ES2316621T3 - Diagnostico de infeccion clinica de una herida. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para predecir o diagnosticar una infección clínica de una herida crónica en un paciente que comprende medir la concentración de una elastasa del neutrófilo en una muestra de fluido de herida procedente de dicha herida crónica que se ha obtenido del cuerpo de dicho paciente, y determinar si dicha concentración está en o por encima de un nivel indicativo de una infección clínica o posterior progresión de la herida crónica a una infección clínica.

Description

Diagnóstico de infección clínica de una herida.
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La presente invención se refiere a un procedimiento para predecir o diagnosticar una infección clínica de una herida crónica que comprende medir la concentración de una elastasa del neutrófilo en un fluido de herida procedente de la herida crónica. La presente invención también se refiere a biosensores para uso en dichos procedimientos.
En mamíferos, la lesión desencadena una cascada compleja organizada de eventos celulares y bioquímicos que dan como resultado la cicatrización de la herida. La cicatrización de una herida es un complejo proceso dinámico que da como resultado la restauración de la continuidad y función anatómica, e idealmente una herida cicatrizada es una herida que ha vuelto a su estructura, función y apariencia anatómica normales.
La infección de las heridas por bacterias retrasa el proceso de cicatrización, ya que las bacterias compiten por los nutrientes y el oxígeno con macrófagos y fibroblastos, cuya actividad es esencial para la cicatrización de la herida. Se produce infección cuando las bacterias se convierten en dominantes sobre los factores sistémicos y locales de resistencia del huésped. La infección es, por tanto, una perturbación del equilibrio huésped/bacteria a favor de la bacteria invasora. Esto desencadena una respuesta sistémica séptica, y por tanto inhibe los diferentes procesos implicados en la cicatrización de una herida. Finalmente, la infección puede dar como resultado una fase inflamatoria prolongada y por tanto una ralentización de la cicatrización, o puede causar necrosis adicional de la herida. La fase de granulación del proceso de cicatrización se iniciará únicamente una vez se ha superado la infección.
La presencia persistente de bacterias en los tejidos lesionados da como resultado la elevación prolongada de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha). Esto a su vez produce un aumento en el nivel de metaloproteinasas de la matriz, un nivel disminuido de inhibidores titulares de metaloproteinasas (TIMP), y un nivel disminuido de producción de factores del crecimiento.
Todas las heridas contaminadas de forma crónica contienen un tejido de flora bacteriana. Estas bacterias pueden ser indígenas respecto del paciente o pueden ser exógenas respecto de la herida. El cierre, o eventual cicatrización de la herida se basan a menudo en la capacidad del médico para controlar el nivel de esta flora bacteriana.
Los procedimientos actuales usados para identificar la infección bacteriana se basan en el juicio del olor y la apariencia de una herida. Con la experiencia, es posible identificar una infección en una herida por algunos signos químicos como enrojecimiento o dolor. Algunos médicos toman muestras con hisopos que posteriormente se cultivan en el laboratorio para identificar organismos específicos, pero esta técnica lleva tiempo. La técnica anterior describe también el uso de algunas proteasas como un indicador del estado de cicatrización.
Si los médicos pudieran responder a la infección de una herida tan pronto como fuera posible, la infección se trataría localmente en oposición a tener que usar antibióticos. Esto llevaría también a menos intervención/hospitalización clínica y reduciría el uso de antibióticos y resto de complicaciones de una infección.
Hay, por tanto, una necesidad largo tiempo sentida de una ayuda al pronóstico que ayude en la predicción de infección clínica en una herida antes de los síntomas clínicos obvios de infección. Dicha ayuda al pronóstico permitiría una intervención temprana satisfactoria con un tratamiento adecuado (por ejemplo un tratamiento antimicrobiano tópico) antes de que se declare la cronicidad. Hay también necesidad de una ayuda al diagnóstico que ayude al diagnóstico temprano de una infección clínica, preferiblemente permitiendo el diagnóstico antes de los síntomas clínicos obvios de infección.
J. Tarlton y col. en British Journal of Dermatology, vol. 137 páginas 506-516 (1997) describen la vigilancia de los niveles de MMP-2 y MMP-9 (gelatinasa B) en un fluido de herida como un indicador de la cicatrización de heridas graves (quirúrgicas). Se encontró que persistían niveles elevados de estos marcadores en heridas graves que se habían infectado. Se indica también que los niveles de estas enzimas están elevados en heridas crónicas.
H.P. Hofer y col. en Injury, vol. 26(2), páginas 103-106 (1995) describen la vigilancia de la cicatrización posquirúrgica de heridas quirúrgicas mediante la medición de los niveles de PMN elastasa en plasma sanguíneo en función del tiempo transcurrido desde la cirugía. Se encontró que persistían niveles elevados de PMN elastasa en heridas que se habían infectado. Las heridas con cicatrización normal mostraron una rápida disminución de la PMN elastasa en plasma iniciándose aproximadamente tres días después de la cirugía. Procedimientos y resultados similares se han descrito por G. Brauchitsch y col. en Acta Chir. Austriaca, Suplemento Nº 133, páginas 29-31 (1997).
Se ha descubierto ahora que en el fluido de herida procedente de heridas crónicas que aparentemente no se han infectado clínicamente pero que se van a infectar en pocos días tienen niveles elevados de actividad de elastasa del neutrófilo.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para predecir o diagnosticar una infección clínica de una herida crónica en un paciente que comprende medir la concentración de una elastasa del neutrófilo en una muestra de fluido de herida procedente de dicha herida crónica que se ha extraído del cuerpo de dicho paciente, y determinar si dicha concentración está en el nivel, o superior al nivel, indicativo de una infección clínica o posterior progresión de la herida crónica hacia una infección clínica.
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La invención puede determinarse mediante un biosensor que comprende componentes de un sistema de ensayo para medir la concentración de una elastasa del neutrófilo en un fluido de herida crónica.
Por "medir la concentración de una elastasa del neutrófilo" se entiende medir la actividad de una elastasa del neutrófilo. El término "fluido de herida" se refiere a cualquier exudado u otro fluido de una herida (preferentemente sin incluir sustancialmente sangre) que esté presente en la superficie de la herida, o que se extraiga de la superficie de la herida por aspiración, absorción o lavado. El término "fluido de herida" no se refiere a sangre o tejido plasmático alejado del sitio de la herida.
Medir la concentración de una elastasa del neutrófilo en un fluido de herida permite evaluar la posibilidad (o la presencia) de una infección clínica. La etapa de medición se realiza en un fluido de herida que se ha extraído del cuerpo del paciente.
El procedimiento de la invención es útil en la predicción o diagnóstico de una infección clínica de una herida crónica. Preferentemente, la herida crónica se selecciona entre úlceras dérmicas, incluyendo el grupo constituido por úlceras venosas, escaras de decúbito, úlceras de decúbito, úlceras diabéticas, y úlceras crónicas de etiología desconocida. Los fluidos de herida crónica tienen de manera inherente niveles de elastasa del neutrófilo que son varias veces los niveles encontrados en fluido de heridas graves normales. Sin embargo, se ha encontrado ahora que los niveles de estos marcadores se elevan en una cantidad sustancialmente superior cuando la herida crónica va a resultar infectada.
De acuerdo con la presente invención, el ensayo de pronóstico/diagnostico está diseñado para que proporcione una correlación entre una concentración dada de una elastasa del neutrófilo y la posibilidad (o la presencia) de una infección clínica.
Las personas expertas en la técnica serán capaces de determinar con facilidad los niveles de concentración de elastasa del neutrófilo, que son indicativos de la posterior progresión a una infección clínica y/o de la presencia de una infección clínica. Preferentemente, una concentración de al menos 1,5, 2, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 7,0, 8,0 ó 9,0 veces el nivel basal de la elastasa del neutrófilo se considera como indicativo de la posterior progresión a una infección clínica. Por "medir la concentración de una elastasa del neutrófilo" se entiende también técnicas que producen una señal positiva o negativa si la elastasa del neutrófilo está presente a una o más de estas concentraciones.
Preferentemente, una concentración de al menos 1,5, 2, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0 14,0, 16,0 veces el nivel basal de la elastasa del neutrófilo se considera como indicativa de la presencia de una infección clínica. Por "medir la concentración de una elastasa del neutrófilo" se entiende también técnicas que producen una señal positiva o negativa si la elastasa del neutrófilo está presente a una o más de estas concentraciones.
Por "nivel basal de la elastasa del neutrófilo" se entiende el nivel de la elastasa del neutrófilo asociado normalmente con una herida que no está clínicamente infectada y que posteriormente no va a estar clínicamente infectada. Se apreciará que el nivel basal de la elastasa del neutrófilo puede ser mucho más elevado en una herida crónica que en una herida grave normal.
Con respecto a la concentración de elastasa del neutrófilo que se asocia con la posterior progresión a una infección clínica, los datos de los inventores indican que una actividad enzimática de al menos 3.000 mg/min es indicativa de la herida que posteriormente estará clínicamente infectada.
Tal como se usa en el presente documento, el término fluido de herida se entiende referido al exudado secretado o emitido por células en el ambiente de la herida. Este fluido contiene células, tanto vivas como muertas, y una variedad de citoquinas inflamatorias.
Por "concentración de elastasa del neutrófilo" se define la concentración libre de elastasa del neutrófilo en el fluido de herida. La concentración de elastasa del neutrófilo se puede evaluar in situ, o alternativamente en una muestra de fluido de herida que se puede obtener con un hisopo clínico o como muestra de fluido.
La concentración de elastasa del neutrófilo se puede medir con cualquier procedimiento conocido de los expertos en la técnica. Los procedimientos adecuados incluyen los que usan reacciones químicas o de unión enzimática o inmunológica (por ejemplo ELISA, transferencia western), o técnicas basadas en la detección espectrofotométrica, colorimétrica, fluorimétrica, o radioactiva. En una forma de realización, la concentración de elastasa del neutrófilo se mide en un ensayo tipo tira reactiva de inmersión. Dicho ensayo puede usarse por la comunidad médica y por el paciente, permitiendo un diagnóstico más sencillo y temprano.
Para permitir la medida de la concentración de una elastasa del neutrófilo en una herida, debe añadirse una muestra de fluido de herida al sistema de ensayo.
Por ejemplo, en el caso de heridas expuestas a la superficie, un hisopo clínico, "tira reactiva de inmersión" u otro dispositivo biosensor pueden aplicarse directamente a la superficie de la herida.
La inmovilización de los componentes de la reacción en una tira reactiva de inmersión, lámina de mapeado de herida y otro sustrato sólido o en gel ofrece la oportunidad de realizar una medición más cuantitativa. Por ejemplo, en el caso de una reacción relacionada con la generación de un color, el dispositivo puede transferirse a un espectrofotómetro. Los procedimientos adecuados de análisis serán evidentes para los expertos en la técnica.
La inmovilización de los componentes de reacción en un dispositivo biosensor pequeño tendrá también la ventaja de que se necesitan menos componentes (tales como enzima y sustrato). Así, el dispositivo será más barato de fabricar en lugar de un apósito que debe tener una elevada área superficial para permitir el mapeado de una superficie de herida grande.
Los procedimientos para incorporar componentes de la reacción de ensayo sobre un apósito clínico, "tira reactiva de inmersión", lámina y otro biosensor son rutinarios en la técnica. Véase, por ejemplo Fägerstam y Karlsson (1994) Immunochemistry, 949-970.
La concentración de elastasa del neutrófilo puede medirse alternativamente en un sistema de ensayo líquido. Se puede extraer fluido de herida directamente procedente del ambiente de la herida o se puede conseguir por lavado de la herida usando un tampón salino. La solución resultante se puede entonces ensayar para la concentración de elastasa del neutrófilo en, por ejemplo, un tubo de ensayo o placa de microvaloración.
Dicho procedimiento será preferible en los casos en los que la herida es demasiado pequeña o demasiado inaccesible para permitir acceso para un dispositivo de diagnóstico tal como una tira reactiva de inmersión. Este procedimiento tiene la ventaja adicional de que la muestra de exudado de la herida se puede diluir.
Será evidente que un sistema de ensayo acuoso es más aplicable en escenarios de laboratorio, mientras que un apósito de herida conteniendo los componentes de reacción necesarios será más adecuado para uso en escenarios hospitalarios o domésticos.
Las formas de realización específicas de la presente invención se describirán ahora con más detalle, mediante ejemplos, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
Breve descripción de la figura
La figura 1 muestra los niveles de varias proteasas en el fluido de herida diabética. Los niveles de proteasa incluyendo elastasa se han correlacionado con la presencia de proteínas totales en la muestra de fluido de herida, los datos así se muestran como URF/min/mg de proteína (unidades relativas de fluorescencia por minuto - índice de variación de la fluorescencia). El paciente 8 tuvo 10 veces más actividad de elastasa, y a los dos días fue hospitalizado debido a una grave celulitis/infección.
Ejemplos Estudio clínico y selección de pacientes
Todos los pacientes alistados en este estudio tenían úlceras diabéticas en el pie de al menos 30 días de duración y un área superficial de al menos 1 cm^{2}. Los pacientes fueron excluidos si la herida diana mostraba cualquier signo de infección o si se observaban huellas de osteomielitis positiva. Los criterios de exclusión adicionales incluyeron dolencias concurrentes o tratamientos que pudieran interferir con la cicatrización de una herida y un historial de no cumplimiento que hiciera poco probable que el paciente completara el estudio. Se alistaron nueve pacientes que cumplían estos criterios de estudio, y se recogió fluido de herida. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes o de sus representantes autorizados antes del alistamiento en el estudio, y el protocolo fue aprobado por el Comité Ético en el centro de desarrollo del estudio antes del inicio del mismo. El estudio se realizó de acuerdo tanto con la Declaración de Helsinki y las prácticas clínicas adecuadas.
Ensayo de proteínas
Se determinaron las proteínas totales presentes en cada muestra de fluido de herida extraído mediante el ensayo de proteínas de Bradford. La solución de unión a proteína comprende 1 ml de solución de partida Azul Brillante de Coomassie Azul Brillante de Coomassie 200 mg G250, Sigma Chemical Co., disuelta en 50 ml de etanol al 90%); 2ml de ácido ortofosfórico (85% p/v); a un volumen final de 20 ml con agua destilada. Esta disolución se filtro (papel de filtro Whatman nº 1) y se usó inmediatamente. Se midió el nivel de proteína en un fluido de herida de muestra mezclando 10 \mul de muestra o patrón con 190 \mul de la solución de unión a proteína en un pocillo de microvaloración e incubando durante 30 min a temperatura ambiente antes de leer la absorbancia a 595 nm. La concentración de proteína se estimó a partir de una curva de calibración de BSA (albúmina de suero bovino preparada en agua destilada; Sigma Chemical Co.) en un intervalo de 1,0 a 001 mg/ml.
Ensayo de actividad de proteasa
Los niveles de elastasa derivada de neutrófilos, plasmina y metaloproteinasas de la matriz presentes en las muestras de fluido de herida se midieron espectrofluorométricamente usando ensayos de actividad de sustrato. Los sustratos comprenden péptidos cortos sintetizados para imitar el emplazamiento adecuado de rotura de la enzima y contienen un grupo marcador fluorescente que se libera por hidrólisis. La actividad enzimática se determinó midiendo la velocidad de producción del compuesto fluorimétrico, 7-amino-4-metil cumarina. La actividad se expresó tanto como unidades relativas de fluorescencia por minuto (URF/min) o cambio en la fluorescencia tras corrección para proteínas totales (URF/min/mg de proteína). Cada muestra se ensayó 6 veces y se calculó el promedio. El sustrato se preparó a una concentración de partida de 10 mM, y se diluyó hasta una concentración de trabajo de 0,5 mM en el tampón de ensayo adecuado. La mezcla de reacción, combinada en un pocillo de microvaloración (negro, fondo plano) comprendía 5 \mul de fluido de herida, 175 \mul de tampón de ensayo y 20 \mul de sustrato (concentración final 50 \muM) La placa de microvaloración se leyó inmediatamente a 455 nm (excitación a 383 nm) y en intervalos de tiempo durante la hora siguiente, entre lecturas, la placa se cubrió e incubó a 37ºC.
La actividad tipo elastasa derivada del neutrófilo se estimó usando el sustrato fluorométrico metoxi-Alanina-Prolina-Valina-7-amino-4-metil cumarina (Bachem UK, Ltd.) solubilizado en metanol. El tampón de ensayo requerido para la actividad óptima de esta enzima fue Hepes 0,1 M, pH 7,5 conteniendo NaCl 0,5 M y sulfóxido de dimetilo al 10%.
La actividad tipo plasmina se determinó usando metoxisuccinil-Alanina-Lisina-Fenilalanina-Lisina 7-amino-4-metil cumarina (Bachem UK, Ltd.) solubilizada en HCl 1 mM. El tampón de ensayo requerido para la actividad de la plasmina fue Tris-HCl 25 mM, pH 8,1 conteniendo triton X-100 al 0,5%.
La actividad tipo metaloproteinasa de la matriz se determinó usando el sustrato Succinil-Glicina-Prolina-Leucina-Glicina-Prolina 7-amino-4-metil cumarina (Bachem, UK, Ltd.) solubilizado en metanol. El tampón de ensayo necesario para una actividad de MPM máxima fue Tris/HCl 40 mM, pH 7,4 conteniendo NaCl 200 mM y CaCl_{2} 10 mM.
Los resultados de los ensayos se muestran en la figura 1. El paciente 8 tuvo 10 veces más actividad de elastasa, y a los dos días fue hospitalizado por celulitis/infección grave.
Los ejemplos anteriores se han descrito únicamente a efectos de ilustración Muchas otras formas de realización dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas serán evidentes para el lector experto.

Claims (4)

1. Un procedimiento para predecir o diagnosticar una infección clínica de una herida crónica en un paciente que comprende medir la concentración de una elastasa del neutrófilo en una muestra de fluido de herida procedente de dicha herida crónica que se ha obtenido del cuerpo de dicho paciente, y determinar si dicha concentración está en o por encima de un nivel indicativo de una infección clínica o posterior progresión de la herida crónica a una infección clínica.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la herida crónica es una úlcera dérmica.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la úlcera dérmica es un a úlcera venosa, una escara de decúbito o una úlcera de decúbito.
4. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la concentración de elastasa del neutrófilo se mide usando una técnica basada en la detección inmunológica, espectrofotométrica, colorimétrica, fluorimétrica, o radioactiva.
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