ES2317340T3 - Procedimiento de diagnostico para la predicion de la perdida de un organo trasplantado. - Google Patents

Procedimiento de diagnostico para la predicion de la perdida de un organo trasplantado. Download PDF

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Mario Rotondi
Mario Serio
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Abstract

Procedimiento diagnóstico para la previsión de la pérdida del órgano trasplantado mediante la medida de los niveles de CXCL9 (MIG) en suero pretrasplante.

Description

Procedimiento de diagnóstico para la predicción de la pérdida de un órgano trasplantado.
Campo de la invención
La invención se refiere a marcadores de suero para uso en diagnóstico.
Estado de la técnica
La investigación de nuevos marcadores de suero capaces de predecir la respuesta inmune de un sujeto programado para recibir un trasplante de órgano es un importante objetivo de interés clínico.
El único parámetro usado hasta el momento en el intento de modular la terapia inmunosupresora en el paciente es el panel de anticuerpos reactivos (PRA).
Se sabe bien (AM. J. Transplant. 4, 1466-1474, 2204) que el aumento pretrasplante de los niveles en suero de la quimioquina IP-10/CXCL10, que juega un importante papel en la patogénesis del rechazo de órgano agudo y crónico está estrechamente relacionado con el riesgo de pérdida alográfica.
El CXCL10, junto con los otros ligandos del receptor CXCR3 de la quimioquina, CXCL9 (Mig) y CXCL11
(I-TAC), juega un papel biológico doble en el rechazo alográfico.
Estas quimioquinas inducen la migración de linfocitos, células dendríticas, macrófagos y otras células inmunes y modulan la angiogénesis, que es otro componente importante de la inflamación.
Las funciones biológicas descritas de las quimioquinas anteriormente mencionadas son la base del rechazo de órgano.
Es evidente la importancia de la disponibilidad de marcadores de suero capaces de proporcionar a los inventores una previsión de la reactividad inmunológica de un sujeto que experimenta el trasplante de órgano, y si es posible, con mayor sensibilidad que con los marcadores anteriormente utilizados.
Descripción detallada de la invención
Los autores han descubierto que los niveles elevados en suero de la quimioquina CXCL9 provocan un riesgo extremadamente alto de rechazo de órgano. El riesgo es estadísticamente mayor que el de los niveles elevados en suero de IP-10. Por tanto, CXCL9 representa el mejor marcador en suero para la previsión de rechazo de trasplante de órgano.
Los inventores desearían recalcar que los niveles en suero de la otra quimioquina CXCL11 "hermana" son incapaces de proporcionar cualquier previsión de rechazo de trasplante,
Se conocen bien los reactivos y los procedimientos usados para la presente invención, por ejemplo, el Ensayo Inmunosorbente Unido a Enzima (ELISA) que usa anticuerpos anti-CXCL9.
Parte experimental
Se han medido los niveles en suero de CXCL9 y CXCL11 antes del trasplante en 213 sujetos que tuvieron un seguimiento de 5 años y en 17 controles sanos. En los mismos sujetos se midieron también los niveles en suero de CXCL10 para comparación. En los controles, los niveles de CXCL9 en suero fueron de 52,4 \pm 15,3 pg/ml mientras que en sujetos trasplantados los niveles pretrasplante en suero fueron de 255,6 \pm 14,99 pg/ml. Los niveles de CXCL9 fueron mayores en pacientes trasplantados que habían perdido el aloinjerto en comparación con aquellos que han mantenido el órgano (453,27 \pm 61,5 frente a 241,7 \pm 15,01). El CXCL11 resultó inútil para la previsión del rechazo de órgano debido a que la quimioquina anteriormente mencionada fue indetectable en la mayoría de los
pacientes.
Se llevaron a cabo las curvas de supervivencia según Kaplan-Meier en 300 sujetos divididos en 4 grupos en función de los niveles en suero de CXCL9 (0-25 centil = < 121,4 pg/ml, n = 53), (25-50 centil = entre 121,4 y 194,3 pg/ml, n = 64), (50-75 centil = entre 194,3 y 312,3 pg/ml, n = 53), (75-100 centil = > 312,3 pg/ml, N = 53). Estas curvas mostraron una reducción progresiva en un período de 5 años del trasplante de órgano proporcional a los niveles pretrasplante de CXCL9, 98,1% para el grupo 1, 100% para el grupo 2, 96,2% para el grupo 3 y 79,2% para el grupo 4 (p < 0,001 en total; p < 0,001 grupo 1 frente a grupo 4; p < 0,001 grupo 2 frente a grupo 4 y p < 0,001 grupo 3 frente a
grupo 4).
Para establecer los riesgos relativos de la función disminuida del órgano en los sujetos con niveles elevados de CXCL9 antes del trasplante (> 312,3 pg/ml), se ha llevado a cabo un análisis multivariante según Cox considerando la pérdida alográfica como variable dependiente. Se han considerado como variables simultáneas en el análisis, la edad, el sexo del huésped, el número de falsos emparejamientos HLA, HLA-B y HLA-DR, la enfermedad primitiva, el tipo de inmunosupresión, el número de trasplantes, el tiempo de isquemia fría, el número de rechazos, la edad y sexo del donante.
Los resultados mostraron que niveles en suero de CXCL9 por encima de 312,3 pg/ml inducen un aumento significativo del riesgo de rechazo (relación de riesgo 10,390; CI 1,646-65,575; p = =,013) en los pacientes.
Se llevo a cabo otro análisis covariado que incluía CXCL10 como covariable. Una vez de nuevo los niveles pretrasplante de CXCL9 en suero por encima de 312,3 pg/ml determinaron un aumento del riesgo de pérdida del órgano en el paciente (relación de riesgo 10,433; CJ 1,597-68,146; p = 0,01). Las otras covariable no proporcionaron una significancia estadística con excepción de los niveles de CXCL10 en suero pretrasplante que, cuando se consideraron en ausencia de CXCL9, proporcionaron un aumento del riesgo de pérdida de órgano pero significativamente menor que el obtenido por CXCL9. En función de los resultados anteriormente informados, los niveles de CXCL9 en suero pretrasplante son capaces de seleccionar con riesgo más elevado de desarrollar rechazo de órgano agudo y/o crónico y consecuentemente con el riesgo más elevado de pérdida de órgano. Estos pacientes deberían tratarse con terapias inmunosupresoras más potentes para evitar la pérdida del órgano.
El procedimiento diagnóstico según la invención es útil para predecir el rechazo agudo y/o crónico y consecuentemente la pérdida del órgano en trasplantes de riñón, corazón, hígado, médula ósea, pulmón, páncreas o islotes pancreáticos e intestino.

Claims (5)

1. Procedimiento diagnóstico para la previsión de la pérdida del órgano trasplantado mediante la medida de los niveles de CXCL9 (MIG) en suero pretrasplante.
2. El procedimiento según la reivindicación 1 para la previsión del rechazo agudo del órgano trasplantado.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 para la previsión del rechazo crónico del órgano trasplantado.
4. El procedimiento según las reivindicaciones 1-3 en el que el órgano trasplantado es el riñón, corazón, hígado, médula ósea, pulmón, páncreas o islotes pancreáticos, intestino.
5. El procedimiento según las reivindicaciones 1-4 en el que el nivel en suero se mide mediante el Ensayo Inmunosorbente Unido a Enzima (ELISA).
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