ES2315866T3 - Valvula para un dispositivo microfluidico. - Google Patents

Abstract

Una válvula para controlar el flujo de fluido en un dispositivo microfluídico, incluyendo: un canal (22) para transportar fluido; una cámara (26) conectada al canal; un elemento de calentamiento (42) para calentar la cámara; y un material de válvula (30) dispuesto en la cámara; caracterizada porque, en el uso, el elemento de calentamiento (42) se dispone para calentar el material de válvula (30) de tal manera que se expanda de la cámara (26) y bloquee el canal (22).

Description

Válvula para un dispositivo microfluídico.

La presente invención se refiere a un dispositivo microfluídico y en particular a una válvula para control microfluídico de flujo de fluido.

Los dispositivos microfluídicos son aparatos conocidos para controlar pequeñas cantidades de fluidos tales como reactivos en aplicaciones químicas o biológicas. Tales dispositivos incluyen varios canales para transportar un fluido desde un orificio de entrada a una cámara de reacción o prueba, donde ha de tener lugar una reacción o prueba predeterminada tal como un ensayo. Los fluidos ordinarios usados en dispositivos microfluídicos son muestras de sangre, suspensiones de células bacterianas, soluciones de proteínas o anticuerpos, y varias soluciones tampón. Los dispositivos microfluídicos permiten realizar mediciones de propiedades tales como los coeficientes de difusión molecular, la viscosidad del fluido, el pH, los coeficientes de unión química, y la reacción cinética enzimática.

Los denominados dispositivos de "laboratorio en chip" requieren tecnología microfluídica exacta para regular el flujo de fluido a través de varios microcanales para mejorar el procesado químico en chip. Algunos ejemplos del uso de esta tecnología incluyen mejorar el almacenamiento de reactivos, cebado de canales, conmutación de corrientes de líquido, así como aislar zonas específicas del chip durante pasos sensibles en el procesado químico, para evitar el escape y las fluctuaciones de presión.

Actualmente se investiga en este campo con el fin de desarrollar métodos de regular el flujo microfluídico dentro de dicho chip usando una serie de válvulas. El control de dicho flujo de fluido es esencial para el funcionamiento eficiente del dispositivo.

Como resultado, se han desarrollado varias válvulas con el fin de regular el flujo de fluido dentro de un canal. Estas válvulas pueden ser válvulas de uso múltiple o del tipo de disparo único.

Un método de proporcionar flujo de fluido controlado es usar válvulas de diafragma convencionales. Esto implica normalmente usar tecnología MEMS (sistemas microeléctrico-mecánicos), basada en materiales de silicio. Sin embargo, la implementación y la integración de tales componentes son complicadas y muy costosas. La Patente de Estados Unidos número 6.048.734, por ejemplo, describe una válvula termo-neumática incluyendo un diafragma ondulado construido como parte de una estructura de prueba en un chip de silicio. Los tipos similares de válvulas, tales como válvulas pasivas hidrófobas, son menos complicadas de implementar e integrar, pero solamente realizan flujo unidireccional de fluido.

Otra forma de proporcionar tal flujo de fluido controlado es usar válvulas microfluídicas a base de perlas, tal como la descrita en Ji y colaboradores (16th European Conference on Solid-State Transducers, septiembre 15-18, 2002, Praga). En este diseño se usan varias microperlas de sílice para bloquear una salida de fluido con el fin de formar una válvula parecida a retención. Cuando fluye fluido directamente a través de la válvula de una entrada de fluido de la salida, el flujo de fluido hace que las perlas se desplacen hacia la boca de la salida donde se agregan. Si el volumen del agregado es suficientemente grande, entonces la válvula se cierra efectivamente, y ya no fluye más fluido a través de la salida. Cuando disminuye el tamaño de las perlas en comparación con la entrada de fluido, otros factores tales como atracción electrostática y energía superficial decreciente afectan a la agregación.

Una desventaja de diseño es que no es posible lograr un flujo rápido del corte de fluido, como en la válvula MEMS descrita anteriormente, puesto que el agregado tarda un período de tiempo finito en lograr un volumen suficiente para cerrar la boca de la salida de fluido.

Conceptos más simples para controlar un flujo de líquido son congelar el líquido propiamente dicho, usar una bola de metal o alguna forma de piezoeléctrico para crear un bloqueo temporalmente en un canal de fluido. Cada una de estas soluciones tiene desventajas como el retardo de tiempo al controlar el flujo, un problema particular al congelar el líquido. También se conocen en la técnica válvulas de burbuja, que utilizan varios efectos de tensión superficial. También se conoce crear bombas y válvulas de tamaño micrométrica que manipulan microesferas coloidales, descritas en Terray, Oakey y Marr, Science, vol. 296, pp 1841-1843, 2002). Esto usa el principio de atrapamiento óptico para manejar las partículas coloidales para controlar el flujo de fluido.

La Patente de Estados Unidos número 6.048.734 también describe un dispositivo y método para bloquear el flujo de fluido en un canal. Un canal lateral que aloja un elemento de calentamiento y un cordón de suelda está situado en comunicación con el canal principal en el que ha de fluir el fluido. El elemento de calentamiento licua al menos parcialmente la suelda y el flujo de aire mueve la suelda licuada desde el canal lateral al canal principal donde se enfría bloqueando el canal principal. Sin embargo, tal disposición es inadecuada para aplicaciones de laboratorio en chip, puesto que las altas temperaturas requeridas para fundir la suelda dañarán el chip propiamente dicho. También hay que proporcionar medios para crear un flujo de aire para mover la suelda fundida a la posición deseada, desperdiciando así un espacio valioso en el chip.

La solicitud de patente de Estados Unidos número 2004/7275 A1 describe una válvula según el preámbulo de la reivindicación 1, en la que el calentamiento produce un cambio en viscosidad de tal manera que el material de válvula pueda ser empujado por el fluido a una porción extendida, abriendo la válvula. Además, el documento de Selvaganapathy P y colaboradores "Electrothermally actuated inline microfluidic valve" describe una válvula usando un parche de parafina expansible como un accionador.

Por lo tanto, las válvulas de este tipo pueden ser complicadas y costosas de fabricar. Cuanto más complicado es el diseño de la válvula, más probable es que falle. Por lo tanto, hemos observado que se necesita una válvula que tenga un diseño simple y que sea sencilla de fabricar.

La invención se define en las reivindicaciones independientes a las que se deberá hacer referencia ahora. Se exponen características ventajosas en las reivindicaciones dependientes.

Una realización preferida de la invención se describirá ahora con más detalle, a modo de ejemplo, y con referencia a los dibujos en los que:

La figura 1 ilustra un dispositivo electromecánico con el que se puede usar la invención.

La figura 2 ilustra una realización preferida de la invención en un estado inicial.

La figura 3 ilustra la realización preferida en un estado final.

La figura 4 ilustra una realización alternativa de la invención en un estado abierto.

La figura 5 ilustra la realización de la figura 4 en un estado cerrado.

La figura 6 ilustra la distribución de las longitudes de la cadena de carbono para moléculas de cera en la simulación.

La figura 7 ilustra la disposición de moléculas en una pila de prueba periódica.

La figura 8 es un gráfico que ilustra la dependencia del volumen de la pila periódica en la temperatura.

La figura 9 es un gráfico que ilustra la dependencia de la presión dentro de la pila periódica en temperatura.

La figura 10 es un gráfico que ilustra la dependencia de la densidad de la cera dentro de la pila periódica en temperatura.

La figura 11 es un gráfico que representa valores calculados para entropía, capacidad de calor, entalpía, y la energía libre para la cera simulada.

La figura 12 es una ilustración que representa la estructura del modelo para el cálculo de análisis de cizalladura de la cera en la simulación.

La figura 13 es un gráfico que representa el perfil de velocidad de la cera en la simulación a dos temperaturas diferentes.

La realización preferida de la invención toma la forma de un dispositivo microfluídico. Un dispositivo microfluídico se puede caracterizar por el hecho de que uno o más canales tienen al menos una dimensión inferior a 1 mm. Sin embargo, en la mayoría de las aplicaciones un canal tiene típicamente alrededor de 50 \mum de ancho y aproximadamente 50 \mum de profundo y transporta nanolitros de reactivo a la cámara de reacción o prueba.

A modo de ejemplo, ahora se describirá un sensor electroquímico microfluídico con referencia a la figura 1.

La figura 1 es un diagrama esquemático de un aparato microfluídico de reacción electroquímica. El aparato 1 incluye un primer canal de mezcla 3, un segundo canal de mezcla 5, y una cámara de reacción 7. El primer canal de mezcla 3, el segundo canal de mezcla 5 y la cámara de reacción 7 están conectados de modo que pueda pasar fluido, a su vez, a través del primer canal de mezcla 3, a través del segundo canal de mezcla 5, y a la cámara de reacción 7 mediante la entrada 8 de la cámara. La porción situada hacia arriba del primer canal de mezcla 3 está conectada a una entrada de sustrato 9, y una entrada de enzimas 11 que suministran, respectivamente, sustrato y enzimas al primer canal de mezcla 3. La porción situada hacia arriba del segundo canal de mezcla 5 está conectada a una entrada de mediador 13, que suministra mediador al segundo canal de mezcla 5. La cámara de reacción 7 está conectada a una salida de residuos 15 que deja salir fluido de la cámara de reacción 7.

Un uso ejemplar de una cámara de reacción es como un componente analítico en un biochip miniatura.

El sustrato incluye moléculas que se pueden hacer reaccionar electroquímicamente con una enzima en la cámara de reacción 7. El sustrato puede incluir, por ejemplo, alguno de una serie amplia de compuestos xenobióticos incluyendo medicamentos, pesticidas y contaminantes medioambientales. La enzima puede ser cualquier enzima metabolizante adecuada para desintoxicar el compuesto que forma el sustrato. Los ejemplos de tales enzimas incluyen proteínas de las familias citocromo P450 y flavina monooxigenasa. El mediador actúa como un medio a través del que pueden fluir electrones, y lo puede proporcionar cualquier fluido conductor eléctrico adecuado. La finalidad del mediador es permitir la transferencia de electrones desde un electrodo 17, situado dentro de la cámara de reacción 7, a la enzima, de modo que se pueda inducir una reacción electroquímica entre la enzima y el sustrato. El sustrato, la enzima y el mediador están en forma de fluido de modo que puedan fluir a lo largo de los canales de mezcla 3 y 5.

En la práctica, el sustrato es suministrado continuamente al primer canal de mezcla 3 a través de la entrada de sustrato 9 a una primera tasa de flujo predeterminada, y la enzima es suministrada continuamente al primer canal de mezcla 3 a través de la entrada de enzimas 11 a una segunda tasa de flujo predeterminada. El sustrato y la enzima se combinan en el primer canal de mezcla 3, por ejemplo, por mezcla difusa. La mezcla de sustrato/enzima resultante fluye a lo largo del primer canal de mezcla 3 al segundo canal de mezcla 5. No tiene lugar reacción entre el sustrato y la enzima en el primer canal de mezcla 3 porque no hay electrones disponibles para inducir una reacción.

Se suministra continuamente mediador al segundo canal de mezcla 5 a través de la entrada de mediador 13 a una tercera tasa de flujo predeterminada. El mediador es combinado con la mezcla de sustrato/enzima en el segundo canal de mezcla 5, y la mezcla de sustrato/enzima/mediador resultante, denominada a continuación mezcla de reactivos, fluye a través del segundo canal de mezcla 5 a la cámara de reacción 7 mediante la entrada de la cámara 8. Las proporciones de sustrato, enzima y mediador en la mezcla de reactivos que entra en la cámara de reacción 7 las determinan las magnitudes relativas de las tasas de flujo primera, segunda y tercera, que se pueden ajustar para obtener una consistencia deseada de la mezcla de reactivos. La mezcla de reactivos se hace reaccionar electroquímicamente dentro de la cámara de reacción 7, y cualquier mezcla de reactivos sin reaccionar, y los productos de reacción son expulsados a través de la salida de residuos 15.

Con el fin de regular este tipo de reacción, es esencial que las tasas de flujo de cada uno del sustrato, la enzima y el mediador sean controladas con esmero. Por lo tanto, la invención proporciona una válvula para regular el flujo de un fluido en un dispositivo microfluídico, tal como los descritos anteriormente.

Ahora se describirá con más detalle una válvula según la realización preferida de la invención con referencia a la figura 2.

La válvula 20 incluye un canal principal 22 a través del que se dispone fluido para flujo. El canal se forma preferiblemente sobre un sustrato de plástico 24 de polimetilmetacrilato (PMMA) de modo que tenga una profundidad de aproximadamente 50 \mum y una anchura de aproximadamente 50 \mum.

La válvula incluye una cámara cerrada o depósito 26 conectado al canal principal 22 por una porción de cuello estrecha 28. La cámara tiene un volumen de 0,25111 y aloja un material de válvula que es preferiblemente un pellet de cera sólida de parafina 30. El pellet está dispuesto de modo que ocupe completamente la cámara y, por lo tanto, tiene una masa de aproximadamente 0,00233 g suponiendo que su densidad es 0,93 g.cm^{-1}. El depósito 26 se forma idealmente a la misma profundidad que el canal, a saber 50 \mum. Sin embargo, el depósito podría ser más profundo, decir 100 \mum, dependiendo de la cantidad de cera que haya de contener, y las restricciones de profundidad del chip en el que se forme.

La porción de cuello 28 se une al canal principal 22 en un agujero 32 en la pared de canal. Hacia abajo del agujero se ha formado una constricción 34 en el canal 22. La constricción se compone de una sección de pared de canal que se ahúsa al medio del canal para proporcionar un aro 36 que se opone al flujo de fluido. Aunque, en la figura 2, el aro se representa con dos secciones opuestas 38 que sobresalen hacia fuera de las dos paredes laterales de canal, también incluye preferiblemente una sección elevada (no representada) en la base del canal (y una sección similar en el techo del canal) de tal manera que en la sección de aro la anchura y profundidad del canal se reduzcan. En la práctica, la constricción es, por lo tanto, preferiblemente un aro cilíndrico de diámetro interno reducido en comparación con el canal. Las dimensiones de la constricción son preferiblemente 25 \mum de ancho y 50 \mum de profundo, o 25 \mum por
25 \mum.

Se forma un elemento de calentamiento 40 sobre el sustrato 24 usando técnicas de deposición en fase vapor u otras técnicas de fabricación conocidas. El elemento de calentamiento 40 tiene una bobina de calentamiento 42 dispuesta para calentar el pellet de cera 30 en la cámara 26. Como se representa en la figura 2, la cámara, aunque es circular, es de sección transversal sustancialmente plana, y la bobina de calentamiento 42 se extiende sobre la cámara de tal manera que transmita calor simultáneamente a la mayor cantidad de cera posible. Por lo tanto, la bobina de calentamiento solapa la cámara, y el pellet de cera dentro de ella. La bobina de calentamiento 42 incluye una longitud de hilo de transporte de corriente, que se pliega sobre sí mismo para proporcionar una estructura de pista doble en la que secciones de hilo están yuxtapuestas y enrolladas en espiral en forma de G.

La operación de la válvula se describirá ahora con más detalle. La válvula representada en la figura 2 está en su estado abierto, y un fluido puede fluir en el canal en la dirección de la flecha. Si se desea cerrar la válvula y parar el flujo en el canal, entonces se aplica una señal de control a un circuito de control (no representado), que, a su vez, hace que fluya corriente en el elemento de calentamiento 40. El calor proporcionado por el elemento de calentamiento licua el pellet de cera de parafina, que rápidamente se expande. Dado que la cámara está por lo demás cerrada, la expansión de la cera licuada hace que pase algo de cera a través de la porción de cuello y al canal principal. La cera licuada sale del depósito 26 y se resolidifica en el canal más frío. Las secciones opuestas del aro 36 proporcionan una superficie en la que la cera solidificante se puede amalgamar y enfriar más formando un bloqueo o tapón 44 de cera sólida, como se representa en la figura 3. La cera licuada sigue saliendo del agujero mientras el elemento de calentamiento genera calor, queda cera suficiente, y el agujero de la porción de cuello permanece abierto. Por lo tanto, la cera en resolidificación sigue acumulándose detrás del bloqueo de la porción de aro hasta que el canal 22 esté completamente cerrado. El canal completamente bloqueado significa que la válvula está entonces cerrada, como se representa en la figura 3. La longitud del depósito de cera en el canal como se representa en la figura 3 es aproximadamente
2 mm.

En la figura 3, cuando la cera se expande y sale del depósito 26, la cantidad de cera que queda en el depósito se representa reducida una cantidad correspondiente. La cera se representa de esta forma simplemente para ilustrar que sale cera del depósito. En la práctica, sin embargo, cuando la cera sea fundida por el elemento de calentamiento se licuará y expandirá y seguirá ocupando el depósito completo, incluso aunque salga cera por el agujero 32.

La realización preferida se basa en la expansión rápida de la cera cuando se licua con el fin de expulsarla del depósito de cera. Si la cera no se expande rápidamente, hay un riesgo de resolidificación cuando sale del depósito y el flujo de cera resultante no es suficiente para bloquear el flujo de canal de fluido. Por esta razón, se prefiere cera de parafina con una longitud de cadena de carbono predominante de aproximadamente 24 como el material de válvula activo puesto que se ha hallado que tiene un alto coeficiente de expansión térmica en fusión. Preferiblemente, la cera se expande, por ejemplo, 20% a un aumento de temperatura de aproximadamente 5ºC. Tal técnica proporciona un mecanismo de válvula monodisparo fiable simple. Por lo tanto, no se necesitan medios adicionales de hacer que el material de válvula fundido fluya al canal, a diferencia del dispositivo descrito en la Patente de Estados Unidos número 6.048.734 por ejemplo en el que se necesita un canal de aire para asegurar que la suelda fundida se soporte en la posición correcta. La suelda no tiene un coeficiente alto de expansión térmica. Además, en la realización preferida, la forma del depósito evita que la cera se expanda en cualquier dirección distinta del flujo de fluido. Se prefiere cera de parafina cuando se funde a temperaturas considerablemente más bajas que las necesarias para la suelda. Esto la hace adecuada para aplicación en la fabricación de chips, incluyendo chips de plástico, no solamente en chips de vidrio o de silicio como para la suelda.

La suelda tiene típicamente un punto de fusión de más de 100ºC, que fundirá un chip de plástico, además de desnaturalizar el analito transmitido a la cámara de reacción. Es probable que el chip de plástico y el analito se dañen por las temperaturas de más de 50ºC, e incluso por temperaturas superiores a la temperatura del cuerpo humano, a saber 37ºC. Por esta razón, se apreciará que es importante que el material de válvula tenga un punto de fusión bajo, preferiblemente inferior a 50ºC, y preferiblemente inferior a 37ºC.

También es importante que el material de válvula tenga baja capacidad de calor específico de modo que se enfríe rápidamente. Por lo tanto, se prefiere cera de parafina porque es esencialmente una estructura de vidrio; por lo tanto, requiere menos energía para formar un sólido porque no hay intervalo de energía cristalina en la forma que hay cuando un líquido cambia a una forma cristalina sólida. Por lo tanto, los términos "licuar" y "fundir" de la descripción anterior no se deberán tomar necesariamente en el sentido de un cambio de estado físico del material, pero se deberá entender que significan más bien la forma en que el material se comporta en términos prácticos.

La cantidad de corriente, y el calor suministrado por el elemento de calentamiento, son controlados por el circuito controlador y dependen de la velocidad de conmutación deseada así como de la cantidad de cera en la cámara y las propiedades de la cera propiamente dicha. Suponiendo que la velocidad de conmutación deseada sea 100 ms, la potencia de calentamiento requerida para 0,00233 g de cera de parafina es 780 mW.

La realización preferida se forma sobre un sustrato de plástico puesto que es un material barato, fácilmente moldeable. Aunque se usa PMMA en las realizaciones descritas anteriormente, también se podría usar otros materiales tales como PDMs, policarbonato o poliamida. El dispositivo también se puede formar en una pastilla de silicio donde la implementación lo haga preferible.

En las realizaciones descritas anteriormente, se puede ver que el flujo de cera expulsada del depósito lo es en la dirección hacia abajo, es decir, en la dirección del flujo de fluido. Por lo tanto, la constricción en el canal está situada hacia abajo de modo que se facilita la solidificación de la cera en la posición particular de la constricción. Si la cera fluye hacia abajo con el fluido o escapa en ambas direcciones hacia arriba y hacia abajo como resultado de acción capilar y las fuerzas generales de expansión depende de la implementación específica incluyendo la tasa de flujo de fluido, la viscosidad, la tasa de calentamiento y enfriamiento de la cera.

Por lo tanto, el flujo de canal de fluido incluye preferiblemente una constricción en ambas direcciones hacia abajo y hacia arriba del agujero 32.

Aunque no se representa en los diagramas, la porción de cuello 28 incluye preferiblemente un tope en el borde del depósito para evitar que la cera escape durante la fabricación del dispositivo de válvula. El tope es preferiblemente un elemento frangible tal como un parche hidrófobo. La cera se retiene detrás del parche hasta que se calienta, punto en el que la presión empuja la cera a través del parche y la expulsa del depósito.

Una realización alternativa de la invención se representa en las figuras 4 y 5 a las que se deberá hacer referencia ahora.

En la figura 4 se representa un flujo de canal de fluido 22. Sin embargo, en lugar de un depósito 26, se ha dispuesto una cavidad 27 en la pared de canal, y se ha colocado un material de válvula, tal como cera de parafina, en la cavidad 27. En un estado inicial, la cera de parafina no bloquea el flujo de canal de fluido. Sin embargo, cuando es calentada por un elemento de calentamiento (no representado), la cera 30 se funde, y pasa al canal donde se enfría y forma un bloqueo 44. Este estado se representa en la figura 5. Como antes, se pueden prever constricciones en la dirección hacia arriba o hacia abajo, así como un tope en la cavidad con el fin de evitar que la cera entre en el canal durante la fabricación.

En esta disposición, disponiendo el material de válvula en una porción ampliada del canal, no es necesario que el material de válvula tenga un alto coeficiente de expansión térmica. Esto es porque, a la fusión, el material de válvula será empujado por el flujo de fluido al canal donde se enfría y resolidifica como un tapón no poroso.

Alternativamente, el material de válvula puede ser un material poroso situado en el canal, que, al fundirse, forma un sólido no poroso que bloquea el canal.

Como se ha descrito antes, las propiedades del material de válvula son críticas para la operación de la realización preferida. Deberá ser químicamente estable e inerte, tener un bajo punto de fusión y capacidad de calor específico, fluir fácilmente cuando está líquida, y tener alta expansividad térmica cuando esté caliente. Además, es preferiblemente viscoso e inmiscible en el fluido en el canal. Por esta razón, se prefiere cera de parafina como el material de válvula. Para ilustrar la reacción de la cera de parafina en la realización preferida, se llevó a cabo una simulación. Ésta se describirá ahora con más detalle más adelante.

Se modeló una cera de parafina típica como una mezcla de hidrocarbonos de cadena larga, y posteriormente se llevaron a cabo varias simulaciones térmicas para averiguar la idoneidad de este material para uso en la válvula de parada según la realización preferida.

La cera de parafina es una mezcla compleja de diferentes hidrocarbonos, incluyendo primariamente (aproximadamente 90%) de alcanos de cadena recta con longitudes del orden de alrededor de 18 a 30 carbonos. El 10% restante incluye cadenas ramificadas y fundidas con tamaños aproximadamente equivalentes a las moléculas de cadena recta. Dado que los alcanos no tienen grupos reactivo funcionales, son químicamente muy estables y relativamente
inertes.

Se usó una pila periódica cúbica de 25 \ring{A} para contener las moléculas de cera. En una pila periódica modelo, las moléculas en un lado de la pila son capaces de interactuar matemáticamente con las del lado opuesto, permitiendo simular un material 3B de masa "infinita" usando un número razonablemente pequeño de átomos y apilando las pilas juntamente en las tres dimensiones. La pila periódica se llenó con moléculas de cera obteniendo una densidad final de aproximadamente 0,85-0,95 g.cm^{-1}, que es la densidad de una cera de parafina típica. Para simplificar la tarea computacional, la cera se modeló usando solamente compuestos de cadena recta. Cabe esperar que una cera real, con una variedad ligeramente mayor de constituyentes, exhiba solamente propiedades ligeramente diferentes de las del modelo.

La pila periódica se construyó para contener 26 moléculas, con una distribución de longitudes de cadena como la representada en la figura 6. Esta composición se eligió para simular un material con longitudes de cadena del orden de 18 a 30 carbonos según una distribución Boltzmann centrada alrededor de una cadena C24. Esta distribución dio un material con una densidad de 0,930307 g.cm^{-3}, conteniendo 1.906 átomos (618 carbonos y 1.288 hidrógenos) por pila periódica. La masa molecular promediada era 334,769, ligeramente menos que la de una cadena de alcanos de 24 carbonos, que tiene una masa molecular de 338,664.

El modelo se relajó siguiendo un procedimiento de recocido simulado por lo que la estructura inicial (en OK) se calentó a 500K sobre un período de 25 ps, posteriormente se enfrió de nuevo a temperatura ambiente estándar (298,15K) en un período de 50 ps. El modelo resultante se representa en la figura 7, representándose cada molécula en un tono de gris diferente. Durante los cálculos de simulación, las partes de las moléculas que salen de la cuba "se pliegan" matemáticamente a los vacíos en el lado opuesto, simulando por ello un material plenamente empaquetado.

Las ceras de parafina no muestran los cambios de fase típicos que se observan normalmente cuando un compuesto puro se funde y posteriormente hierve. A temperatura ambiente, forman sólidos con un estado pseudocristalino similar al vidrio. Cuando las ceras se calientan, experimentan una transición de fase a una forma más líquida (denominada coloquialmente "fusión"), que posteriormente puede hervir formando una fase vapor. La ebullición es insólita porque los componentes moleculares más pequeños se evaporan típicamente antes que los más pesados, dando origen a una serie de "puntos de luz" en las propiedades térmicas y materiales de la cera cuando aumenta la temperatura.

La predicción de las propiedades térmicas de la cera se llevó a cabo simulando el comportamiento del material en un rango de temperatura adecuado para dispositivos de laboratorio en chip. El gráfico en la figura 8 representa cómo el volumen de la pila periódica cambia en una función de la temperatura, y por lo tanto es una predicción de las propiedades de expansividad térmica del material masivo.

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Como se ha observado anteriormente, la expansividad térmica de la cera es crítica al asegurar que, al calentamiento, la cera se expande una cantidad suficiente para salir al menos parcialmente de la cámara y formar un bloqueo en el canal.

Las simulaciones se repitieron cinco veces cada una con el fin de minimizar el efecto de modelar un material masivo usando solamente un volumen muy pequeño de la pila periódica en la que los átomos y moléculas individuales tienen una influencia desproporcionadamente grande en el comportamiento del sistema en conjunto. Las "barras de error" son una indicación de la variabilidad térmica dentro del sistema, y representan una desviación estándar del valor medio observado dentro del sistema en un período de 5 ps a la temperatura apropiada. Cada simulación se realizó a una presión constante de 1 atmósfera, y se permitió la transferencia de energía a/de el entorno. Esto permitió modelar las propiedades de expansión térmica de la cera, dado que la pila periódica tenía que cambiar de tamaño con el fin de mantener la presión constante.

En las figuras 9 y 10 se representan gráficos de cómo la presión y densidad varían con la temperatura. La presión permanece esencialmente constante durante todas las simulaciones, y la densidad varía con una relación inversa a las dimensiones de la pila periódica.

Según su hoja de datos de seguridad del material, el punto de fusión de cera de parafina es 54-58ºC, y el punto de ebullición es 350-370ºC, dependiendo de la composición molecular exacta. Cuando la temperatura se aproxima a 160ºC, sale humo blanco de la superficie de la cera, indicando que algunos componentes de peso molecular más bajo salen del material como vapor, recristalizándose posteriormente como partículas de humo cuando se enfrían. Las simulaciones térmicas muestran una transición de fase en el punto de fusión esperado, y una disminución de volumen y consiguiente aumento de la densidad cuando la temperatura se aproxima a 160ºC, de modo que se puede concluir que el modelo reproduce fiablemente el comportamiento de una cera de parafina real.

Realizando un análisis de perturbación en el modelo estructural, es posible calcular varias propiedades termodinámicas adicionales, y cómo varían con la temperatura. Se representan en la figura 11. La entalpía es una medida de cuánta energía se almacena en la estructura química propiamente dicha. La entropía indica cuánta energía "no unida", tal como vibraciones/rotaciones térmicas, se pueden almacenar en el material. La energía libre da una indicación de la estabilidad química del material y la capacidad de calor indica cuánta energía se precisa para cambiar la temperatura del material un grado Kelvin.

A temperatura ambiente, se ha previsto que la capacidad de calor de la cera sea 32,032 cal/mol.K, lo que significa que requiere 32,032 calorías (134,02 Joules) para elevar la temperatura de un mol-equivalente de cera (334,8 gramos) 1 grado Kelvin. A 100ºC, este se eleva a 39,554 cal/mol.K. Esto significa que se requeriría 2684,5 calorías (11,232kJ) para calentar 334,8 g de cera de la temperatura ambiente a 100ºC.

Suponiendo que el canal microfluídico tiene unas dimensiones de alrededor de 50x50 \mum, y que la válvula se cierra bloqueando una longitud de 2 mm del canal, se necesita un volumen de 5 nk de cera para bloquear el canal. El volumen de la pila periódica aumentó aproximadamente 3% en este rango de temperatura, de modo que se precisa un "depósito" de cera de 0,1633 ml para suministrar el volumen deseado de cera. Por lo tanto, se prefiere un depósito de cera de 0,25 ml para permitir un margen de seguridad razonable.

Dado que la densidad de la cera es 0,93 g.cm^{-3}, 0,25 ml de cera pesa 0,002325 g. Se puede usar un cálculo de la capacidad de calor para determinar que se requieren 0,01864 calorías (0,0780 Joules) para fundir la cera en la válvula. Suponiendo que la válvula se haya de conmutar a 100 ms, esto equivale a una potencia de calentamiento requerida de 780 mW, que está dentro de las capacidades de un elemento de calentamiento microelectrónico resistivo.

Naturalmente, gran parte de la energía térmica del elemento de calentamiento será transferida a la estructura de chip circundante, de modo que la potencia real necesaria será algo más alta (o alternativamente, la velocidad de conmutación será menor).

Sin embargo, el flujo real debido a calentar de un material no es simplemente una función de los cambios dimensionales en la pila periódica usada para modelar el material masivo. Las pilas periódicas en los bordes del pellet de cera interactúan con las paredes del chip microfluídico y con el líquido dentro de los canales microfluídicos, mientras que las pilas periódicas en el cuerpo de la cera simplemente interactúan con copias idénticas de sí mismas en todas las direcciones. Por lo tanto, hay que modelar las interacciones de la cera con los materiales diferentes en cada superficie interfacial con el fin de modelar cómo el material se adhiere al sustrato de chip y cómo fluye cuando se funde.

En la realización preferida, el material de sustrato del chip es preferiblemente un plástico. Por lo tanto, se eligió polimetilmetacrilato (PMMA) como el material del sustrato para la simulación, dado que tiene propiedades químicas muy similares a los otros plásticos potenciales de los que se puede fabricar el chip (PDMS, policarbonato, poliamida, etc). Cabe esperar que diferentes materiales de sustrato tengan propiedades algo diferentes, pero esto no deberá originar resultados demasiado disimilares de los resultados de esta simulación.

No es factible modelar una cera que fluye por una sola pared polimérica, dado que esto implicaría un transporte neto de material de la pila periódica de capa de cera. En cambio, se realizó un análisis de cizalladura para predecir las propiedades mecánicas del material. En un análisis de cizalladura, se construye una estructura emparedada con una capa fina de cera entre dos paredes poliméricas. Cada pared se mueve entonces en direcciones opuestas (por ejemplo, la pared superior se mueve a la derecha a 1 mm.s-1, y la pared inferior se mueve a la izquierda a la misma velocidad). Por lo tanto, no hay transporte neto de material de la pila periódica, dado que los átomos que "salen" de la pared superior vuelven a entrar en la pila en la pared inferior. La cera se corta entre las dos paredes, lo que permite calcular la viscosidad, la adhesión superficial y la expansividad. La simulación de cizalladura se llevó a cabo en un rango de temperaturas, dando origen al perfil de rendimiento del material de prueba.

La estructura del modelo de análisis de cizalladura se representa en la figura 12. Se intercaló una capa de cera de 30 \ring{A} de grosor entre dos capas de PMMA de 15 \ring{A} de grosor. La capa superior de PMMA se movió a la derecha a 5 mm.s-1, y la parte inferior se movió hacia la izquierda a la misma velocidad. La distancia entre las dos "paredes" de PMMA se mantuvo incluyendo un muelle armónico simple rígido conectándolas conjuntamente en el modelo matemático.

El perfil de velocidad del material se calculó posteriormente simulando el sistema a temperatura ambiente
(298,15K) y 100ºC (373,15K) promediada en un período de 50 ps (a continuación, con "barras de error" de 1 desviación estándar) para obtener una indicación de las características de flujo viscoso del material a estas dos temperaturas.

Los perfiles de velocidad representados en la figura 13 indican que a 100ºC la cera tiene un perfil de flujo liso, casi lineal, entre las dos paredes de PMMA y por lo tanto actúa como un líquido ligeramente viscoso. Sin embargo, a temperatura ambiente, hay una transición brusca en el perfil de velocidad entre la pared inferior y la cera, indicando que la cera se ha "desprendido" de esta pared y actúa como un sólido que todavía está unido a la pared superior.

La viscosidad en masa, \eta_{v} está relacionada con la decadencia de las fluctuaciones en los elementos diagonales de una matriz que describe el esfuerzo dentro de la capa de cera como sigue:

1

donde t es el tiempo, V es el volumen del material, T es la temperatura, k es la constante de Boltzmann, y \deltaS = S-<S>, equivalente a los elementos no diagonales del tensor de esfuerzo instantáneo. La realización de este cálculo en los datos generados por la simulación de cizalladura predice que la viscosidad de la cera fundida es 5,93 centistokes. La hoja de datos de materiales de cera da al valor experimentalmente determinado un rango de entre 2,9-7,5 centistokes, dependiendo de la composición de la cera.

El modelado muestra que una cera de parafina con una longitud de la cadena de carbono de 24 es un material adecuado para una válvula microfluídica. Se fundiría a alrededor de 55ºC, fluiría fácilmente a temperaturas de entre 65 y 100ºC, y se volvería a solidificar rápidamente. Un elemento de calentamiento microelectrónico resistivo podría conmutar la válvula a 100 ms, usando una potencia de 780 mW.

Así se realiza una válvula para controlar el flujo de fluido en un dispositivo microfluídico, que es fácil y barata de fabricar, y es de operación fiable, dado que la única parte móvil es el material de válvula que experimenta un cambio de estado. Como resultado, los dispositivos en los que se ha de regular el flujo de fluido también se pueden hacer más baratos y de forma más fiable.

Aunque la realización preferida incluye una microválvula para un dispositivo microfluídico, se apreciará que la operación de la válvula no depende o se limita por la escala del dispositivo. Por lo tanto, se pueden hacer realizaciones alternativas en mayor escala, hasta la escala de centímetros, por ejemplo, o a escalas de menor longitud, donde sea práctico y/o lo permitan las tolerancias de fabricación.

Además, aunque se han dado dimensiones para los diferentes elementos estructurales de dicha realización, se ha previsto que sirvan solamente para facilitar la explicación. Se apreciará que varios factores, tales como las dimensiones del depósito, la cantidad, la densidad y la capacidad de calor del material de válvula, las dimensiones de canal, etc, afectan a la operación del dispositivo, pero se podrían variar según los requisitos. Dada información acerca del rendimiento deseado de la válvula, todos estos factores se podrían calcular, sin embargo, de forma relativamente directa, como se ha indicado anteriormente con respecto al ejemplo que implica cera de parafina.

Además, aunque se prefiere cera de parafina, también se podría usar otros materiales como el material de válvula, dependiendo del rendimiento deseado del dispositivo, y proporcionar el coeficiente de expansión con el calor de los materiales es suficiente para que sean expulsados del depósito por el calentamiento del elemento de calentamiento de tal manera que bloqueen el canal, o prever que el punto de fusión sea suficientemente bajo. Se podría usar otras ceras o aceites, tal como grasas a base de silicona, así como polímeros y espumas termoexpansivos. Los aceites y grasas a base de silicona son convenientes puesto que se pueden hacer a petición con un punto de fusión específico. Donde no sea necesario que el chip opere a temperaturas inferiores a 50ºC, se prefiere un rango de temperatura para el punto de fusión de 50ºC a 80ºC.

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Además de la cera de parafina estándar, que es una mezcla de varios hidrocarbonos, se ha hallado que algunos hidrocarbonos puros también son adecuados. Un ejemplo es hexatriacontano (CH36H72).

También son adecuados los elastómeros de cristal líquido, porque se pueden contraer o expandir cuando cambian las condiciones térmicas. Por ejemplo, se ha hallado que los elastómeros a base de acrilato funcionan bien, porque pueden cambiar sus dimensiones lineales hasta 35%.

Así, se ha descrito una válvula microfluídica preferida en la que se ha dispuesto un material de válvula de cera para expandirse a través de una diferencia de temperatura desde una cámara a un asiento de válvula. Por lo tanto, para hacer que el material de válvula se mueva para bloquear la válvula no se requieren medios distintos de una fuente de calor para proporcionar el gradiente de temperatura.

Claims (16)

1. Una válvula para controlar el flujo de fluido en un dispositivo microfluídico, incluyendo: un canal (22) para transportar fluido; una cámara (26) conectada al canal; un elemento de calentamiento (42) para calentar la cámara; y un material de válvula (30) dispuesto en la cámara; caracterizada porque, en el uso, el elemento de calentamiento (42) se dispone para calentar el material de válvula (30) de tal manera que se expanda de la cámara (26) y bloquee el canal (22).

2. Una válvula según la reivindicación 1, donde la cámara (26) está en comunicación con el canal (22) por una porción de cuello (28) situada entre el canal (22) y la cámara (26).

3. Una válvula según la reivindicación 1 o 2, donde el elemento de calentamiento (42) está dispuesto para solapar la cámara (26).

4. Una válvula según cualquier reivindicación precedente, donde el canal (22) incluye una constricción (34) situada hacia abajo del material de válvula.

5. Una válvula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el canal (22) incluye una constricción hacia arriba del material de válvula.

6. Una válvula según la reivindicación 4 o 5, donde la constricción (34) incluye un aro en el canal (22) que tiene superficies que están enfrente del flujo de fluido.

7. Una válvula según cualquier reivindicación precedente en la que el material de válvula (30) tiene un alto coeficiente de expansión en fusión, y está dispuesto para fundirse de tal manera que se expanda llenando el canal (22).

8. Una válvula según la reivindicación 7, donde el material de válvula (30) tiene un bajo punto de fusión de tal manera que cuando se caliente, se funda bloqueando el canal (22) sin dañar el fluido o el canal (22).

9. Una válvula según la reivindicación 7 o 8, donde el material de válvula (30) tiene un punto de fusión de menos de 50ºC.

10. Una válvula según la reivindicación 7 o 8, donde el material de válvula (30) tiene un punto de fusión de menos de 37ºC.

11. Una válvula según cualquier reivindicación precedente, donde el material de válvula (30) es cera sólida.

12. Una válvula según la reivindicación 11, donde el material de válvula (30) es cera de parafina.

13. Una válvula según la reivindicación 12, donde la cera de parafina tiene una cadena de carbono típica de 24.

14. Una válvula según la reivindicación 1, donde el material de válvula (30) tiene un alto coeficiente de expansión térmica.

15. Un dispositivo microfluídico incluyendo una válvula según cualquier reivindicación precedente.

16. Un dispositivo de reacción microeléctrica-química incluyendo una válvula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.