ES2316463T3 - Productos probioticos que contienen la cepa l.salivarius. - Google Patents
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Abstract
La cepa de Lactobacillus salivarius WB21 (FERM P-17991).
Description
Productos probióticos que contienen la cepa
L. salivarius.
La presente invención se refiere a bacterias de
ácido láctico aisladas desde el tracto digestivo humano y a un
producto probiótico que contiene tales bacterias de ácido láctico
como un componente eficaz, y a composiciones profilácticas y
terapéuticas que contienen las bacterias de ácido láctico, para
enfermedades del tracto digestivo y enfermedades infecciosas
urinogenitales.
\vskip1.000000\baselineskip
En Japón, se han usado desde hace mucho tiempo
preparaciones de Lactobacillus como medicamentos para
regular las funciones intestinales, que tienen una seguridad
considerablemente alta. Además, también se han comercializado una
diversidad de los llamados alimentos saludables, para regular las
funciones intestinales, que contienen bacterias de ácido láctico.
Además, el yogur y la leche fermentada que comprenden bacterias de
ácido láctico, convencional y favorablemente ingeridos como
alimentos saludables, han sido admitidos recientemente como
alimentos saludables específicos para regular las condiciones
gastrointestinales y, por tanto, han atraído un interés especial.
Por otra parte, los medicamentos y alimentos que contienen bacterias
de ácido láctico han atraído, asimismo, un interés especial como
representativos de "productos probióticos", que muestran, no
solo el efecto de regular las funciones intestinales, sino también
otras diversas funciones y, por tanto, son eficaces para mantener
la salud del usuario, incluso en Europa y América, y varias clases
de productos han podido obtenerse en el comercio. Por esta razón,
se han investigado profusamente bacterias de ácido láctico para el
estudio y desarrollo de diversos productos probióticos (Reuter G.,
Intraintestinal Flora and Probiotics (compilado por MITSUOKA
Tomotari), páginas 17,39, publicado por Gakkai Shuppan Center,
1998).
El término "probióticos" se define, en
general, como "microorganismos vivos capaces de mejorar el
equilibrio de la flora enterobacteriana de un hospedante,
proporcionado de este modo al hospedante efectos beneficiosos"
(Fuller R., Gut, 1991, 32:439-42). Además, se ha
indicado que los probióticos, representados típicamente por
bacterias de ácido láctico, poseen una amplia variedad de funciones
como se detalla más adelante (Sanders ME and Huis in't Veld J:
Antonie van Leeuwenhoek, 1999, 76:293-315): 1) Ayuda
a la digestión de la lactosa; 2) resistencia a enterobacterias; 3)
inhibición de la ocurrencia de cáncer de colon; 4) inhibición de la
proliferación excesiva de bacterias del intestino delgado; 5)
efectos de inmunomodulación; 6) efectos antialérgicos; 7) efectos
de reducción de la concentración de lípidos en sangre; 8) afectos
hipotensores; 9) inhibición de infecciones del tracto urinario; 10)
inhibición de infecciones por Helicobacter pylori; y 11)
inhibición de la encefalopatía hepática. Además, se ha comprobado
también que el cepillado de los dientes con bacterias de ácido
láctico es bastante eficaz incluso para la prevención o el
tratamiento de la periodontitis (IMAI, Tatsuya:
Tooth-Brushing with Lactic Acid Bacteria for Curing
Periodontitis Within 3 Days, publicado por MAKINO Publishing
Company, 2000).
Como se ha discutido antes, se ha esclarecido
que los productos probióticos pueden mejorar el equilibrio no solo
de la flora enterobacteriana, sino también la flora bacteriana
existente en la cavidad oral, el estómago y otros tractos
digestivos, así como también la flora bacteriana urinogenital tal
como la flora intravaginal, proporcionando de este modo efectos
beneficiosos al hospedante. Podría reconocerse que las bacterias de
ácido láctico se adhieren a las membranas mucosas de los tractos
digestivos y los órganos urinogenitales, proliferan sobre ellos y
producen metabolitos útiles tales como el ácido láctico ejerciendo,
directa o indirectamente, la función de barrera de las membranas
mucosas de los tractos digestivos y los órganos urinogenitales
normales o sanos, poniendo de manifiesto, por tanto, los efectos o
funciones anteriores.
Las bacterias de ácido láctico usadas en
productos probióticos son seleccionadas cobre la base de criterios
o de requisitos tales como la estabilidad, la resistencia al ácido
del estómago, la resistencia a la bilis, la estabilidad durante la
fabricación de un producto o la estabilidad de las bacterias en el
producto, la adherencia a las membranas mucosas, los efectos
inhibidores bacterianos y la capacidad de estimulación de
respuestas inmunitarias (Sanders ME y Huis in't Veld, J: Antonie van
Leeuwenkoek, 1999, 76:293-315). Como cepas
principalmente utilizadas en esta invención que satisfacen los
requisitos anteriores, están bacterias de ácido láctico que
pertenecen a los géneros Lactobacillus, Streptococcus y
Bifidobacterium, que son bacterias de ácido láctico
indígenas encontradas en el tracto digestivo humano. En particular,
las bacterias de ácido láctico que pertenecen al género
Lactobacillus han sido las utilizadas con la mayor
frecuencia. Entre ellas, seleccionadas preferentemente y usadas
prácticamente, están cepas tales como Lactobacillus
rhamnosus, cepa GG (Publicación de Patente Japonesa sin Examinar
(a lo que se alude en lo sucesivo como "J.P. KOKAI") Sho
61-280433), Lactobacillus casei, cepa Shirota
(que puede obtenerse en el comercio bajo el nombre comercial de
"Yakult"), Lactobacillus johnsonii, cepa La1 (J.P. KOKAI
Hei 6-315373), Lactobacillus plantarum, cepa
299 (DMS 6595) (TOKUHYO Hei 6-501624), L.
plantarum, cepa 299 v (DMS 9843) (TOKUHYO Hei
11-502703), Lactobacillus salivarius, cepa
UCC 1 (NCIMB 40830) y L. salivarius, cepa UCC 118 (NCIMB
40829) (documento WO 98/35014).
Sin embargo, cuando estos productos probióticos
que contienen bacterias de ácido láctico son administrados a
animales y a seres humanos, surge el problema de que las bacterias
de ácido láctico se desprenden pronto desde, por ejemplo, el tracto
digestivo y, por tanto, los productos fallan en mantener y poner de
manifiesto las funciones deseadas de los productos probióticos.
Tomando en consideración las circunstancias
anteriores, la presente invención proporciona la nueva cepa WB21 de
Lactobacillus salivarius (FERM P-17991), que
es altamente adherente a las membranas mucosas y posee alta
capacidad de proliferación y alta resistencia a los ácidos.
Es un objeto de presenta invención proporcionar
dicha cepa WB21 de bacterias de ácido láctico que puede mantener
altamente sus funciones de productos probióticos en el tracto
digestivo sin desprenderse de éste y que posee alta capacidad de
colonización, un producto probiótico que contiene tales bacterias de
ácido láctico como un componente eficaz y composiciones
profilácticas y/o terapéuticas que contienen las bacterias de ácido
láctico, para enfermedades del tracto digestivo y enfermedades
infecciosas urinogenitales.
Por consiguiente la presente invención
proporciona un producto probiótico que contiene, como un componente
eficaz, bacterias de ácido láctico que pertenecen a la cepa WB21 de
Lactobacillus salivarius, que son altamente adhesivas a las
membranas mucosas y que poseen alta capacidad de proliferación y
alta resistencia a los ácidos.
La presente invención proporciona, asimismo,
composiciones profilácticas y/o terapéuticas para enfermedades del
tracto digestivo, que contienen, como un componente eficaz,
bacterias de ácido láctico que pertenecen a la cepa WB21 de
Lactobacillus salivarius, que son altamente adhesivas a las
membranas mucosas y que poseen alta capacidad de proliferación y
elevada resistencia a los ácidos.
La presente invención proporciona también
composiciones profilácticas y/o terapéuticas para enfermedades
urinogenitales, que contienen, como un componente eficaz, bacterias
de ácido láctico que pertenecen a la cepa WB21 de Lactobacillus
salivarius, que son altamente adhesivas a las membranas mucosas
y que poseen alta capacidad de proliferación y elevada resistencia
a los ácidos.
Los inventores de esta invención han tenido
éxito en la selección, desde las bacterias de ácido láctico
derivadas de los seres humanos, de dichas bacterias de ácido
láctico, que son óptimas para usar como producto probióticos y que
son altamente adhesivas a las membranas mucosas y poseen alta
capacidad de proliferación y elevada resistencia a los ácidos, en
comparación con las bacterias de ácido láctico usadas en los
productos probióticos convencionales, y han completado así la
presente invención. La presente invención será descrita con mayor
detalle más adelante en esta memoria.
En la presente invención las cepas comparativas
utilizadas principalmente son: Lactobacillus rhamnosus, cepa
GG (ATCC 53103) (J.P. KOKAI Sho 61-280433) y
Lactobacillus johnsonii, cepa La1 (CNCM I.1225) (J.P. KOKAI
Hei 6-315373). Estas cepas han sido seleccionadas
sobre la base de su adhesividad a las membranas mucosas del tracto
digestivo como un patrón de selección, ya que productos probióticos
que hacen uso de estas cepas han sido comercializados profusamente
en todos los países del mundo y se han conocido numerosos informes
sobre la utilidad de estos productos. Los inventores de esta
invención han llevado a cabo diversas investigaciones para la
selección, partiendo de bacterias de ácido láctico que viven en el
intestina humano, de bacterias de ácido láctico, que son sumamente
adhesivas a las membranas mucosas y que poseen alta capacidad de
proliferación y alta resistencia a los ácidos, en comparación con
las bacterias de ácido láctico comparativas, y como resultado de
ellas han descubierto la cepa WB1004 de Lactobacillus
salivarius (FERM P-15360) como una cepa que
satisface los requisitos anteriores. Las características
bacteriológicas o semejantes de esta cepa, están descritas en el
documento J.P. 9/241173 como bacterias de ácido láctico que poseen
la capacidad de eliminar el Helicobacter pylori desde el
estómago y el duodeno. La cepa WB1004 de Lactobacillus
salivarius no es parte de la presente invención.
Los inventores de esta invención han llevado a
cabo repetidamente, además, la selección de cepas que sobreviven
después del tratamiento de la cepa WB1004 de Lactobacillus
salivarius en condiciones de pH bajo (este tratamiento
comprende suspender la cepa en una solución tamponada de HCl/KCl que
tiene un pH de 1,2 a 1,4 y que contiene NaCl al 0,9%, e incubar
después la cepa a 37ºC durante 30 minutos) con la finalidad de
seleccionar la cepa que posea mayor resistencia a los ácidos. Como
resultado de ello, los inventores han descubierto la cepa de
Lactobacillus salivarius, WB21, cuyo grado de supervivencia a
un valor bajo del pH o en un tratamiento de pH bajo, es 10 a 100
veces mayor que el observado para la cepa WB 1004 de
Lactobacillus salivarius. Las características
bacteriológicas de esta cepa se indican en la Tabla 1 que sigue.
La cepa WB1004 de Lactobacillus
salivarius y la cepa WB21 de Lactobacillus salivarius han
sido depositadas con la Persona Jurídica Administrativa
Independiente: Industrial Technology Comprehensive Research
Laboratories, Centro de Depósito de Microorganismos para la
Solicitud de Patentes, 305-8566, Chuo 6^{th},
Higashi 1-Chome 1-Banchi 1,
Tsukuba-City, Ibaraki-Ken, con los
números de catálogo de FERM P-15360 (Fecha de
depósito: Heisei 7, 12 de Diciembre de 1995), y FERM
P-17991 (Fecha de depósito: Heisei 12, 14 de Abril
de 2000).
\newpage
La adherencia a las células epiteliales de las
mucosas, la capacidad de proliferación y la resistencia a los
ácidos de la cepa WB1004 de Lactobacillus salivarius (FERM
P-15360) y de la cepa WB21 de Lactobacillus
salivarius (FERM P-17991) son como sigue.
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Las células epiteliales de las mucosas
utilizadas aquí han sido las usadas en los métodos habituales, tales
como células de carcinoma de intestino grueso humano Caco2 (ATCC
HTB-37, Coconnier MH et al., FEMS Microbiol.
Lett 1993, 110: 299), células de carcinoma de colon humano
HT-29 (ATCC HTB-38) y células
epiteliales de intestino delgado procedente de fetos humanos,
Intestine-407, (ATCC CCL-6) como
modelos de células de membranas mucosas de tracto intestinal;
células de carcinoma gástrico humano MKN45 (JCRB 0254, YAMAGUCHI
Haruyuki et al., Bulletin of Infectious Disease Society,
1998, 72:487), como modelos de células de la membrana mucos del
estómago; y células derivadas de carcinoma de células escamosas de
la cavidad oral de base humana
HO-1-u-1 (JCRB 0828,
MIYAUCHI Shionobu et al., Bulletin of Stomatological Surgery
Society in Japan, 1985, 31:1347) y células derivadas de carcinoma
de células escamosas de la membrana mucosa bucal humana
HO-1-N1 (JCRB 0831, MOROYAMA
Takamasa et al., Descriptions of the General Meeting of
Japanese Cancer Association, 1986, 45:242) como modelos de células
de la membrana mucosa de la cavidad oral. La adherencia fue
investigada y evaluada según el método de Granato et al.
(Appl. Environ. Microbiol., 1999, 65:1071).
Las células Caco2 fueron suspendidas en un medio
DMEM (que puede obtenerse de Sigma Company) que contenía suero
fetal de ternera al 20%, de modo que la concentración de células era
igual a 1 x 10^{4} células/ml, y la suspensión celular resultante
se dispensó en una microplaca de 24 pocillos (1 ml por pocillo). El
cultivo se llevó a cabo a 37ºC durante 16 días, al tiempo que se
cambiaba el medio de cultivo cada dos días. Las células Caco2
adheridas a la microplaca fueron lavadas tres veces con 1 ml de PBS.
Después de cultivar las células de monocapa con caldo MRS (que
puede obtenerse de Difco Company) durante la noche, se añadió 1 ml
de una suspensión de cada una de las cepas bacteriana de ácido
láctico obtenidas dispersando cada una de las células bacterianas
de ácido láctico, en PBS (solución salina tamponada con fosfato, que
puede obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) hasta un recuento de
células viables de aproximadamente 5 x 10^{8} células/ml para las
células de monocapa, y la mezcla se incubó en un incubador con
CO_{2} al 10%, a 37ºC, durante 30 minutos. Después de esto la
monocapa de las células Caco2 se lavó tres veces con 1 ml cada vez
de PBS para retirar las bacterias de ácido láctico que no se habían
adherido a las células epiteliales de las mucosas, seguido de
sometimiento de la monocapa a tinción Gram y la determinación del
número de bacterias de ácido láctico adheridas, usando un
microscopio óptico Como resultado, pudo confirmarse que la
adhesividad de la bacteria de ácido láctico de la presente
invención, que pertenece a Lactobacillus salivarius, a las
células Caco2, era considerablemente mayor que las observadas para
la cepa GG del Lactobacillus rhamnosus (ATCC53103), la cepa
La1 del Lactobacillus johnsonii (CNCM I.1225), la cepa 299
del Lactobacillus plantarum (DSM6595), la cepa 299v del L.
plantarum (DSM9843) y otras cepas estándar de bacterias de
ácido láctico intra-intestinales humanas. Se
comprobó que la cepa WB1004 de Lactobacillus salivarius y la
cepa WB21 de Lactobacillus salivarius mostraban un
adhesividad particularmente alta, entre otras (véase la Tabla
2).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los mismos procedimientos de cultivo usados
anteriormente fueron repetidos, excepto que las células Caco2
fueron sustituidas por células HT-29 e
Intestine-407, y que se usó un medio de Fischer (que
puede adquirirse de GIBCO BRL Company) que contenía suero fetal de
ternera al 10%, para examinar la adhesividad de bacterias de ácido
láctico a estas células HT-29 e
Intestine-407. Como resultado, pudo confirmarse que
la adhesividad de la cepa WB21 de Lactobacillus salivarius
según la presente invención a estas células, era considerablemente
mayor que la observada para la cepa GG de Lactobacillus
rhamnosus, la cepa La1 de Lactobacillus johnsonii, la
cepa 299 de Lactobacillus plantarum, la cepa 299v de L.
plantarum, la cepa UCC1 de Lactobacillus salivarius y la
cepa UCC118 de L. salivarius (véase la Tabla 3).
Se suspendieron células MKN45 en un medio
RPMI1640 (que puede obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) que contenía
suero fetal de ternera al 10%, hasta una concentración celular de 5
x 10^{4} células/ml, y la suspensión celular resultante se
dispensó en una microplaca de 96 pocillos (0,1 ml por pocillo)). El
cultivo de la suspensión celular se llevó a cabo a 37ºC durante 3
días y luego las células MKN45 adheridas a la microplaca fueron
lavadas tres veces con PBS. A la monocapa de las células MKN45 que
resulta, se añadieron 0,1 ml de una suspensión de cada una de las
bacterias de ácido láctico preparada dispersando cada una de las
bacterias de ácido láctico en PBS (solución salina tamponada con
fosfato, que puede obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) de modo que el
recuento de células viables era igual a aproximadamente 5 x
10^{8} células/ml después de cultivar las células MKN45
distribuidas en monocapa en caldo MRS (que puede obtenerse de Difco
Company) durante la noche y luego la mezcla que resulta se incubó a
37ºC durante 10 minutos. Después, la monocapa de las células MKN45
se lavó tres veces con PBS para retirar de este modo las bacterias
de ácido láctico sin adherir, seguido de sometimiento de la
monocapa a tinción Gram y la determinación del número de células
bacterianas de ácido láctico adheridas usando un microscopio
óptico. Como resultado, puedo confirmarse que la adhesividad de la
bacteria de ácido láctico de la presente invención que pertenece a
Lactobacillus salivarius, a las células MKN45, era
considerablemente mayor que la observada para la cepa GG del
Lactobacillus rhamnosus, la cepa La1 del Lactobacillus
johnsonii y otra cepas estándar de bacterias de ácido láctico
intra-intestinales humanas. Se comprobó que la cepa
de Lactobacillus salivarius WB1004 y la cepa de
Lactobacillus salivarius WB21, mostraban una adhesividad
particularmente alta, entre otras (véase la Tabla 4).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Células
HO-1-u-1 (JCRB0828)
fueron suspendidas en un medio DMEM/F12 (1:1) (que puede obtenerse
de Gibco BRL Company), que contenía suero fetal de ternera al 10%,
a una concentración celular de 2 x 10^{4} células/ml, y la
suspensión celular resultante se dispensó en una microplaca de 96
porcillos (0,1 ml por pocillo). Después de cultivar la suspensión a
37ºC durante 4 días, las células
HO-1-u-1 adheridas a
la microplaca fueron lavadas tres veces con PBS. A las células
HO-1-u-1 de monocapa
resultantes formadas de este modo se añadió 0,1 ml de cada una de
las suspensiones de cada una de las cepas bacterianas de ácido
láctico preparadas dispersando cada una de las bacterias de ácido
láctico, en PBS (solución salina tamponada con fosfato, que puede
obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.), de tal modo que el recuento de
células viables era igual a aproximadamente 1 x 10^{9} células/ml
después de cultivar las células
HO-1-u-1
distribuidas en monocapa, en caldo MRS (que puede obtenerse de
Difco Company) durante la noche y luego la mezcla resultante se
incubó a 37ºC durante 10 minutos. Luego, la monocapa de las células
HO-1-u-1 se lavó
tres veces con PBS para retirar de este modo las bacterias de ácido
láctico sin adherir, seguido de sometimiento de la monocapa a
tinción Gram y a la determinación del número de células bacterianas
de ácido láctico adheridas usando un microscopio óptico. Como
resultado pudo confirmarse que la adhesividad de la cepa WB1004 de
Lactobacillus salivarius y la cepa WB21 de Lactobacillus
salivarius, a las células
HO-1-u-1, era
considerablemente mayor que la observada para la cepa GG de
Lactobacillus rhamnosus y la cepa La1 de Lactobacillus
johnsonii (véase la Tabla 5).
Células
HO-1-N-1 (JCRB0831)
fueron suspendidas en un medio DMEM/F12 (1:1) (que puede obtenerse
de Gibco BRL Company) que contenía suero fetal de ternera al 10%, a
una concentración celular de 2 x 10^{4} células/ml, y la
suspensión celular resultante se dispensó en una microplaca de 96
pocillos (0,1 ml por pocillo). Después de cultivar la suspensión a
37ºC durante 4 días, las células
HO-1-N-1 adheridas a
la microplaca fueron lavadas tres veces con PBS. A las células
HO-1-N-1 de monocapa
resultantes formadas de este modo se añadió 0,1 ml de cada una de
las suspensiones de cada una de las cepas bacterianas de ácido
láctico preparadas dispersando cada una de las bacterias de ácido
láctico, en PBS (solución salina tamponada con fosfato, que puede
obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) de tal modo que el recuento de
células viables era igual a aproximadamente 1 x 10^{9} células/ml
después de cultivar las células
HO-1-N-1
distribuidas en monocapa en caldo MRS (que puede obtenerse de Difco
Company) durante la noche y luego la mezcla resultante se incubó a
37ºC durante 10 minutos. Luego, la monocapa de las células
HO-1-N-1 se lavó
tres veces con PBS para retirar de este modo las bacterias de ácido
láctico sin adherir, seguido de sometimiento de la monocapa a
tinción Gram y a la determinación del número de células bacterianas
de ácido láctico adheridas usando un microscopio óptico. Como
resultado puedo conformarse que la adhesividad de la cepa WB1004 de
Lactobacillus salivarius y la cepa WB21 de Lactobacillus
salivarius, a las células
HO-1-N-1, era
considerablemente mayor que la observada para la cepa GG de
Lactobacillus rhamnosus y la cepa La1 de Lactobacillus
johnsonii (véase la Tabla 6).
Cada una de las cepas de bacterias de ácido
láctico precultivadas en caldo MRS (a 37ºC durante 18 horas) fue
inoculada en caldo MRS y sometida a cultivo estacionario a 37ºC. Al
cabo de 9 horas, el caldo de cultivo fue diluido apropiadamente con
PBS, depositado sobre agar de MRS (que puede obtenerse de Difco
Company) y cultivado a 37ºC durante 24 horas en condiciones de
cultivo anaerobio. Se contó el número de colonias formadas para
determinar las unidades que forma colonias (cfu) y por tanto poder
evaluar de este modo la capacidad de proliferación. Como resultado
de ello, se encontró que las capacidades de proliferación de las
bacterias de ácido láctico según la presente invención, eran
considerablemente mayores que las observadas para la cepa GG de
Lactobacillus rhamnosus y la cepa La1 de Lactobacillus
johnsonii así como las de otras bacterias de ácido láctico
(véase la Tabla 7).
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A un jugo gástrico artificial (caldo MRS al que
se había añadido pepsina que contenía azúcar, a una concentración
de 0,32% y cuyo pH se había ajustado a 3 con HCl), se añadió cada
una de las cepas de bacterias de ácido láctico hasta una
concentración de células de aproximadamente 1 x 10^{8} células/ml
y la mezcla resultante se dejó en reposo a 37ºC. Al cabo de 3
horas, el jugo gástrico artificial se diluyó apropiadamente con PBS,
se depositó sobre BL Agar (que puede obtenerse de Nissui Seiyaku
K.K.) y se cultivó a 37ºC durante 24 horas en condiciones de un
cultivo anaerobio. Se contó el número de colonias formadas para
determinar el número de las unidades que forman colonias y poder
evaluar de este modo la resistencia a ácidos. Como resultado de
ello, se encontró que la resistencia a ácidos de las bacterias de
ácido láctico según la invención, era considerablemente mayor que
las resistencias observadas para la cepa GG de Lactobacillus
rhamnosus y la cepa La1 de Lactobacillus johnsonii
(véase la Tabla 8).
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\vskip1.000000\baselineskip
Las enfermedades a las que los productos
probióticos (medicamentos o alimentos) de la presente invención
pueden aplicarse para su prevención, saneamiento o tratamiento,
pueden ser cualquiera en tanto en cuanto la acción farmacológica
basada en las funciones de los producto probióticos convencionales
pueda ser asegurada para tales enfermedades, pero pueden enumerarse
particularmente, por ejemplo, diversas enfermedades de los tractos
digestivos incluyendo enfermedades de la cavidad oral y enfermedades
infecciosas urinogenitales. La expresión "enfermedades de tractos
digestivos" que se usa en esta memoria, significa, por ejemplo,
intoxicaciones alimentarias, enfermedades de la cavidad oral tales
como caries dentarias y periodontitis, enfermedades
gastrointestinales tales como diarrea, estreñimiento, flojedad de
vientre (o deposición suelta) e hinchazón abdominal, enteropatías
inflamatorias inveteradas representadas por enfermedades infecciosas
de tractos digestivos, síndromes intestinales de hipersensibilidad,
colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, y una diversidad de síntomas
y enfermedades tales como alergia alimentaria, colitis
pseudomembranosa, colitis hemorrágica, gastritis y ulcera
gastroduodenal.
Cuando el producto probiótico de la presente
invención es un medicamento, sus formas farmacéuticas pueden ser,
preferiblemente, por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos,
cápsulas y jarabes, y estos medicamentos pueden ser administrados
por medio de la vía oral. Estos diversos tipos de preparaciones
farmacéuticas pueden ser preparadas mediante incorporación, en las
bases, de agentes auxiliares conocidos empleados habitualmente en
el campo de la técnica de fabricación de medicamentos, tales como
excipientes, aglutinantes, agentes de desintegración, agentes de
revestimiento, lubricantes, estabilizadores, correctores, agentes de
solubilización, agentes de suspensión y diluyentes, según el método
habitual. Las dosis para el hombre pueden variar dependiendo, por
ejemplo, del tipo de enfermedad que ha de ser tratada, la finalidad
de uso (prevención, saneamiento o tratamiento) y la edad del
paciente, pero la dosis para el adulto es no menor que 1 x 10^{6}
células/día y, de preferencia, 1 x 10^{8} a 1 x 10^{12}
células/día, expresada en términos del número de células
bacterianas supervivientes, que pueda administrarse de una vez o en
varias porciones. No obstante, las bacterias de ácido láctico de la
presente invención pueden administrarse en una cantidad mayor, fuera
del intervalo anterior, sin problema alguno, dado que las bacterias
de ácido láctico son sumamente seguras.
Cuando los productos probióticos de la presente
invención son alimentos, pueden ser ingeridos en forma de leche
fermentada, representada típicamente por yogur, bebidas que
contienen bacterias de ácido láctico, alimentos en polvo, alimentos
granulares, alimentos semejantes a pastas y alimentos tales como
comprimidos. Estos alimentos pueden ser preparados partiendo de los
ingredientes usados para su preparación conforme al método habitual.
Por ejemplo, las bacterias de partida tales como Lactobacillus
bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus herbeticus,
Streptococcus thermophilus y Streptococcus lactis, o
bacterias de ácido láctico lácteas, se inoculan en leche de vaca u
oveja, junto con las bacterias de ácido láctico de la presente
invención y se someten luego a cultivo mixto o se mezclan después
de cultivo independiente obteniendo de este modo leche fermentada.
Las bacterias de ácido láctico de la presente invención se someten a
cultivo axénico, seguido de recuperación de células bacterianas,
por ejemplo, por centrifugación o liofilización, usando un
estabilizador apropiado, para obtener cuerpos bacterianos
liofilizados y fabricar un alimento en polvo, un alimento granular,
o un alimento en forma de comprimidos, usando los cuerpos
bacterianos liofilizados, según el método habitual.
La cantidad del componente eficaz puede
seleccionarse arbitrariamente y puede determinarse apropiadamente
dependiendo de la finalidad de uso (prevención, saneamiento o
tratamiento) y puede ser no menor de 1 x 10^{6} células/día y, de
preferencia, 1 x 10^{8} a 1 x 10^{12} células/día, expresada en
términos del número de células bacterianas supervivientes que puede
administrarse de una vez o en varias porciones. No obstante, cuando
se ingiere el componente eficaz durante un período de tiempo largo
para saneamiento y para el mantenimiento de la salud, su cantidad
puede ser menor que la del intervalo anterior o las bacterias de
ácido láctico pueden ser ingeridas sin problema alguno en una
cantidad mayor, fuera del intervalo anterior, dado que las bacterias
de ácido láctico son sumamente seguras.
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Ejemplo
La presente invención será descrita a
continuación con mayor detalle, con referencia a los Ejemplos de
Ensayo y Ejemplos que siguen, pero la presente invención no se
limita, en absoluto, a estos Ejemplos específicos. En la
descripción que sigue, el término "%" significa "% en
masa" a menos que se especifique de otro modo.
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Ejemplo de Ensayo
1
Para confirmar que las bacterias de
Lactobacillus salivarius según la presente invención,
adheridas a las células epiteliales de mucosas proliferan y
producen ácido láctico como un metabolito de utilidad, se examinó
la cantidad de ácido láctico producida por las bacterias de ácido
láctico adheridas a las células. Más específicamente, células Caco2
fueron suspendidas en un medio DMEM que contenía suero fetal de
ternera al 20% hasta obtener una concentración celular de 1 x
10^{4} células/ml y luego la suspensión resultante se distribuyó
en una microplaca de 24 pocillos (1 ml por pocillo). El cultivo se
llevó a cabo a 37ºC durante 16 días cambiando el medio de cultivo
cada dos días. Las células Caco2 adheridas a la microplaca fueron
lavadas tres veces con 1 ml de PBS. Después de cultivar, las
células de la monocapa con caldo MRS durante la noche, se añadió 1
ml de una suspensión de cada una de las cepas de las bacterias de
ácido láctico, obtenida dispersando cada una de las células
bacterianas de ácido láctico en PBS (solución salina tamponada con
fosfato, que puede obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) hasta obtener
un recuento viable de aproximadamente 5 x 10^{8} células/ml para
las células de monocapa y la mezcla se incubó en un incubador con
CO_{2} al 10%, a 37ºC, durante 30 minutos. Después de esto, la
monocapa de las células Caco2 se lavó tres veces con 1 ml cada vez
de PBS para retirar las bacterias de ácido láctico sin adherir, se
añadió 1 ml de caldo MRS y las bacterias de ácido láctico adheridas
fueron cultivadas a 37ºC. Al cabo de 6 horas, la cantidad de ácido
láctico producida de este modo fue analizada cuantitativamente
mediante la técnica de cromatografía de gas. Como resultado de ello,
se encontró que la cantidad del ácido láctico producida por las
bacterias de ácido láctico de la presente invención adheridas a las
células epiteliales de mucosas, era considerablemente mayor que la
observada para la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus y la
cepa La1 de Lactobacillus johnsonii (véase la Tabla 9).
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Ejemplo de Ensayo
2
En este Ejemplo de ensayo, el Lactobacillus
salivarius de la presente invención fue inspeccionado para
determinar el efecto de regular o inhibir bacterias patógena en el
envenenamiento alimentario. Staphylococcus aureus ATCC25923,
Salmonella enteritidis 116-54, Escherichia
coli WHO 43 enterotoxígeno y Vibrio parahaemolyticus
(ATCC17802), fueron usados como bacterias patógenas de
envenenamiento alimentario. Se usó como medio de cultivo del ensayo
un medio líquido GAM (que puede obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) al
que se había añadido glucosa a una concentración de 1%. Las
bacterias de ácido láctico fueron inoculadas en el medio de cultivo
del ensayo, células de Vibrio parahaemolyticus fueron
inoculadas en un medio líquido GAM y otras bacterias patógenas de
envenenamiento alimentario fueron inoculadas en un medio de cultivo
líquido BHI (que puede obtenerse de Difco Company), seguido de
precultivo a 37ºC durante la noche. Cada bacteria patógena de
envenenamiento alimentario y el precultivo de cada bacteria de ácido
láctico (1% de cada una) fueron inoculadas en 100 ml del medio de
cultivo del ensayo. Cada medio de cultivo se sometió a cultivo
estacionario a 37ºC y se contó el número de células supervivientes
de cada bacteria patógena de envenenamiento alimentario con el
transcurso del tiempo. Se emplearon un medio de agar DHL (que puede
obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) para la medida de
Salmonella y de Escherichia coli enterotoxígeno; un
medio de agar Staphylococcus 110 (que puede obtenerse de Nissui
Seiyaku K.K.) para el Staphylococcus aureus y un medio de
agar TCBS para el Vibrio parahaemoliticus (que puede
adquirirse de Nissui Seiyaku K.K.). Como resultado de ello, se
comprobó que la cepa WB21 de Lactobacillus salivarius tenía
una fuerte acción de regulación o inhibición de bacterias patógenas
en el envenenamiento alimentario (Véase la Tabla 10).
\newpage
Ejemplo de Ensayo
3
En este Ejemplo de Ensayo, se llevaron a cabo
ensayos usando ratones para examinar, in vivo, la adhesividad
al tracto digestivo del Lactobacillus salivarius de la
presente invención. Se administró a ratones ICR (machos, de 5
semanas) durante 5 días, agua de bebida a la que se había añadido
200 \mug/ml de amoxicilina y 10 \mug/ml de vancomicina, para
eliminar así las bacterias del trato digestivo o esterilizar el
tracto. A ratones que habían estado en ayunas durante 18 horas, se
administró por vía oral 0,1 ml a cada uno, de un líquido obtenido
cultivando bacterias de ácido láctico en caldo MRS, a 37ºC, durante
18 horas, recogiendo las bacterias de ácido láctico cultivadas y
suspendiendo las células bacterianas en PBS hasta obtener una
concentración de células de aproximadamente 10^{9}/ml. Estos
animales fueron sacrificados al cabo de una hora desde la
administración, se incidió su región abdominal y su intestino
delgado se lavó tres veces mediante administración de PBS al
intestino delgado a través del estómago, usando una sonda. Después
de lavar se separó el intestino delgado y se incidió. Además, otro
grupo de animales fue sacrificado al cabo de seis horas desde la
administración, se retiraron los cólones de estos animales, se
cortaron y se lavaron luego tres veces con PBS. A cada uno de los
órganos se añadió PBS en una cantidad de 9 veces el peso del órgano,
seguido de homogeneización del órgano con un homogeneizador,
dilución apropiada con PBS y dispersión siguiente de los mismos en
un medio de cultivo de agar LBS (que puede obtenerse de BBL
Company). Después de cultivar a 37ºC durante 2 días, según
condiciones de cultivo anaerobio, se contó el número de colonias
formadas para determinar así el número de células bacterianas de
ácido láctico adheridas a cada órgano. Como resultado de ello, se
comprobó que la adhesividad de la cepa WB21 de Lactobacillus
salivarius, según la presente invención, a la membrana mucosa
del tracto digestivo, era mayor que la observada para la cepa GG de
Lactobacillus rhamnosus y que la de la cepa La1 de
Lactobacillus johnsonii (véase la Tabla 11).
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Ejemplo de Ensayo
4
En este Ejemplo de Ensayo, se inspeccionó el
Lactobacillus salivarius de la presente invención para
determinar la capacidad de regulación de las bacterias patógenas
presentes en la cavidad oral. Como bacterias patógenas existentes
en la cavidad oral se usaron en este ensayo la bacteria causante de
la caries dental (Streptococcus mutans JCM5705) y la
bacteria causante de la enfermedad periodontal (Porphyromonas
gingivalis JCM8525). Se usó como medio de cultivo del ensayo un
medio líquido GAM (que puede obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) al
que se había añadido glucosa hasta una concentración de 1%. Cada
cepa se inoculó en el medio de cultivo del ensayo y luego se
precultivó a 37ºC durante la noche. Las bacterias patógenas y el
precultivo de las bacterias de ácido láctico (1% de cada una) se
inocularon en 100 ml de del medio de cultivo del ensayo para llevar
a cabo de este modo un cultivo independiente y un cultivo mixto con
las bacterias de ácido láctico, y el caldo de cultivo fue sometido
a toma de muestras con el transcurso del tiempo. Cada muestra del
caldo de cultivo se diluyó apropiadamente y se determinó el número
de células bacterianas patógenas supervivientes existentes en la
cavidad oral, usando el medio de cultivo que sigue y bajo las
condiciones de cultivo siguientes.
La bacteria causante de la caries dental:
Cultivada en un medio de cultivo de agar GAM (que puede obtenerse
de Nissui Seiyaku K.K.) al que se había añadido bacitracina hasta
una concentración final de 10 \mug/ml, a 37ºC, durante 3 días, en
condiciones de cultivo anaerobio.
La bacteria causante de la enfermedad
periodontal: Cultivada en un medio de cultivo de agar EG al que se
había añadido sulfato de gentamicina hasta una concentración final
de 10 \mug/ml (compilación MITSUOKA Tomotari, Enterobacteriology,
página 475, publicado por Asakura Publishing Company en 1990), a
37ºC, durante 3 días, en condiciones de cultivo anaerobio.
Como resultado de ello se conformó que la cepa
WB21 de Lactobacillus salivarius manifestaba una fuerte
capacidad de regulación de las bacterias patógenas existentes en la
cavidad oral (véase la Tabla 12).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
5
En este Ejemplo de Ensayo se inspeccionó la cepa
WB21 de Lactobacillus salivarius para determinar el efecto
de regulación de la capacidad de producción de glucano insoluble, de
bacterias causantes de la caries dental. Como una de tales
bacterias causantes de la caries dental se usó Streptococcus
mutans (JCM5705). Se usó como medio de cultivo del ensayo un
medio líquido GAM (que puede obtenerse de Nissui Seiyaku K.K.) al
que se había añadido sacarosa hasta una concentración final de 2%.
El Streptococcus mutans (JCM5705) o el Lactobacillus
salivarius WB21 fue precultivado a 37ºC durante la noche usando
el medio de cultivo del ensayo obteniendo de este modo cada uno de
los líquidos que contenían las bacterias correspondientes. Las
bacterias causantes de la caries dental y/o las bacterias de ácido
láctico (0,1 ml de cada una) fueron inoculadas en 10 ml del medio
de ensayo para llevar a cabo de este modo el cultivo independiente y
el cultivo mixto de estas bacterias, a 37ºC, durante 24 horas. El
caldo de cultivo resultante se centrifugó (a 3000 rpm durante 20
minutos) recuperando de este modo los precipitados formados (células
bacterianas + glucano insoluble) y los precipitados obtenidos
fueron lavados tres veces con 10 ml de PBS cada vez. El glucano
insoluble se disolvió mediante la adición de 5 ml de solución 0,1 N
de NaOH, seguido de centrifugación (a 3000 rpm durante 20 minutos)
y recuperación del sobrenadante. Se determinó la concentración de
sacáridos presentes en el sobrenadante mediante el método del
fenol-ácido sulfúrico para examinar de este modo la cantidad de
glucano insoluble producido. Más específicamente, 0,2 ml de una
solución de fenol al 5% y 1 ml de ácido sulfúrico concentrado fueron
añadidos a 0,2 ml del sobrenadante, dejando seguidamente en reposo
durante 10 minutos la mezcla, agitación de la mezcla y dejando
estar después la mezcla en reposo durante 20 minutos más. Se midió
la absorbancia del sistema de reacción a 492 nm calculando de este
modo la concentración de glucano insoluble, sobre la base de una
curva de calibración preparada usando soluciones de glucosa. Como
puede apreciarse de los datos que figuran en la Tabla 13 que sigue,
el Lactobacillus salivarius WB21 mostró un fuerte efecto de
regulación de la capacidad de las bacterias causantes de la caries
dental para producir glucano insoluble.
Ejemplo
1
Cada una de las cepas Lactobacillus
salivarius WB1004 y Lactobacillus salivarius WB21 se
inoculó en un medio líquido de hígado de Brick (MITSUOKA Tomotari,
The World of Enterobacteria, publicado por Sobun-Sha
Publishing Company, 1980) que contenía carbonato cálcico al 3% y
después se cultivó a 37ºC durante 18 a 24 horas según cultivo
estacionario. Una vez completado el cultivo, cada uno de los caldos
de cultivo fue sometido a centrifugación a 7000 rpm durante 15
minutos obteniendo de este modo células bacterianas concentradas, en
una cantidad de 1/100 veces la del caldo de cultivo. Después, a
cada uno de los cuerpos bacterianos concentrados se añadió el mismo
volumen de un medio de dispersión que contenía 5% en masa de
glutamato sódico, 5% en masa de almidón soluble, 5% en masa de
sacarosa y 1% en masa de sulfato magnésico heptahidratado, se ajustó
el pH de la mezcla resultante a 7,0, se congeló la mezcla a una
temperatura no superior a -40ºC y después se sometió a
liofilización. Cada masa de células bacterianas liofilizadas
resultantes se pulverizó haciéndolas pasar a través de un tamiz de
60 mallas obteniendo así polvos bacterianos secos de estos dos tipos
de cepas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
De conformidad con la especificación Reglas
Generales de Preparaciones: "Comprimidos" de la Farmacopea de
Japón, 13ª Edición, se mezclaron uniformemente 2 mg
(correspondientes a un recuento de células viables de 5 x 10^{8})
del polvo de células bacterianas seco de Lactobacillus
salivarius WB21 preparado en el Ejemplo 1, 61 mg de lactosa (de
la calidad especificada en la Farmacopea de Japón), 216,2 mg de
almidón (de la calidad especificada en la Farmacopea de Japón), 20
mg de povidona (de la calidad especificada en la Farmacopea de
Japón), como aglutinante, y 0,8 mg de estearato magnésico (de la
calidad especificada en la Farmacopea de Japón), como lubricante.
La mezcla resultante se moldeó por compresión en una máquina de
comprimir obteniendo comprimidos sin revestir (300 mg cada uno) y
los comprimidos resultantes se sometieron posteriormente a una
operación de revestimiento con película usando
hidroxipropilcelulosa, obteniendo de este modo comprimidos
revestidos con película, blancos.
El comprimido puede ser utilizado como producto
medicinal para regular las funciones intestinales, en particular,
un medicamento para regular las funciones intestinales (ajuste del
movimiento intestinal), por ejemplo, un medicamento que pone de
manifiesto efectos tales como el alivio del estreñimiento y de
deposiciones sueltas, así como también la eliminación de la
hinchazón abdominal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Según las Reglas Generales de Preparaciones:
"Polvo" de la Farmacopea de Japón, 13ª edición, 1 g del polvo
de células bacterianas de Lactobacillus salivarius WB21,
seco, preparado en el Ejemplo 1, se mezcló uniformemente con 400 g
de lactosa (de la calidad especificada en la Farmacopea de Japón) y
600 g de almidón (de la calidad especificada en la Farmacopea de
Japón) preparando de este modo un polvo.
El polvo puede ser usado como producto medicinal
para regular las funciones intestinales, en particular, un
medicamento para regular las funciones intestinales (ajuste del
movimiento intestinal), por ejemplo, un medicamento que pone de
manifiesto efectos tales como el alivio del estreñimiento, las
deposiciones sueltas y también la eliminación de la hinchazón
abdominal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Células de Lactobacillus acidophilus como
bacterias iniciadoras para la preparación de leche fermentada,
fueron inoculadas en un medio de cultivo reductor de leche
descremada que contenía 11,5% de leche descremada, 0,5% de extracto
de levadura y 0,03% de ácido ascórbico, y después se llevó a cabo el
cultivo a 37ºC durante 16 horas y el cultivo resultante se uso como
iniciador en masa. Por otra parte, el medio de cultivo que contenía
Lactobacillus salivarius WB21 preparado en el Ejemplo 1 y el
iniciador en masa (el medio de cultivo que contenía
Lactobacillus acidophilus) preparado antes (5% de cada uno),
fueron inoculados en una mezcla cruda que comprendía leche fresca y
leche descremada y después se llevó a cabo el cultivo de estas
bacterias a 38ºC durante 16 horas, obteniendo de este modo leche
fermentada. Como resultado de ello, se confirmó que la leche
fermentada preparada de este modo usando las bacterias de ácido
láctico de la presente invención, tenía buen sabor y era apetitosa,
así como que era un producto delicioso y sumamente atractivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una mezcla que comprendía 40 g de vitamina C ó
40 g de una mezcla equivalente de vitamina C y ácido cítrico, se
añadieron 100 g de azúcar granulada y 60 g de una mezcla equivalente
de almidón de maíz y lactosa, y se mezcló uniformemente con 1 g del
polvo de células bacterianas de Lactobacillus salivarius WB2,
seco, preparado en el Ejemplo 1, 400 g de lactosa (de la calidad
especificada en la Farmacopea de Japón) y 600 g de almidón (de la
calidad especificada en la Farmacopea de Japón), obteniendo de este
modo un alimento saludable en polvo.
Este alimento saludable en polvo es un alimento
saludable que contiene bacterias de ácido láctico, pudiendo ingerir
el mismo cualquiera desde niños hasta personas de edad avanzada,
pero cualquiera puede ingerir una cantidad apropiada del mismo con
la finalidad de higienización mediante la regulación de las
funciones abdominales. El alimento saludable puede ser ingerido,
igualmente, para la prevención o tratamiento de, por ejemplo, de
intoxicaciones alimentarias, caries dental y periodontitis, en base
a la actividad antibacteriana dada una de las funciones probióticas
de las bacterias de ácido láctico.
Según la presente invención, pueden
proporcionarse bacterias de ácido láctico que pueden poner de
manifiesto suficientemente funciones probióticas sin ser
descargadas con facilidad desde, por ejemplo, el tracto digestivo,
y que poseen capacidad de colonización alta, así como también
productos probióticos que contienen las bacterias de ácido láctico
como un componente eficaz.
Claims (13)
1. La cepa de Lactobacillus salivarius
WB21 (FERM P-17991).
2. Un producto probiótico que comprende como un
componente eficaz la cepa de Lactobacillus salivarius WB21
(FERM P-17991).
3. Una composición que comprende como un
componente eficaz la cepa de Lactobacillus salivarius WB21
(FERM P-17991).
4. La composición según la reivindicación 3,
para usar para prevenir y/o tratar enfermedades del tracto
digestivo, en que las enfermedades del tracto digestivo son
intoxicaciones alimentarias, enfermedades de la cavidad oral tales
como caries dental y periodontitis, enfermedades gastrointestinales
tales como diarrea, estreñimiento, flojedad de vientre o deposición
suelta e hinchazón abdominal, enteropatías inflamatorias inveteradas
representadas por enfermedades infecciosas del tracto digestivo,
síndromes intestinales hipersensibles, colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn y alergia alimentaria, colitis pseudomembranosa,
colitis hemorrágica, gastritis o úlcera gastroduodenal.
5. La composición según la reivindicación 4, en
que la composición está en la forma de un alimento.
6. La composición según la reivindicación 4, en
la que la composición está en la forma de un medicamento.
7. La composición según la reivindicación 3,
para usar para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas
urinogenitales, que comprende como un componente eficaz, la cepa de
Lactobacillus salivarius WB21.
8. El uso de la cepa de Lactobacillus
salivarius WB21 para fabricar un producto probiótico que
comprende, como un componente eficaz, la cepa de Lactobacillus
salivarius WB21.
9. El uso de la cepa de Lactobacillus
salivarius WB21 para fabricar una composición para prevenir y/o
tratar enfermedades del tracto digestivo, que comprende como un
componente eficaz, la cepa de Lactobacillus salivarius
WB21.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que
las enfermedades del tracto digestivo son intoxicaciones
alimentarias, enfermedades de la cavidad oral tales como caries
dental y periodontitis, enfermedades gastrointestinales tales como
diarrea, estreñimiento, flojedad de vientre o deposición suelta e
hinchazón abdominal, enteropatías inflamatorias inveteradas
representadas por enfermedades infecciosas del tracto digestivo,
síndromes intestinales hipersensibles, colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn, y alergia alimentaria, colitis
pseudomembranosa, colitis hemorrágica, gastritis o úlcera
gastroduodenal.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
las composición está en la forma de un alimento.
12. El uso según la reivindicación 10, en el que
la composición está en la forma de un medicamento.
13. El uso de la cepa de Lactobacillus
salivarius WB21 para fabricar una composición para prevenir y/o
tratar enfermedades infecciosas urinogenitales, que comprende como
un componente eficaz, la cepa de Lactobacillus salivarius
WB21.
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