ES2316935T3 - Dispositivos biomedicos con recubrimiento de polimeros. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo biomédico con recubrimiento polimérico caracterizado por un promotor de adhesión activado, el cual incluye un copolímero de anhídrido maléico y olefina en anillo abierto, que se encuentra presente en el recubrimiento polimérico o entre éste y el citado dispositivo.

Description

Dispositivos biomédicos con recubrimiento de polímeros.

Ámbito de la invención

La presente invención está en general relacionada con los dispositivos biomédicos con recubrimiento de polímeros tales como cánulas recubiertas de fármaco-polímero. Más específicamente, está relacionada con la utilización de promotores de adhesión activables para mejorar la adhesión de las cubiertas poliméricas a dichos dispositivos.

Antecedentes de la invención

Las cánulas recubiertas de fármaco-polímero contienen normalmente uno o más compuestos terapéuticos dentro de una matriz polimérica dispuesta sobre una cánula metálica, para mejorar la eficacia de dichas cánulas endovasculares. De este modo, por ejemplo, el EP-A-0 623 354 describe un método de fabricación de una cánula intravascular en el cual un armazón canular generalmente cilíndrico se recubre con una solución de polímero y con una sustancia terapéutica en un disolvente que luego se evapora. WO-A-9112779 propone una prótesis de dilución intraluminal de fármaco construida y configurada de manera que al menos una porción de su superficie exterior esté formada a partir del polímero, el cual está a su vez compuesto por un fármaco capaz de limitar un cierre luminal agudo o crónico. US-A-2003/0109647 describe ésteres de alcohol polihídrico con terminaciones hidroxilo que pueden reaccionar, por ejemplo, con anhídrido maléico, para generar grupos 2-carboxilo etenilo; los productos resultantes pueden usarse en la formación
de hidrogeles para presentación de fármacos, por ejemplo, en la forma de recubrir sistemas para cánulas vasculares.

Los compuestos terapéuticos se diluyen a partir del recubrimiento canular después de que la cánula con fármaco-polímero se implante en el cuerpo, llevando a cabo los efectos de la patente en el tejido que recubre la cánula implantada. La efectividad de estos fármacos normalmente se puede mejorar, debido a la liberación de los mismos en el punto de ubicación del dispositivo. Los niveles localizados de medicamentos pueden resultar mayores y potencialmente más efectivos que cuando se administran fármacos oral o intravenosamente distribuyéndose por todo el cuerpo y que pueden revestir un efecto mínimo en el área de interés, o que pueden ser expulsados rápidamente del cuerpo sin alcanzar su objetivo farmacológico. La liberación de fármacos desde cánulas recubiertas puede mostrar cualidades controladas y de tiempos de liberación conocidos, diluyendo sus agentes bioactivos durante horas, semanas o incluso meses.

Para una liberación controlada de los compuestos farmacológicos, las matrices de polímero que contienen los mencionados compuestos pueden adhesionarse de manera firme a la cánula, para mantener unos niveles altos de calidad durante la fabricación de este tipo de cánula, y para prevenir que se quiebre o descascarille la cubierta de fármaco-polímero cuando se instale la cánula. La cubierta podría quebrarse o caerse durante su ensamblaje, envasado, almacenamiento, transporte, preparación y esterilización antes de colocarse, a menos que se adhiera de manera efectiva al armazón de la cánula. La degradación de la cubierta polimérica puede darse por exposición prolongada al aire o a la luz, ya que los constituyentes del fármaco-polímero pueden oxidarse o las cadenas moleculares pueden escindirse. Aunque la degradación de la cubierta de polímero es un tema de vital importancia, es obligatorio que la fuerza de adhesión de la cubierta sea mayor que la fuerza cohesiva de la matriz polimérica, para evitar la pérdida de recubrimiento.

Las cubiertas poliméricas presentan una tendencia a descamarse o separarse de la cánula metálica subyacente debido a la habitual baja fuerza de adhesión entre polímeros y metales, Muchos polímeros son apolares o tienen una limitada polarización, reduciendo su capacidad de unirse al armazón de metal de la cánula. Las variaciones de temperatura de la cánula recubierta y la diferencia de los coeficientes de dilatación térmica entre el metal y la cubierta, pueden contribuir a la fatiga física y fallo de la unión. Los materiales que resultan óptimos para la compatibilidad farmacológica y su dilución, pueden no proporcionar, por sí mismos, suficiente adhesión al sustrato metálico. Un método para mejorar la adhesión entre una cubierta de fármaco-polímero y una cánula metálica, a la vez que se mantienen las características terapéuticas de la cánula con fármaco-polímero, resultaría altamente beneficiosa. Los polímeros convencionales se podrían usar en la cubierta con fármaco-polímeros. Si la fuerza de adhesión de la cubierta polimérica se mejorase, se podría elaborar un dispositivo más robusto con perfiles menores, y las posibilidades del dispositivo canular podrían resultar impresionantes. Otros aspectos del recubrimiento con polímero-fármaco, como la fuerza de cohesión, dureza, resistencia a la deformación, mecanismos de caducidad de los lotes de producto y la cantidad de deformación tolerada, podrían tener un impacto positivo en la robustez de la cánula con fármaco-polímero.

Resulta deseable, por tanto, proporcionar una cánula con recubrimiento de fármaco-polímero con una mejor adhesión entre el fármaco-polímero y el armazón subyacente de la cánula, para aportar un método de mejorar la adhesión de la cubierta polimérica a la cánula metálica, para proveer de un sistema de tratamiento de enfermedades cardiacas y otras condiciones vasculares empleando cánulas con dilución de fármaco con adhesión mejorada entre el fármaco-polímero y la cánula, y para superar las deficiencias y limitaciones anteriormente descritas.

Resumen de la invención

Una característica de la presente invención proporciona un dispositivo biomédico recubierto de polímero en el cual un promotor de activación de la adhesión, que comprende un co-polímero de anillo-abierto de anhídrido maléico y una olefina, está presente dentro de la cubierta polimérica o entre la cubierta y el dispositivo.

Otro aspecto de la invención incluye un método de preparación un dispositivo biomédico recubierto de polímero en el cual un promotor activable de adhesión, que comprende un copolímero de anhídrido maléico, y una olefina se incorpora a la cubierta polimérica o entre la cubierta y el dispositivo, y se activa por tanto a la apertura del anillo de copolímero.

El dispositivo biomédico puede resultar ventajosamente ser una cánula recubierta por el polímero-fármaco, en particular una cánula tiendo una armazón metálica. La constitución de cánulas recubiertas de dicho polímero fármaco, que podrían ser si se quiere emparejadas con un catéter o sonda para el tratamiento del sistema vascular, se describen en la siguiente descripción detallada de las actuales disposiciones preferentes, que se pueden leer junto a los dibujos que las acompañan.

Otros dispositivos biomédicos implantables y en contacto con la sangre, de acuerdo con la presente invención, incluyen marcapasos de plomo recubiertos, bombas de microinyección, catéteres de alimentación y distribución, válvulas cardiacas, hígados artificiales y otros órganos también artificiales.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una ilustración de una disposición de un sistema para el tratamiento de cierta condición vascular que incluye un catéter, una cánula, el recubrimiento de fármaco-polímero, y una capa de adhesión activada por energía, de acuerdo con la presente invención;

La Fig. 2 es una ilustración de una sección transversal de la cánula con un fármaco-polímero y un promotor de adhesión activado sobre la superficie de la cánula, de acuerdo con la presente invención;

La Fig. 3 es una ilustración de una sección transversal de la cánula con una cubierta de fármaco polímero sobre la superficie de la cánula con una cubierta de adhesión activada por energía entre la cubierta de fármaco polímero y el armazón de la cánula, según la presente invención.

La Fig. 4 es un diagrama de una configuración de un método para fabricar una cánula recubierta de fármaco-polímero con un promotor activado de adhesión, de acuerdo con la presente invención; y

La Fig. 5 es un diagrama sobre una configuración de un método para la fabricación de un recubrimiento de cánula por fármaco-polímero de adhesión activada por energía y la cubierta de fármaco-polímero, de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de las configuraciones preferenciales presentes

La adhesión de cubiertas de fármaco polímero a cánulas metálicas puede mejorarse mediante la inclusión de promotores activables de adhesión, comprendiendo éstos un copolímero de anhídrido maléico y una olefina (por ejemplo, etileno) en una cubierta polimérica dispuesta en la cánula. Se podría emplear un proceso de activación para efectuar la apertura del anillo químico del promotor de adhesión, incrementando la fuerza de adhesión, y mejorando por tanto la propia adhesión de la cubierta. Debe aplicarse una capa de adhesión que conste del promotor de adhesión, seguido del fármaco-polímero a aplicar. Alternativamente, se puede mezclar un fármaco-polímero con el promotor de adhesión y ser aplicada la mezcla a la cánula, y ser el promotor de adhesión posteriormente activado para una adhesión mejorada.

Un aspecto de la presente invención es un sistema de tratamiento de las enfermedades coronarias y otras condiciones vasculares, empleando cánulas endovasculares ubicadas mediante catéter con cubiertas poliméricas que incluyan uno o más fármacos con las propiedades deseadas de liberación lenta, y con un promotor o capa de adhesión. El tratamiento de determinadas condiciones vasculares puede incluir la prevención o corrección de varias dolencias y deficiencias asociadas con el sistema cardiovascular, el sistema genitourinario, conductos biliares, intestinos u otros conductos o vasos biológicos intracorporales.

Una posible configuración de un sistema para el tratamiento de cierta condición vascular, de acuerdo con la presente invención, se ilustra en las Figs. 1 a 100. El sistema de tratamiento de la condición cardiovascular (100) puede incluir un catéter (110), una cánula (120) acoplada al catéter, y un recubrimiento de fármaco-polímero (122) con promotor activado de adhesión o una capa subyacente de adhesión que conste de un tipo de promotor sobre la cánula o sobre el armazón de la misma.

La cánula está acoplada al catéter, y puede ser colocada, por ejemplo, presionando un globo acoplado a la cánula o retrayendo una vaina que permita a la cánula expandirse hasta un diámetro prescrito. La cánula incluye un armazón de cánula. Dicho armazón de cánula puede formarse a partir de una base de metal como acero inoxidable, nitinol, tantalio, MP35N u otra aleación biocompatible, platino o titanio.

Se puede ubicar una capa de adhesión que comprenda el promotor de adhesión activable sobre el armazón de la cánula. La apertura del anillo del anhídrido maléico del promotor de adhesión proporciona cierta polarización adicional de la molécula, e incrementa la energía de unión, incrementando de este modo la adhesión al material metálico de la cánula. El etileno o la otra olefina copolimerizada con el anhidrido maléico tiene por tanto una mayor energía de adhesión y una mejor adhesión al material metálico de la cánula.

Un fármaco-polímero puede disponerse sobre el armazón de la cánula. El fármaco-polímero puede mezclarse con un promotor de adhesión y ser aplicado, o dicho fármaco-polímero puede aplicarse a la cánula después de una capa de adhesión que cuente con que el promotor activable de adhesión se disponga sobre el armazón de la cánula y se active. La adhesión del polímero del fármaco a una cánula recubierta de dicha capa de adhesión polimérica se verá mejorada, debido a que el polímero del fármaco estará esencialmente recubriendo el mencionado material. El promotor de adhesión puede ser activado antes o después de recubrir con el fármaco-polímero.

El recubrimiento de fármaco-polímero (122) puede incluir uno o más fármacos. Cada fármaco puede incluir un agente bioactivo. El agente bioactivo puede ser un fármaco farmacológicamente activo o un compuesto bioactivo. El agente bioactivo puede diluirse a partir de la cubierta fármaco-polímero cuando la cánula haya sido instalada en el cuerpo. Alternativamente, el recubrimiento de fármaco-polímero (122) puede comprender un polímero biodegradable que se degrada una vez instalado en el cuerpo, liberando agentes bioactivos, fármacos u otros agentes farmacológicos. La disolución se refiere a la transferencia de agentes bioactivos fuera de el recubrimiento de fármaco-polímero (122). La tasa de disolución viene determinada por la tasa a la cual el agente bioactivo es liberado desde el recubrimiento de fármaco-polímero (122) al cuerpo. La composición del recubrimiento de fármaco-polímero y de los fármacos interdispersados puede controlar la tasa de dilución del agente bioactivo.

El recubrimiento de fármaco-polímero puede ser objeto de degradación durante su procesamiento, envasado, esterilización o almacenamiento de la cánula recubierta de fármaco-polímero. Durante la esterilización, por ejemplo, se puede dar oxidación del fármaco o del polímero, dando como resultado un daño hidrolítico, ruptura de los enlaces del polímero, ruptura del propio polímero y/o del fármaco, o simple resquebrajamiento o descamación del recubrimiento de fármaco-polímero. Las variaciones de temperatura de la cánula en proceso o ya procesada puede acarrear la descamación de todo o parte del recubrimiento de fármaco-polímero. La presente invención resuelve este problema mediante el uso de un promotor de adhesión, tanto en el fármaco-polímero o una cubierta de adhesión entre el recubrimiento de fármaco-polímero y la cánula metálica, para reducir o prevenir la descamación del fármaco-polímero.

Mediante la inserción del catéter (110) y la cánula (120) con recubrimiento de fármaco-polímero (122) en una región vascular determinada del cuerpo humano, la cánula (120) se puede expandir mediante la aplicación de presión por un globo adecuado a tal fin dentro de la cánula, o bien retirando un nervio para permitir la expansión de la cánula autoexpandible. La instalación por medio de globos de las cánulas y las cánulas autoexpandibles se conocen bien en esta área de investigación. El catéter (110) puede incluir un globo, empleado para expandir la cánula (120). El catéter (110) puede incluir una vaina que se retrae para permitir la expansión de la cánula.

El promotor de adhesión puede resultar interdispersado dentro del recubrimiento de fármaco-polímero (122) o dentro de una cubierta de adhesión sobre la cánula, y puede también disolverse y luego ser metabolizado o desechado por el organismo.

La Fig. 2 muestra una ilustración de una sección transversal de la cánula que incluye un fármaco-polímero y un promotor activado de adhesión sobre la superficie de la cánula, de acuerdo con la presente invención (200). La cánula recubierta de fármaco-polímero (200) con un promotor de adhesión puede incluir un recubrimiento de fármaco-polímero (222) sobre un armazón de cánula (224). El recubrimiento de fármaco-polímero (222) puede contener uno o más fármacos farmacológicos. El recubrimiento fármaco-polímero (222) puede contener una matriz polimérica en la cual el promotor de adhesión se encuentra interdisperso. El promotor de adhesión estará interdisperso dentro del recubrimiento fármaco-polímero (222).

Los fármacos y el promotor de adhesión quedan encapsulados dentro de una cubierta polimérica empleando tecnología de microgránulos, micropartículas o nanoencapsulación con albúmina, liposomas, ferritina u otras proteínas y fosfolípidos degradables, antes de su aplicación sobre la cánula.

El armazón de la cánula (224) puede incluir una base metálica o de polímero. El armazón de la cánula (224) puede incluir un material base de acero inoxidable, nitinol, tantalio, una aleación MP35N, platino o titanio. La cánula o su armazón puede incluir un material base adecuado de aleación biocompatible, un material biocompatible válido que incluya material polimérico degradable, o una combinación de los anteriores.

El agente bioactivo puede incluir un agente antineoplásico como trietileno trifosfoamida, un agente antiproliferativo, un agente antisensibilidad, un agente antiplaquetario, un agente antitrombogénico, un anticoagulante, un antibiótico, un agente antiinflamatorio, un agente de terapia génica, un fármaco orgánico, un compuesto farmacéutico, DNA recombinante, RNA recombinante, colágeno, un derivado del colágeno, una proteína, un análogo de proteína, un glúcido, un derivado de glucídico, o combinaciones de los anteriores.

El agente bioactivo puede ser cualquier sustancia terapéutica que proporcione una propiedad terapéutica para la prevención y tratamiento de enfermedades o desórdenes. Un agente antineoplásico puede prevenir, matar o bloquear el crecimiento y expansión de las células cancerosas en las proximidades de la cánula. Un agente antiproliferativo puede prevenir o detener el crecimiento celular. Un agente antisensibilidad puede funcionar a nivel génico para interrumpir el proceso en el cual se producen las proteínas causantes de la enfermedad. Un agente antiplaquetario puede actuar sobre las plaquetas de la sangre, inhibiendo su función en la coagulación sanguínea. Un agente antitrombogénico puede retardar la formación de trombos sanguíneos. Un anticoagulante puede demorar o prevenir la coagulación sanguínea mediante terapia anticoagulante, empleando compuestos como heparina y cumarina. Un antibiótico puede matar o inhibir el crecimiento de microorganismos y puede usarse para combatir las enfermedades e infecciones. Un agente antiinflamatorio puede emplearse para contrarrestar o reducir la inflamación en las proximidades de la cánula. Un agente de terapia génica puede ser capaz de cambiar la expresión de los genes de una persona para tratar, curar o en definitiva prevenir determinada enfermedad. Un fármaco orgánico puede ser cualquier material terapéutico compuesto por pequeñas moléculas. Un compuesto farmacológico puede ser cualquier compuesto que proporcione un efecto terapéutico. Un producto DNA o RNA recombinante puede incluir material genético DNA o RNA alterado. Los agentes bioactivos de valor farmacéutico pueden también incluir colágeno y otras proteínas, glúcidos, y sus derivados.

Por ejemplo, el agente bioactivo se puede haber seleccionado para inhibir la restenosis vascular, condición correspondiente al estrechamiento o constricción del diámetro del lumen vascular cuando se coloca la cánula. El agente bioactivo puede generalmente controlar la proliferación celular. El control de dicha proliferación celular puede conllevar una mejora o una inhibición del crecimiento de las células o tipos celulares diana.

El agente bioactivo puede ser un elemento contra una o más condiciones que incluyan restenosis coronaria, restenosis cardiovascular, restenosis angiográfica, arteriosclerosis, hiperplasia, y otras enfermedades y condiciones. Por ejemplo, el agente bioactivo puede seleccionarse para inhibir o prevenir la restenosis vascular, una condición correspondiente al estrechamiento o constricción del diámetro del lumen donde se ubica la cánula. El agente bioactivo puede generalmente controlar la proliferación celular. El control de dicha proliferación celular puede incluir la estimulación o inhibición del crecimiento de las células o tipos celulares diana.

El agente bioactivo puede incluir podofilotoxina, etoposida, camptotecina, análogo de la camptotecian, motoxantrona, rapamicina, así como sus derivados y análogos. La podofilotoxina es un fármaco orgánico, altamente tóxico, que tiene propiedades antitumorales y que puede inhibir la síntesis de DNA. La etoposida es un antineoplásico que puede derivarse a partir de una forma semisintética de podofiloxina para tratar la leucemia monocística, linfoma, cáncer de células pequeñas de pulmón, y cáncer testicular. La camptotecina es un fármaco anticanceroso que puede funcionar como inhibidor de topoisomerasas. Relacionado con la estructura de la camptotecina, un análogo de la misma tal como aminocamptotecina puede usarse como fármaco anticanceroso. La mitoxantrona es igualmente un importante fármaco anticanceroso, empleado para tratar la leucemia, linfoma y cáncer de pecho. La rapamicina o sirolimus es una medicación que puede interferir con el ciclo normal de crecimiento celular y que puede usarse para reducir la restenosis. El agente bioactivo puede también incluir análogos y derivados de estos agentes. Los antioxidantes pueden resultar beneficiosos de por sí gracias a sus propiedades antirestenóticas y efectos terapéuticos.

El recubrimiento fármaco-polímero (222) puede ablandarse, disolverse o erosionarse desde la cánula cubierta de fármaco polímero (200) para diluir al menos un agente bioactivo. Este mecanismo de dilución puede referirse a la erosión superficial por la cual la superficie externa del recubrimiento fármaco-polímero se disuelve, degrada, o es absorbida por el organismo; o la erosión en bruto de donde el grueso del recubrimiento fármaco-polímero se biodegrada para liberar el agente bioactivo. Las porciones erosionadas del recubrimiento fármaco-polímero pueden ser absorbidas por el organismo, metabolizadas o bien excretadas.

El fármaco farmacéutico puede separarse dentro del recubrimiento fármaco-polímero (222) y disolver el agente bioactivo. Alternativamente, dicho fármaco farmacéutico se puede degradar desde la cánula recubierta de fármaco polímero (200) y luego separarse en agente bioactivo. El fármaco o agente farmacéutico puede diluirse y absorberse o excretarse fuera del cuerpo. El recubrimiento fármaco-polímero (222) puede incluir un agente bioactivo único o fármacos farmacéuticos múltiplos, además promotor de adhesión.

El recubrimiento fármaco-polímero (222) puede también incluir una matriz polimérica. Por ejemplo, la matriz polimérica podría incluir un polímero basado en coprolactona o un copolímero, o varios polímeros cíclicos. La matriz polimérica puede contener varias macromoléculas sintéticas y no sintéticas o naturales y sus derivados. La matriz polimérica puede incluir diversos polímeros biodegradables como los formados por poliactida (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poli (e-coprolactona) (PCL), poliacrilatos, polimetacrilatos, u otros copolímeros. El fármaco farmacéutico podrá dispersarse a través de la matriz polimérica. El fármaco farmacéutico u agente bioactivo puede difundirse al exterior desde la matriz polimérica para diluir el agente bioactivo. El fármaco farmacéutico puede difundirse al exterior desde la matriz polimérica y dentro del material que rodea a la cánula. El agente bioactivo puede separarse desde del recubrimiento fármaco-polímero (222) y difundir hacia afuera desde la matriz polimérica dentro del biomaterial circundante.

La matriz polimérica puede seleccionarse para proporcionar una tasa de dilución determinada del agente bioactivo. Los fármacos farmacéuticos pueden estar sintetizados de manera que un agente bioactivo particular tenga dos tasas de dilución diferentes a la vez. Un agente bioactivo con dos tasas de dilución diferentes, por ejemplo, puede permitir una rápida liberación del agente activo farmacológicamente dentro de las 24 horas que durase cierto proceso quirúrgico, con una más lenta pero sostenida liberación del fármaco, por ejemplo, durante los siguientes dos a seis meses. Los promotores de adhesión pueden seleccionarse para asegurar una unión firme de los agentes bioactivos de liberación rápida y los fármacos farmacéuticos de lenta dilución al marco de la cánula.

Fig. 3 muestra una ilustración de la sección transversal de una cánula que comprende una cubierta polimérica, que a su vez contiene un recubrimiento fármaco-polímero dispuesto sobre una cubierta de adhesión entre el recubrimiento fármaco-polímero y el marco de la cánula, de acuerdo con otra configuración más de la presente invención en (300). La cánula recubierta de fármaco-polímero (300) con la cubierta polimérica (322) incluye una capa de adhesión (326) sobre un armazón de cánula (324) y un recubrimiento fármaco-polímero (328) sobre una capa de adhesión (326). La capa de adhesión (326) puede referirse en este caso a una cubierta adhesiva. El recubrimiento fármaco-polímero (328) incluye por lo menos un agente bioactivo interdisperso. La capa de adhesión (326) puede presentarse ausente o casi ausente de fármacos farmacéuticos.

La capa de adhesión (326) comprende un promotor de adhesión activado, de acuerdo con la presente invención, y sirve para mejorar la adhesión y minimizar la propensión a la descamación de la cubierta polimérica desde el armazón de la cánula (324).

Otro aspecto de la presente invención es un método de elaboración de una cánula recubierta de fármaco-polímero que lleva un promotor de adhesión. La Fig. 4 muestra un organigrama de una configuración para un método de elaboración de una cánula cubierta de fármaco-polímero que incluye un promotor de adhesión activado, de acuerdo con la presente invención en (400).

La cánula recubierta de fármaco-polímero con un promotor de adhesión activado se elabora mezclando el promotor activable de adhesión en una solución polimérica, como se observa en el bloque (410). Se puede usar agua, un alcohol como metanol o etanol, u otros solventes válidos para formar la solución. La solución polimérica puede también incluir un polímero del fármaco.

Se puede añadir un polímero del fármaco a la solución polimérica, como se describe en el cuadro (420). El polímero del fármaco puede incluir una matriz polimérica y uno o más compuestos terapéuticos. También, el fármaco-polímero puede mezclarse con un disolvente adecuado para formar una solución polimérica, y luego se añadirá el promotor de adhesión a dicha solución polimérica.

Para formar el recubrimiento fármaco-polímero, se puede mezclar un polímero como un derivado del vinilo acetato, con otros polímeros o monómeros en un disolvente como el alcohol de isopropilo, y ser añadido el conjunto a la solución polimérica. La mezcla puede reaccionar para formar nuevos polímeros o puede modificar los existentes en la solución polimérica. Pueden mezclarse uno o más agentes bioactivos con la mezcla polimerizada para formar un fármaco-polímero con una tasa de dilución definida. Se podrá mezclar un agente bioactivo adecuado o una solución que contenga dicho agente bioactivo en la solución polimérica con hasta un 75 por ciento de agente bioactivo, o quizá más si lo estimamos por peso, en el recubrimiento fármaco-polímero. Alternativamente, se puede disolver un polímero como un copoliéster o un bloque de copolímero en un solvente adecuado, y se pueden añadir uno o más agentes bioactivos a la mezcla. Esta mezcla puede combinarse con el promotor de adhesión en la solución
polimérica.

La solución polimérica se aplicará al armazón de la cánula, como se observa en el cuadro (430). La solución polimérica se puede aplicar a la cánula bañándola, pulverizándola, pintándola, mediante brochado o por cualquier otro método válido de aplicación de la solución polimérica.

El líquido excedente se puede dejar caer y la película resultante se secará, como se describe en el cuadro (440). El secado de la solución polimérica para eliminar o retirar cualesquiera componentes volátiles puede hacerse a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas, en nitrógeno seco o en otro entorno igualmente válido. Un segundo baño y proceso de secado se puede emplear para engrosar lo recubrimiento del dispositivo. El grosor del recubrimiento fármaco-polímero puede variar entre 1,0 y 200 micras o más, con el fin de proporcionar un beneficio farmacológico satisfactorio para con el agente bioactivo. Esta acción puede aportar una cubierta sobre la cánula, mas podría no proporcionar suficiente energía para efectuar la apertura del lumen del promotor de adhesión y así proporcionar los puntos de enlace efectivos al sustrato de metal.

El promotor de adhesión puede activarse después del paso de secado, como se observa en el cuadro (450). El polímero en contracto con el metal será provisto de la energía de activación para activar el promotor de adhesión. La energía de activación puede ser suministrada a la estructura química del promotor de adhesión para aportar una fuente de formación de enlaces a la base metálica de la cánula. El promotor de adhesión puede ser activado calentando la cánula recubierta hasta una temperatura elevada. También, la cánula recubierta puede calentarse hasta casi el punto de fusión de la cubierta polimérica, o hasta al menos una temperatura adecuada para romper cuando menos uno de los anillos orgánicos en el promotor de adhesión, a fin de incrementar la fuerza adhesiva. La cánula recubierta, puede irradiarse con láser en una o más longitudes de onda determinadas, para romper selectivamente uno de los enlaces en el promotor de adhesión. El promotor de adhesión se puede activar, por ejemplo, por exposición de la cánula recubierta a una fuente de radiación de rayos X.

El promotor de adhesión puede activarse por calentamiento del armazón metálico de la cánula. El polímero en contacto con el metal puede obtener energía de activación para formar una unión sobre la cánula. El calor de inducción, por ejemplo, calentará el metal de la cánula, que a su vez calentará el promotor de adhesión en contacto con el metal, rompiendo por tanto los anillos orgánicos e incrementando la fuerza adhesiva del promotor polimérico de adhesión. Otros métodos de calentamiento de la cánula metálica o de activación por energía de la cubierta adhesiva se podrán emplear, como la irradiación con láser, rayos X, u otro método adecuado de activación del promotor de adhesión. El promotor de adhesión puede activarse empleando un sistema de activación como calor por inducción, un horno, un sistema de irradiación con láser, un sistema de irradiación con rayos X, o cualquier otro sistema de activación válido.

La cánula recubierta puede integrarse en un sistema para el tratamiento de condiciones vasculares tales como enfermedades cardiacas mediante la colocación de dicha cánula recubierta a un catéter. Las cánulas recubiertas ya terminadas pueden ver reducido su diámetro y ser emplazadas en el extremo distal del catéter, formado por una disposición de interferencia que asegure a la cánula dentro del catéter. El catéter con la cánula se podrá entonces ubicar en un envase con el catéter y esterilizarse antes de su transporte y almacenamiento. Su esterilización por medios médicos convencionales se dará antes de su uso clínico.

Otro aspecto de la presente invención es un método de fabricación de una cánula recubierta de fármaco-polímero dispuesta por encima de una capa de adhesión. La Fig. 5 muestra un diagrama de una configuración de un método para elaborar una cánula recubierta de fármaco-polímero con una cubierta de adhesión activada por energía y un recubrimiento de fármaco polímero, de acuerdo con la presente invención en (500).

La cánula cubierta de fármaco-polímero puede elaborarse mezclando el promotor activable de adhesión en una solución, como se observa en el cuadro (510). Se puede usar un alcohol como metanol o etanol, agua, u otros solventes adecuados para formar la solución polimérica.

La disolución polimérica se aplica a una cánula metálica o al armazón de dicha cánula, como se observa en la figura (520). La disolución polimérica puede aplicarse al armazón bien por goteo, vaporización, pintado, cepillado o cualquier otro método adecuado. La disolución polimérica así aplicada al armazón metálico se seca, como se muestra en el cuadro (530). El exceso de líquido puede ser retirado para crear un recubrimiento adhesivo. Se puede repetir este proceso varias veces hasta obtener el grosor deseado de este recubrimiento adhesivo.

El promotor de adhesión puede activarse tras el secado, como se observa en el cuadro (540). El polímero en contacto con la superficie metálica puede recibir la suficiente energía de activación. El promotor adhesivo, tanto en la cánula recubierta como en la metálica, se activa empleando un sistema de energía de activación adecuado a tal fin, como puede ser un calentador de inducción, un horno, un sistema de irradiación láser o de rayos X. La cánula recubierta puede calentarse hasta una temperatura determinada, por ejemplo, para forzar la apertura de uno de los anillos orgánicos en el promotor de adhesión, para aumentar la fuerza adherente. En otro ejemplo, la cánula recubierta puede irradiarse con un sistema láser calibrado en las longitudes de onda precisas para romper uniones específicas en los anillos orgánicos del promotor adherente.

Un recubrimiento de un fármaco-polímero se aplica a la capa adherente incluyendo el promotor de adhesión activado, como se muestra en el cuadro (550). El fármaco-polímero puede combinarse con un solvente adecuado, y se aplica a la capa adherente usando alguna de las técnicas ya mencionadas; goteo, vaporización, pintado o cepillado. En las subsiguientes fases de recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento de un fármaco-polímero que incluya polímeros olefínicos podrá adherirse bien a una capa adherente que contenga dichos polímeros olefínicos.

El recubrimiento de fármaco-polímero puede tratarse como se muestra en el cuadro (560). El tratamiento del recubrimiento de fármaco-polímero puede incluir secado al aire libre o secado a bajas temperaturas con aire, nitrógeno u otro ambiente controlado. Este recubrimiento de fármaco-polímero puede procesarse calentándola hasta una temperatura determinada.

La cánula recubierta con el recubrimiento de fármaco-polímero, dispuesto sobre la capa de adhesión activada energéticamente, puede acoplarse a un catéter.

Claims (13)

1. Un dispositivo biomédico con recubrimiento polimérico caracterizado por un promotor de adhesión activado, el cual incluye un copolímero de anhídrido maléico y olefina en anillo abierto, que se encuentra presente en el recubrimiento polimérico o entre éste y el citado dispositivo.

2. Un dispositivo biomédico como el citado en la reivindicación 1 el cual se trata de una cánula recubierta por un fármaco-polímero.

3. Un dispositivo biomédico como el citado en la reivindicación 2 en cual la cánula presenta una armazón metálica.

4. Un dispositivo biomédico como el citado en la reivindicación 3 cuya armazón metálica está construido en acero inoxidable, nitinol, tantalio, MP35N o cualquier otra aleación de platino o titanio biocompatible.

5. Un dispositivo biomédico como cualquiera de los reclamados en las reivindicaciones precedentes, en el que el promotor activado de adhesión incluya un copolímero de anhídrido maléico y etileno en anillo abierto.

6. Un dispositivo biomédico como los demandados en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, de donde la citada cánula se encuentra acoplada a un catéter con el fin de proporcionar un sistema para el tratamiento de trastornos vasculares.

7. Un método para preparar dispositivo biomédico con un recubrimiento de polímero, caracterizado por un promotor de adhesión activado, que incluye un copolímero de anhídrido maléico y olefina, se incluye dentro del recubrimiento polimérico o entre dicho recubrimiento y el citado dispositivo; y es por lo tanto activado para forzar la apertura anular del copolímero.

8. Un método como el citado en la reivindicación 7, en el cual el dispositivo biomédico es una cánula.

9. Un método como el citado en la reivindicación 7 o 8, en el que el polímero de recubrimiento incluye un fármaco-polímero.

10. Un método como el citado en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el cual el promotor de adhesión incluye un copolímero de anhídrido maléico y etileno.

11. Un método como el citado en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el cual el promotor de adhesión se activa empleando un calentador de inducción, un horno, un sistema de irradiación láser o un sistema de irradiación por rayos X.

12. Un método como el citado en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el recubrimiento se aplica por goteo, vaporización, pintado o cepillado.

13. Un método como el citado en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en el cual el polímero se aplica a un promotor de adhesión activado dispuesto sobre la superficie del dispositivo.