolidino-alquilo
C_{1-3},
2-oxo-pirrolidino-alquilo
C_{1-3}, morfolino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3},
un grupo ciclohexilo, en el que el grupo
metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de azufre,
un grupo piperidinilo, que en el átomo de
nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, bencilo, carboxi,
hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, o
un grupo 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
así como sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy particularmente los compuestos
de la fórmula general I, en los que
R^{1} significa un grupo metilo o etilo,
R^{2} significa un grupo furanilo,
un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi
o etilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con
uno o dos grupos metoxi, y
R^{3} significa un grupo ciclohexilo, que está
sustituido con un grupo dimetilamino,
un grupo ciclohexilo, en el que el grupo
metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de azufre,
o
un grupo piperidinilo, que en el átomo de
nitrógeno está sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3},
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
\newpage
En particular, se han de mencionar los
siguientes compuestos de la fórmula general I:
(a)
5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
5-acetil-3-[fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
5-acetil-3-[fenil-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(d)
5-acetil-3-[fenil-(1-propil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e)
5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f)
5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(g)
5-acetil-3-[4-metoxi-fenil-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(h)
5-acetil-3-[4-metoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(i)
5-acetil-3-[3-metoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(j)
5-acetil-3-[3,5-dimetoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(k)
5-acetil-3-[fenil-(tetrahidrotiopiran-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(l)
5-propionil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
\newpage
(m)
5-acetil-3-[furan-3-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(n)
5-acetil-3-[1-fenil-(trans-4-dimetilaminometil-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(o)
5-acetil-3-[(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-propiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(p)
5-acetil-3-[1-metil-piperidin-4-ilamino)-propiliden]-2-indolinona
\newpage
(q)
5-acetil-3-[4-triflourometil-fenil-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
así como sus tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
Conforme a la invención, los compuestos de la
fórmula general I se obtienen según procedimientos en sí conocidos,
por ejemplo según los siguientes procedimientos:
a) reacción de un compuesto de la fórmula
general
en la que R^{1} y R^{2} están
definidos como se ha mencionado al
comienzo,
R^{18} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, y
Z significa un grupo lábil, tal como, por
ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi,
alquilsulfonilo, alquil-arilsulfonilo,
trialquilsililoxi o aril-alcoxi, p. ej. un átomo de
cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi, metanosulfonilo,
toluenosulfonilo, trimetilsililoxi o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
(III),R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} está definido
como se ha mencionado al
comienzo,
en donde grupos hidroxi, amino o imino,
eventualmente contenidos en los radicales R^{2} y/o R^{3} pueden
estar transitoriamente protegidos por grupos protectores
adecuados;
y, en caso necesario, subsiguiente separación de
un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo
lactama o imino.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno
del grupo lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc.-butiloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo y
La reacción se lleva a cabo, convenientemente,
en un disolvente, tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o sus
mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte, tal como
trietilamina,
N-etil-diisopropilamina o
hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre
20 y 175ºC, pudiendo separarse al mismo tiempo un grupo protector
utilizado.
Si Z en un compuesto de la fórmula general II
significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de una base inerte, a temperaturas
entre 20 y 120ºC.
Si Z en un compuesto de la fórmula general II
significa un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi, entonces la reacción
se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200ºC.
La subsiguiente separación, eventualmente
necesaria, de un grupo protector utilizado se lleva a cabo,
convenientemente, por hidrólisis en un disolvente acuoso o
alcohólico, p. ej. en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua,
tetrahidrofura-no/agua, dioxano/agua,
dimetilformamida/agua, metanol o etanol, en presencia de una base
alcalina, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100ºC,
preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC,
o, ventajosamente, por transamidación con una
base orgánica tal como amoniaco, butilamina, dimetilamina o
piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol,
dimetilformamida y sus mezclas o en un exceso de la amina empleada,
a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre
10 y 50ºC.
b) Para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo aminocarbonilo: reacción de un
compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la correspondiente
amina para dar el correspondiente compuesto de aminocarbonilo;
c) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo carbonilamino: reacción de un
compuesto, que contiene un grupo amino, con el correspondiente
cloruro de ácido para dar el correspondiente compuesto de
carbonilamino;
d) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo aminometilo: hidrogenación de un
compuesto que contiene un grupo ciano, para dar el correspondiente
derivado de aminometilo;
e) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo amino: reducción de un compuesto
que contiene un grupo nitro.
A continuación, se pueden separar grupos
protectores eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así
obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros
y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se
transforman en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
o bases inorgánicos u orgánicos.
Además, los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar
en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas
cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y
compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se
pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans
obtenidas se pueden separar en sus isómeros cis y trans, los
compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en
racematos se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase
Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry",
Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) se pueden separar en sus
antípodas ópticos y compuestos de la fórmula general I con al menos
2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus
diferencias físico-químicas, según métodos en sí
conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada,
en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en froma
racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal
como se ha mencionado antes.
La separación en los enantiómeros se efectúa,
preferiblemente, por separación en columna en fases quirales o por
recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción
con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto
racémico sales o derivados, tales como, p. ej., ésteres o amidas, en
particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y
separación de la mezcla diastereoisómera de sales o del derivado,
obtenido de esta manera, p. ej. en virtud de diferentes
solubili-dades, pudiendo liberarse a partir de las
sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas
libres mediante la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente
activos, particularmente habituales, son, p. ej., las formas D y L
del ácido tartárico o dibenzoiltartárico, ácido
di-O-p-toluoil-tartárico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido
glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol
ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo
en amidas entra en consideración, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos
se pueden transformar en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en
consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I,
así obtenidos, en el caso de que contengan un grupo carboxi, se
pueden transformar en caso deseado, a continuación, en sus sales con
bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases
entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales II a
III, utilizados como sustancias de partida, son conocidos por la
bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la
bibliografía (véanse los Ejemplos I a XI).
Como ya se ha mencionado al comienzo, los
compuestos de la fórmula general I conformes a la invención y sus
sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades
farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la enzima
GSK-3.
La glucógeno sintasa quinasa-3
(GSK-3) es una
serina/treonina-quinasa que existe en dos isoformas,
GSK-3\alpha y GSK-3\beta.
GSK-3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa, una
enzima clave de la regulación, dependiente de insulina, de la
glucógeno sintasa (Embi et al., Eur. J. Biochem. 107,
519-527, (1980)), pero in vitro también una
pluralidad de otras enzimas reguladoras. A estas proteínas
pertenecen la proteína Tau asociada al microtúbulo, factor de
iniciación del alargamiento 2b (eIF2b),
\beta-catenina, axina,
ATP-citrato-liasa, factor de choque
térmico 1, c-Jun, c-myc,
c-myb, CREB y CEBPa. Estos diferentes sustratos
implican un papel para GSK-3 en muchas zonas del
metabolismo celular, la proliferación, la diferenciación y el
desarrollo.
La diabetes de tipo 2 se distingue por una
resistencia a la insulina en diferentes tejidos tales como los
músculos del esqueleto, hígado y tejido adiposo y por una secreción
alterada de insulina del páncreas. El almacenamiento de glucógeno
en el hígado y músculo es de gran importancia para la conservación
del equilibrio de glucosa. En la diabetes de tipo 2 está disminuida
la actividad de la glucógeno sintasa y, por consiguiente, está
reducida la tasa de la síntesis de glucógeno. Además, se pudo
demostrar que GSK-3 en el músculo diabético de tipo
2 es expresada de modo reforzado y que, por consiguiente, una
actividad incrementada de GSK-3 va acompañada de
una tasa de síntesis de glucógeno reducida (Nikoulina et al.,
Diabetes 49, 263-271, (2000)). Una inhibición de la
actividad de GSK-3 estimula la glucógeno sintasa,
por consiguiente refuerza la síntesis de glucógeno y, en última
instancia, conduce a una reducción de los niveles de glucosa. Por lo
tanto, una inhibición de GSK-3 es de relevancia
terapéutica para el tratamiento de diabetes de tipo 1 y tipo 2, así
como de la neuropatía diabética.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza, entre
otros, porque la proteína Tau asociada al microtúbulo está presente
fosforilada de forma excesivamente intensa (Cohen & Frame,
Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2, 1-8,
(2001)). GSK-3 fosforila muchos de estos lugares de
fosforilación de Tau in vitro, con lo que se impide la unión
a microtúbulos. Con ello, Tau se encuentra a disposición para un
ensamblaje incrementado de filamentos que se fundamenta en la
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurológicas de la
degeneración neuronal. Se pudo demostrar que inhibidores de
GSK-3, tales como insulina o litio, determinan una
desfosforilación parcial de Tau en células neuronales (Cross et
al., J. Neurochem. 77, 94-102 (2001)). Por lo
tanto, una inhibición de GSK-3 puede ser de
relevancia terapéutica para el tratamiento de enfermedades
neurológicas degenerativas, tal como la enfermedad de
Alzheimer.
Por consiguiente, inhibidores de la actividad de
GSK-3 pueden ser de utilidad desde un punto de vista
terapéutico y/o preventivo para una serie de enfermedades en las
que es útil una inhibición de GSK-3, tales como en
el caso de la diabetes y enfermedades asociadas a diabetes,
enfermedades neurodegenerativas crónicas, y demencias, tales como
la enfermedad de Alzheimer, en el síndrome de Parkinson,
enfermedades de Pick, demencia en el caso de encefalopatía
arterioesclerótica subcortical (EAS), enfermedad de Huntington,
esclerosis múltiple, enfermedades infecciosas (meningoencefalitis,
sífilis, absceso cerebral, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, SIDA), complejo de demencia con
corpúsculos de Lewy, enfermedades neurotraumáticas, tales como
aploplejía aguda, esquizofrenia, depresión maniaca, hemorragia
cerebral, alopecia, adiposidad, enfermedades ateroscleróticas
cardiovasculares, hipertensión sanguínea, síndrome de PCO, síndrome
metabólico, isquemia, cáncer, leucopenia, síndorme de Down,
inflamaciones, inmundeficiencia.
Un nuevo estudio (Sato, N. et al., Nature
Medicine 10, 55-63 (2004)) demuestra que inhibidores
de GSK-3 pueden contener la pluripotencia de
células primitivas, lo que puede posibilitar nuevas posibilidades de
aplicación en el marco de la terapia regenerativa mediante células
primitivas.
El efecto de sustancias sobre la actividad de
GSK-3 se llevó a cabo según el siguiente protocolo
de procedimiento que se basa en la fosforilación de de un péptido
26mero (YRRAAVPPSPSLSRHSSFHQpSEDEEE) de la glucógeno sintasa, cuya
secuencia presenta los lugares de fosforilación para
GSK-3 y cuya pre-fosforilación se
diferencia con (pS).
La sustancia de ensayo se disuelve en DMSO/agua.
GSK-3\beta (Universidad de Dundee, GB) disuelta en
MOPS (ácido morfolinopropanosulfónico) 10 mM, EDTA 0,05 mM, Brij al
0,005%, glicerina al 2,5%, mercaptoetanol al 0,05%, pH 7,0, se
mezcla con 10 \muM de [^{33}P]-ATP, 0,25 \muM
de péptido 26mero y se incuba con la sustancia disuelta en Tris 50
mM, MgCl_{2} 10 mM, mercaptoetanol al 0,01%, pH 7,5, a la
temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de
ácido fosfórico 75 mM. La tanda de reacción se transfirió a placas
de filtro de fosfocelulosa (Millipore) y se filtró hasta sequedad y
se lavó dos veces con ácido fosfórico 75 mM. La
fosfori-lación se determinó midiendo la
radiactividad en el filtro en un contador de centelleo (Topcount,
Packard). La capacidad de una sustancia de inhibir
GSK-3 se determina mediante comparación de la señal
de una tanda de reacción con diferentes concentraciones de
sustancia con la señal de la tanda de reacción sin sustancia. Los
valores CI_{50} se calculan mediante el análisis de regresión no
lineal con ayuda del software GraphPad Prism.
Los valores CI_{50} típicos para las
sustancias investigadas se encontraban entre 0,0001 \muM y 1
\muM.
Este ensayo sirve para investigar el efecto de
sustancias de ensayo sobre la síntesis de glucógeno en células.
Células de hepatoma C3A (ATCC) se cultivan con
una densidad de 100000 células/ml en placas de 96 pocillos y en
forma de monocapa en el medio hasta la confluencia. El medio se
retira y las células se lavan varias veces con PBS y, a
continuación, en tampón KRBH (NaCl 134 mM, KCl 3,5 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 0,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM,
NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4) con BSA al 0,1% y glucosa 0,5
mM durante 60 min a 37ºC. Se añaden la sustancia de ensayo y 0,2
\muCi de D-[U^{14}C]-glucosa (Amersham) y las
células se incuban durante otros 60 min bajo las mismas
condiciones. Después de retirar el tampón de incubación, las
células se lavan varias veces con PBS frío y luego se lisan
durante10 min a 37ºC y durante 10 min a la temperatura ambiente con
NaOH 1 M. Los lisados de células se transfieren a a placas de filtro
y el glucógeno se precipita mediante incubación durante 2 h con
etanol frío (al 70%) sobre hielo. Los precipitados se lavan varias
veces con etanol y se filtran hasta sequedad. El glucógeno
sintetizado se determina midiendo la radiactividad
(^{14}C-glucosa incorporada) en las placas de
filtro en un contador de centelleo (Topcount, Packard).
La capacidad de una sustancia para la
estimulación de la glucógeno sintasa se determina mediante
comparación de la señal de una tanda de reacción con diferentes
concentraciones de sustancia con la señal de la tanda de reacción
sin sustancia.
Ratones db/db de 7 - 9 semanas de edad, en
ayunas (Janvier, Francia) se pesan y se les extrae sangre de la
punta de la cola. Esta sangre sirve para la primera medición de la
glucosa, en virtud de la cual los animales se distribuyen al azar y
se dividen en grupos. La sustancia de ensayo a examinar puede
administrarse por vía oral o i.p. en forma de suspensión en
Natrosol al 0,5%. 30 minutos después de la administración de
sustancia se les administra a los animales, por vía oral, 2 g/kg de
glucosa en un volumen de 0,1 ml/100 g de peso corporal disueltos en
solución de NaCl. A continuación, de la sangre de la cola se
determinan, a intervalos de tiempo determinados [30, 60, 120 y 180
minutos después de la administración de glucosa por vía oral], los
valores de glucosa con un glucómetro (Ultra OneTouch,
Lifescan).
Por ejemplo, el compuesto 1 muestra un claro
efecto en el ensayo oral de tolerancia a la glucosa.
Los compuestos preparados conforme a la
invención son bien compatibles ya que, por ejemplo, después de la
administración oral de 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 a ratas
no se pudieron observar alteraciones en el comportamiento de los
animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden utilizarse en combinación con otras sustancias
activas. A los agentes terapéuticos, adecuados para una combinación
de este tipo pertenecen, p. ej., antidiabéticos, tales como, por
ejemplo, metformina, sulfonilureas (p. ej. glibenclamida,
tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida,
tiazolidindionas (p. ej. rosiglitazona, pioglitazona),agonistas y
antagonistas de PPAR-gamma (p. ej. GI 262570),
moduladores de PPAR-gamma/alfa (p. ej. KRP 297),
inhibidores de alfa-glucosidasa (p. ej. acarbosa,
voglibosa), inhibidores de DPP-IV, antagonistas de
alfa2, insulina y análogos de insulina, análogos de
GLP-1 y GLP-1 (p. ej.
exendin-4) o amilina. Junto a ellos, inhibidores de
SGLT2, tal como T-1095, inhibidores de la
proteína-tirosina-fosfatasa 1,
sustancias que determinan una producción desregulada de glucosa en
el hígado, tales como, p. ej., inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, o de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la
glucógeno-fosforilasa, antagonistas del receptor de
glucagon e inhibidores de la
fosfoenol-piruvatocarboxiquiinasa, de la
piruvatodehidroquinasa, reductores de lípidos, tales como, por
ejemplo, inhibidores de
HMG-CoA-reductasa (p. ej.
simvastatina, atorvastatina), fibratos (p. ej. bezafibrato,
fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de
PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta,
inhibidores de ACAT (p. ej. avasimiba) o inhibidores de la
resorción de colesterol, tales como, por ejemplo, ezetimiba,
sustancias fijadoras de ácidos biliares, tales como, por ejemplo,
colestiramina, sustancias inhibidoras del transporte iliaco de
ácidos biliares, compuestos que aumentan HDL, tales como, por
ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o sustnacias
activas para el tratamiento de la obesidad, tales como, por
ejemplo, sibutramina o tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina,
axoquina, antagonistas del receptor cannbinoide1, antagonistas del
receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4,
antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas \beta_{3}, tales como
SB-418790 o AD-9677, al igual que
agonistas del receptor de 5HT2c.
Además, es adecuada una combinación con
medicamentos para influir sobre la hipertensión sanguínea, tales
como, p.ej., antagonistas AII o inhibidores de ACE, diuréticos,
bloqueadores \beta, antagonistas de Ca y otros, o combinaciones
de ellos.
En general, los inhibidores de
GSK-3 se pueden preparar de diferentes maneras:
oral, transdermal, intranasal, parenteral o, bajo determinadas
circunstancias, intrarrectal. La forma de administración preferida
es la administración oral diaria, que puede realizarse varias veces
al día. Inhibidores de GSK-3 son eficaces a lo largo
de un amplio intervalo de dosis. Así, la dosificación puede
encontrarse, por ejemplo, entre 0,001 y 100 mg/kg.
Para ello, los compuestos de la fórmula I
preparados conforme a la invención, eventualmente en combinación
con otras sustancias activas, pueden incorporarse en preparados
galénicos habituales, tales como tabletas, grageas, cápsulas,
polvos, suspensiones o supositorios, junto con una o varias
sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, p.
ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa
microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido
cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina,
agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol
cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido
en grasa, tal como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más
detalladamente la invención.
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Ejemplo
I
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171 g (1,28 mol) de cloruro de aluminio se
enfrían en 500 ml de 1,2-dicloroetano en un baño de
hielo. Luego se añaden gota a gota 78 g (1,1 mol) de cloruro de
acetilo, de modo que la temperatura no sobrepase los 10ºC. Al cabo
de 1 h se añaden en 4 porciones 71,3 g (0,53 mol) de
2-indolinona
(1,3-dihidro-indol-2-ona)
y la temperatura se mantiene en 10-12ºC. La mezcla
de reacción se deja calentar lentamente, durante la noche, hasta la
temperatura ambiente. A continuación, la solución se añade,
lentamente y bajo fuerte agitación, a 1 kg de hielo. La papilla se
diluye con 1 l de agua y se continúa agitando todavía durante 30
min. El precipitado se filtra luego con succión.
Rendimiento: 80,9 g (86,3% de la teoría)
R_{f} = 0,36 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{10}H_{9}NO_{2} (PM = 175,19)
Espectro de masas: m/z = 174
(M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo I se preparan los
siguientes compuestos:
- (1)
- 5-propionil-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de propionilo
- \quad
- Rendimiento: 72% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{11}H_{11}NO_{2} (PM = 189,22)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 188 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- 5-butiril-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido butírico (cloruro de butirilo)
- \quad
- Rendimiento: 68% de la teoría
- \quad
- C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 202 (M-H)^{-}
\newpage
- (3)
- 5-isobutiril-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de isobutirilo
- \quad
- Rendimiento: 13% de la teoría
- \quad
- C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 202 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
- (4)
- 5-hexanoil-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido hexanoico
- \quad
- Rendimiento: 88% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,51 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
- \quad
- C_{14}H_{17}NO_{2} (PM = 231,30)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 230 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
- (5)
- 5-benzoil-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido benzoico
- \quad
- Rendimiento: 80% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,46 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{15}H_{11}NO_{2} (PM = 237,26)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 236 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
48,9 g (0,279 mol) de
5-acetil-2-indolinona
se agitan en 400 ml de anhídrido de ácido acético durante 2 h en un
baño de aceite a 140ºC. En este caso se desprende el material de
partida. A continuación, se deja enfriar la mezcla de reacción, se
concentra, el precipitado se filtra con succión, se lava con
dietiléter y el producto se seca.
Rendimiento: 56,0 g (92,4% de la teoría)
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{12}H_{11}NO_{3} (PM = 217,223)
Espectro de masas: m/z = 216
(M-H)^{-}
\newpage
Análogamente al Ejemplo II se preparan los
siguientes compuestos:
- (1)
- 1-acetil-5-propionil-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 5-propionil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
- \quad
- Rendimiento: 79% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{13}H_{13}NO_{3} (PM = 231,25)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 232 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- 1-acetil-5-benzoil-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 5-benzoil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
- \quad
- Rendimiento: 89% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{17}H_{13}NO_{3} (PM = 279,294)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 278 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
- (3)
- 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 5-hexanoil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
- \quad
- R_{f} = 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{16}H_{19}NO_{3} (PM = 273,33)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 272 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
III
32,6 g (150 mmol) de
1,5-diacetil-2-indolinona
se suspenden en 100 ml de éster trietiílico de ácido ortobenzoico y
se agitan con 150 ml de anhídrido de ácido acético a 110ºC durante
una noche. Después se añaden de nuevo 50 ml de éster trietílico de
ácido ortobenzoico y se agita durante otras 24 h. A continuación, se
concentra y el precipitado resultante se filtra con succión, se
lava y se seca.
Rendimiento: 38 g (72,5% de la teoría)
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{4} (PM = 349,384)
Espectro de masas: m/z = 350
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo III se preparan los
siguientes compuestos:
- (1)
- 1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona y éster trietílico de ácido ortobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 29% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{25}H_{27}NO_{4} (PM = 405,491)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 428 (M+Na)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- 1-acetil-5-benzoil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1-acetil-5-benzoil-2-indolinona y éster trietílico de ácido ortobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 65% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{26}H_{21}NO_{4} (PM = 411,455)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 412 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (3)
- 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortopropiónico
- \quad
- Rendimiento: 80% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
- \quad
- C_{16}H_{17}NO_{4} (PM = 287,311)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 288 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (4)
- 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-butiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortobutírico
- \quad
- Rendimiento: 71% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
- \quad
- C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 302 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (5)
- 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-pentiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortovalérico
- \quad
- Rendimiento: 66% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
- \quad
- C_{18}H_{21}NO_{4} (PM = 315,364)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 316 (M+H)^{+}
\newpage
- (6)
- 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-2-metil-propiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y 1,1,1-trimetoxi-2-metilpropano
- \quad
- Rendimiento: 40% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,71 (gel de sílice, acetato de etilo:ciclohexano:metanol 9:9:2)
- \quad
- C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 302 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (7)
- 1,acetil-5-propionil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1-acetil-5-propionil-2-indolinona y éster trimetilico de ácido ortopropiónico
\vskip1.000000\baselineskip
- (8)
- 1,acetil-5-hexanonil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortopropiónico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 g (49 mmol) de
5-butiril-2-indolinona
(Ej. I.2) se agitan en 200 ml de anhídrido de ácido acético durante
5 h a 130ºC. Después se añaden 35 ml de éster trietílico de ácido
ortobenzoico y se agita durante otras 4 h a 100ºC. A continuación,
se concentra y el precipitado resultante se filtra con succión, se
lava y se seca.
Rendimiento: 11,5 g (62% de la teoría)
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{23}H_{23}NO_{4} (PM = 377,438)
Espectro de masas: m/z = 378
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IV se preparan los
siguientes compuestos:
- (1)
- 1-acetil-5-isobutiril-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 5-isobutiril-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
- \quad
- R_{f} = 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
\newpage
- (2)
- 1,5-diacetil-3-[1-metoxi-etiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 5-acetil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trimetílico de ácido ortoacético
- \quad
- R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (3)
- 1-acetil-5-propionil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 5-propionil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
- \quad
- R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
\vskip1.000000\baselineskip
- (4)
- 1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 5-hexanoil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
- \quad
- R_{f} = 0,72 (cloruro de metileno/metanol 30:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (5)
- 1-acetil-5-butiril-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2 -indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 5-butiril-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
- \quad
- R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4,3 g (20 mmol) de
1,5-diacetil-2-indolinona
(Ej. II) se agitan durante una noche a la temperatura ambiente
junto con 4 g de ácido 3,4-dimetoxibenzoico, 7,1 g
de TBTU (tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio)
y 14 ml de trietilamina en 80 ml de DMF (dimetilformamida). Luego,
la tanda se vierte sobre 300 ml de agua helada con 10 ml de ácido
clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se filtra con
succión. El residuo se lava con un poco de metanol y, a
continuación, con éter.
Rendimiento: 6,2 g (81,3% de la teoría)
R_{f} = 0,85 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 381
(M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo V se preparan los
siguientes compuestos:
- (1)
- 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido piperonílico (ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico)
- \quad
- Rendimiento: 60% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{20}H_{15}NO_{6} (PM = 365,339)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
- (2)
- 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-nitrobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 82% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM = 366,328)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 367 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (3)
- 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-nitrobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 75% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM = 366,328)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 367 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (4)
- 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster monometílico de ácido tereftálico
- \quad
- Rendimiento: 71% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (5)
- 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-clorobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 87% de la teoría
- \quad
- C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 356 358 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (6)
- 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,4-diclorobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 83% de la teoría
- \quad
- C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 390/392/394 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (7)
- 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-cianobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 71% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,32 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{20}H_{14}N_{2}O_{4} (PM = 346,341)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 347 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (8)
- 1,5-diacetil-3-[(4-trifluorometil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-trifluorometil-benzoico
- \quad
- Rendimiento: 83% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{14}F_{3}NO_{4} (PM = 389,328)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 390 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (9)
- 1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico
- \quad
- Rendimiento: 90% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (10)
- 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-metoxibenzoico
- \quad
- Rendimiento: 70% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\newpage
- (11)
- 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metoxibenzoico
- \quad
- Rendimiento: 59% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 350 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
- (12)
- 1-acetil-5-propionil-3-[(benzo-[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1-acetil-5-propionil-2-indolinona y ácido piperonílico (ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico)
- \quad
- Rendimiento: 67% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{21}H_{17}NO_{5} (PM = 379,366)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (13)
- 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-bromobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 89% de la teoría
- \quad
- C_{19}H_{14}BrNO_{4} (PM = 400,227)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 400/402 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (14)
- 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,5-diclorobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 79% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 390/392/394 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (15)
- 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxifenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,5-dimetoxibenzoico
- \quad
- Rendimiento: 83% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 382 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (16)
- 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2-clorobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 96% de la teoría
- \quad
- C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 356/358 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (17)
- 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2-metoxibenzoico
- \quad
- Rendimiento: 27% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 352 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (18)
- 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2 indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,6-difluorobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 52% de la teoría
- \quad
- C_{19}H_{13}F_{2}NO_{4} (PM = 357,311)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 358 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (19)
- 1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-fluorobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 77% de la teoría
- \quad
- C_{19}H_{14}FNO_{4} (PM = 339,321)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 338 (M-H)^{-}
\newpage
- (20)
- 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,4-difluorobenzoico
- \quad
- Rendimiento: 91% de la teoría
\vskip1.000000\baselineskip
- (21)
- 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
- \quad
- Rendimiento: 69% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{13}F_{2}NO_{6} (PM = 401,32)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 402 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (22)
- 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzoico
- \quad
- Rendimiento: 23% de la teoría
- \quad
- C_{23}H_{21}NO_{6} (PM = 407,42)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 408 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (23)
- 1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido pirazin-2-carboxílico
- \quad
- Rendimiento: 57% de la teoría
- \quad
- C_{17}H_{13}N_{3}O_{4} (PM = 323,311)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 324 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (24)
- 1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido isonicotínico (ácido piridin-4-carboxílico)
- \quad
- Rendimiento: 87% de la teoría
- \quad
- C_{18}H_{14}N_{2}O_{4} (PM = 322,323)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 323 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (25)
- 1,5-diacetil-3-[(furan-3-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido furan-3-carboxílico
- \quad
- Rendimiento: 73% de la teoría
- \quad
- C_{17}H_{13}NO_{5} (PM = 311,297)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 312 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (26)
- 1,5-diacetil-3-[(4-dietilaminometil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-dietilaminometil-benzoico
- \quad
- Rendimiento: 10% de la teoría
- \quad
- C_{24}H_{26}N_{2}O_{4} (PM = 406,486)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 407 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (27)
- 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metoxicarbonil-metoxi-benzoico
- \quad
- Rendimiento: 43% de la teoría
- \quad
- C_{22}H_{19}NO_{7} (PM = 409,39)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 410 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (28)
- 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metilsulfonil-benzoico
- \quad
- Rendimiento: 25% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{17}NO_{6}S (PM = 399,418)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 400 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (29)
- 1,5-diacetil-3-[(4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-dietilamino-etoxi-benzoico
- \quad
- Rendimiento: 27% de la teoría
- \quad
- C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (30)
- 1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-dietilamino-etoxi-benzoico
- \quad
- Rendimiento: 43% de la teoría
- \quad
- C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (31)
- 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptiliden)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido heptanoico
\vskip1.000000\baselineskip
- (32)
- 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido hexanoico
\vskip1.000000\baselineskip
- (33)
- 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido isovalérico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VI
4,0 g (10,5 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. V) se suspenden en 100 ml de cloruro de metileno y se mezclan
con 3,1 g (21 mmol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio, así
como 7,2 ml de base de Hünig (etildiisopropilamina) a la temperatura
ambiente. La solución se agita durante 3 h, luego se añaden de
nuevo 1,55 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio y 3,5 ml de base
de Hünig y se agita durante una noche. Una vez que se añadió de
nuevo la misma cantidad de reactivo y se agitó durante otras 5 h,
la tanda de reacción se lava tres veces con agua, la fase orgánica
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por
evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía sobre una columna
de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 9:1, las
fracciones correspondientes se reunen y se concentran por
evaporación rotatoria.
Rendimiento: 1,6 g (37% de la teoría)
R_{f} = 0,78 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VI se preparan los
siguientes compuestos:
- (1)
- 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.1)
- \quad
- Rendimiento: 85% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.2)
- \quad
- Rendimiento: 82% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM = 380,354)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 381 (M+H)+
\newpage
- (3)
- 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.3)
- \quad
- Rendimiento: 43% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM = 380,354)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 381 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (4)
- 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.4)
- \quad
- Rendimiento: 52% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (5)
- 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.5)
- \quad
- Rendimiento: 65% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 370/372 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (6)
- 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.6)
- \quad
- Rendimiento: 72% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{15}Cl_{2}NO_{4} (PM = 404,247)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 404/406/408 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (7)
- 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.7)
- \quad
- Rendimiento: 53% de la teoría
- \quad
- C_{21}H_{16}N_{2}O_{4} (PM = 360,367)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 361 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (8)
- 1,5-diacetil-3-[(4-trifluorometil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-triflurometil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.8)
- \quad
- Rendimiento: 37% de la teoría
- \quad
- C_{21}H_{16}F_{3}NO_{4} (PM = 403,354)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 404 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
- (9)
- 1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 11,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.9)
- \quad
- Rendimiento: 52% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,82 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (10)
- 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.10)
- \quad
- Rendimiento: 48% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (11)
- 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.11)
- \quad
- Rendimiento: 85% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (12)
- 1-acetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1-acetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.12)
- \quad
- Rendimiento: 98% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,63 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (13)
- 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.13)
- \quad
- Rendimiento: 48% de la teoría
\vskip1.000000\baselineskip
- (14)
- 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.14)
- \quad
- Rendimiento: 44% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,86 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 388/390/392 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (15)
- 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.15)
- \quad
- Rendimiento: 74% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
- \quad
- C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 396 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (16)
- 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.16)
- \quad
- Rendimiento: 54% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 370, 372 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (17)
- 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.17)
- \quad
- Rendimiento: 56% de la teoría
- \quad
- C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (18)
- 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.18)
- \quad
- Rendimiento: 59% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM = 3371,337)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 372 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (19)
- 1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.19)
- \quad
- Rendimiento: 88% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{16}FNO_{4} (PM = 353,347)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 354 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (20)
- 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.20)
- \quad
- Rendimiento: 23% de la teoría
- \quad
- C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM = 371,334)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 372 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
- (21)
- 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.21)
- \quad
- Rendimiento: 6% de la teoría
- \quad
- C_{21}H_{15}F_{2}NO_{6} (PM = 415,346)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 416 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (22)
- 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.22)
- \quad
- Rendimiento: 63% de la teoría
- \quad
- C_{24}H_{23}NO_{6} (PM = 421,447)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 422 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
- (23)
- 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.25)
- \quad
- Rendimiento: 59% de la teoría
- \quad
- C_{18}H_{15}NO_{5} (PM = 325,324)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 326 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
- (24)
- 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-methiliden]-2-indolinona (Ej. V.17)
- \quad
- Rendimiento: 24% de la teoría
- \quad
- C_{23}H_{21}NO_{7} (PM = 423,415)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 424 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (25)
- 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.28)
- \quad
- Rendimiento: 20% de la teoría
- \quad
- C_{21}H_{19}NO_{6}S (PM = 413,445)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 414 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (26)
- 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-octiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxil-octiliden)-2-indolinona (Ej. X)
- \quad
- Rendimiento: 82% de la teoría
- \quad
- C_{21}H_{27}NO_{4}S (PM = 357,443)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 358 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (27)
- 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-heptiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptiliden)-2-indolinona (Ej. V.31)
\vskip1.000000\baselineskip
- (28)
- 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-hexiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preaparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexiliden)-2-indolinona (Ej. V.32)
\vskip1.000000\baselineskip
- (29)
- 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona (Ej. V.33)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VII
1,2 g (3,7 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. V.23) se disuelven en 50 ml de dioxano y se hierven a reflujo
con 2 ml de tetracloruro de carbono y 2 g de trifenilfosfina durante
5 h. A continuación, se deja enfriar y se concentra. El residuo se
cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol 25:1, las fracciones correspondientes se reunen y
se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 400 mg (40% de la teoría)
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{12}ClN_{3}O_{3} (PM =
341,756)
Espectro de masas: m/z = 342/344 (M+H) (CL)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se prepara el
siguiente compuesto:
- (1)
- 1,5-diacetil-3-[cloro-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil)-metiliden]-2-indolinona
Ejemplo
VIII
2,7 g (7 mmol) de
1,5-diacetil-3-[4-nitrofenil-metoxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. VI.2) se suspenden en 20 ml de dimetilformamida y se agitan
con 0,9 g (7,7 mmol) de
4-amino-N-metilpiperidina
a 80ºC durante 6 h. A continuación, se concentra y el producto
intermedio protegido con acetilo se lava con un poco de agua y se
filtra con succión.
Rendimiento: 2,4 g (72% de la teoría)
C_{25}H_{26}N_{4}O_{5} (PM = 462,51)
Espectro de masas: m/z = 463 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los
siguientes compuestos:
- (1)
- 1,5-diacetil-3-[3-nitrofenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IX
2,4 g (5 mmol) de
1,5-diacetil-3-[4-nitrofenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
se disuelven en 40 ml de tetrahidrofurano (THF), 30 ml de metanol
y 30 ml de éster etílico de ácido acético, se mezclan con 250 mg de
níquel Raney y se hidrogenan a la temperatura ambiente durante 6 h a
una presión de 3,5 kg/cm^{2}. A continuación, se añaden 20 ml de
dimetilformamida, con el fin de disolver el precipitado resultante y
se hidrogena de nuevo durante 2 h. Luego, el catalizador se separa
por filtración y la solución se concentra.
Rendimiento: 2,0 g (88% de la teoría)
C_{25}H_{28}N_{5}O_{3} (PM =
432,527)
Espectro de masas: m/z = 433 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IX se preparan los
siguientes compuestos:
- (1)
- 1,5-diacetil-3-[3-aminofenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
X
4,3 g (20 mmol) de
1,5-diacetil-2-indolinona
(Ej. II) se disuelven en 20 ml de dimetilformamida y se añaden 490
mg de dimetilaminopiridina (DMAP) y 6 ml de trietilamina y se enfría
en un baño de hielo. A esta solución se añaden 3,8 ml (22 mmol) de
cloruro de ácido octanoico en 20 ml de dimetilformamida y se agita
durante otros 10 min. A continuación, la mezcla de reacción se
añade a 150 ml de cloruro de metileno y 150 ml de ácido clorhídrico
1 N. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía
sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol
95:5.
Rendimiento: 740 mg (11% de la teoría)
C_{20}H_{25}NO_{4} (PM = 343,417)
Espectro de masas: m/z = 344
(M)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XI
24,3 g (125 mmol) de hidrocloruro de éster
metílico de ácido
trans-4-amino-ciclohexanocarboxílico
(preparación análoga a T.P. Johnston, J. Med. Chem. 20 (2),
279-290 (1977)) se suspenden en 250 ml de cloruro de
metileno, se enfrían en un baño de hielo y se mezclan con 29,7 g de
anhídrido de BOC. Bajo enfriamiento ulterior se añaden lentamente,
gota a gota, 34 ml de lejía de sosa 4 N y se continúa agitando
durnate otra hora. Después se separa la fase orgánica, se lava una
vez con solución diluida de ácido cítrico y luego se concentra.
Rendimiento: 32 g (99% de la teoría)
\vskip1.000000\baselineskip
1,56 g de borohidruro de litio se disponen en 25
ml de tetrahidrofurano abs. A esta suspensión se añade gota a gota
una solución de 15,9 g (61 mmol) de éster metílico de ácido
trans-4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexanocar-boxílico
en 25 ml de tetrahidrofurano. Esta suspensión se hierve a reflujo
durante 50 min. Después de enfriar la tanda de reacción, ésta se
añade cuidadosamente, gota a gota, a 25 ml de una solución de ácido
cítrico 0,6 N. A continuación, se añaden 30 ml de
terc.-butilmetiléter, la solución se alcaliniza con lejía de sosa y
la fase orgánica se separa, se lava y se concentra.
Rendimiento: 10,16 g (71% de la teoría)
C_{12}H_{23}NO_{3} (PM = 229,322)
Espectro de masas: m/z = 252
(M+Na)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
10,1 g (44 mmol) de éster terc.-butílico de
ácido
trans-4-hidroximetil-ciclohexil-carbámico
se disuelven en 140 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 7,6
ml de trietilamina. Bajo agitación en el baño de hielo se añade
lentamente, gota a gota, una solución de cloruro de ácido
metanosulfónico en 10 ml de cloruro de metileno. Después de la
adición, el baño de hielo se retira y se continúa agitando todavía
durante 3 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
lava con agua helada y se concentra.
Rendimiento: 9,14 g (67% de la teoría)
C_{13}H_{25}NO_{5}S (PM = 307,412)
Espectro de masas: m/z = 330
(M+Na)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (3,2 mmol) de éster
4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetílico
de ácido trans-metanosulfónico se disponen en 3 ml
de dioxano y se mezclan con 0,3 g de dimetilamina. La mezcla de
reacción se agita en una bomba durante 4 h a100ºC y luego se
concentra por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 0,728 g (87% de la teoría)
C_{14}H_{28}N_{2}O_{2} (PM =
256,384)
Espectro de masas: m/z = 257
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente se preparan:
- Éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-piperidin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico
a partir de éster 4-terc.-butoxi-
carbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico y piperidina
carbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico y piperidina
- Éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-morfolin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico
a partir de éster 4-terc.-butoxi-
carbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico y morfolina
carbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico y morfolina
- Éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-metilpiperazin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico
a partir de éster
4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetílico
de ácido trans-metanosulfónico y
4-metil-piperazina
- Éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-bencil-metilamino-metil-ciclohexil)-carbámico
a partir de éster
4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetílico
de ácido trans-metanosulfónico y
N-metil-bencilamina
- Éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico
a partir de éster
4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexil
etílico de ácido trans-metanosulfónico y
pirrolidinona
\vskip1.000000\baselineskip
8,4 g de éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-dimetilaminometil-ciclohexil)-carbámico
se disuelven en 100 ml de cloruro de metileno y se agitan con 10 ml
de ácido trifluoroacético durnate una noche a temperatura ambiente.
A continuación, se concentra por evaporación rotatoria y el residuo
se recoge en un poco de cloruro de metileno, se alcaliniza
fuertemente con lejía de sosa y la fase orgánica se separa y se
concentra.
Rendimiento: 3,1 g (61% de la teoría)
C_{9}H_{20}N_{2} (PM = 156,269)
Espectro de masas: m/z = 157
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente se preparan:
-
trans-4-piperidin-1-il-metil-ciclohexilamina
a partir de éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-piperidin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico
-
trans-4-morfolin-1-il-metil-ciclohexilamina
a partir de éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-morfolin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico
-
trans-4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-ciclohexilamina
a partir de éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-ciclohexil)-carbámico
-
trans-4-(bencil-metilamino-metil)-ciclohexilamina
a partir de éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-bencil-metilamino-metil-ciclohexil)-carbámico
-
trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil-ciclohexilamina
a partir de éster terc.-butílico de ácido
(trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil)-ciclohexil)-carbámico
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos finales:
Agente eluyente:
A cloruro de metileno/metanol 9:1
B: cloruro de metileno/metanol 4:1
C: cloruro de metileno/metanol/amoniaco
concentrado 9:1:0,1
D: cloruro de metileno/metanol 30:1
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de las fórmulas en la Tabla, el
enlace libre dibujado representa siempre la unión del respectivo
radical al punto de enlace en la molécula. La inscripción en la
Tabla "-CH_{3}" significa, por lo tanto, un radical metilo,
la inscripción 97 un grupo ciclohexilo y la
inscripción 98 un grupo isobutilo, es decir,
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
\newpage
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 g (13,2 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. VI.1) se suspenden en 50 ml de dimetilformamida y se agitan
durante una noche con 1,5 g (13,2 mmol) de
4-amino-N-metilpiperidina
a la temperatura ambiente. El producto intermedio protegido con
acetilo se mezcla, sin purificación, con 2 ml de amoniaco
concentrado y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. A
continuación, se concentra y el residuo se cromatografía sobre una
columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de
metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 4,8 g (86% de la teoría)
R_{f} = 0,33 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{24}H_{25}N_{3}O_{4} (PM =
419,479)
Espectro de masas: m/z = 420 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página
siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 1 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
140 mg (0,3 mmol) de
5-acetil-3-[fenil-(t-butiloxi-carbonil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 1.002) se añaden en porciones a una solución de 1 ml de
ácido trifluoroacético en 10 ml de cloruro de metileno y se agitan
durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, se
concentra.
Rendimiento: 130 mg (90% de la teoría)
R_{f} = 0,28 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{22}H_{23}N_{3}O_{2} (PM = 361,45)
Espectro de masas: m/z = 362 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 2 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I, en cada caso en forma de
triflatos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20 mg (0,039 mmol) de
5-acetil-3-[(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-(4-(metoxi-carbonil-metil-carbamoil-fenil-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 4.005) se suspenden en 0,1 ml de lejía de sosa 1 N y 1 ml
de metanol y se agitan durante 3 h a 60ºC. A continuación, se deja
enfriar, se añaden 0,1 ml de ácido clorhídrico 1 N y el precipitado
se filtra con succión.
Rendimiento: 19 mg (96% de la teoría)
C_{28}H_{52}N_{4}O_{5} (PM =
504,584)
Espectro de masas: m/z = 505 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 3 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
84 mg (0,2 mmol) de
5-acetil-3-[(4-carboxil-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 3.001), 27 \mul (0,24 mmol) de
N,N-dimetiletilendiamina, 42 \mul de base de Hünig
(etil-di-isopropilamina) y 77 mg de
TBTU (tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
se agitan en 3 ml de DMF (dimetilformamida) durante una ncohe a la
temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
combina con 5 ml de lejía de sosa 1N y se extrae dos veces con 10 ml
de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato
de sodio y se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 70 mg (71% de la teoría)
R_{f} = 0,18 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{28}H_{35}N_{5}O_{3} (PM =
489,616)
Espectro de masas: m/z = 490 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 4 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
34,5 mg (0,08 mmol) de
5-acetil-3-[3-(4-cis-carboxil-ciclohexilamino-fenil-metiliden]-2-indolinona
(Ej. 3.004), 12 \mul (0,1 mmol) de
N,N-dimetiletilendiamina, 16 \mul de base de Hünig
(etil-di-isopropilamina) y 31 mg de
TBTU (tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
se agitan en 1 ml de DMF (dimetilformamida) durante una noche a la
temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
combina con 3 ml de lejía de sosa 1N y se extrae dos veces con 10 ml
de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 19 mg (50% de la teoría)
R_{f} = 0,21 (cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{28}H_{34}N_{4}O_{3} (PM =
474,602)
Espectro de masas: m/z = 475 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 5 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
200 mg (0,5 mmol) de
5-acetil-3-[(4-ciano-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 1.057) se disuelven en 13 ml de amoniaco metanólico, se
mezclan con 80 mg de níquel Raney y se hidrogenan a la temperatura
ambiente durante 5 h a una presión de 3,5 kg/cm^{2}. A
continuación, el catalizador se separa por filtración y la solución
se concentra.
El residuo se cromatografía sobre una columna de
gel de sílice con cloruro de metileno:metanol 30:1. Con el fin de
eluir el producto, se utiliza una mezcla de disolventes con cloruro
de metileno/metanol(/amoniaco concentrado 10:1:0,1. La fracción
deseada se recoge y concentra.
Rendimiento: 113 mg (58% de la teoría)
R_{f} = 0,20 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{24}H_{27}N_{3}O_{2} (PM =
389,496)
Espectro de masas: m/z = 390 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 6 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
50 mg (0,12 mmol) de
5-acetil-3-[(4-aminometil-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 6.000) se disponen en 4 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 40 \mul de trietilamina. A esta solución se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 15 \mul (0,21 mmol) de cloruro de acetilo y se continúa agitando durante 10 min. A continuación, la tanda se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 3 h. Luego, la solución se lava con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra con succión y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se eluye sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno:metanol:amoniaco concentrado 20:1:0,1. La fracción deseada se recoge y concentra.
(Ejemplo 6.000) se disponen en 4 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 40 \mul de trietilamina. A esta solución se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 15 \mul (0,21 mmol) de cloruro de acetilo y se continúa agitando durante 10 min. A continuación, la tanda se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 3 h. Luego, la solución se lava con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra con succión y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se eluye sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno:metanol:amoniaco concentrado 20:1:0,1. La fracción deseada se recoge y concentra.
Rendimiento: 48 mg (86% de la teoría)
R_{f} = 0,25 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} (PM =
446,548)
Espectro de masas: m/z = 447 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 7 se preparan los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
632 mg (1,5 mmol) de
5-acetil-3-[(4-nitro-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 1.012) se disuelven en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) y
10 ml de éster etílico de ácido acético, se mezclan con 70 mg de
níquel Raney y se hidrogenan a la temperatura ambiente durante 1 h a
una presión de 3,5 kg/cm^{2}. A continuación, el catalizador se
separa por filtración y la solución se concentra.
Rendimiento: 560 mg (95% de la teoría)
R_{f} = 0,31 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{23}H_{26}N_{4}O_{2} (PM =
390,484)
Espectro de masas: m/z = 391 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 8 se prepara el
siguiente compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
9
50 mg (0,11 mmol) de
5-acetil-3-[(3-amino-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 8.001) se disponen en 5 ml de cloruro de metileno y se
mezclan con 100 \mul de trietilamina. A esta solución se añaden
gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 15 \mul (0,21 mmol) de
cloruro de acetilo y se continúa agitando durante 10 min. A
continuación, la tanda se deja calentar hasta la temperatura
ambiente y se continúa agitando durante 1 h. Luego se añade 1 ml de
lejía de sosa 2N en 4 ml de metanol y durante 1 h a la tempteratura
ambiente. Después, la solución se mezcla con con 10 ml de cloruro de
metileno, se lava con agua, y la fase orgánica se lava sobre
sulfato de sodio, se filtra con succión y se concentra por
evaporación rotatoria.
Rendimiento: 44 mg (88% de la teoría)
R_{f} = 0,12 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 4:1)
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} (PM =
432,521)
Espectro de masas: m/z = 433 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 9 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\newpage
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0,2 g (0,57 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxifenil)-etoxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. III) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se agitan con
0,1 ml de
1-amino-4-metilpiperazina
a 80ºC durante 2 h. Después se deja enfriar, se añaden 0,4 ml de
piperidina y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. La
mezcla de reacción se concentra, el residuo se recoge con 10 ml de
cloruro de metileno y la fase orgánica se lava con agua y luego se
seca con sulfato de sodio y se concentra. Después, el compuesto se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice. Como agente
eluyente se utiliza cloruro de metileno/metanol 50:1.
Rendimiento: 0,16 g (74% de la teoría)
R_{f} = 0,28 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} (PM =
376,458)
Espectro de masas: m/z = 377 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 10 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
0,21 g (0,5 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-aminofenil)-metiliden]-2-indolinona
(Ej. IX) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se mezclan con
129 \mul (1 mmol) de 2,5-dietoxitetrahidrofurano
y 110 mg de pentóxido de fósforo. Luego se calienta durante 5 min en
un aparato de microondas hasta 220ºC. A continuación, se deja
enfriar, la solución se añade a 20 ml de lejía de sosa 1 N, se agita
durante 10 min a la temperatura ambiente y se extrae tres veces con
20 ml de cloruro de metileno/metanol 9:1. Las fases orgánicas
reunidas se lavan con agua y se concentran por evaporación
rotatoria. Después, el compuesto se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice. Como agente eluyente se utiliza cloruro de
metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 73 mg (33% de la teoría)
R_{f} = 0,27 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{27}H_{28}N_{4}O_{2} (PM =
440,550)
Espectro de masas: m/z = 441 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 11 se prepara el
siguiente compuesto:
Ejemplo
11.001
- \quad
- Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-aminofenil)-metiliden]-2-indolinona (Ej. IX) y acetilacetona.
- \quad
- Rendimiento: 52% de la teoría
- \quad
- R_{f} = 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
- \quad
- C_{29}H_{32}N_{4}O_{2} (PM = 468,604)
- \quad
- Espectro de masas: m/z = 469 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0,178 mg (0,45 mmol) de
5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-aminofenil)-metiliden]-2-indolinona
(Ej. 8) se suspenden en 3 ml de piridina y se mezclan con 100 mg de
anhídrido de ácido ftálico. Luego se calienta durante 10 min en un
aparato de microondas hasta 220ºC. A continuación se deja enfriar,
la solución se añade a 50 ml de agua, se agita durante 10 min a la
temperatura ambiente el precipitado fino se filtra con succión.
Rendimiento: 173 mg (73% de la teoría)
R_{f} = 0,24 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{31}H_{28}N_{4}O_{4} (PM =
520,593)
Espectro de masas: m/z = 521 (M+H)+
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
13
0,170 g (0,41 mmol) de
1,5-diacetil-3-[cloro-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil)-metiliden]-2-indolinona
(Ej. VII.1) se disuelven en 5 ml de dimetilformamida y se agitan
con 200 mg de
4-amino-1-metilpiperazina
a 80ºC durante 3 h. A continuación se concentra y el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice. Como agente eluyente se utiliza
un gradiente a base de cloruro de metileno!metanol 9:1, el cual se
transforma, paulatinamente, en cloruro de metileno/metanol 1:1. Las
fracciones se recogen y concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 60 mg (30% de la teoría)
R_{f} = 0,21 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{29}H_{38}N_{4}O_{3} (PM =
490,651)
Espectro de masas: m/z = 491 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
300 mg (1 mmol) de
1,5-diacetil-3-[1-metoxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. IV.2) se disuelven en 5 ml de dimetilformamida y se agitan
durante una noche con 0,125 g (1 mmol) de
4-amino-N-metilpiperidina
a la temperatura ambiente. El producto intermedio protegido con
acetilo, mezclado, sin purificación, con 1 ml de amoniaco
concentrado, se agita durante una hora a la temperatura ambiente. A
continuación, se concentra y el residuo se cromatografía sobre una
columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de
metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 200 mg (59% de la teoría)
R_{f} = 0,17 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{18}H_{23}N_{3}O_{2} (PM =
313,403)
Espectro de masas: m/z = 314 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 14 se preparan los
siguientes compuestos de la formula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg (0,29 mmol) de
1,5-diacetil-3-[cloro-pirazin-2-il-metiliden]-2-indolinona
(Ej. VII) se agitan en 4 ml de tetrahidrofurano con 0,06 ml de
trietilamina y 0,05 g de
N,N-dimetil-ciclohexan-1,4-diamina
a la temperatura ambiente durante una noche. El producto intermedio
protegido con acetilo, mezclado, sin purificación, con 0,8 ml de
amoniaco concentrado, se agita durante media hora a la temperatura
ambiente. A continuación, se concentra y el residuo se
cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente
eluyente cloruro de metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 40 mg (34% de la teoría)
R_{f} = 0,05 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{23}H_{27}N_{5}O_{2} (PM =
405,504)
Espectro de masas: m/z = 404
(M-H)^{-}
\newpage
Análogamente al Ejemplo 15 se prepara el
siguiente compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
250 mg (0,77 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. V.24) se calientan con 1,2 ml de hexametildisilazano, 0,14 g
de
4-amino-1-metil-piperidina
y 10 mg de ácido p-toluenosulfónico durante 3 h a
120ºC. A continuación, se enfría y se añaden 5 ml de metanol y 35 mg
de metilato de sodio y se agita durante 1 h a la temperatura
ambiente. Luego se concentra y el residuo se cromatografía sobre una
columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de
metileno/metanol/amo-niaco concentrado
4:1:0,1.
Rendimiento: 90 mg (21% de la teoría)
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 4:1:0,1
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} (PM = 376,46)
Espectro de masas: m/z = 377 (M+H)+
\newpage
Análogamente al Ejemplo 16 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\newpage
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,65 mmol) de
1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. VI.23) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se agitan con
73 mg de
4-amino-N-metilpiperidina
a la temperatura ambiente durante una noche. El producto intermedio
protegido con acetilo se mezcla, sin purificación, con 1 ml de
amoniaco concentrado y se agita a la temperatura ambiente durante 30
min. A continuación, se concentra y el residuo se cromatografía
sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de
metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 77 mg (32% de la teoría)
R_{f} = 0,18 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{24}H_{25}N_{3}O_{4} (PM =
419,479)
Espectro de masas: m/z = 420 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 17 se prepara el
siguiente compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,38 mmol) de
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ej.
2.004) se disuelven con 0,11 ml sw trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno (diclorometano). A la solución se añaden gota a gota 0,03 ml (0,39 mmol) de cloruro de acetilo. Esta solución se agita durante una noche a la temperatura ambiente, luego se lava con agua y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio. La fase en cloruro de metileno se concentra por evaporación rotatoria y se tritura con un poco de dietiléter.
2.004) se disuelven con 0,11 ml sw trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno (diclorometano). A la solución se añaden gota a gota 0,03 ml (0,39 mmol) de cloruro de acetilo. Esta solución se agita durante una noche a la temperatura ambiente, luego se lava con agua y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio. La fase en cloruro de metileno se concentra por evaporación rotatoria y se tritura con un poco de dietiléter.
El residuo se puede cromatografiar sobre una
columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco conc. 4:1:0,1.
Rendimiento: 67 mg (39% de la teoría)
R_{f} = 0,86 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{25}H_{25}N_{3}O_{5} (PM = 447,48)
Espectro de masas: m/z = 448
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiemnte)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 18 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
400 mg (0,77 mmol) de
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ej.
2.004) se disuelven con 0,67 ml de base de Hünig (etildiisopropilamina),135 mg (0,77 mmol) de BOC-glicina y 300 mg de TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio) juntos en 10 ml de dimetilformamida (DMF) y se agitan a la temperatura ambiente durante 48 h. A continuación, la solución se concentra por evaporacióny el residuo se recoge en 10 ml de cloruro de metileno. La solución se lava con 5 ml de agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se lava con un poco de éter y se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. 4:1:0,1.
2.004) se disuelven con 0,67 ml de base de Hünig (etildiisopropilamina),135 mg (0,77 mmol) de BOC-glicina y 300 mg de TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio) juntos en 10 ml de dimetilformamida (DMF) y se agitan a la temperatura ambiente durante 48 h. A continuación, la solución se concentra por evaporacióny el residuo se recoge en 10 ml de cloruro de metileno. La solución se lava con 5 ml de agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se lava con un poco de éter y se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. 4:1:0,1.
Rendimiento: 280 mg (65% de la teoría)
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{30}H_{34}N_{4}O_{7} (PM = 562,61)
Espectro de masas: m/z = 563
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 19 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\newpage
Ejemplo
20
2 g (3,85 mmol) de
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ej. 2.004) se disuelven con 1,4 ml de base de Hünig
(etildiisopropilamina) y 0,395 ml (3,9 mmol) de éster metílico de
ácido bromoacético en 20 ml de acetonitrilo y se hierven a reflujo
durante 3 h. A continuación, la solución se concentra por
evaporación y el residuo se recoge en 40 ml de éster etílico de
ácido acético. La fase orgánica se lava con 10 ml de agua, se seca
sobre sulfato de sodio, se separa por filtración sobre gel de sílice
y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 1,1 g (60% de la teoría)
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{26}H_{27}N_{3}O_{6} (PM = 477,51)
Espectro de masas: m/z = 478
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
100 mg (0,21 mmol) de
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1-carboxi-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ej. 3.009) se disuelven en 4 ml de dimetilformamida y se agitan
con 40 mg de carbonildiimidazol y 0,02 ml (0,22 mmol) de morfolina
durante 2 h a 70º. A continuación, la solución se concentra por
evaporación y el residuo se agita con un poco de dietiléter y el
residuo se filtra con succión.
Rendimiento: 87 mg (76% de la teoría)
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{29}H_{32}N_{4}O_{6} (PM = 532,59)
Espectro de masas: m/z = 533
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 21 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,38 mmol) de
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ej.
2.004) se disuelven con 0,05 ml de isocianato de butilo en 5 ml de cloruro de metileno (diclorometano). Esta solución se agita durante una noche a la temperatura ambiente, luego se lava con agua y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio. La fase en cloruro de metileno se concentra por evaporación rotatoria y se tritura con un poco de dietiléter.
2.004) se disuelven con 0,05 ml de isocianato de butilo en 5 ml de cloruro de metileno (diclorometano). Esta solución se agita durante una noche a la temperatura ambiente, luego se lava con agua y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio. La fase en cloruro de metileno se concentra por evaporación rotatoria y se tritura con un poco de dietiléter.
Rendimiento: 130 mg (67% de la teoría)
R_{f} = 0,89 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{28}H_{32}N_{4}O_{5} (PM =
504,578)
Espectro de masas: m/z = 505
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
La sustancia activa se mezcla con fosfato de
calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de
estearato de magnesio. En una máquina para producir tabletas se
preparan comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm,
éstos se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con
una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante
de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina
para producir tabletas para formar comprimidos con la forma
deseada.
- Peso del núcleo:
- 230 mg
- Troquel:
- 9 mm, abombado
\vskip1.000000\baselineskip
Los núcleos de gragea, así producidos, se
revisten con una película que consiste esencialmente en
hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se
pulen con cera de abejas.
- Peso de la gragea:
- 245 mg.
\newpage
Ejemplo
24
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación:
El principio activo, la lactosa y el amidón se
mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la
polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (anchura de
malla 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con soleras a
50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla 1,5 mm) y se añade por
mezcladura el lubricante. La mezcla lista para el prensado se
elabora para formar comprimidos.
- Peso del comprimido:
- 220 mg
- Diámetro:
- 10 mm, biplana faceteada por ambas caras y muesca parcial por una cara.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Composición:
Preparación:
La sustancia activa mezclada con lactosa,
almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa
de polivinilpirrolidona al 20% y se bate a través de un tamiz con
una anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado, secado a 45ºC, se tritura otra
vez a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada
de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan
comprimidos.
- Peso del comprimido:
- 300 mg
- Troquel:
- 10 mm, plano
\newpage
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
El principio activo se combina con los
coadyuvantes, se añade a través de un tamiz con una anchura de malla
de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado. La
mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño
1.
- Carga de la cápsula:
- aprox. 320 mg
- Envuelta de la cápsula:
- Cápsula de gelatina dura tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
Después de fundir la masa de supositorios, el
principio activo se reparte en ella homogéneamente y la masa
fundida se vierte en moldes previamente enfriados.
\newpage
Ejemplo
28
Preparación:
El agua dest. se calienta hasta 70ºC. En ella se
disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico de ácido
p-hidroxibenzoico, así como glicerina y sal sódica
de carboximetilcelulosa. Se enfría hasta la temperatura ambiente y,
con agitación, se añade el principio activo y se dispersa
homogéneamente. Después de la adición y disolución del azúcar, de
la solución de sorbita y del aroma, la suspensión se evacúa con
agitación para la ventilación
5 ml de suspensión contienen 50 mg de principio
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Composición:
Preparación:
La sustancia activa se disuelve con la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra
en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Composición:
Preparación:
La sustancia activa se disuelve con la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra
en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula general
en la
que
R^{1} significa un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos
de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte,
por átomos de flúor, o
un grupo arilo, eventualmente sustituido con un
átomo de flúor, cloro o bromo,
en donde por un grupo arilo se ha de entender un
grupo fenilo o naftilo,
R^{2} significa un grupo alquilo
C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}
lineal o ramificado,
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo
o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, con
uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto
los heteroátomos como los sustituyentes también pueden ser iguales
o diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi,
un grupo fenilo, al que está condensado otro
anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con
uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los
heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, y en donde el biciclo
puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido con
uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
aril-sulfonilami-no,
trifluorometilo, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carboxi,
alcoxi C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-oxi, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alquil
C_{1-3}-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3},
amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alcoxi
C_{1-3}, alquiloxi
C_{1-3}-carbonil-alcoxi
C_{1-3},
piperidinilcarbonil-alcoxi
C_{1-3},
piperazinilcarbonil-alcoxi
C_{1-3}, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinilcarbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonilalquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o
di-alquil
C_{1-3}-pirrolilo, en donde los
sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} significa un grupo cicloalquilo
C_{3-8},
un grupo ciclohexilo, ciclohexenilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo o ciclopentilo, que está
sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3},
alquilo C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquiloxi
C_{1-4}-carbonil-amino,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, carboxi, N-(alquil
C_{1-3})-N-(fenil-alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, piperidino-alquilo
C_{1-3}, piperazino-alquilo
C_{1-3}, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazino-alquilo
C_{1-3}, pirrolidino-alquilo
C_{1-3},
2-oxo-pirrolidino-alquilo
C_{1-3}, morfolino-alquilo
C_{1-3}, carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
amino-alquiloxi C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-alquiloxi
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3} o etilendioxi,
un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, en el que
el grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado en cada caso
por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o
un grupo sulfinilo,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un
grupo alquilo C_{1-3} y un grupo hidroxi,
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
en el que el grupo metileno en posición 4 puede estar reemplazado
por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o
un grupo sulfinilo,
un grupo
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
homopiperidin-4-ilo o
pirrolidin-3-ilo, que en el átomo de
nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1-5}, lineal o ramificado, bencilo, alquil
C_{1-5}-carbonilo, alquil
C_{1-5}-sulfonilo,
fenil-carbonilo, fenil-sulfonilo,
hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3},
morfolinocarbonil-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-4}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
alquil
C_{1-5}-amino-carbonilo,
alquil C_{1-3}-aminosulfonilo,
alcoxi
C_{1-4}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alquilo
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-carbonil-alquilo
C_{1-3},
amino-carbonil-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alquiloxi
C_{1-4}-carbonil-amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo, 4-[di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}]-fenil-carbonilo,
4-[di-(C_{1-3}-alquil)-amino-alquiloxi
C_{1-3}]-fenil-alquil
C_{1-3}-carbonilo o
pirrolidino-alquil
C_{1-3}-carbonilo,
un grupo
piperidin-4-ilo, que en el entramado
de carbonos está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo
C_{1-3},
un grupo
piperidin-1-ilo, que en el entramado
de carbonos puede estar sustituido con uno a cuatro grupos alquilo
C_{1-3},
un grupo piperazinilo, que en posición 4 puede
estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en
donde el grupo alquilo puede estar sustituido, a partir de la
posición 2, con un grupo hidroxi o
un grupo
6-metil-6-aza-biciclo[3.1.1]heptanilo
u
8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1.]-octanilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
2. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 1, en los que
R^{2} y R^{3} están definidos como se
menciona en la reivindicación 1 y
R^{1} significa un grupo metilo, etilo,
propilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
3. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 2, en los que
R^{1} significa un grupo metilo, etilo,
propilo o fenilo,
R^{2} significa un grupo piridinilo,
pirazinilo o furanilo,
un grupo alquilo C_{1-7}
lineal o ramificado,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con
uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos
grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
alquil C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3},
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-oxi, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-amino-carbonilo,
hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3} o alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, en donde los sustituyentes son iguales o
diferentes, y
R^{3} significa un grupo cicloalquilo
C_{3-7},
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un
grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, carboxi, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
amino-alquiloxi C_{1-3},
N-(alquil
C_{1-3})-N-(fenil-alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, piperidino-alquilo
C_{1-3}, piperazino-alquilo
C_{1-3}, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazino-alquilo
C_{1-3}, pirrolidino-alquilo
C_{1-3},
2-oxo-pirrolidino-alquilo
C_{1-3}, morfolino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3},
un grupo ciclohexilo, en el que el grupo
metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de azufre,
un grupo piperidinilo, que en el átomo de
nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, bencilo, carboxi,
hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-carbonilo o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, o
un grupo 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
así como sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales
4. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 3, en los que
R^{1} significa un grupo metilo o etilo,
R^{2} significa un grupo furanilo,
un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi
o etilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con
uno o dos grupos metoxi, y
R^{3} significa un grupo ciclohexilo, que está
sustituido con un grupo dimetilamino,
un grupo ciclohexilo, en el que el grupo
metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de azufre,
o
un grupo piperidinilo, que en el átomo de
nitrógeno está sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3},
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
5. Los siguientes compuestos de la fórmula
general I según la reivindicación 1:
(a)
5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(b)
5-acetil-3-[fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(c)
5-acetil-3-[fenil-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
5-acetil-3-[fenil-(1-propil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(e)
5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(f)
5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(g)
5-acetil-3-[4-metoxi-fenil-(4-trans-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(h)
5-acetil-3-[4-metoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\newpage
(i)
5-acetil-3-[3-metoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(j)
5-acetil-3-[3,5-dimetoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(k)
5-acetil-3-[fenil-(tetrahidrotiopiran-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\newpage
(l)
5-propionil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(m)
5-acetil-3-[furan-3-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(n)
5-acetil-3-[1-fenil-(trans-4-dimetilaminometil-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
\newpage
(o)
5-acetil-3-[(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-propiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(p)
5-acetil-3-[1-metil-piperidin-4-ilamino)-propiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(q)
5-acetil-3-[4-triflourometil-fenil-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
así como sus tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
6. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
7. Medicamento que contiene un compuesto según
al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 6,
eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes
8. Uso de un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento que es
adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I y tipo II,
trastornos asociados a la diabetes, tales como neuropatía
diabética, y enfermedades neurológicas degenerativas, tales como la
enfermedad de Alzheimer, apoplejía, lesiones neurotraumáticas y
trastornos bipolares.
9. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque,
por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
10. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula general
en que R^{1} y R^{2} están
definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6 y Z
representa un grupo
lábil,
se hace reaccionar con una amina de la fórmula
general
(III),R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} está definido
como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
grupos hidroxi, amino o imino, eventualmente contenidos en los
radicales R^{2} y/o R^{3} se pueden proteger transitoriamente
mediante grupos protectores
adecuados,
b) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo aminocarbonilo, se hace reaccionar
un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la correspondiente
amina,
c) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo carbonilamino, se hace reaccionar
un compuesto, que contiene un grupo amino, con el correspondiente
cloruro de ácido,
d) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo aminometilo, se hidrogena un
compuesto, que contiene un grupo ciano, para dar el correspondiente
derivado de aminometilo,
e) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo amino, se hidrogena un compuesto
que contiene un grupo nitro, y/o
a continuación, se separan grupos protectores
eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así
obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros
y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se
transforman en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
o bases inorgánicos u orgánicos.
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