ES2315839T3 - Metodo para separar los metales de transicion de soluciones reaccionantes que contienen productos secundarios de metales de transicion. - Google Patents
Metodo para separar los metales de transicion de soluciones reaccionantes que contienen productos secundarios de metales de transicion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2315839T3 ES2315839T3 ES05706963T ES05706963T ES2315839T3 ES 2315839 T3 ES2315839 T3 ES 2315839T3 ES 05706963 T ES05706963 T ES 05706963T ES 05706963 T ES05706963 T ES 05706963T ES 2315839 T3 ES2315839 T3 ES 2315839T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solution
- compound
- ruthenium
- solubility
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
Abstract
Un método para disminuir la concentración de un complejo de rutenio de una primera solución que contiene dicho complejo mediante la adición de una segunda solución, que consiste en: * añadir un compuesto que mejora la solubilidad de dicho complejo en la segunda solución; * combinar la primera solución con la segunda solución, dicha segunda solución es inmiscible con la primera solución; * mezclar la primera solución y la segunda solución; y * separar la segunda solución de la primera solución; en el que el compuesto que mejora la solubilidad se elige entre el grupo formado por el ditioeritrol, ditiotreitol y ácido cítrico o una sal o una forma activada del mismo.
Description
Método para separar los metales de transición de
soluciones reaccionantes que contienen productos secundarios de
metales de transición.
Esta invención se refiere a un método para
disminuir la concentración de complejo de rutenio de una solución
por adición de un compuesto que mejora la solubilidad de dicho
complejo en una segunda solución y por extracción de la solución
que contiene dicho complejo con la segunda solución. El compuesto
que mejora la solubilidad es el ditioeritrol, ditiotreitol y ácido
cítrico o una sal o una forma activada del mismo.
A pesar del uso generalizado de los complejos
metálicos en las reacciones orgánicas, todavía no se ha descubierto
un método simple para separarlos de las mezclas reaccionantes. Por
desgracia, los metales residuales tienen que separarse a menudo de
la mezcla reaccionante porque pueden interferir en las reacciones
posteriores y provocar problemas de estabilidad al almacenaje y de
uso del producto final.
Los métodos habituales para separar los
complejos metálicos recurren a pasar la mezcla reaccionante por
numerosas columnas o a otras estrategias de purificación igualmente
rigurosas. Además de resultar embarazosos, estos procedimientos
requieren gran dedicación de tiempo y personal. A medida que aumenta
los usos de los complejos metálicos, resulta también cada vez más
necesario y deseable un método sencillo y fácil para poder
separar-
los.
los.
En la patente US-6,376, 690 se
describe un método para separar metales residuales de una solución
añadiendo un compuesto que mejora la solubilidad, en dicho método
las solubilidades relativas entre las dos soluciones se manipulan
de manera que el complejo metálico pase de una primera solución a
una segunda, que generalmente es inmiscible con la primera
solución. La separación de la segunda solución y su contenido
permite entonces separar el complejo metálico de la primera mezcla
reaccionante.
En US-6,376,690 se recomiendan
las fosfinas como compuestos útiles para mejorar la solubilidad. Sin
embargo, los ejemplos publicados en esta invención solamente
demuestran que el uso de una fosfina especial soluble en agua, a
saber, la trishidroximetilfosfina (THP) en combinación con la
trietilamina, es capaz de reducir el contenido de rutenio en
diferentes productos simples de tipo éter o éster. En lo que
respecta a la síntesis a escala industrial de compuestos orgánicos
provistos de más grupos funcionales, los tratamientos con soluciones
de THP pueden provocar reacciones secundarias no deseadas. Estas
reacciones secundarias pueden ser debidas al formaldehído presente
en las soluciones de THP, que pueden conseguirse con gran facilidad
mediante operaciones industriales de desformilación alcalina de las
sales acuosas de tetrakis(hidroximetil)fosfonio (TKC),
que son productos comerciales.
Además, en vista de un potencial uso industrial
a gran escala, las fosfinas presentan por lo general el
inconveniente de ser muy susceptibles de oxidación. Esto implica la
adopción de medidas especiales para proteger estos compuestos
sensibles al aire y/o pirogénicos para que no entren en contacto con
el oxígeno y, de este modo, garantizar que desplegarán su eficacia.
Para ello, estos compuestos fosfóricos se liberan "in
situ" en reactores separados, en condiciones inertes,
aumentan la complejidad de los procesos industriales. Además, las
fosfinas son tóxicas y por ello no son idóneas para la industria
alimentaria ni farmacéutica, ya que tiene que evitarse estrictamente
cualquier contaminación del producto con estos compuestos.
De modo sorprendente se ha encontrado que estos
inconvenientes pueden evitarse con el uso del ditioeritrol,
ditiotreitol y ácido cítrico o una sal o una forma activada del
mismo.
La presente invención se refiere en general al
descubrimiento de que la solubilidad de los complejos de rutenio
puede manipularse fácilmente con la adición de ditioeritrol,
ditiotreitol y ácido cítrico o una sal o una forma activada del
mismo.
En una forma de ejecución de la invención, se
manipulan las solubilidades relativas en dos soluciones de modo que
se provoca que el complejo de rutenio emigre de una primera solución
(normalmente la mezcla reaccionante) hacia una segunda solución,
que por lo general es inmiscible con la primera solución. Cuando se
separa la segunda solución se separa también el complejo de rutenio
de la mezcla reaccionante. Esta forma de ejecución es especialmente
útil para separar el complejo de rutenio del producto de la
reacción.
La presente invención se refiere en general al
descubrimiento de la solubilidad de los complejos de rutenio puede
manipularse fácilmente con la adición de uno o más compuestos que
mejoran la solubilidad. Esta manipulación de las solubilidades
permite la obtención de muestras adecuadas para análisis
cuantitativos precisos y la purificación fácil de los productos
deseados de la mezcla reaccionante que contiene complejos de
rutenio.
En el sentido más general, la presente invención
se refiere a un método para mejorar la solubilidad de un complejo
de rutenio en una solución mediante la adición a esta solución de
uno o más compuestos que mejoran la solubilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos que aquí no se definen
explícitamente se supone que conservan el significado que
normalmente les atribuyen los expertos en la materia a la luz de
esta descripción y del contexto. Sin embargo, tal como se emplean
en esta descripción, a menos que se indique explícitamente lo
contrario, los términos siguientes tienen los significados que se
definen a continuación y se adoptan además las convenciones
siguientes.
Tal como se emplea aquí, el término "complejo
de rutenio" incluye al compuesto metálico propiamente dicho, a
sus iones y a los compuestos que contienen al metal o están
asociados con el metal (ya sea con enlaces covalentes, ya sea con
fuerzas intermoleculares de tipo quelantes).
Tal como se emplea aquí, "compuestos que
mejoran la solubilidad" son compuestos que interaccionan con un
complejo metálico o de transición de manera que mejora la
solubilidad del complejo en la solución deseada. El compuesto que
mejora la solubilidad puede activarse también mediante un segundo
compuesto. Por ejemplo, el ácido cítrico puede activarse con una
base orgánica. Las bases orgánicas idóneas son dimetilaminopiridina,
piridina, aminas terciarias, por ejemplo trimetilamina,
trietilamina, diisopropiletilamina o DBU (diazabicicloundeceno).
Tal como se emplea aquí, "formas activadas de
compuestos que mejoran la solubilidad" son compuestos que mejoran
la solubilidad, que interaccionan con un segundo compuesto añadido
para mejorar la solubilidad de los compuestos que mejoran la
solubilidad en la solución deseada. Por ejemplo, si la solución
deseada es una solución polar y/o prótica, la solubilidad de un
compuesto, que contienen grupos funcionales ácido, puede mejorarse
con la adición de una base, p.ej. el ácido cítrico puede activarse
con una base orgánica. Las bases orgánicas idóneas son la
dimetilaminopiridina, la piridina, las aminas terciarias, p.ej. la
trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina o el DBU
(diazabicicloundeceno).
Tal como se emplea aquí, el término "grupo
protector" incluye a los grupos funcionales empleados para la
protección del grupo funcional hidroxi. Para proteger al grupo
funcional hidroxi, el grupo protector reemplaza al átomo de
hidrógeno del grupo hidroxi; es posible volver a desproteger el
compuesto eliminando el grupo protector y recuperando el grupo
hidroxi se procede en condiciones suaves.
Tal como se emplea aquí, el término "grupo
saliente idóneo" incluye a los grupos funcionales que reemplazan
el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi. Después se desplaza el
grupo en forma de especie estable, llevando consigue a los
electrones del enlace. El grupo saliente típico se separa en forma
de anión, llevando consigo el oxígeno del antiguo grupo hidroxi. El
mejor grupo saliente, es el que se separa con mayor facilidad.
Un grupo saliente puede ser el mismo que un
grupo protector, en función de la reacción a la que debe someterse
el grupo. Los ejemplos de grupos salientes o grupos protectores
idóneos son: el benzoato de 2,4,6-trimetilo,
2,4-dinitrofenilo, sulfenato de
2,4-dinitrofenilo, 2-clorobenzoato,
2-trifluormetilbencilo,
2-trimetilsililetilo,
3,4-dimetoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, propionato de
3-fenilo, 4-bromobenzoato,
4-nitrobenzoato, 9-antrilo,
9-fluorenilmetilo,
\alpha-naftoato, acetato, alilo, sulfonato de
alilo, formiato de benzoílo, bencilo, benciloximetilo, sulfonato de
bencilo, brosilato, cloroacetato, acetato de clorodifenilo,
dicloroacetato, dietilisopropilsililo, dimetilisopropilsililo,
acetato de difenilo, difenilmetilo, etilo, isobutilo, isobutirato,
mentoximetilo, metanosulfonato, metoxiacetato, metoximetilo,
metilo, monosuccinoato, nitrobencilo, nitrofenilo,
N-fenilcarbamato,
p-acilaminobencilo, p-clorofenilo,
p-cianobencilo, p-halobencilo,
fenoxiacetato, fenilacetato, p-metoxibencilo,
p-metoxifenilo, benzoato de
p-fenilo, propargilo, t-butilo,
tosilato, tribencilsililo, tricloroacetato, trietilsililo,
trifluoracetato, triisopropilsililo, trimetilsililo, trifenilmetilo,
trifenilsililo, tris(trimetilsilil)sililo,
vinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de ejecución de la invención es un
método para disminuir la concentración de un complejo de rutenio de
una primera solución que contiene dicho complejo mediante la adición
de una segunda solución, que consiste en:
\bullet añadir un compuesto que mejora la
solubilidad de dicho complejo en la segunda solución;
\bullet combinar la primera solución con la
segunda solución, dicha segunda solución es inmiscible con la
primera solución;
\bullet mezcla la primera solución y la
segunda solución; y
\bullet separar la segunda solución de la
primera solución;
en el que el compuesto que mejora la solubilidad
es el ditioeritrol, ditiotreitol o ácido cítrico o una sal o una
forma activada del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Es especialmente preferido un método para
disminuir la concentración de un complejo de rutenio de una primera
solución que contiene dicho complejo mediante la adición de una
solución acuosa, que consiste en:
\bullet añadir un compuesto que mejora la
solubilidad de dicho complejo en una solución acuosa;
\bullet combinar la primera solución con una
solución acuosa, dicha solución acuosa es inmiscible con la primera
solución;
\bullet mezclar la primera solución y la
solución acuosa; y
\bullet separar la solución acuosa de la
primera solución;
en el que el compuesto que mejora la solubilidad
se elige entre el grupo formado por el ditioeritrol, ácido cítrico
o ácido cítrico en combinación con una base orgánica, elegida entre
el grupo formado por la dimetilaminopiridina, piridina,
trietilamina y diisopropiletilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una variante preferida del método anterior,
se añade un adsorbente después de separar la segunda solución. El
método consiste en:
\bullet añadir un adsorbente, con preferencia
carbón en polvo, a la primera solución;
\bullet separar todos los residuos sólidos de
la primera solución.
\vskip1.000000\baselineskip
Es, pues, preferido un método para disminuir la
concentración de un complejo de rutenio de una primera solución que
contiene dicho complejo mediante la adición de una solución acuosa,
que consiste en:
\bullet añadir un compuesto que mejora la
solubilidad de dicho complejo en una solución acuosa; añadir
opcionalmente un adsorbente;
\bullet combinar la primera solución con una
solución acuosa, dicha solución acuosa es inmiscible con la primera
solución;
\bullet mezclar la primera solución y la
solución acuosa; y
\bullet separar la solución acuosa de la
primera solución;
\bullet opcionalmente cambiar el disolvente
orgánico de la primera solución,
\bullet añadir carbón en polvo a la solución
orgánica;
\bullet separar todos los residuos sólidos de
la solución orgánica;
en el que el compuesto que mejora la solubilidad
se elige entre el grupo formado por ditioeritrol, ácido cítrico y
ácido cítrico en combinación con una base orgánica, elegida entre el
grupo formado por dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina y
diisopropiletilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la invención es un
proceso para disminuir la concentración de un complejo de rutenio
en una mezcla reaccionante que contenga dicho complejo, que consiste
en:
a) añadir ditioeritrol, ditiotreitol o ácido
cítrico o una sal o una forma activada del mismo;
b) agitar la mezcla resultante durante
20-720 minutos;
c) extraer la primera solución con una segunda
solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferido un proceso en el que la proporción
molar entre el rutenio y el compuesto que mejora la solubilidad se
sitúa entre 1:10 y 1:600, con preferencia entre 1:10 y 1:300, con
mayor preferencia entre 1:25 y 1:100, con preferencia especial en
torno a 1:50.
\newpage
Es preferido un proceso en el que el paso b)
consiste en agitar la mezcla resultante durante
60-600 minutos, con preferencia durante
180-480 minutos, con mayor preferencia durante
300-420 minutos, con preferencia especial durante
320-340 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferido un proceso, en el que el paso c)
consiste en:
\bullet extraer la primera solución una, dos,
tres o más veces con agua o una solución de NaHCO_{3} al
1-15% en agua, con preferencia con agua o una
solución de NaHCO_{3} al 2-10% en agua, con
preferencia especial con agua o una solución de NaHCO_{3} al
3-8% en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Es, pues, preferido un proceso para disminuir la
concentración de un complejo de rutenio de una mezcla reaccionante
que contenga dicho complejo, que consiste en:
a) añadir un compuesto elegido entre el grupo
formado por ditioeritrol, ácido cítrico y ácido cítrico en
combinación con trietilamina como un compuesto que mejora la
solubilidad de dicho complejo en la segunda solución;
b) agitar la mezcla resultante durante 120
minutos;
c) extraer la primera solución dos veces con
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferido un proceso, en el que el paso b) o
los pasos a) y b) se realizan entre 0 y 100ºC, con preferencia
entre 0 y 60ºC, con preferencia especial a temperatura ambiente.
Es también preferido un proceso, en el que la
concentración residual de rutenio después de los pasos
a-c es igual o menor que 1000 ppm, < 900 ppm,
< 800 ppm, con preferencia < 700 ppm, < 600 ppm, < 500
ppm, en particular < 400 ppm, < 300 ppm, < 200 ppm, <
100 ppm, < 50 ppm, < 10 ppm o < 5 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferido un proceso, en el que el paso c) se
completa con los pasos e-h, que consiste en,
e) añadir un adsorbente sólido;
f) calentar la mezcla a
20-100ºC
g) agitar la mezcla resultante durante
10-500 minutos;
h) separar los residuos sólidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferido un proceso, en el que el adsorbente
sólido es carbón en polvo.
Es preferido un proceso, en el que el paso f)
consiste en calentar la primera solución a 30-80ºC,
con preferencia a 35-70ºC, con mayor preferencia a
40-60ºC, con preferencia especial a
45-55ºC.
Es preferido un proceso, en el que el paso g)
consiste en agitar la mezcla resultante durante
20-200 minutos, con preferencia
60-180 minutos, con mayor preferencia
100-140 minutos, con preferencia especial
110-130 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Es, pues, preferido un proceso para disminuir la
concentración de un complejo de rutenio en una mezcla reaccionante
que contenga dicho complejo, que consiste en:
a) añadir un compuesto elegido entre el grupo
formado por ditioeritrol, ácido cítrico y ácido cítrico en
combinación con trietilamina como un compuesto que mejora la
solubilidad de dicho complejo en la segunda solución;
b) agitar la mezcla resultante durante 120
minutos;
c) extraer la primera solución dos veces con
agua;
e) añadir carbón en polvo;
f) calentar la mezcla a 50ºC
g) agitar la mezcla resultante durante 120
minutos;
h) separar los residuos sólidos por
filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Es también preferido un proceso, en el que la
concentración residual de rutenio después de los pasos
a-h es igual o menor que 500 ppm, < 400 ppm, con
preferencia < 300 ppm, < 200 ppm, en particular < 100 ppm,
< 50 ppm, < 10 ppm o < 5 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Es también preferido un proceso, en el que la
primera solución es la solución del producto en bruto de una
reacción de metátesis que contiene un compuesto de la fórmula
general 3,
en la
que
- R^{1}
- es H, COR^{3}, COOR^{3}, CO-NHR^{3}, NH-COR^{3}, NH-COOR^{3};
- R^{2}
- es OR^{3}, NHR^{3}, NH-COR^{3}, NH-CONHR^{3}, NH-COOR^{3};
- R^{3}
- es H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, het o hetarilo;
- R^{4}
- es H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, OH, SH, NH_{2}, CN, halógeno;
- R^{LG}
- es H o un grupo saliente o un grupo protector idóneo;
- D
- alquenileno C_{5-10}, alquinileno C_{5-10}, ambos contienen opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre O, S, NR^{3};
y la fuente de dicho rutenio es un catalizador
de rutenio útil para las reacciones de metátesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Es más preferido un proceso según la invención,
en el que el producto de la reacción de metátesis es un compuesto
de la fórmula general 3a,
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y D tienen los significados definidos anteriormente
y R^{LG} es un grupo saliente
idóneo.
\vskip1.000000\baselineskip
Es especialmente preferido un proceso, en el que
el producto de la reacción de metátesis es un compuesto de la
fórmula general 3b,
en la que R^{LG} es un grupo saliente idóneo
y
R^{1} es H, COR^{3}, COOR^{3};
R^{2} es NH-COR^{3},
NH-CONHR^{3}, NH-COOR^{3};
R^{3} es H, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}.
Otra forma de ejecución de la invención es un
proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} es H o CH_{3} y
m es el número 0 ó
1;
que consiste
en:
I) la reacción de metátesis con cierre de anillo
de un compuesto de la fórmula 2 en presencia de un catalizador útil
de rutenio:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
II) disminuir la concentración de rutenio una
vez finalizada la reacción con arreglo a uno de los procedimientos
descritos anteriormente;
III) hace reaccionar el compuesto resultante de
la fórmula 3 con un compuesto de la fórmula 4, en la que R^{6} y
m tienen los significados definidos anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
IV) saponificar el compuesto resultante de la
fórmula 5, en la que R^{6} y m tienen los significados definidos
anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferido un proceso para la obtención de un
compuesto 3c que consiste en una reacción de metátesis con cierre
de anillo de un compuesto 2 en presencia de un catalizador útil de
rutenio;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, una vez finalizada la reacción,
separar el contenido de rutenio con arreglo a uno de los
procedimientos descritos
anteriormente.
Este método es especialmente eficaz para
disminuir la concentración de complejos de rutenio que contienen un
heterociclo metalado, con mayor preferencia de complejos de rutenio
que contienen un heterociclo metalado útil para catalizar
reacciones de metátesis, con preferencia reacciones de metátesis con
cierre de anillo, reacciones de metátesis con abertura de anillo o
reacciones de metátesis cruzadas.
Los complejos preferidos de rutenio son
compuestos de las fórmulas 6 ó 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
X y X' son ligandos aniónicos, con
preferencia F, Cl, Br, I, con preferencia especial
Cl;
- L^{1}
- es un ligando neutro, con preferencia PCy_{3} o
- L^{2}
- es un ligando neutro, con preferencia P(alquilo C_{1-6})_{3}, P(cicloalquilo C_{3-6})_{3} o PPh_{3}, con preferencia especial PCy_{3}
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o aralquilo C_{7-13}; con preferencia alquilo C_{1-6}, con preferencia especial isopropilo;
- R^{8}
- es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o fenilo, con preferencia especial es H;
- R^{9}
- con independencia de su aparición es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fenilo, F, Cl, NO_{2}, CN, CF_{3}, OCF_{3};
- n
- es el número 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
- Cy
- tiene el significado de ciclohexilo, Mes tiene el significado de mesitilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los complejos de
rutenio de las fórmulas 6a, 6b y 6c.
Tal como se ha indicado en las formas de
ejecución anteriores, el compuesto que mejora la solubilidad puede
añadirse a la primera solución o la segunda solución, o las
soluciones reunidas. Sin embargo, en general es preferido añadir el
compuesto que mejora la solubilidad a la primera solución antes de
reunir la primera solución con la segunda solución.
Aunque la presente invención se ha descrito con
ejemplos y referencias asociadas con las formas de ejecución,
deberá tenerse en cuenta que las descripciones anteriores tienen una
finalidad meramente ilustrativa y en modo alguno se pretende
limitar con ellas el alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En un matraz, equipado con un agitador mecánico,
un condensador, un tubo para la entrada de nitrógeno, un embudo de
decantación y un encamisado de calentamiento, se introduce el
tolueno (2 l) a temperatura ambiente. Se hace burbujear nitrógeno a
través del disolvente y se calienta a 80ºC, entonces se le añade una
solución del compuesto 2 al 36,3% en tolueno (38,8 g). Pasados 15
minutos se añade una porción del catalizador de Hoveyda 6a (0,136
g) sólido y se repite la adición dos veces (al cabo de 60 y 120
minutos); de modo que la cantidad total de catalizador de Hoveyda
sea al final de 0,408 g.
Después de que el análisis por HPLC haya
indicado una conversión del material de partida >97%, se
interrumpe la reacción enfriando el contenido del reactor a
temperatura ambiente. Se reúnen tres partidas de metátesis
realizadas según el ejemplo 1 y después se emplean para los ensayos
de separación del metal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En un matraz equipado con agitador mecánico,
condensador y encamisado de calentamiento se introduce la solución
transparente de la metátesis según el ejemplo 1 (500 ml, que
contienen aprox. 6,6 mmoles del compuesto 3). Se agita el contenido
a 25ºC, se añade el separador de metal apropiado (ver tabla 1) y se
agita la mezcla resultante durante el tiempo que se indica en la
tabla 1. A continuación se extrae la solución con agua, el proceso
de extracción consiste en una solución 0,5N de NaHCO_{3} en agua
(1 x 80 ml) y agua (2 x 100 ml) para los ejemplos A, B, C; y agua
(1 x 175 ml) y una solución de NaHCO_{3} al 5 % en agua (2 x 90
ml) para el ejemplo D.
Se emplean las fases orgánicas resultantes para
los posteriores procesos de aislamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se concentra a sequedad (en el evaporador
rotatorio) la solución toluénica del producto 3 de la metátesis
después de la extracción acuosa con arreglo al ejemplo 2 (aprox. 100
ml). Se analiza el residuo para determinar su contenido de rutenio.
Los resultados se recogen en la tabla 1 en la columna V3
(B-D).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se concentra a sequedad la solución toluénica
del producto de metátesis 3 después de la extracción acuosa con
arreglo al ejemplo 2 (400 ml). Se disuelve el residuo en metanol (80
ml) y agua (9 ml). Se añade carbón en polvo (1,0 g, Acticarbon LS)
y se agita la mezcla a 25ºC durante 120 minutos. Se separa por
filtración el carbón en polvo y se lava con metanol (20 ml). Se
separa por destilación el disolvente de las fases orgánicas
reunidas y se cristaliza el residuo en una mezcla de acetato de
etilo / metilciclohexano (1:25). El rendimiento en producto de
metátesis aislado 3 (sólido blanco) es 2,28-2,51 g
(70-77%). El contenido de rutenio en los productos
de metátesis se recoge en la columna V4 de la tabla 1.
Claims (20)
1. Un método para disminuir la concentración de
un complejo de rutenio de una primera solución que contiene dicho
complejo mediante la adición de una segunda solución, que consiste
en:
\bullet añadir un compuesto que mejora la
solubilidad de dicho complejo en la segunda solución;
\bullet combinar la primera solución con la
segunda solución, dicha segunda solución es inmiscible con la
primera solución;
\bullet mezclar la primera solución y la
segunda solución; y
\bullet separar la segunda solución de la
primera solución;
en el que el compuesto que mejora la solubilidad
se elige entre el grupo formado por el ditioeritrol, ditiotreitol y
ácido cítrico o una sal o una forma activada del mismo.
2. Un método según la reivindicación 1, en el
que el compuesto que mejora la solubilidad es el ditioeritrol o una
sal o forma activada del mismo.
3. Un método según la reivindicación 1, en el
que el compuesto que mejora la solubilidad es ditiotreitol o una
sal o forma activada del mismo.
4. Un método según la reivindicación 1, en el
que el compuesto que mejora la solubilidad es ácido cítrico o una
sal o una forma activada del mismo.
5. Un método según la reivindicación 1 ó 4, en
el que el compuesto que mejora la solubilidad es ácido cítrico o un
sal del mismo, en presencia de un compuesto activador elegido entre
la dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina y
diisopropiletilamina.
6. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 que, después de separar la
segunda solución de la primera solución, consiste además en:
\bullet añadir carbón en polvo a la primera
solución;
\bullet separar todos los residuos sólidos de
la primera solución.
7. Un método según la reivindicación 6, en el
que la proporción molar entre el rutenio y el compuesto que mejora
la solubilidad se sitúa entre 1:10 y 1:600.
8. Un método según las reivindicaciones 6 ó 7,
en el que el paso b) consiste en agitar la mezcla resultante
durante 300-420 minutos.
9. Un método según las reivindicaciones
6-8, en el que el paso c) consiste en:
\bullet extraer la primera solución con
NaHCO_{3} al 5 % en agua; y
\bullet extraer la primera solución por lo
menos dos veces con agua.
10. Un método según las reivindicaciones
6-9, en el que la concentración residual del rutenio
después de los pasos a-c es menor que 1000 ppm.
11. Un método según las reivindicaciones
6-10, en el que, después del paso c), se realizan
los pasos e-h, que consisten en:
e) añadir un adsorbente sólido;
f) calentar la mezcla a
20-100ºC
g) agitar la mezcla resultante durante
10-500 minutos;
h) separar los residuos sólidos.
12. Un método según la reivindicación 11, en el
que el adsorbente sólido es carbón en polvo.
13. Un método según las reivindicaciones 11 ó
12, en el que el paso f) consiste en calentar la primera solución a
45-55ºC.
14. Un método según las reivindicaciones
11-13, en el que el paso g) consiste en agitar la
mezcla resultante durante 100-140 minutos.
15. Un método según las reivindicaciones
6-14, en el que la concentración residual del
rutenio después de los pasos a-h es menor que 500
ppm.
16. Un proceso para disminuir la concentración
de un complejo de rutenio de una primera solución que contiene
dicho complejo y un producto de una reacción de metátesis, que
consiste en:
a) añadir un compuesto mejorador de la
solubilidad según las reivindicaciones 1-5 a la
primera solución que mejora la solubilidad de dicho complejo en una
segunda solución, que es inmiscible con la primera solución;
b) agitar la mezcla resultante durante
60-600 minutos;
c) extraer la mezcla reaccionante con la segunda
solución acuosa.
17. Un proceso según la reivindicación 16, en el
que la primera solución es la solución del producto en bruto de una
reacción de metátesis que contiene un compuesto de general fórmula
3,
en la
que
- R^{1}
- es H, COR^{3}, COOR^{3}, CO-NHR^{3}, NH-COR^{3}, NH-COOR^{3};
- R^{2}
- es OR^{3}, NHR^{3}, NH-COR^{3}, NH-CONHR^{3}, NH-COOR^{3};
- R^{3}
- es H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, het o hetarilo;
- R^{4}
- es H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, OH, SH, NH_{2}, CN, halógeno;
- R^{LG}
- es H o un grupo saliente o un grupo protector idóneo;
- D
- alquenileno C_{5-10}, alquinileno C_{5-10}, ambos contienen opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre O, S y NR^{3}.
y la fuente de dicho complejo de rutenio es un
catalizador de rutenio útil para las reacciones de metátesis.
18. Un proceso según la reivindicación 17, en el
que el producto de la reacción de metátesis es un compuesto de la
fórmula general 3a,
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, y D tienen los significados definidos en la
reivindicación
19;
- R^{LG}
- es un grupo saliente idóneo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un proceso según las reivindicaciones 17 ó
18, en el que el producto de la reacción de metátesis es un
compuesto de general fórmula 3b,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es H, COR^{3}, COOR^{3};
- R^{2}
- es NH-COR^{3}, NH-CONHR^{3}, NH-COOR^{3};
- R^{3}
- es H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- R^{LG}
- es un grupo saliente idóneo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} es H o CH_{3} y
m es el número 0 ó
1,
\newpage
que consiste
en:
- I)
- una reacción de metátesis con cierre de anillo de un compuesto de la fórmula 2 en presencia de un catalizador útil de rutenio;
- II)
- disminuir la concentración de rutenio después de la reacción con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-15;
- III)
- hacer reaccionar el compuesto resultante 3 con un compuesto de la fórmula 4, en la que R^{6} y m tienen los significados definidos anteriormente;
IV) saponificar el compuesto resultante de la
fórmula 5, en la que R^{6} y m tienen los significados definidos
anteriormente;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04001747 | 2004-01-28 | ||
| EP04001747 | 2004-01-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2315839T3 true ES2315839T3 (es) | 2009-04-01 |
Family
ID=34833545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05706963T Active ES2315839T3 (es) | 2004-01-28 | 2005-01-22 | Metodo para separar los metales de transicion de soluciones reaccionantes que contienen productos secundarios de metales de transicion. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7449591B2 (es) |
| EP (1) | EP1711514B1 (es) |
| JP (1) | JP4769200B2 (es) |
| AT (1) | ATE416187T1 (es) |
| CA (1) | CA2544886C (es) |
| DE (1) | DE602005011402D1 (es) |
| ES (1) | ES2315839T3 (es) |
| WO (1) | WO2005075502A1 (es) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003007697A (ja) * | 2001-06-21 | 2003-01-10 | Hitachi Kokusai Electric Inc | 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置 |
| BRPI0414571A (pt) * | 2003-09-22 | 2006-11-07 | Boehringer Ingelheim Int | peptìdeos macrocìclicos ativos contra o vìrus da hepatite c |
| US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| JP2007516239A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-06-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特に複分解反応生成物からの、遷移金属の除去方法 |
| WO2005056182A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Removal of ruthenium by-product by supercritical fluid processing |
| CA2549851C (en) * | 2004-01-21 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| JP5249028B2 (ja) | 2005-07-25 | 2013-07-31 | インターミューン・インコーポレーテッド | Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤 |
| DK1999129T3 (da) | 2005-10-11 | 2011-02-07 | Intermune Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus |
| BRPI0711219B1 (pt) * | 2006-05-26 | 2016-07-05 | Hutsman Petrochemical Corp | método para preparar uma composição agrícola, e, solvente de baixo odor e baixa volatilidade para químicos agrícolas |
| KR20090024834A (ko) | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
| BRPI0811447A2 (pt) | 2007-05-10 | 2014-10-29 | Intermune Inc | Compostos, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática e de intensificação da função hepática num indivíduo tendo infecção de vírus da hepatite c. |
| KR20100118991A (ko) | 2008-02-04 | 2010-11-08 | 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 매크로시클릭 세린 프로테아제 억제제 |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| CA2742793C (en) | 2008-11-26 | 2016-05-10 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of producing jet fuel from natural oil feedstocks through oxygen-cleaved reactions |
| KR101654955B1 (ko) | 2008-11-26 | 2016-09-06 | 엘레반스 리뉴어블 사이언시즈, 인코포레이티드 | 복분해 반응을 통하여 천연유 공급원료로부터 제트 연료를 제조하는 방법 |
| US8377962B2 (en) | 2009-04-08 | 2013-02-19 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| US8232246B2 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| US9382502B2 (en) | 2009-10-12 | 2016-07-05 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of refining and producing isomerized fatty acid esters and fatty acids from natural oil feedstocks |
| US9175231B2 (en) | 2009-10-12 | 2015-11-03 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of refining natural oils and methods of producing fuel compositions |
| US9051519B2 (en) | 2009-10-12 | 2015-06-09 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Diene-selective hydrogenation of metathesis derived olefins and unsaturated esters |
| US9365487B2 (en) | 2009-10-12 | 2016-06-14 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of refining and producing dibasic esters and acids from natural oil feedstocks |
| US9169447B2 (en) | 2009-10-12 | 2015-10-27 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of refining natural oils, and methods of producing fuel compositions |
| US8735640B2 (en) | 2009-10-12 | 2014-05-27 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of refining and producing fuel and specialty chemicals from natural oil feedstocks |
| US9000246B2 (en) | 2009-10-12 | 2015-04-07 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of refining and producing dibasic esters and acids from natural oil feedstocks |
| US9222056B2 (en) | 2009-10-12 | 2015-12-29 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of refining natural oils, and methods of producing fuel compositions |
| CA2777265C (en) | 2009-10-12 | 2019-04-16 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of refining and producing fuel from natural oil feedstocks |
| JP5672959B2 (ja) * | 2010-10-28 | 2015-02-18 | Jsr株式会社 | 重合体の製造方法および金属触媒残渣除去方法 |
| JP2014502620A (ja) | 2010-12-30 | 2014-02-03 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 |
| BR112013016480A2 (pt) | 2010-12-30 | 2016-09-20 | Abbvie Inc | macrocíclo da fenantridina inibadores da protease da serina da hepatite c |
| US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US9139493B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-09-22 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods for suppressing isomerization of olefin metathesis products |
| US9169174B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-10-27 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods for suppressing isomerization of olefin metathesis products |
| US9133416B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-09-15 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods for suppressing isomerization of olefin metathesis products |
| US9388098B2 (en) | 2012-10-09 | 2016-07-12 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Methods of making high-weight esters, acids, and derivatives thereof |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853109A (en) * | 1988-03-07 | 1989-08-01 | Chevron Research Company | Demetalation of hydrocarbonaceous feedstocks using dibasic carboxylic acids and salts thereof |
| US5078858A (en) * | 1990-08-01 | 1992-01-07 | Betz Laboratories, Inc. | Methods of extracting iron species from liquid hydrocarbons |
| US6139814A (en) * | 1997-11-10 | 2000-10-31 | Ford Global Technologies, Inc. | Thermally stable, high-surface-area metal oxides made by organic templating |
| US6376690B1 (en) * | 1998-09-09 | 2002-04-23 | California Institute O Technology | Method of removing transition metals |
| UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| JP2007516239A (ja) | 2003-11-20 | 2007-06-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特に複分解反応生成物からの、遷移金属の除去方法 |
-
2005
- 2005-01-22 ES ES05706963T patent/ES2315839T3/es active Active
- 2005-01-22 WO PCT/EP2005/000606 patent/WO2005075502A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-01-22 DE DE602005011402T patent/DE602005011402D1/de active Active
- 2005-01-22 CA CA2544886A patent/CA2544886C/en active Active
- 2005-01-22 EP EP05706963A patent/EP1711514B1/en active Active
- 2005-01-22 JP JP2006550059A patent/JP4769200B2/ja active Active
- 2005-01-22 AT AT05706963T patent/ATE416187T1/de active
- 2005-01-27 US US11/045,406 patent/US7449591B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2544886C (en) | 2012-12-04 |
| EP1711514A1 (en) | 2006-10-18 |
| CA2544886A1 (en) | 2005-08-18 |
| EP1711514B1 (en) | 2008-12-03 |
| US7449591B2 (en) | 2008-11-11 |
| ATE416187T1 (de) | 2008-12-15 |
| JP4769200B2 (ja) | 2011-09-07 |
| JP2008502591A (ja) | 2008-01-31 |
| DE602005011402D1 (de) | 2009-01-15 |
| US20050215423A1 (en) | 2005-09-29 |
| WO2005075502A1 (en) | 2005-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2315839T3 (es) | Metodo para separar los metales de transicion de soluciones reaccionantes que contienen productos secundarios de metales de transicion. | |
| Kunz et al. | The Allyl Group as Mildly and Selectively Removable Carboxy‐Protecting Group for the Synthesis of Labile O‐Glycopeptides | |
| US7183374B2 (en) | Method of removing transition metals | |
| CN101531681B (zh) | 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 | |
| Nowrouzi et al. | A simple and convenient method for preparation of carboxylic acid alkyl esters, phenolic and thioesters using chlorodiphenylphosphine/I2 and imidazole reagent system | |
| EP3749638B1 (en) | Synthesis of 4-chlorokynurenines and intermediates | |
| You et al. | Synthesis of novel chiral lipophilic pyridyl-containing β-amino alcohol ligands and enantioselective hydrolysis of α-amino acid esters by chiral metallomicelles | |
| Theodorou et al. | A convenient method for the preparation of primary amines using tritylamine | |
| Bonfada et al. | Metallation of Ligands with Biological Activity: Synthesis and X‐Ray Characterization of [UO2 (PN) 2 (H2O)] Cl2 {PN= vitamin B6 pyridoxine [2‐methyl‐3‐hydroxy‐4, 5‐bis (hydroxymethyl) pyridine]} | |
| Jadhav et al. | Synthesis and metal complexation of chiral 3-mono-or 3, 3-bis-allyl-2-hydroxypyrrolopyrazine-1, 4-diones | |
| WO2010063002A2 (en) | Processes for the preparation and purification of gabapentin enacarbil | |
| CN104093718B (zh) | 用于2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备的方法 | |
| CN101528673A (zh) | 不对称铜络合物结晶的制造方法 | |
| PAQUET | Further studies on the use of 2, 2, 2‐trichloroethyl groups for phosphate protection in phosphoserine peptide synthesis | |
| Wróblewski et al. | Stereochemistry of the addition of dialkyl phosphites to (S)-N, N-dibenzylphenylglycinal | |
| AU670261B2 (en) | Reagent and catalytic process useful for cleaving a protected functional group | |
| ES2842575T3 (es) | Síntesis de (S)-2-amino-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-pentan-1-ona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma | |
| EP3110791B1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique | |
| Mundwiler et al. | Bis (Tetraethylammonium) fac‐Tribromotricarbonylrhenate (I) and‐Technetate (I) | |
| RO119714B1 (ro) | Procedeu pentru îndepărtarea metalelor grele din soluţii de compuşi organici | |
| ES2242895T3 (es) | Procedimiento mejorado para la produccion de bifosfitos. | |
| Sigmund et al. | Nucleosides. Part LVI. Aminolysis of carbamates of adenosine and cytidine | |
| JP5650031B2 (ja) | ホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法 | |
| CN110628740A (zh) | 一类模拟dot1l多肽的拟肽类小分子化合物的制备方法和用途 | |
| EP1200454A1 (en) | Bisplatinum complexes active through the oral route |