ES2319981T3 - Composicion de vacuna que comprende interleucina-15 (il-15). - Google Patents

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Abstract

Composición vacunal con IL-15 para la inmunización activa en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la sobre expresión de esta citocina. El objetivo técnico que se persigue con esta invención es inhibir la actividad de la IL-15 mediante el desarrollo de una vacuna terapéutica que genere anticuerpos neutralizantes de la IL-15 en el individuo inmunizado. En esta composición vacunal la IL-15 puede presentarse sola o acoplada a una proteína portadora (carrier) tal como la P64k y un adyuvante tal como el hidróxido de aluminio. La invención se relaciona además con el uso de esta vacuna en el tratamiento de la Artritis reumatoide y otras enfermedades relacionadas con la sobre expresión de la IL-15, o donde esta citocina actúa como un factor de crecimiento como es el caso de las leucemias.

Description

Composición de vacuna que comprende interleucina-15 (IL-15).
Esta invención se refiere a la rama de la inmunología, en particular a una nueva IL-15 para inmunización activa y al tratamiento de enfermedades relacionadas con la hiperexpresión de IL-15.
Esta citocina conocida como IL-15 es una glicoproteína de 14-15 KDa que fue descrita simultáneamente por dos grupos como un factor de crecimiento que activa células T (Grabstein, K.H. y otros, Science 1994, 264, 965; Burton, J.D. y otros, Proc. Natl, Acad. Sci. USA 1994, 91, 4935). El ARNm de IL-15 ARNm está ampliamente presente en células y tejidos, aunque es difícil encontrar la proteína en estos tejidos o en el material sobrenadante de las células debido a un fuerte control postranscripcional de su expresión al nivel translacional y el tráfico intracelular (Bamford RN y otros, J. Immunol 1998, 160: 4418-4426), (Kurys G. y otros, J. Biol. Chem. 2000, 275: 30653-30659).
Los efectos biológicos de IL-15 se median a través de su unión a un receptor de membrana celular compuesto por tres subunidades \alpha, \beta y \gamma. IL-15R\alpha es una subunidad específica para esta citosina a la que está unida con una afinidad muy alta, Kd 10^{-11}; la subunidad \beta es compartida con IL-2 y la subunidad \gamma es un receptor común para varias citocinas, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 (Bamford RN y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4935). (Giri JG y otros, EMBO J, 1995, 14; 3654-3663).
La IL-15 es una citocina inmunoestimuladora que promueve la proliferación y la actividad funcional de células T, B y NK (Giri, J.G., EMBO J. 1994, 13, 2822-2830), activa neutrófilos y modifica la secreción de monocinas (Girard, D., 1996, Blood, 88, 3176; Alleva D.G., 1997, J. Immunol., 159, 2941). Esta citocina media diferentes efectos en varias etapas de la respuesta inmune, induce la proliferación de células CD56 NK y actúa, junto con la IL-12, induciendo IFN\gamma TNF\alpha (Ross ME, 1997, Blood 89, 910-918; Fehniger TA 1999, Transplant Proc. 31, 1476-1478).
La unión del ligando al receptor de células T induce la expresión de IL-15R\alpha y la expresión de varios antígenos de activación tales como CD69, CD25 y TNFRII. También, IL-15 es un qumioatractivo para linfocitos T de sangre humana (Wilkinson 1995, J. Exp. Med. 181, 1255-1259). Todos estos datos sugieren que la IL-15 expresada por células que presentan antígenos podría ser importante en la activación precoz de células T en el sitio de la inflamación.
Se ha detectado IL-15 en el transcurso de diferentes enfermedades, incluidas la enfermedad de Crohn (Kirman I., 1996, Am. J. Gastroenterol. 91, 1789), psoriasis (Ruckert R., 2000, 165:2240-2250), leucemia (Yamada Y. 1999, Leukemia and Limphoma 35(1-2): 37-45) y artritis reumatoide (AR) (McInnes I.B. 1998, Immunology Today, 19,
75-79).
Feldmann y otros, (1996, Annu Rv Immunol. 14:397-440) propusieron TNF\alpha como la citocina principal en una cascada de citocinas que incluye IL-1\beta, IL-6, GM-CSF y varias citocinas inflamatorias como Mip Ia, Mip 1\beta e IL-8, que están íntimamente relacionadas con el desarrollo y progresión de la artritis reumatoide (AR). McInnes y otros encontraron anormalidades de expresión de IL-15 en esta enfermedad, una concentración alta de IL-15 en el fluido sinovial y su expresión en células de membranas sinoviales. Sugirieron que IL-15 precede a TNF\alpha en la cascada de citocinas, proponiendo un mecanismo dependiente del contacto celular en el que células T activadas por IL-15 inducen la síntesis de TNF\alpha por macrófagos. Además, se ha propuesto que IL-15 actúa como factor importante en la migración de células T al fluido sinovial (Mclnnes, 1997, Nat Med. 3:189-195).
Ziolkowska y otros han dado cuenta de que IL-15 induce la expresión de L-17 en articulaciones de pacientes de AR; se conoce ya que esta citosina estimula la liberación por sinoviocitos de varios mediadores inflamatorios tales como IL-6, IL-8, GM-CSF y prostaglandina E2, sugiriendo un papel importante para IL-15 en la patogénesis de AR (Ziolkowska y otros 2000, J. Immunol. 164:2832-2838).
El reclutamiento y la activación de células T se pueden producir como consecuencia de la síntesis local de IL-15 y tal activación no específica podría dar por resultado una inflamación interminable. Todo esto sugiere que la inhibición de IL-15 podría tener un potencial terapéutico en el tratamiento de la enfermedad.
El uso de moléculas antagonistas de IL-15 ha revelado ser eficaz en modelos animales. Ruchatz y otros generaron un fragmento soluble de la subunidad alfa del receptor de murino (IL-15 R\alpha) y han demostrado que este fragmento inhibía la artritis inducida en el colágeno cuando se administró a ratones DBA/1 (Ruchatz H, 1998, J. Immunol. 160:5654-5660).
El documento WO 00/02582 describe el uso de antagonistas de IL-15 para tratar enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad celiaca.
Se han patentado otras moléculas antagonistas de IL-15, incluida IL-15 mutada en uno o varios restos de aminoácido y anticuerpos monoclonales capaces de unir IL-15 madura y prevenir transducción de señales a través de su receptor (Patentes U.S. nº. 6001973, nº. 6177079, nº. 6168783 y nº. 6013480.). Aunque su uso se describe en la documentación de las patentes antes mencionadas, hay bastante pocos resultados publicados en revistas científicas que avalen su eficacia. En mayo de 2002, Genmab Company reveló estudios clínicos en fase I/II con un anticuerpo contra IL-15 patentado por Immunex, que debe corresponder a la patente U.S. nº. 6177079 a la que se ha hecho referencia antes, pero estos resultados todavía no han sido publicados.
Se han hecho otros estudios con la proteína quimérica MutlL 15-.Fc que se une a células que presentan el receptor de IL-15, que conduce a un número reducido de células inmunes activadas por debajo de un nivel crítico e induce tolerancia, por ejemplo, células T activadas autorreactivas con un papel clave en el rechazo alógrafo son sensibles a IL-15 y se ha demostrado que pueden inhibirse usando proteina MutlL 15-Fc, que actúa como un antagonista de
IL-15.
Hay unos pocos ejemplos en la bibliografía de vacunas para generar anticuerpos contra moléculas autólogas, por ejemplo, una vacuna contra EGF para el tratamiento de tumores EGF-dependientes (patente U.S. nº. 5894018); su eficacia ha sido demostrada en ensayos químicos por provocar anticuerpos que bloquean la actividad de EGF. La generación de anticuerpos neutralizantes contra proteínas autólogas es muy compleja debido a los mecanismos naturales para autolorerarse.
En la presente invención, la inmunización activa con IL-15 en una formulación apropiada para generar autoanticuerpos neutralizantes contra IL-15 posibilita la neutralización de cantidades anómalas de esta citocina encontradas en pacientes con enfermedades autoinmunes y leucemia.
En la presente invención, se hace una inmunización activa que permite la generación de autoanticuerpos neutralizantes de IL-15, estando regulados los niveles de IL-15 mediante un esquema de inmunización.
Descripción detallada de la invención
La esencia y la novedad de la presente invención están en la composición de la vacuna usando IL-15 humana recombinante producida en E. coli para inmunización activa con el fin de tratar enfermedades relacionadas con la hiperexpresión de IL-15.
Esta composición de vacuna se usará en seres humanos para provocar una respuesta neutralizantes de anticuerpos contra IL-15 autóloga.
Esta invención incluye también IL-15 fusionada a una proteína portadora así como cualquier otra formulación que la comprenda.
La invención contempla también el uso de la vacuna sola o concurrentemente con fármacos antiinflamatorios u otros antagonistas de citocinas.
De acuerdo con la invención, IL-15 es una proteína recombinante obtenida en E. coli, por lo que su configuración de glicosilación es diferente de la de la IL-15 autóloga. En algunas realizaciones de la invención, IL-15 es una proteína activa con una actividad específica de (2-5) x 10^{6} U/mg de acuerdo con el ensayo CTLL2.
El gen de IL-15 de la invención se aisló de monocitos activados por LPS y clonados en un vector de expresión de E. coli y purificados de esta fuente.
Se determinó la actividad biológica de la proteína por inducción de la proliferación de células T en el ensayo CTLL2.
De acuerdo con algunas realizaciones de esta invención, se obtuvo la proteína de fusión p64klL-15 diseñando oligonucleótidos que permiten la amplificación por PCR e inserción de este gen que codifica la proteína p64k.en un vector de expresión de E. coli que contiene el gen que codifica la proteína p64k. La proteína de IL-15 se fusionó a la región C-terminal de la proteína portadora p64k y se purificó de esta fuente. La actividad biológica de la proteína se determinó por inducción de la proliferación de células T en el ensayo CTLL2.
El concepto probatorio mostrado en esta invención se demostró usando monos macacus irus como modelo; su
IL-15 tiene una homología de 96,4% con la IL-15 humana.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan resultados que demuestran que una inmunización activa con IL-15 o la proteína de fusión p64kIL-15 generaba una respuesta de anticuerpo específica para IL-15 y anticuerpos neutralizantes en suero de animales inmunizados.
La vacuna descrita se puede administrar concurrentemente con agentes antiinflamatorios o inmunosupresores u otros antagonistas de citocinas usadas para tratar AR.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Pureza de IL-15.
Figura 2: Pureza de la proteína de fusión.
Figura 3: Resultados de un ensayo ELISA que revela niveles de anticuerpos anti-IL-15 en monos.
Figura 4: Determinación de anticuerpos neutralizantes de IL-15 en suero de monos.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar realizaciones de la presente invención.
Ejemplo 1 Obtención de IL-15 recombinante
Se aisló ADN de IL-15 humano por RT-PCR de monocitos LPS-activados y clonados en un vector de expresión de E. coli.
Se extrajo IL-15 recombinante expresada en E. coli a partir de pélet celular con urea 8M y se purificó por cromatografía en TSK G4000SW (Merck) y seguidamente por cromatografía en RP-C4 (J.T. Baker) en agua/acetonitrilo, sistema tampón de TFA. La actividad biológica se midió por estimulación de la proliferación de la línea de células CTLL-2 usando tinción mitocondrial con MTT (Cosman y otros, 1984, Nature, 312:768-771). La actividad específica de IL-15 es de 2 x 10^{6} U/mg (Fig. 1).
Obtención de la proteína de fusión recombinante p64k-IL 15
La proteína de fusión p64k-IL 15 se obtuvo diseñando cebadores de oligonucleótidos que amplificaran genes de IL-15 por PCR e insertándolos en el término p64k c en un vector de expresión de E. coli. (Fig. 2).
La proteína es soluble después de rotura celular en una prensa French.
Se añade sulfato de estreptomicina hasta 0,8% al material sobrenadante de la rotura, que se mantiene a 4ºC durante 1 hora, se centrífuga a 10.000 rpm durante 15 min a 4ºC. Se realizan dos etapas de precipitación con sulfato amónico y el pelet se pone en suspensión en Tris 20 mM, EDTA 6 mM, urea 2 M, 0,5 mg/ml de pefabloc y se purifica por cromatografía de intercambio iónico en TSK DEAE PW y filtración en gel en Superdex 200.
Ejemplo 2 Modelo de evaluación en monos macacus irus
Se evaluaron tres grupos en un esquema de inmunización de monos, inmunizados con IL-15, inmunizados con la proteína de fusión y placebo. Las proteínas se administraron en cantidades de 100 \mug por inoculación en coadyuvante de Freund. La primera inmunización se hizo con coadyuvante de Freund y coadyuvante de Freund completo, la segunda inmunización con coadyuvante de Freund incompleto un mes más tarde y la tercera inmunización con coadyuvante de Freund incompleto dos meses después. Una semana después de la segunda y tercera inmunización se extrajo sangre para evaluar el nivel de anticuerpos de IL-15 en el suero de los monos. Los datos se presentan en la Fig. 3
Ejemplo 3 Determinación de anticuerpos neutralizantes en suero de monos
La línea celular CTLL-2 citocina-dependiente prolifera en presencia de IL-15. Moléculas unidas a IL-15 alterando la transducción de señal que depende del receptor inhibirían la proliferación de esta línea.
Para evaluar la capacidad neutralizante de anticuerpos presentes en suero de mono, se hicieron diluciones seriales en placas de 96 pocillos (Costar, USA) en un volumen de 50 \mul de medio RPMI (Gibco) suplementado con 10% de suero fetal bovino (Gibco). A cada pocillo se añadió una cantidad subóptima de IL-15 (30 pg) y células CTLL-2 previamente lavadas se añadieron a razón de 5 x 10^{3} células/pocillo. La placa se incubó durante 48 horas en atmósfera con 5% de CO_{2} y a 37ºC. Para medir la proliferación se usó tinción mitocondrial con MTT (Cosman y otros, 1984, Nature, 312:768-771).
En los resultados de la Fig. 3 se observa que la inhibición de IL-15 mediada por anticuerpos indujo proliferación.
Ventajas de la invención
- Los niveles de anticuerpos generados son más estables en el transcurso del tiempo que los anticuerpos obtenidos por una inmunización pasiva.
- Menor frecuencia de administración de las dosis a los pacientes en comparación con la inmunización pasiva.
- La cantidad de proteína y la cantidad de dosis requeridas son totalmente inferiores a las del tratamiento con moléculas antagonistas de IL-15, lo que implica menores costes de producción.

Claims (9)

1. Una composición de vacuna que comprende IL-15 humana recombinante producida en E. coli como antígeno.
2. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la IL-15 humana está fusionada a una proteína portadora.
3. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la proteína portadora es p64k.
4. Uso de IL-15 humana recombinante producida en E. coli para la fabricación de una composición de vacuna para generar una respuesta de anticuerpos neutralizantes contra IL-15 autóloga.
5. Uso de IL-15 humana recombinante producida en E. coli para la fabricación de una composición de vacuna para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la hiperexpresión de IL-15.
6. Uso de IL-15 humana recombinante producida en E. coli para la fabricación de una composición de vacuna para el tratamiento de una enfermedad autoinmune.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o psoriasis.
8. Uso de IL-15 humana recombinante producida en E. coli para la fabricación de una composición de vacuna para el tratamiento de leucemia relacionada con IL-15 como factor de crecimiento.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en el que se usa IL-15 humana recombinante producida en E. coli concurrentemente con fármacos antiinflamatorios o antagonistas de otras citocinas.
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