JP2008522141A - 移植された臓器の欠損を予測するための診断方法 - Google Patents
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Abstract
移植される患者の血清における、移植前のMIGの濃度を測定することにより、移植臓器の拒絶のリスクを確立し得る診断方法について、開示する。
Description
本発明は、診断に使用する血清マーカーに関する。
臓器の移植を受け入れるのに計画された主体(subject)の免疫反応を予測し得る新規の血清マーカーの探索は、臨床上の関心として重要な標的である。
患者に対する免疫抑制治療を制御する試みにおいて現在も使用される唯一のパラメーターは、反応性抗体のパネル(panel of reactive antibodies;PRA)である。
急性及び慢性の臓器拒絶の病態において重要な役割を演じるケモカインであるIP−10/CXCL10の移植前における血清レベルが増加することが異種片の欠損のリスクに厳密に関連することは、公知である(非特許文献1)。
他のCXCR3のケモカインの受容体リガンドとともに、CXCL10、CXCL9(MIG)、及びCXCL11(I−TAC)は、異種片の拒絶において、二重の生物学的役割を演じる。
これらのケモカインは、白血球、樹状細胞、マクロファージ、及びその他の免疫細胞の移動を誘導し、且つその他の重要な炎症成分である血管形成を調節する。
上述のケモカインの生物学的機能は、臓器の拒絶の基本である。
Am.J.Transplant.、2004年、4巻、p.1466〜1474
Am.J.Transplant.、2004年、4巻、p.1466〜1474
臓器の移植を行った主体の免疫反応を予知することを付与し得る血清マーカーの利用可能性が重要であることは、明らかであって、より感度を向上させ得ることが可能であれば、従前から利用されているマーカーよりも、重要である。
ケモカインであるCXCL9の血清レベルが上昇すると、臓器の拒絶のリスクが極端に増加することを見出した。このリスクは、IP−10の血清レベルの上昇よりも、統計学的に高いものである。従って、CXCL9は、臓器移植の拒絶を予知するための最良の血清のマーカーを代表する。
その他の「娘(sister)」のケモカインであるCXCL11の血清レベルは、移植の拒絶を予知することが不可能であることを、指摘したい。
本発明に使用する試薬及び方法は公知であって、例えば、抗CXCL9抗体を用いた、酵素免疫測定法(ELISA)が挙げられる。
(実験部)
5年間の間に追跡調査した213人の被検者について、17人の健常人をコントロールとして、CXCL9及びCXCL11の移植前の血清レベルを測定した。同じ被検者において、CXCL10について、比較として、測定した。コントロールにおいて、CXCL9の血清レベルは、52.4±15.3pg/mLであった一方で、移植された被検者では、移植前の血清レベルは、255.6±14.99pg/mLであった。CXCL9のレベルについては、臓器を保持し続けたものと比較して、異種片を欠損した移植を受けた患者においては、より高かった(453.27±61.5対241.7±15.01)。患者の大部分において、上述のケモカインが検出し得なかったため、CXCL11は、臓器の拒絶の予知には使用し得ない結果を得た。
5年間の間に追跡調査した213人の被検者について、17人の健常人をコントロールとして、CXCL9及びCXCL11の移植前の血清レベルを測定した。同じ被検者において、CXCL10について、比較として、測定した。コントロールにおいて、CXCL9の血清レベルは、52.4±15.3pg/mLであった一方で、移植された被検者では、移植前の血清レベルは、255.6±14.99pg/mLであった。CXCL9のレベルについては、臓器を保持し続けたものと比較して、異種片を欠損した移植を受けた患者においては、より高かった(453.27±61.5対241.7±15.01)。患者の大部分において、上述のケモカインが検出し得なかったため、CXCL11は、臓器の拒絶の予知には使用し得ない結果を得た。
CXCL9の血清レベルに基づいて4つのグループに分割した300人の被検者について、Kaplan−Meierに従った生存曲線を検討したところ、0〜25百分率(centile)では、121.4pg/mL以下(n=53)であり、25〜50百分率では、121.4〜194.3pg/mL(n=64)であり、50〜75百分率では、194.3〜312.3pg/mL(n=53)であり、75〜100百分率では、312.3pg/mL以上(n=53)であった。これらの曲線が示すのは、CXCL9の移植前のレベルに比例して、移植された臓器の5年間の間の生存が、進行的に低下するものであって、グループ1では、98.1%であり、グループ2では、100%であり、グループ3では、96.2%であり、グループ4では、79.2%であった(全体として、p<0.001であり、グループ1対グループ4では、p<0.001であり;グループ2対グループ4では、p<0.001であり;グループ3対グループ4では、p<0.001であった)。
移植前におけるCXCL9のレベルの上昇(312.3pg/mL)を伴った被検者における低下する臓器の機能の相対的なリスクを確立するため、変量に依存するものとして異種片の欠損を考慮したCoxによる多変量解析を行った。この解析において、共変量(co−variables)として、被提供者の年齢及び性別、HLA−A、HLA−B及びHLA−DRのミスマッチの数、原始的な疾病、免疫抑制のタイプ、移植の数、冷虚血(cold ischemia)の時間、拒絶の数、並びに提供者の年齢及び性別について、考慮した。
その結果、患者において、CXCL9の血清レベルが312.3pg/mLよりも大きい場合、拒絶のリスクが有意に増加することが、判明した(リスク比10.390;C.I.1.646〜65.575;p=0.013)。
共変量として、CXCL10を含むその他の共変量分析を行った。再び記するが、CXCL9の移植前の血清レベルが312.3pg/mLよりも大きい場合を、患者における臓器を欠損するリスクが増加するものと同定した(リスク比10.433;CJ.1.597〜68.146;p=0.01)。その他の共変量は、CXCL9の不在を考慮した場合、臓器の欠損のリスクが増大するが、CXCL9で得られるものよりも有意に低いものであるという移植前のCXCL10の血清レベルを除いては、統計学的な有意性を与えなかった。上述の結果に基づくと、CXCL9の移植前の血清レベルは、急性及び/又は慢性の拒絶に発展する最も高いリスクを選択することが可能となり、従って、最も高い臓器の欠損のリスクを選択することが可能となる。これらの患者は、臓器の欠損を回避するために、最も能力の高い免疫抑制療法で処置されるべきである。
本発明による診断方法は、急性及び/又は慢性の拒絶を予測するのに有用であり、従って、腎臓、心臓、肝臓、骨髄、肺、膵臓又は膵島、及び腸の移植における臓器の欠損を予測するのに有用である。
Claims (5)
- 移植前のCXCL9(MIG)の血清レベルを測定することで、移植された臓器の欠損を予測することを特徴とする診断方法。
- 移植された臓器の急性の拒絶を予測することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 移植された臓器の慢性の拒絶を予測することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記の移植された臓器は、腎臓、心臓、肝臓、骨髄、肺、膵臓又は膵島、及び腸であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血清レベルは、酵素免疫測定法(ELISA)により、測定されることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか一項に記載の方法。
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