ES2317313T3 - Composicion farmaceutica solida que comprende clorhidrato de donepezilo. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica sólida que comprende clorhidrato de donepezilo en forma de un hidrato y de excipientes, y que presenta un contenido en agua de 3 a 10% en peso (determinado mediante Karl Fisher).

Description

Composición farmacéutica sólida que comprende clorhidrato de donepezilo.
La invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende clorhidrato de donepezilo y a un procedimiento para su preparación. En particular, se refiere a una composición y a un procedimiento en los que el clorhidrato de donepezilo conserva su forma polimórfica y es, por tanto, muy estable con respecto a la conversión de las formas polimórficas.
Se conocen el clorhidrato de donepezilo, sus formas polimórficas y las composiciones farmacéuticas que lo contienen.
El documento WO 97/46527 da a conocer un procedimiento para la preparación de las formas polimórficas I a V y de la forma amorfa del clorhidrato de donepezilo. Las formas polimórficas están caracterizadas porque presentan picos característicos en el patrón de difracción de los rayos X y en el número de ondas (cm^{-1}) de los espectros infrarrojos de absorción en el bromuro de potasio. Se describen distintos procedimientos para producir la forma I del clorhidrato de donepezilo. Sin embargo, no se dan a conocer composiciones farmacéuticas sólidas específicas, permitiendo datos únicos sobre la estabilidad del clorhidrato de donepezilo, ya en forma amorfa o en distintas formas cristalinas, cuando se incorporaron a dicha composición.
El documento EP-A-1 086 706 da a conocer composiciones de donepezilo que se estabilizaron contra el efecto de la luz y del calor, mediante la adición de un ácido orgánico. También se muestra mediante los ejemplos que la utilización de ácidos orgánicos da lugar, después de conservar la composición a elevadas temperaturas, a la producción de menos impurezas, en comparación con la utilización del ácido clorhídrico.
El documento EP-A-1 378 238 da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el clorhidrato de donepezilo en forma amorfa. Se considera además en este documento que no constituye tarea fácil preparar de forma reproducible composiciones que incluyan la forma polimórfica deseada del clorhidrato de donepezilo, ya que muestra polimorfismo y ya que procedimientos similares pueden, sin embargo, conducir a distintas formas cristalinas.
Así, la técnica anterior no trata con el problema de evitar una conversión de la forma polimórfica del clorhidrato de donepezilo cuando es procesado a la composición sólida deseada. Además, la técnica anterior tampoco aborda el problema de estabilizar la forma polimórfica del clorhidrato de donepezilo durante el tiempo de conservación de una composición sólida correspondiente.
Estos problemas se han resuelto de forma sorprendente mediante la presente invención.
La composición farmacéutica sólida según la invención, comprende clorhidrato de donepezilo y excipientes, con un contenido en agua del 3 al 10%, preferentemente del 4 al 7%, y más preferentemente del 5 al 6% en peso, tal como se determina mediante Karl Fisher (ensayo que se lleva a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, por ejemplo en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino de Karl Fisher). El clorhidrato de donepezilo se utiliza en forma de un hidrato, preferentemente en forma de un monohidrato.
Se descubrió de forma inesperada que es crítico controlar el contenido en agua de la composición para que sea del orden anteriormente mencionado, con el fin de evitar la conversión no deseada de la forma polimórfica específica del clorhidrato de donepezilo en la composición, a otras formas polimórficas hidratadas o anhidras. En particular, la conversión de formas hidratadas a formas anhidras constituye un problema con composiciones convencionales.
El clorhidrato de donepezilo se encuentra en las composiciones de la invención, en forma cristalina. Más preferentemente, el clorhidrato de donepezilo se encuentra en una de las distintas formas polimórficas, en particular como forma polimórfica I o IV. Estas formas polimórficas de clorhidrato de donepezilo, así como su preparación, se dan a conocer en la patente WO 97/46527, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria como referencia. Las composiciones de la presente invención contienen, por lo tanto, preferentemente, las formas polimórficas l y/o IV de clorhidrato de donepezilo en forma de hidrato.
Una composición es particularmente preferida en la que el clorhidrato de donepezilo es el clorhidrato de donepezilo de forma polimérica l, y, en particular, el monohidrato de la forma polimórfica l. Se ha descubierto que dicha composición es muy estable con respecto a cambios indeseados de otras formas poliméricas del principio
activo.
En otra forma de realización preferida, la composición según la invención es tal, que el tamaño promedio de partícula del clorhidrato de donepezilo es de 5 a 300 \mum, preferentemente de 10 a 150 \mum. El tamaño promedio de partícula se determina mediante el procedimiento mediante láser en el 10 Malvern Mastersizer.
El hidrato clorhidrato de donepezilo de forma I o forma IV se prepara especialmente suspendiendo clorhidrato de donepezilo en un disolvente. Alternativamente, el clorhidrato de donepezilo puede prepararse a partir de la base de donepezilo y de ácido clorhídrico. Preferentemente, como disolvente, se utiliza una mezcla de metanol y agua. Pueden utilizarse opcionalmente otros alcoholes, tales como etanol o isopropanol, o mezclas de alcoholes con agua. La formación de la forma I o IV de hidrato clorhidrato de donepezilo depende del contenido en agua en la mezcla del disolvente. La suspensión se calienta hasta que el clorhidrato de donepezilo se ha disuelto completamente en el disolvente. Opcionalmente, esta solución puede filtrarse a través de un cartucho de filtración de 1 \mum. La solución de clorhidrato de donepezilo se enfría entonces hasta 40ºC aproximadamente. El hidrato clorhidrato de donepezilo de forma I o IV se precipita a partir de esta solución añadiendo éter isopropílico, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de butilo, isobutilmetil cetona, éter terc-butil metilo o heptano.
Resulta además preferido que los tamaños de partícula de otros excipientes que se utilizan en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, sean del orden de D90<500 \mum, preferentemente D90<350 \mum, para asegurar la homogeneidad de la mezcla de compresión y una granulación y compresión homogéneas. D90 hace referencia a que por lo menos el 90% en volumen o en peso de las partículas, tiene un tamaño de partículas inferior al valor especificado.
Los excipientes que se encuentran en la composición según la invención pueden ser diluyentes tales como celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa (anhidra o preferentemente monohidrato), azúcar compresible, fructosa, dextratos, otros azúcares tales como manitol, sorbitol, lactitol, sacarosa o una mezcla de ellos, celulosa microcristalina siliconizada, fosfato hidrógeno cálcico, carbonato de calcio, lactato cálcico o mezclas de diluyentes. Preferentemente, los excipientes incluyen, por lo menos, un diluyente, seleccionado de entre celulosa microcristalina y monohidrato de lactosa.
La composición según la invención puede asimismo comprender aglomerantes, tales como polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa escasamente substituida, hidroxipropilmetilcelulosa u otros éteres celulósicos, almidón, almidón pregelatinizado, o polimetacrilato o mezclas de aglomerantes. Resulta preferido que los excipientes incluyan por lo menos un aglomerante, seleccionado de entre hidroxipropilcelulosa, almidón, en particular almidón de maíz, almidón pregelatinizado e hidroxipropilmetil celulosa. La hidroxipropilcelulosa escasamente substituida es hidroxipropilcelulosa que comprende entre 5 y 16% en peso de grupos hidroxi propoxi. Las celulosas hidroxipropil poco sustituidas apropiadas están comercializadas por Shin-Etsu Chemical Co, con las marcas comerciales de LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 y LH-32.
Además, pueden también encontrarse desintegrantes, tal como almidón, por ejemplo, almidón pregelatinizado, almidón de maíz u otros, glicolato sódico de almidón, crospovidona, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, polacrilín potasio, hidroxipropilcelulosa escasamente substituida o sus mezclas. Si se utiliza como un desintegrante, la celulosa microcristalina se utiliza preferentemente en una cantidad del 5 al 15% en peso. Resulta preferido que los excipientes incluyan por lo menos un desintegrante seleccionado de entre almidón, crospovidona e hidroxipropilcelulosa escasamente substituida.
Los desintegrantes pueden añadirse a los demás excipientes según el procedimiento que se utilice en el estado de la técnica, bien en el procedimiento de granulación y/o en la preparación de la mezcla de compresión.
Además, pueden encontrarse también lubricantes como excipientes, tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato cálcico, laurilsulfato sódico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, fumarato estearil sódico, talco, o macrogols o sus mezclas. Resulta preferido que los excipientes incluyan por lo menos un lubricante, seleccionado a partir del aceite de castor hidrogenado, talco y estearato de magnesio.
Resulta particularmente preferida una composición que comprende:
(A)
1 al 50%, preferentemente 1 al 40%, más preferentemente 1 al 30% en peso de clorhidrato de donepezilo,
(B)
1 a 90%, preferentemente 20 al 85% en peso de diluyente,
(C)
1 a 90%, preferentemente 10 a 40% en peso de aglomerante,
(D)
1 a 40%, preferentemente 10 a 40% en peso, de desintegrante, y opcionalmente
(E)
0,1 al 10%, preferentemente, 0,1 a 5% en peso de lubricante.
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Se prefieren incluso más las composiciones que incluyen los excipientes preferidos que se han definido anteriormente. Si no se indica de otra forma, todos los porcentajes que se muestran en la presente memoria están basados en peso, sobre el peso total de la composición.
Las investigaciones han mostrado asimismo que obtener una composición estable para evitar la conversión de la forma polimórfica del clorhidrato de donepezilo que se utilice, es sorprendentemente posible, mediante una diferencia bastante pequeña del contenido en agua del clorhidrato de donepezilo y de los excipientes. De este modo, el contenido en agua del principio activo y los diversos excipientes utilizados en las composiciones de la presente invención, se ajustan de tal forma que se evita una migración de agua desde los excipientes al clorhidrato de donepezilo o
viceversa.
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende:
(a)
clorhidrato de donepezilo y
(b)
excipientes, que se encuentran en la composición en una cantidad superior al 11% (por ejemplo, de más del 11 al 99%), preferentemente de más del 15% (por ejemplo, de más del 15% al 99%), más preferentemente de más del 20%, (por ejemplo, de más del 20% al 99%), basada en el peso total de la composición, y
(c)
excipientes, que se encuentran en la composición en una cantidad menor al 11% (por ejemplo, de 0,1 a menos del 11%), preferentemente de menos del 15% (por ejemplo, de 0,1 a menos del 15%), más preferentemente de menos del 20%, (por ejemplo, de 0,1 a menos del 20%), basada en el peso total de la composición,
en la que el contenido en agua de los excipientes (b), en % en peso, menos el contenido en agua del principio activo (a), en % en peso, es menor que el 4,0% (en peso), preferentemente menor que el 3,0% en peso, muy preferentemente menor que el 2,0% en peso, determinado mediante Karl Fisher (ensayo efectuado según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino de Karl Fisher). El excipiente (c) puede estar ausente, aunque resulta preferida su presencia.
Son preferidos como excipientes (b) el monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos (hidratados), lactitol (hidratado), celulosa microcristalina siliconizada, sacarosa, fosfato hidrogenado de calcio, carbonato cálcico, lactato cálcico, o sus mezclas.
Son preferidos como excipientes (c) la polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, polacriclin potásico, almidón, glicolato sódico de almidón, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, u otros éteres celulósicos, polimetacrilato, crospovidona, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato cálcico, sulfatolauril sódico aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, fumarato estearil sódico, talco, o macrogols o sus mezclas.
El clorhidrato de donepezilo (a) es preferentemente un hidrato clorhidrato de donepezilo, más preferentemente un hidrato de la forma polimórfica IV y en particular de la forma l.
Se asume que la pequeña diferencia en términos de contenido en agua de los principios activos de esta composición, previene de modo efectivo una migración en agua desde el clorhidrato de donepezilo a los excipientes y viceversa, estabilizando de esta forma el clorhidrato de donepezilo en la forma utilizada originariamente, es decir, previniendo una conversión, por ejemplo, de la forma polimórfica I de clorhidrato de donepezilo a otra forma polimórfica.
La composición según la invención se encuentra preferentemente en forma de un comprimido revestido o no, por ejemplo, un comprimido de desintegración rápida, o un comprimido que se desintegra oralmente, una cápsula, o en forma de sedimentos. La composición puede tomar también la forma de una mezcla pulverulenta, de un granulado o de minicomprimidos rellenos en cápsulas. Resulta preferida una composición de liberación inmediata.
La composición según la invención puede prepararse mediante un procedimiento que comprende la mezcla y procesamiento del clorhidrato de donepezilo y excipientes a la composición deseada.
Como la composición está caracterizada porque presenta un contenido en agua específico como el que se ha proporcionado anteriormente, sus componentes, en particular su cantidad y contenido en agua, y la forma de procesarlos para la composición, son seleccionados de manera que el contenido de agua deseado de la composición se alcanza en la compresión. Esto puede llevarse a cabo en particular humidificando una parte de o la totalidad de los excipientes con agua, lo que puede obtenerse en una etapa separada, o como parte del procedimiento de producción, por ejemplo, durante una etapa de granulación con agua o líquidos para granulación en agua.
Debido al problema que consiste en que el clorhidrato de donepezilo en forma monohidrato, en particular, por ejemplo, clorhidrato de donepezilo de forma l, puede transformarse en la forma anhidra, la selección del procedimiento y del excipiente, es crítica para obtener el contenido de agua deseado de la composición o la pequeña diferencia deseada como contenido en agua del clorhidrato de donepezilo y de los excipientes, que dará lugar a un producto final muy estable.
Puede llevarse a cabo la humidificación de los excipientes en un equipo de granulación convencional, rociando agua purificada en aquéllos mediante técnicas convencionales. La humidificación puede efectuarse asimismo añadiendo directamente agua purificada a una mezcla de excipientes durante una operación de mezclado en un dispositivo mezclador apropiado, por ejemplo, un mezclador de cizallamiento intenso.
La mezcla de excipientes o de excipientes con clorhidrato de donepezilo puede llevarse a cabo en dispositivos convencionales que se utilicen para la mezcla de polvos, por ejemplo, mezcladores inmóviles (pasivos), lechos fluidificados, de difusión, de difusión bicónica, bicónica, túrbulas, cúbica, planetaria, en forma de Y-, o V-, o mezcladores de cizallamiento intenso.
En caso de que la composición se defina por la diferencia entre el contenido en agua del clorhidrato de donepezilo y los excipientes, su contenido relativo en agua, entonces, debe ajustarse de acuerdo con el procedimiento para su preparación.
El procedimiento para preparar la composición, según la invención, puede llevarse a cabo como un procedimiento de granulación o un procedimiento directo de compresión.
En una forma de realización preferida, el procedimiento de granulación comprende
(i)
granulación de una mezcla de excipientes, utilizando agua como líquido de granulación, para dar lugar a un granulado,
(ii)
añadir clorhidrato de donepezilo y los excipientes al granulado para dar lugar a una mezcla de compresión,
(iii)
comprimir la mezcla de compresión a la forma deseada, y
(iv)
opcionalmente, aplicar un revestimiento.
Así, en esta forma de realización, se prepara un granulado en la etapa (i) que no incluye el principio activo clorhidrato de donepezilo.
En otra forma de realización preferida, el procedimiento de granulación comprende:
(i')
granulación de una mezcla de clorhidrato de donepezilo y excipientes, utilizando agua como líquido de granulación, para dar lugar a un granulado,
(ii')
añadir excipientes al granulado para dar lugar a una mezcla de compresión,
(iii')
comprimir la mezcla de compresión a la forma deseada, y
(iv')
opcionalmente, aplicar un revestimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
De esta forma, en esta forma de realización, se prepara un granulado en la etapa (i'), que incluye un principio activo.
Los excipientes utilizados en las etapas (ii) e (ii'), respectivamente, puede ser los mismos o distintos que los empleados en las etapas (i) e (i'), respectivamente.
Se ha descubierto que resulta preferido que la temperatura del granulado en un procedimiento de granulación no exceda de 50ºC durante la etapa de granulación. Se asume que esto es útil para prevenir cambios no deseados de la forma polimórfica utilizada, a otras formas, como puede suceder cuando se utilizan altas temperaturas, en particular, para eliminar líquido de granulación después de un procedimiento de granulación.
En particular, la temperatura que se utilice cuando el granulado húmedo sea sometido a secado, debe ser baja, por ejemplo, la temperatura del aire de entrada en un secador de lecho fluido deberá ser de alrededor de 70ºC o inferior, para asegurar que la temperatura del granulado no es superior a los 50ºC. La utilización de temperaturas altas acelera la transformación de una forma hidratada a otras formas hidratadas o anhidras.
Además, también se ha encontrado que es beneficioso ajustar entre 0,5 y 2,5% preferentemente entre 1,0 y 2,0% en peso el contenido en agua del granulado (determinado como la pérdida al llevar a cabo el secado, a 85ºC, durante 20 minutos, por ejemplo, con un analizador de humedad Mettler Toledo HR73 halógeno).
Asimismo, se prefiere que el contenido en agua de la mezcla de compresión esté entre el 1,0 y el 6,0%, preferentemente entre el 1,5 y el 5,00% en peso (determinado como la pérdida al llevar a cabo el secado, a 85ºC, durante 20 minutos, por ejemplo, con un analizador de humedad Mettler Toledo HR73 halógeno).
Para llevar a cabo el secado del granulado, pueden utilizarse los dispositivos convencionales de secado, tales como un secador de lecho fluido o cámaras de secado.
Además, una forma de realización preferida de un procedimiento directo de compresión comprende
(i'')
mezclar clorhidrato de donepezilo y excipientes, para dar lugar a una mezcla de compresión,
(ii'')
comprimir la mezcla de compresión obtenida a la forma deseada, y
(iii'')
aplicar, opcionalmente, un recubrimiento.
También, en el procedimiento directo de compresión, se prefiere que el contenido en agua de la mezcla de compresión sea de 1,0 a 6,0%, preferentemente de 1,5 a 5,0% en peso (determinado como la pérdida al llevar a cabo el secado, a 85ºC, durante 20 minutos, por ejemplo, con un analizador de humedad Mettler Toledo HR73 halógeno).
En los procedimientos anteriores según la invención, la compresión, en particular a comprimidos, puede llevarse a cabo utilizando dispositivos de presión rotatorios de distintos fabricantes.
Opcionalmente, los comprimidos pueden revestirse con materiales convencionales que se utilizan para el revestimiento pelicular, es decir, tal como se describe en Pharmaceutical Coating Technology, 1995, editado por Graham Cole. Las formulaciones de revestimiento pelicular contienen preferentemente los componentes siguientes: polímeros, plastificantes, colorantes/opacificadores, vehículos. En la suspensión de revestimientos peliculares pueden utilizarse pequeñas cantidades de aromatizantes, surfactantes y ceras. La mayoría de los polímeros que se utilizan en un revestimiento pelicular son preferentemente bien derivados celulósicos, tales como éteres de celulosa, o polímeros acrílicos y copolímeros. Pueden utilizarse asimismo polietilenglicoles de alto peso molecular, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y materiales de cera.
Los típicos éteres celulósicos son la hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa. Los polímeros acrílicos apropiados incluyen polímeros sintéticos con diversas funciones. Pueden ser modificados posteriormente para potenciar el hinchamiento y la permeabilidad mediante la incorporación de materiales tales como éteres celulósicos hidrosolubles y almidones, para asegurar la desintegración/disolución completas de la película.
Los plastificantes apropiados que pueden utilizarse en los materiales de revestimiento pueden dividirse en tres grupos:polioles (glicerol, propilenglicol, macrogols), ésteres orgánicos (ésteres de ftalato), dibutilsebacetato, ésteres de citrato, triacetina), aceites/glicéridos (aceite de castor, monoglicéridos acetilados, aceite de coco fraccionado).
Los colorantes/opacificadores apropiados pueden clasificarse en varios grupos: colorantes orgánicos y sus lacas, colores inorgánicos, colores naturales).
La combinación de distintos materiales de cada grupo puede llevarse a cabo en proporciones definidas. Las suspensiones de revestimientos peliculares pueden utilizarse como preparaciones listas para obtener que están disponibles en el mercado.
La dispersión del revestimiento pelicular puede prepararse utilizando distintos disolventes (agua, alcoholes, cetonas, ésteres, hidrocarburos clorados, agua preferentemente).
Resulta particularmente preferida una composición de la suspensión de revestimiento (calculada sobre material seco) que comprende:
(A')
1,99% en peso del polímero, preferentemente 1-95% del polímero,
(B')
1-50% en peso del plastificante, preferentemente 1-40% del plastificante,
(C')
0,1-20% del colorante/opacificador, preferentemente 0,1-10% del colorante/opacificador.
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Puede utilizarse equipo convencional para aplicar un revestimiento, tal como un sistema Wurster de revestimiento, o tablillas convencionales de revestimiento.
Se ha encontrado que es beneficioso que, el contenido en agua de los comprimidos revestidos pelicularmente sea del orden del 3 al 10% en peso, preferentemente del 4 al 7% en peso, y más preferentemente del 5 al 6% en peso (determinado mediante el método de Karl-Fisher, ensayo efectuado según Ph. Eur. 2.5.12, por ejemplo en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino).
Se encontró sorprendentemente que los procedimientos según la invención no llevan a cabo virtualmente la conversión no deseada del clorhidrato de donepezilo que se utiliza como material iniciador a las otras formas. Esto se mostró en particular cuando se utilizó hidrato clorhidrato de donepezilo, que no experimentó una conversión apreciable a otras formas hidratadas o a otras formas anhidras.
Además, la composición final mostró asimismo una sorprendentemente alta estabilidad contra las conversiones no deseadas del clorhidrato de donepezilo, en particular del hidrato clorhidrato de donepezilo después de su almacenamiento.
Aunque se utilizaron condiciones de aceleración (50ºC) para el ensayo de estabilidad, y los comprimidos no se empaquetaron en contacto con el material de empaquetamiento, por ejemplo, envases alveolados, el hidrato clorhidrato de donepezilo no cambió. La estabilidad de la composición según la invención se demostró mediante los picos característicos en el patrón de difracción de los rayos X. El resultado de este ensayo se muestra en la figura 1. La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en los comprimidos que comprende hidrato clorhidrato de donepezilo (curva superior), así como del hidrato clorhidrato de donepezilo puro (curva inferior). La ausencia de otros picos de difracción en el patrón de los comprimidos indica la ausencia de otras formas de clorhidrato de donepezilo.
La presente invención se ilustrará además haciendo referencia a continuación a los Ejemplos y a una figura.
La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de los comprimidos que comprende el hidrato clorhidrato de donepezilo que se describe en el Ejemplo 4.
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Ejemplo 1
Comprimidos revestidos con una película mediante un procedimiento directo de compresión
Se homogeneizaron 111,8 g de hidrato clorhidrato de donepezilo, 1587 g de monohidrato de lactosa, 857 g de almidón pregelatinizado y 429 g de almidón de maíz, en un mezclador bicónico durante 10 minutos a 26 rpm. Finalmente, se añadieron 16 g de estearato de magnesio, continuándose la mezcla durante 3 minutos. La mezcla de compresión obtenida se comprimió en un dispositivo automático rotatorio de presión, dotado con punzones redondeados para dar lugar a núcleos de comprimidos, siendo el peso de 10 núcleos 300 mg. A continuación, los núcleos fueron revestidos con la suspensión de revestimiento, que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, (70% en peso), polietilenglicol
(5% en peso), dióxido de titanio (20% en peso), talco (4% en peso), y óxido de hierro (1% en peso), hasta que el peso promedio de 10 comprimidos revestidos con la película fuera de 308 mg.
El contenido en agua del hidrato clorhidrato de donepezilo fue del 5,0%, determinado por el procedimiento Karl Fisher, ensayo que se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino.
La cantidad de agua en los comprimidos obtenidos fue de 6,0% en peso, determinado por el procedimiento Karl Fisher ensayo que se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino.
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Ejemplo 2
Comprimidos mediante el procedimiento de granulación
Se homogeneizaron 5.030 g de celulosa microcristalina, 1920 g de monohidrato de lactosa, 840 g de almidón de maíz y 250 g de hidroxipropilcelulosa, en un mezclador de intenso cizallamiento. La mezcla homogeneizada se roció con agua purificada y se granuló en un mezclador/granulador de cizallamiento intenso. La mezcla húmeda se secó en un secador de lecho fluido utilizando una temperatura de entrada del aire de 70ºC. El granulado seco obtenido se filtró utilizando un dispositivo de filtración. A continuación, 313 g del hidrato clorhidrato de donepezilo se mezclaron con el granulado en un mezclador bicónico. Finalmente, se mezclaron 45 g de estearato de magnesio para obtener una mezcla de compresión.
La mezcla de compresión se comprimió para obtener comprimidos. A algunos de estos comprimidos se les proporcionó un revestimiento pelicular, tal como se describe en el Ejemplo 1.
La cantidad de agua en los comprimidos que se obtuvieron fue del 5,4% en peso, determinado por el procedimiento Karl Fisher, ensayo que se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino.
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Ejemplo 3
Comprimidos mediante el procedimiento de granulación
Se homogeneizaron 1.920 g de celulosa microcristalina, 5.030 g de monohidrato de lactosa, y 250 g de hidroxipropilcelulosa, en un mezclador de intenso cizallamiento. La mezcla homogeneizada se roció con agua purificada y se granuló en un mezclador/granulador de cizallamiento intenso. La mezcla húmeda se secó en un secador de lecho fluido utilizando una temperatura de entrada del aire de 70ºC. El granulado seco obtenido se filtró utilizando un dispositivo de filtración. A continuación, 313 g del hidrato clorhidrato de donepezilo y 840 g de hidroxipropilcelulosa escasamente substituida se mezclaron con el granulado en un mezclador bicónico. Finalmente, se mezclaron 45 g de estearato de magnesio para obtener una mezcla de compresión.
La mezcla de compresión se comprimió para obtener comprimidos. A algunos de estos comprimidos se les proporcionó un revestimiento pelicular, tal como se describe en el Ejemplo 1.
La cantidad de agua en los comprimidos que se obtuvieron fue del 5,1% en peso, determinado por el procedimiento Karl Fisher, que se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino.
Ejemplo 4 Comprimidos mediante procedimiento de granulación (a) Procedimiento de preparación
1.430 g de celulosa microcristalina, 3.540 g de monohidrato de lactosa, 600 g de almidón de maíz y 180 g de hidroxipropilcelulosa, se homogeneizaron en un mezclador de intenso cizallamiento. La mezcla homogeneizada se roció con agua purificada y se granuló en un mezclador/granulador de cizallamiento intenso. La mezcla húmeda se secó en un secador de lecho fluido utilizando una temperatura del aire de entrada de 70ºC. El granulado seco obtenido se filtró utilizando un dispositivo de filtración. El granulado mostró la siguiente distribución del tamaño de partícula:
1
El contenido en agua para el granulado seco determinado mediante el procedimiento de Karl Fisher fue del 4,8%. La determinación del agua se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12. en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino.
A continuación, 223 g del hidrato clorhidrato de donepezilo se mezclaron con el granulado en un mezclador bicónico. Finalmente, se mezclaron 32 g de estearato de magnesio para obtener una mezcla de compresión.
La mezcla de compresión se comprimió para obtener comprimidos. El peso promedio de 10 comprimidos fue de 200 mg. A una parte de los comprimidos se le proporcionó un revestimiento, tal como se describe en el Ejemplo 1.
La cantidad de agua en los comprimidos que se obtuvieron fue del 5,5% en peso, determinado por el procedimiento Karl Fisher, que se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino.
(b) Ensayo de Estabilidad de los comprimidos
Se utilizaron condiciones de aceleración para el ensayo de estabilidad. Los comprimidos que contienen hidrato clorhidrato de donepezilo se almacenaron durante 30 días a una temperatura de 50ºC. Los comprimidos no se empaquetaron en un material de empaquetamiento de contacto tal como los envases alveolados. La estabilidad de la composición según la invención se demostró mediante los picos característicos en el patrón de difracción de los rayos X. El resultado de este ensayo se muestra en la Fig 1.
La Fig. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de los comprimidos que comprenden hidrato clorhidrato de donepezilo. Los comprimidos se prepararon mediante granulación en agua (curva superior), y se guardaron 30 días a 50ºC/secado (curva media). El hidrato clorhidrato de donepezilo se muestra en la curva inferior. La ausencia de otros picos de difracción en el patrón de los comprimidos guardados 30 días a 50ºC/secado indica la ausencia de otras formas (anhidro e hidro) presentes de clorhidrato de donepezilo. El hidrato clorhidrato de donepezilo en la composición, según la invención, no cambia.
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Ejemplo 5
Comprimidos mediante procedimiento de granulación
El Ejemplo 4 se repitió, con la excepción de que los 180 g de hidroxipropilcelulosa fueron reemplazados por 180 g de hidroxipropilmetilcelulosa.
La cantidad de agua en los comprimidos que se obtuvieron fue del 5,3% en peso, determinado por el procedimiento Karl Fisher, que se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino.
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Ejemplo 6
Comprimidos mediante procedimiento de granulación
Se homogeneizaron 4.491 g de celulosa macrocristalina, 279 g de hidrato clorhidrato de donepezil, 1714 g de monohidrato de lactosa, 223 g de hidroxipropilcelulosa, y 750 g de hidroxipropilcelulosa escasamente substituida, en un mezclador de intenso cizallamiento. La mezcla homogeneizada se roció con agua purificada y se granuló en un mezclador/granulador de cizallamiento intenso. La mezcla húmeda se secó en un secador de lecho fluido utilizando una temperatura del aire de entrada de 70ºC. El granulado seco obtenido se filtró utilizando un dispositivo de filtración. Finalmente, se mezclaron 40 g de estearato de magnesio para obtener una mezcla de compresión.
La mezcla de compresión se comprimió para obtener comprimidos. El peso promedio de los comprimidos fue de 250 mg/comprimido. A alguno de estos comprimidos se les proporcionó un revestimiento, tal como se describe en el Ejemplo 1.
La cantidad de agua en los comprimidos que se obtuvieron fue del 5,8% en peso, determinado por el procedimiento Karl Fisher, que se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino.
Ejemplo 7
Comprimidos mediante procedimiento de granulación
Se repitió el Ejemplo 6, con la excepción de que 4.491 g de celulosa microcristalina y 1.714 g de monohidrato de lactosa, se reemplazaron por 4.491 g de monohidrato de lactosa y 1.714 g de celulosa microcristalina. El tiempo de secado en el secador de lecho fluido fue de 19 minutos. El resultado de la distribución del tamaño de las partículas para la mezcla de los comprimidos fue la siguiente:
2
La cantidad de agua en los comprimidos fue del 5,7% (determinado por el procedimiento Karl Fisher, que se llevó a cabo según Ph. Eur. 2.5.12, en un titulador Metrohm 7012 KF Titrino).
Ejemplo 8
Preparación de la forma I de clorhidrato de donepezilo
Se suspendieron 50,6 g de donepezilo base en metanol (300 ml) a temperatura ambiente, y se calentaron hasta 60ºC para conseguir una solución clara. Se añadieron 11 ml de ácido clorhídrico concentrado, a una temperatura de entre 25 a 30ºC y a un pH de 3,2 \pm 0,2. Se calentó la solución de clorhidrato de donepezilo a 40-45ºC, añadiéndose lentamente a éter diisopropílico (600 ml) enfriado (0-5ºC), conservando la temperatura entre 5 y 10ºC. La suspensión se agitó durante otra media hora. El producto se filtró y secó al vacío (30-50 mbar) a una temperatura de 30-35ºC. El secado se controló midiendo el contenido en agua (Karl Fisher no superior al 4,5%). El rendimiento fue de 52,66 g (91%).
Ejemplo 9
Cristalización de la forma I de clorhidrato de donepezilo
Se suspendieron 50 g de clorhidrato de donepezilo en metanol (300 ml) y 8 ml de agua, y se calentaron hasta 60-65ºC para conseguir una solución clara. Entonces, esta solución caliente se añadió lentamente a éter diisopropílico (600 ml) enfriado (0-5ºC), conservando la temperatura entre 5 y 10ºC. La suspensión se agitó durante otra media hora. El producto se filtró y secó al vacío (30-50 mbares) a una temperatura de 30-35ºC. El secado se controló midiendo el contenido en agua, tal como se describe en el Ejemplo 8. El rendimiento fue de 47,39 g (91%).
Ejemplo 10
Preparación de la forma polimórfica I del clorhidrato de donepezilo
Se suspendieron 5 g de clorhidrato de donepezilo en metanol (30 ml) y 0,8 ml de agua, y se calentaron hasta 60-65ºC para conseguir una solución clara. Entonces, esta solución caliente se añadió lentamente a acetato isopropílico (60 ml) enfriado (0-5ºC), conservando la temperatura entre 5 y 10ºC. La suspensión se agitó entre otra media hora y una hora. El producto se filtró y secó al vacío (30-50 mbares) a una temperatura de 30-35ºC. El secado se controló midiendo el contenido en agua tal como se describe en el Ejemplo 8, y la pérdida de este contenido al llevar a cabo el secado. El rendimiento estuvo entre 1,8 y 4,9 g.
Ejemplo 11
Cristalización de la forma IV de clorhidrato de donepezilo
Se suspendió 1 g de clorhidrato de donepezilo en isopropanol (6 ml) y 1 ml de agua, y se calentaron hasta reflujo para conseguir una solución clara. Entonces, esta solución caliente se añadió lentamente a éter diisopropílico (12 ml) enfriado (0-5ºC), conservando la temperatura entre 5 y 10ºC. La suspensión se agitó durante entre otra media hora y una hora. El producto se filtró y secó al vacío (30-50 mbares) a una temperatura de 30-35ºC. El secado se controló midiendo el contenido en agua tal como se describe en el Ejemplo 8 y la pérdida de este contenido al llevar a cabo el secado para alcanzar 0,98 g del clorhidrato de donepezilo de la forma IV.
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Ejemplo 12
Preparación de la forma polimórfica de clorhidrato de donepezilo
Se suspendieron 4,98 kg de donepezilo base a temperatura ambiente (20-25ºC) en metanol (30 l), y se calentaron hasta 60-65ºC para conseguir una solución clara. La solución se enfrió a 30ºC, se filtró a través de un cartucho de filtración de 1 \mum, y se enfrió a 20-25ºC. Se añadieron 1,05 l de ácido clorhídrico concentrado a 25-30ºC a un pH del (3,2 \pm 0,2). La solución de clorhidrato de donepezilo se calentó a 40-45ºC y se añadió lentamente a éter diisopropílico (60 l) enfriado (0-5ºC), conservando la temperatura entre 5 y 10ºC. La suspensión se agitó durante otra media hora a 5-10ºC. El producto se filtró para obtener 8,45 kg de una substancia húmeda. El hidrato clorhidrato de donepezilo húmedo (57%) se secó al vacío (30-50 mbares) utilizando el procedimiento siguiente: En primer lugar, se secó el producto a 25ºC bajo una ligera corriente de nitrógeno. Cuando fue posible, se granuló el producto mediante un filtro de 3 x 3 mm y a través de un filtro de 1,2 x 1,2 mm (en el control del procedimiento, la pérdida que se experimentó en el secado LOD fue del 24,3%). La temperatura de secado aumentó a 30-35ºC cuando la LOD fue de 5,1%. El secado se controló asimismo llevando a cabo el ensayo (del contenido) de agua. Una hora más tarde, éste fue del 2,77% y la LOD fue de 3,60%. Se detuvo el secado y la substancia se expuso al aire húmedo (humedad relativa inferior al 60%), para obtener un 4,34% de contenido de agua (Karl Fisher). El rendimiento del producto seco fue de 4,9 kg.
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Ejemplo 13
Cristalización de la forma polimórfica I de clorhidrato de donepezilo
Se suspendieron 10,2 kg de clorhidrato de donepezilo en 62 l de metanol y 1,6 l de agua, y se calentaron hasta 60-65ºC para conseguir una solución clara. La solución se enfrió a 50ºC, se filtró a través de un cartucho de filtración de 1 \mum y se enfrió hasta 40-45ºC.
Entonces, esta solución caliente se añadió lentamente a éter diisopropílico (122 l) enfriado (0-5ºC), conservando la temperatura entre 5 y 10ºC. La suspensión se agitó durante otra media hora a 5-10ºC. El producto se filtró para obtener 15,9 kg de una substancia húmeda. El hidrato clorhidrato de donepezilo húmedo (58%) se secó al vacío (30-50 mbares) utilizando el procedimiento siguiente: En primer lugar, se secó el producto durante 1 hora a 25ºC bajo una ligera corriente de nitrógeno. Entonces, se granuló el producto mediante un filtro de 3 x 3 mm (en el control del procedimiento, la pérdida que se experimentó en el secado (LOD) fue del 21,4%). El secado se continuó filtrando a través de un filtro de 1,2 x 1,2 mm cada hora. La temperatura de secado aumentó a 30-35ºC cuando la LOD fue de 5,8%. El secado se controló asimismo llevando a cabo el ensayo (del contenido) de agua. Después de secar durante dos horas a 30ºC, el ensayo del contenido de agua fue del 3,66% y la LOD fue de 3,75%. Se detuvo el secado y la substancia se expuso al aire húmedo (humedad relativa inferior al 60%), para obtener un 4,14% de contenido de agua al llevar a cabo el ensayo de ésta (Karl Fisher). El rendimiento del producto seco fue de 9,2 kg.
Alternativamente, el secador al vacío del filtro, el secador rotatorio al vacío o el secador de aire pueden utilizarse para secar al hidrato clorhidrato de donepezilo.
Además, el hidrato clorhidrato de donepezilo húmedo en el que el ensayo es del 50-70%, puede también secarse al vacío, o mediante un secador de lecho fluido de aire, utilizando una o más de las etapas siguientes:
-
secar el hidrato clorhidrato de donepezilo para obtener hidrato clorhidrato de donepezilo que incluya 30-50% en peso de disolventes,
-
secar con agitación o (llevando a cabo) la granulación cada período cualificado (por ejemplo, cada hora),
-
secar a 20-25ºC hasta que la pérdida experimentada en el secado (LOD) sea inferior al 6%.
-
secar a 20-25ºC bajo una ligera corriente de nitrógeno,
-
secar a 20-25ºC al vacío, por debajo de 50 mbares,
-
secar a 30-35ºC hasta que la pérdida experimentada en el secado (LOD) sea inferior al 4,8%,
-
exponer al aire húmero (humedad relativa inferior al 60%) cuando el contenido el contenido en agua (en el ensayo de ésta) sea inferior al 4,1%, para obtener un contenido en agua (en el ensayo de ésta) no superior al 5,0% (Karl Fisher).

Claims (19)

1. Composición farmacéutica sólida que comprende clorhidrato de donepezilo en forma de un hidrato y de excipientes, y que presenta un contenido en agua de 3 a 10% en peso (determinado mediante Karl Fisher).
2. Composición según la reivindicación 1, que presenta un contenido en agua de 4 a 7% en peso (determinado mediante Karl Fisher).
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el clorhidrato de donepezilo es el monohidrato clorhidrato de donepezilo.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el clorhidrato de donepezilo es de forma cristalina.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que el clorhidrato de donepezilo es el clorhidrato de donepezilo de las formas polimórficas I o IV.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que los excipientes incluyen por lo menos un diluyente seleccionado de entre celulosa microcristalina y monohidrato de lactosa.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que los excipientes incluyen, por lo menos un aglomerante seleccionado de entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco substituida, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, y almidón pregelatinizado.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que los excipientes incluyen por lo menos un desintegrante seleccionado de entre almidón, crospovidona, e hidroxipropilcelulosa poco substituida.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
(A)
1 a 50% en peso de clorhidrato de donepezilo,
(B)
1 a 90% en peso de diluyente,
(C)
1 a 90% en peso de aglomerante,
(D)
1 a 40% en peso de desintegrante, y opcionalmente
(E)
0,1 a 10% en peso de lubricante.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el contenido en agua del hidrato clorhidrato de donepezilo y los diversos excipientes utilizados en la composición se ajustan de manera que se previene la migración de agua desde los excipientes al clorhidrato de donepezilo o viceversa.
11. Composición según la reivindicación 10, que comprende:
(a)
clorhidrato de donepezilo, y
(b)
excipientes, que se encuentran en la composición en una cantidad superior a 11%, preferentemente superior a 15%, más preferentemente superior a 20% sobre la base del peso total de la composición, y
(c)
excipientes, que se encuentran en la composición en una cantidad inferior a 11%, preferentemente inferior a 15%, más preferentemente inferior a 20%, sobre la base del peso total de la composición,
en la que el contenido en agua de los excipientes (b), en % en peso, menos el contenido en agua del principio activo (a), en % en peso, es inferior a 4,0% (en peso), preferentemente inferior a 3,0% (en peso), todavía más preferentemente inferior a 2,0% (en peso) (determinado mediante Karl Fisher).
12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que está en forma de un comprimido.
13. Procedimiento para la preparación de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende mezclar y tratar el clorhidrato de donepezilo y los excipientes hasta la composición deseada.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende:
(i)
granular una mezcla de excipientes utilizando agua como líquido de granulación para proporcionar un granulado,
(ii)
añadir clorhidrato de donepezilo y los excipientes al granulado para proporcionar una mezcla de compresión,
(iii)
comprimir la mezcla de compresión a la forma deseada, y
(iv)
opcionalmente aplicar un revestimiento.
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15. Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende:
(i')
granular una mezcla de clorhidrato de donepezilo y excipientes utilizando agua como líquido de granulación para proporcionar un granulado,
(ii')
añadir excipientes al granulado para proporcionar una mezcla de compresión,
(iii')
comprimir la mezcla de compresión hasta la forma deseada, y
(iv')
opcionalmente aplicar un revestimiento.
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16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó 15, en el que la temperatura de la mezcla y del granulado no exceda de 50ºC durante la etapa de granulación.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que el contenido en agua del granulado es de 0,5 a 2,5%, preferentemente de 1,0 a 2,0%, determinado como pérdida experimentada en el secado a 85ºC, durante 20 minutos.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en el que el contenido en agua de la mezcla de compresión es de 1,0 a 6,0%, preferentemente de 1,5% a 5,0% determinado como pérdida en el secado a 85ºC, durante 20 minutos.
19. Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende
(i')
mezclar clorhidrato de donepezilo y excipientes, para proporcionar una mezcla de compresión,
(ii')
comprimir la mezcla de compresión obtenida hasta la forma deseada, y
(iii')
aplicar, opcionalmente un recubrimiento.
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