ES2317340T3 - Procedimiento de diagnostico para la predicion de la perdida de un organo trasplantado. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento diagnóstico para la previsión de la pérdida del órgano trasplantado mediante la medida de los niveles de CXCL9 (MIG) en suero pretrasplante.
Description
Procedimiento de diagnóstico para la predicción
de la pérdida de un órgano trasplantado.
La invención se refiere a marcadores de suero
para uso en diagnóstico.
La investigación de nuevos marcadores de suero
capaces de predecir la respuesta inmune de un sujeto programado
para recibir un trasplante de órgano es un importante objetivo de
interés clínico.
El único parámetro usado hasta el momento en el
intento de modular la terapia inmunosupresora en el paciente es el
panel de anticuerpos reactivos (PRA).
Se sabe bien (AM. J. Transplant. 4,
1466-1474, 2204) que el aumento pretrasplante de los
niveles en suero de la quimioquina IP-10/CXCL10,
que juega un importante papel en la patogénesis del rechazo de
órgano agudo y crónico está estrechamente relacionado con el riesgo
de pérdida alográfica.
El CXCL10, junto con los otros ligandos del
receptor CXCR3 de la quimioquina, CXCL9 (Mig) y CXCL11
(I-TAC), juega un papel biológico doble en el rechazo alográfico.
(I-TAC), juega un papel biológico doble en el rechazo alográfico.
Estas quimioquinas inducen la migración de
linfocitos, células dendríticas, macrófagos y otras células inmunes
y modulan la angiogénesis, que es otro componente importante de la
inflamación.
Las funciones biológicas descritas de las
quimioquinas anteriormente mencionadas son la base del rechazo de
órgano.
Es evidente la importancia de la disponibilidad
de marcadores de suero capaces de proporcionar a los inventores una
previsión de la reactividad inmunológica de un sujeto que
experimenta el trasplante de órgano, y si es posible, con mayor
sensibilidad que con los marcadores anteriormente utilizados.
Los autores han descubierto que los niveles
elevados en suero de la quimioquina CXCL9 provocan un riesgo
extremadamente alto de rechazo de órgano. El riesgo es
estadísticamente mayor que el de los niveles elevados en suero de
IP-10. Por tanto, CXCL9 representa el mejor marcador
en suero para la previsión de rechazo de trasplante de órgano.
Los inventores desearían recalcar que los
niveles en suero de la otra quimioquina CXCL11 "hermana" son
incapaces de proporcionar cualquier previsión de rechazo de
trasplante,
Se conocen bien los reactivos y los
procedimientos usados para la presente invención, por ejemplo, el
Ensayo Inmunosorbente Unido a Enzima (ELISA) que usa anticuerpos
anti-CXCL9.
Se han medido los niveles en suero de CXCL9 y
CXCL11 antes del trasplante en 213 sujetos que tuvieron un
seguimiento de 5 años y en 17 controles sanos. En los mismos
sujetos se midieron también los niveles en suero de CXCL10 para
comparación. En los controles, los niveles de CXCL9 en suero fueron
de 52,4 \pm 15,3 pg/ml mientras que en sujetos trasplantados los
niveles pretrasplante en suero fueron de 255,6 \pm 14,99 pg/ml.
Los niveles de CXCL9 fueron mayores en pacientes trasplantados que
habían perdido el aloinjerto en comparación con aquellos que han
mantenido el órgano (453,27 \pm 61,5 frente a 241,7 \pm 15,01).
El CXCL11 resultó inútil para la previsión del rechazo de órgano
debido a que la quimioquina anteriormente mencionada fue
indetectable en la mayoría de los
pacientes.
pacientes.
Se llevaron a cabo las curvas de supervivencia
según Kaplan-Meier en 300 sujetos divididos en 4
grupos en función de los niveles en suero de CXCL9
(0-25 centil = < 121,4 pg/ml, n = 53),
(25-50 centil = entre 121,4 y 194,3 pg/ml, n = 64),
(50-75 centil = entre 194,3 y 312,3 pg/ml, n = 53),
(75-100 centil = > 312,3 pg/ml, N = 53). Estas
curvas mostraron una reducción progresiva en un período de 5 años
del trasplante de órgano proporcional a los niveles pretrasplante de
CXCL9, 98,1% para el grupo 1, 100% para el grupo 2, 96,2% para el
grupo 3 y 79,2% para el grupo 4 (p < 0,001 en total; p < 0,001
grupo 1 frente a grupo 4; p < 0,001 grupo 2 frente a grupo 4 y p
< 0,001 grupo 3 frente a
grupo 4).
grupo 4).
Para establecer los riesgos relativos de la
función disminuida del órgano en los sujetos con niveles elevados de
CXCL9 antes del trasplante (> 312,3 pg/ml), se ha llevado a cabo
un análisis multivariante según Cox considerando la pérdida
alográfica como variable dependiente. Se han considerado como
variables simultáneas en el análisis, la edad, el sexo del huésped,
el número de falsos emparejamientos HLA, HLA-B y
HLA-DR, la enfermedad primitiva, el tipo de
inmunosupresión, el número de trasplantes, el tiempo de isquemia
fría, el número de rechazos, la edad y sexo del donante.
Los resultados mostraron que niveles en suero de
CXCL9 por encima de 312,3 pg/ml inducen un aumento significativo
del riesgo de rechazo (relación de riesgo 10,390; CI
1,646-65,575; p = =,013) en los pacientes.
Se llevo a cabo otro análisis covariado que
incluía CXCL10 como covariable. Una vez de nuevo los niveles
pretrasplante de CXCL9 en suero por encima de 312,3 pg/ml
determinaron un aumento del riesgo de pérdida del órgano en el
paciente (relación de riesgo 10,433; CJ
1,597-68,146; p = 0,01). Las otras covariable no
proporcionaron una significancia estadística con excepción de los
niveles de CXCL10 en suero pretrasplante que, cuando se consideraron
en ausencia de CXCL9, proporcionaron un aumento del riesgo de
pérdida de órgano pero significativamente menor que el obtenido por
CXCL9. En función de los resultados anteriormente informados, los
niveles de CXCL9 en suero pretrasplante son capaces de seleccionar
con riesgo más elevado de desarrollar rechazo de órgano agudo y/o
crónico y consecuentemente con el riesgo más elevado de pérdida de
órgano. Estos pacientes deberían tratarse con terapias
inmunosupresoras más potentes para evitar la pérdida del órgano.
El procedimiento diagnóstico según la invención
es útil para predecir el rechazo agudo y/o crónico y
consecuentemente la pérdida del órgano en trasplantes de riñón,
corazón, hígado, médula ósea, pulmón, páncreas o islotes
pancreáticos e intestino.
Claims (5)
1. Procedimiento diagnóstico para la previsión
de la pérdida del órgano trasplantado mediante la medida de los
niveles de CXCL9 (MIG) en suero pretrasplante.
2. El procedimiento según la reivindicación 1
para la previsión del rechazo agudo del órgano trasplantado.
3. El procedimiento según la reivindicación 1
para la previsión del rechazo crónico del órgano trasplantado.
4. El procedimiento según las reivindicaciones
1-3 en el que el órgano trasplantado es el riñón,
corazón, hígado, médula ósea, pulmón, páncreas o islotes
pancreáticos, intestino.
5. El procedimiento según las reivindicaciones
1-4 en el que el nivel en suero se mide mediante el
Ensayo Inmunosorbente Unido a Enzima (ELISA).
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