ES2315545T3

ES2315545T3 - Estructura implantable para la liberacion prolongada t controlada de un principio activo.

Info

Publication number: ES2315545T3
Application number: ES03780245T
Authority: ES
Inventors: Edouard Pelissier
Original assignee: STATICE SANTE
Current assignee: STATICE SANTE
Priority date: 2002-10-30
Filing date: 2003-10-29
Publication date: 2009-04-01
Anticipated expiration: 2023-10-29
Also published as: FR2846557B1; EP1556002B1; EP1556002A2; AU2003288340A1; CA2504479A1; WO2004041241A2; ATE411795T1; JP2006512312A; WO2004041241A3; FR2846557A1; DE60324306D1; US20060034887A1

Abstract

Estructura implantable flexible para la liberación prolongada y controlada de un principio activo, constituida por un soporte biorreabsorbible y un principio activo íntimamente unido a dicho soporte y que presenta una cohesión entre el principio activo y el soporte biorreabsorbible inducida por humectabilidad de uno de los componentes de la estructura y en la que el soporte biorreabsorbible está formado por una mezcla de copolímero amorfo de ácido láctico y de ácido glicólico que posee una relación másica entre las unidades de ácido láctico y de ácido glicólico comprendida en el intervalo de 80/20 a 20/80, preferiblemente en el intervalo de 70/30 a 30/70 y más preferiblemente igual a 50/50 y del 0,5 al 20% en masa, preferiblemente del 5 al 15% en masa con respecto a la masa del soporte, de un plastificante biocompatible seleccionado entre ácido láctico, un oligómero de ácido láctico o una mezcla de estos compuestos, teniendo dicha mezcla de copolímero y de plastificante una Tg inferior o igual a 15ºC.

Description

Estructura implantable para la liberación prolongada y controlada de un principio activo.

La presente invención se refiere a una estructura implantable biorreabsorbible que permite la liberación controlada de un principio activo a nivel de una lesión intracorporal, particularmente de una incisión quirúrgica, así como a un procedimiento de fabricación de dicha estructura.

La invención encuentra aplicación en el campo médico y quirúrgico.

El tratamiento del dolor, particularmente en el ámbito hospitalario y en particular después de una intervención quirúrgica, centra actualmente y cada vez más las preocupaciones del personal médico.

El dolor post-operatorio se debe a la estimulación directa, por el traumatismo quirúrgico, de las terminaciones nerviosas libres, presentes en todos los tejidos y a la liberación por los tejidos traumatizados de sustancias algógenas, que mantienen el dolor mediante estimulación directa de las terminaciones nerviosas y rebajando el umbral de activación de los receptores nociceptivos.

El tratamiento del dolor post-operatorio mediante analgésicos solamente es un tratamiento sintomático, que atenúa la percepción del dolor a nivel de los centros nerviosos, sin actuar sobre la fuente.

Los anestésicos locales tienen una acción directa a nivel de las terminaciones nerviosas, interrumpen totalmente la transmisión del dolor a través de las fibras nerviosas. Su eficacia es tal que se puede realizar una incisión y operar a nivel de una zona infiltrada con anestesia local.

Se ha demostrado que la infiltración de la herida para realizar una intervención con un anestésico local suprime eficazmente el dolor post-operatorio, pero el efecto cesa con la reabsorción del producto al cabo de varias horas (1-5).

Otros estudios (6-10) confirmaron el interés del método de irrigación continua de la herida con un anestésico local por medio de un catéter.

Este método, aunque eficaz, presenta sin embargo el inconveniente de comprender un equipo voluminoso que limita la actividad y anula por lo tanto la ventaja de la reducción del dolor.

La Patente US 6 432 438 describe un sistema biodegradable que comprende al menos un polímero, que puede ser un copolímero de ácido láctico y de ácido glicólico y al menos un plastificante. Este sistema se presenta en forma semi-líquida o viscosa en la que puede incorporarse el principio activo justo antes de su utilización. Un sistema que no sea homogéneo solamente puede tener un efecto limitado en el tiempo.

El documento WO 00/24374 describe una composición semi-líquida que comprende un copolímero termoplástico, un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, un principio activo y un aditivo para controlar la liberación del principio activo que comprende necesariamente un PEG.

El documento WO 02/058670 se refiere a formulaciones para la liberación controlada de un anestésico local, particularmente bupivacaína mediante implantación o inyección.

La patente US 6.063.405 se refiere a la preparación de un sistema de suministro de liberación prolongada de un principio activo, tal como un anestésico, formado por una matriz de polímero en suspensión o en solución en agua y que se inyectará.

Se conoce, por otro lado, de la solicitud de patente WO 00 50004 una composición en forma de gel o de una solución con viscosidad reducida a temperatura ambiente, para la administración de un anestésico local durante una operación quirúrgica y particularmente en cirugía urológica.

Sin embargo, este sistema y esta composición solamente tienen un efecto limitado en el tiempo.

La invención pretende remediar estos inconvenientes y proporcionar una estructura que permita la liberación progresiva y controlada de un principio activo a nivel de una incisión intracorporal.

Dicha estructura debe poder colocarse rápida y fácilmente durante el tiempo de reparación, por ejemplo después de una incisión quirúrgica. Esta estructura debe reabsorberse también lo más rápidamente posible.

De este modo, de acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a una estructura implantable flexible para la liberación prolongada y controlada de un principio activo, constituida por un soporte biorreabsorbible y un principio activo íntimamente unido a dicho soporte y que presenta una cohesión entre el principio activo y el soporte biorreabsorbible inducida por humectabilidad de uno de los componentes de la estructura y en la que el soporte biorreabsorbible está formado por una mezcla de copolímero amorfo de ácido láctico y de ácido glicólico que posee una relación másica entre las unidades de ácido láctico y de ácido glicólico comprendida en el intervalo de 80/20 a 20/80, preferiblemente en el intervalo de 70/30 a 30/70 y más preferiblemente igual a 50/50 y del 0,5 al 20% en masa, preferiblemente del 5 al 15% en masa con respecto a la masa del soporte, de un plastificante biocompatible seleccionado entre ácido láctico, un oligómero de ácido láctico o una mezcla de estos compuestos, teniendo dicha mezcla de copolímeros y de plastificante una Tg inferior o igual a 15ºC.

El fundamento de la presente invención reside por lo tanto en el hecho de que la estructura implantable posee una consistencia flexible y presenta una cohesión (imbricación) entre el principio activo y el material del soporte biorreabsorbible inducida por humectabilidad de uno de los componentes de la estructura.

De acuerdo con la invención, el soporte biorreabsorbible comprende, como componente principal, un poliéster alifático de interés terapéutico, es decir que es biocompatible, biorreabsorbible, se tolera bien y no conlleva efectos adversos como irritación local, reacción alérgica, reacción inmunológica y toxicidad sistémica. Estos poliésteres son copolímeros de ácido láctico y de ácido glicólico (designados con la forma PLA_{x}GA_{y}; precisando x e y respectivamente, los porcentajes de las unidades de ácidos láctico y glicólico) de estructura amorfa y preferiblemente de peso molecular poco elevado.

Ventajosamente, se utiliza un copolímero DL PLA-GA en el que la relación másica entre las unidades de ácidos láctico y glicólico está comprendida en el intervalo de 80/20 a 20/80, preferiblemente de 70/30 a 30/70. Un copolímero preferido más particularmente es el que comprende proporciones iguales de ácidos láctico y glicólico.

La estructura implantable de acuerdo con la invención presenta una buena flexibilidad. Por "flexibilidad", se entiende en la presente invención que la Tg (temperatura de transición vítrea) del material de soporte es inferior o igual a 15ºC y, debido a esto, puede manipularse fácilmente sin presentar rotura perjudicial durante la colocación en la herida operatoria.

Esta flexibilidad es una característica de los materiales poliméricos con propiedades llamadas viscoelásticas. Se traduce, para un mismo material llevado a temperaturas T, en la transición en función de T entre estructuras llamadas "rígidas-elásticas" para temperaturas inferiores a la temperatura de transición vítrea (T < Tg) y estructuras llamadas "elásticas-cauchóticas" para temperaturas superiores a la temperatura de transición vítrea (T > Tg). Esta propiedad se estudia habitualmente con ayuda de viscoelasticímetros donde la transición mencionada se define mediante la variación característica, en función de la temperatura, de un módulo elástico de tipo módulo de Young o módulo de cizallamiento.

Cuando el poliéster alifático de interés terapéutico es un copolímero de ácido láctico y de ácido glicólico, para el que la Tg está próxima a la temperatura ambiente, la flexibilidad del material de soporte se ajusta de forma bien conocida por el especialista en la técnica mediante la adición de un plastificante biocompatible. De acuerdo con la invención, este plastificante se selecciona entre ácido láctico, oligómeros de ácido láctico denominados habitualmente (OLA) y las mezclas de estos compuestos. El plastificante se añade generalmente en una cantidad comprendida en el intervalo del 0,5% al 20% en masa, preferiblemente del 5 al 15% en masa, con respecto a la masa del soporte.

El principio activo que puede utilizarse en el marco de la invención no se limita a un principio activo particular y puede seleccionarse ventajosamente entre anestésicos locales, analgésicos morfínicos o no morfínicos, factores de cicatrización, antiinflamatorios, antibióticos, antifúngicos, corticoides, hormonas, antimitóticos y factores de crecimiento. Además es posible una mezcla de principios activos para:

-: modular la eficacia temporal de los principios activos,

-: asegurar diferencias funciones terapéuticas acumulativas.

De este modo, puede diseñarse el aporte de antiinflamatorios o de corticoides a nivel o en las proximidades de una articulación, de sustancias antisépticas y/o cicatrizantes a nivel de una herida crónica, de antimitóticos a nivel de un tumor inextirpable o en metástasis o de sustancias estimulantes a nivel de una estructura nerviosa.

De manera particularmente preferida, el principio activo es un anestésico local como por ejemplo lidocaína, bupivacaína, benzoína, tetracaína, mepivacaína y ropivacaína. Puede añadirse al anestésico local una sustancia capaz de prolongar su acción, como clonidina o fentanilo.

La cantidad de principio(s) activo(s) no supera generalmente el 60% de la masa del soporte y varía en función de la propia naturaleza del principio activo y del objetivo terapéutico buscado.

La estructura biodegradable de acuerdo con la invención puede implantarse a nivel de los planos de sutura de tejidos a los que se practicó una incisión y permite un aporte in situ de principio activo a una concentración definida, durante un periodo específico para el objetivo terapéutico buscado.

Esta estructura resiste a la esterilización y al almacenamiento en diferentes condiciones climáticas.

En el caso en que el principio activo es un anestésico local, la estructura implantable de acuerdo con la invención permite suprimir o reducir al mínimo el dolor y más particularmente el dolor post-operatorio, con todas las ventajas que se derivan de ello: comodidad ideal para el paciente, reducción al mínimo de los cuidados post-operatorios, reducción del riesgo trombo-embólico mediante la reanudación precoz del movimiento, acortamiento del periodo de hospitalización y por lo tanto de los costes. La estructura favorece también la práctica de la cirugía ambulatoria y una rápida reanudación de la actividad por parte del paciente.

La estructura implantable de acuerdo con la invención se fabrica por medio de un procedimiento termo-mecánico de conformación, que permite obtener una cohesión (imbricación) entre el principio activo y el material del soporte biorreabsorbible inducida por humectabilidad de uno de los componentes de la estructura.

Cuando el principio activo se somete a un paso por una fase líquida, que induce esta humectabilidad, durante el aumento de la temperatura por encima de su punto de fusión impuesto por una de las etapas del procedimiento de fabricación, la cohesión buscada es implícita.

Cuando el principio activo conserva su forma sólida durante todo el procedimiento de fabricación, es el material del soporte el que debe someterse a un paso por una fase líquida incluso viscosa durante el procedimiento de fabrica-
ción.

El principio activo y el material del soporte pueden ambos sufrir de forma concomitante este cambio de fases si la temperatura de fusión del principio activo y la temperatura de transición vítrea o de fusión del material del soporte están próximas.

Dicho cambio de fases, para obtener la imbricación buscada, se realiza generalmente en una cámara llamada "cámara de transferencia".

De este modo, de acuerdo con un segundo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de una estructura implantable flexible para la liberación prolongada y controlada de un principio activo, constituida por una estructura compuesta homogénea con interfaces coherentes y en la que el soporte biorreabsorbible está formado por una mezcla de copolímero amorfo de ácido láctico y de ácido glicólico que posee una relación másica entre las unidades de ácido láctico y de ácido glicólico comprendida en el intervalo de 80/20 a 20/80, preferiblemente en el intervalo de 70/30 a 30/70 y más preferiblemente igual a 50/50 y del 0,5 al 20% en masa, preferiblemente del 5 al 15% en masa, con respecto a la masa del soporte, de un plastificante biocompatible seleccionado entre ácido láctico, un oligómero de ácido láctico o una mezcla de estos compuestos, teniendo dicha mezcla de copolímero y de plastificante una Tg inferior o igual a 15ºC, que comprende las siguientes etapas:

a): una mezcla de los productos que componen la estructura,

b): un paso con o sin presión aplicada, en una cámara de transferencia, bien b1) a una temperatura comprendida entre la temperatura de fusión del principio activo y la temperatura de transición vítrea o de fusión del copolímero o bien b2) a una temperatura superior al mismo tiempo a la temperatura de fusión del principio activo y a la temperatura de transición vítrea del copolímero, y

c): una conformación de la estructura implantable a presión a partir de este estado intermedio.

Estas diferentes etapas pueden completarse, en caso necesario, con un tratamiento térmico final.

En la etapa a), los productos inicialmente en estado sólido se someten ventajosamente a un tratamiento previo de desecación.

El cambio de fases se realiza en la etapa b). Este cambio de fases es de tipo:

\sqbullet: sólido-líquido en el caso en que es inducido preferiblemente por el principio activo en solitario o el material de soporte en solitario,

\sqbullet: sólido-viscoso o sólido-viscoso-líquido en el caso en que es inducido preferiblemente por un material de poliéster alifático amorfo o, respectivamente, semi-cristalino,

\sqbullet: líquido-líquido cuando es inducido por la fusión concomitante del principio activo y del material de soporte.

Al finalizar el procedimiento, los productos conformados se desmoldan, preferiblemente en solera refrigerada.

Se entiende por lo tanto que el procedimiento de la invención no hace intervenir disolvente en las diferentes etapas indicadas anteriormente.

Cuando la diferencia entre la temperatura de fusión (Tf) del principio activo y la temperatura de transición vítrea o de fusión del poliéster alifático (según su naturaleza amorfa o semi-cristalina) es importante, el cambio de fases de la etapa b) se realiza ventajosamente a una temperatura comprendida entre la Tf del principio activo y la Tg o Tf del poliéster alifático, preferiblemente a una temperatura cercana a la Tf del principio activo.

Cuando la diferencia entre la Tf del principio activo y la Tg o la Tf del poliéster alifático es reducida (aproximadamente del orden de 10 a 15ºC como máximo), el cambio de fases de la etapa b) se realiza ventajosamente a una temperatura superior al mismo tiempo a la Tf del principio activo y a la Tf o la Tg del poliéster alifático.

El procedimiento de acuerdo con la invención permite obtener una estructura compuesta homogénea con interfaces coherentes (es decir sin pérdida de cohesión interfacial), que presenta además un punto de fusión o de transición vítrea bajo (inferior al del poliéster alifático).

Como ejemplo de procedimiento de acuerdo con la invención, pueden mencionarse los descritos particularmente en el documento "La mise en forme des matières plastiques: J.F. AGASSANT, P. AVENAS, J Ph. SERGENT, Ed. Lavoisier, 1989" o en el documento "Matières plastiques: J.P. TROTIGNON, J. VERDU, A. DOBRACZYNSKI, M. PIPERAUD, Ed Nathan 1996", en particular los procedimientos de tipo:

-: moldeo por compresión-transferencia,

-: moldeo por inyección-transferencia,

-: extrusión o hilado con etapa preliminar de transferencia.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, se utiliza el procedimiento de tipo moldeo por compresión-transferencia, que es un procedimiento que consiste en introducir a presión un material en un estado de fluidez dado en el interior de la cavidad de un molde y que se divide convencionalmente en cuatro etapas:

-: plastificación: la materia, introducida previamente en un crisol, se lleva parcial o totalmente mediante calentamiento a un estado fluido y homogéneo (cambio de fases),

-: inyección: un pistón permite la introducción de esta materia fluidizada en el molde,

-: conformación: la materia puede conformarse en el molde con una cinética de endurecimiento rápida,

-: desmoldeo final.

\vskip1.000000\baselineskip

Ventajosamente, la granulometría de la mezcla de los productos de partida está controlada en el intervalo comprendido entre 5 y 150 \mum, preferiblemente entre 10 y 50 \mum. Por regla general, se aconseja la utilización de trituradores mecánicos o de trituradores por chorro de aire. Además, se recomienda trabajar en los ámbitos de temperaturas de conformación en los que el principio activo conserva su integridad estructural y sus propiedades terapéuticas.

El moldeo por inyección-transferencia se basa en el mismo enfoque experimental. Por otro lado, la extrusión-transferencia es una tecnología conocida.

La morfología de las estructuras implantables puede modificarse y conducir a la fabricación de hilos, de películas, de barras, de cintas (particularmente en forma de paralelepípedo de base cuadrada o rectangular), de mechas, de telas tejidas o no tejidas, de placas, de catéteres o de comprimidos o incluso pastillas. Puede diseñarse otra forma, por ejemplo una película que podría aplicarse en cirugías mamarias o cirugía anal así como en el tratamiento de quemaduras y otras lesiones cutáneas. También puede preverse una estructura en la que se incorporaría(n) el(los) principio(s) activo(s) en un hilo de sutura.

Diferentes estructuras de acuerdo con la invención se representan en las figuras 1A (cinta), 1B (cinta ondulada) y 1C (barra).

Además, pueden elaborarse estructuras compuestas mixtas que comprenden la estructura implantable de acuerdo con la invención, con el fin de obtener varias cinéticas de liberación complementarias, por ejemplo una cinética de liberación importante en las primeras horas que siguen al acto quirúrgico, seguida a continuación de una cinética de liberación retardada.

La morfología específica que resulta de esto se realiza convencionalmente mediante la realización de estructuras en sándwich tal como se representa en la figura 2.

Ventajosamente, la superficie de intercambio del producto biorreabsorbible con el líquido intersticial puede aumentarse para acelerar su biodegradabilidad y favorecer de este modo la permeación de los fluidos y del principio activo, realizando por ejemplo estructuras de forma geométrica definida (cilindro, paralelepípedo) con una topografía superficial que presenta ondulaciones o rugosidades superficiales formadas por dibujos geométricos repetitivos o aleatorios para aumentar la superficie específica de las estructuras implantables.

El sitio de inserción de la estructura implantable está en función del tipo de lesión o de incisión:

Las figuras 3 y 4 representan esquemáticamente una laparotomía media: la estructura implantable (1) se coloca longitudinalmente, en el sentido de la incisión, entre el plano de sutura del peritoneo (2) y el de la aponeurosis (3), en el espacio pre-peritoneal.

La figura 5 representa esquemáticamente una laparotomía transversal: la estructura implantable (1) se coloca en la cápsula muscular, en la cara profunda del plano de sutura aponeurótica (2).

La figura 6 representa esquemáticamente una herniorrafia: un fragmento del implante (1) se coloca en la cara profunda de la aponeurosis del gran oblicuo (2) y otro (11) en el borde inferior del cordón espermático (3), en contacto con el plano profundo de sutura (4) y de la rama genital del nervio genitocrural (5). La figura 7 es un corte antero-posterior de la representación de la figura 6.

Para otros tipos de incisiones, a nivel de los miembros o del tórax, el implante se colocará generalmente en contacto con estructuras musculares o aponeuróticas.

Para la flebectomía de varices, la persona que realiza la flebectomía puede arrastrarlo en el recorrido de la flebectomía donde se dejará colocado.

Posteriormente pueden diseñarse otras formas adaptadas a diferentes tipos de cirugía, particularmente en forma de película para grandes desprendimientos celulares.

El especialista en la técnica entenderá fácilmente con la lectura de la presente descripción que las dimensiones de la estructura implantable así como la cantidad de principio activo a incorporar a esta estructura dependerán de la naturaleza de la aplicación prevista.

La cantidad de principio activo liberado depende de la masa del soporte biorreabsorbible y de la concentración inicial de este principio activo en el soporte.

A título indicativo, para el tratamiento del dolor post-operatorio, la cantidad de anestésico local de tipo lidocaína es de aproximadamente 3 g, con el fin de liberar de manera continua como máximo aproximadamente 600 mg cada veinticuatro horas, de este producto durante cinco días.

Esta cantidad puede reducirse en función de la mayor actividad reconocida de ciertos anestésicos locales, como bupivacaína, mepivacaína y ropivacaína.

A título indicativo, los implantes de acuerdo con la invención tienen generalmente una longitud comprendida entre 3 y 25 cm y preferiblemente próxima a 7 cm, tamaño que es adecuado para muchas incisiones habituales. Si, para intervenciones de mayor importancia que necesitan incisiones de 15 a 20 cm, se desea liberar la misma dosis diaria de anestésico local durante el mismo periodo y que la composición del implante sea la misma, es preciso evidentemente, reducir sus otras dos dimensiones:

\sqbullet: para un implante de 14 cm de longitud y de 0,22 cm de grosor, a igual masa y volumen, la anchura debe ser de 0,75 cm. También pueden utilizarse dos implantes de 7 x 0,22 x 0,75 cm.

\sqbullet: para un implante de 21 cm de longitud y de 0,22 cm de grosor, la anchura deba ser de 0,5 cm. También pueden utilizarse tres implantes de 7 x 0,22 x 0,5 cm.

También se puede aumentar la longitud del implante, lo que ofrece la posibilidad de un mayor volumen para un grosor y una anchura del mismo orden que en el ejemplo de base, para liberar más producto activo. En este caso, se modifica de forma muy evidente la composición del implante de forma consecuente.

La invención se describirá con más detalle con ayuda de los siguientes ejemplos, que se dan a título puramente ilustrativo.

Ejemplo 1 Influencia de la adición de un plastificante sobre la Tg

La Tabla 1 a continuación agrupa las temperaturas de transición vítrea (Tg) y de fusión (Tf) de dos polímeros utilizables como soporte biorreabsorbible en el marco de la invención de tipo PLA_{50}GA_{50}, material amorfo intrínsecamente biodegradable.

Las diferencias de valores de Tg mostradas en los PLA_{50}GA_{50} están vinculadas a su composición nominal y en particular a su masa molecular (75.000 g/mol para el copolímero comercializado por la compañía PURAC, 65.000 g/mol para el copolímero comercializado por la compañía MEDISORB).

Por regla general, para cada lote de PLAGA, se evalúa sistemáticamente el valor de Tg.

TABLA 1

1

\vskip1.000000\baselineskip

La Tabla 2 proporciona los valores de Tg (ºC) de los copolímeros PLA_{50}GA_{50} a los que se añadió el 5, 10 ó 15% en masa de ácido láctico.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

2

\vskip1.000000\baselineskip

Los resultados de las Tablas 1 y 2 muestran que es posible controlar la "flexibilidad" del PLA_{50}GA_{50} a temperatura ambiente mediante la adición de un plastificante.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Optimización de las condiciones de conformación de estructuras biorreabsorbibles

El objetivo de este ejemplo es la fabricación de una cinta en forma de paralelepípedo que teóricamente permite liberar de manera controlada una cantidad de principio activo de 500 mg/d durante 3 días, es decir en total 1.500
mg.

Se ha verificado previamente que era posible incorporar en la estructura implantable, sea cual sea el procedimiento de conformación mantenido, aproximadamente el 50% de principio activo en el 50% del material de soporte conservando la flexibilidad buscada.

El peso total del implante es, en estas condiciones, de 3 g. Para una densidad media del implante estimada en 1,3, el volumen del implante será de 2,31 cm^{3}. Este volumen corresponde por ejemplo a un paralelepípedo de dimensión:

longitud impuesta: 7 cm

anchura impuesta: 1,5 cm

grosor: 0,22 cm (2,2 mm).

\vskip1.000000\baselineskip

Al presentar la granulometría de los anestésicos locales una dispersión de tamaño comprendida en el intervalo de 10-500 \mum, es necesario proceder previamente al triturado de estos productos pulverulentos seguido de un paso por una estufa (una hora a 40ºC, por ejemplo), para obtener una granulometría final en el intervalo de 10-50 \mum.

Las siguientes condiciones operatorias generales se han mantenido para el copolímero PLA_{50}GA_{50} para obtener esta morfología particular mediante moldeo por compresión-transferencia:

\sqbullet: temperatura de plastificación: 80ºC-90ºC,

\sqbullet: presión de inyección en el molde: 60 bares-100 bares

enfriamiento final en placa refrigerante revestida de teflón antes del desmoldeo.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Cinéticas in vitro de liberación de lidocaína a partir de un implante a base de PLA_{50}GA_{50}

Estas cinéticas se han realizado en una masa de 3 g de cinta preparada de acuerdo con las condiciones operatorias del ejemplo 2A, que pueden liberar una cantidad de 1.500 mg de lidocaína (fabricación mediante moldeo por compresión-transferencia). Esta cinta se sumerge con agitación magnética en 500 ml de tampón PBS a pH = 7,4, a la temperatura de 37ºC, cambiándose el medio de inmersión cada 24 horas para evitar la saturación de este último en producto liberado.

Se han ensayado composiciones que contienen respectivamente en porcentaje en masa:

85% de PLA_{50}GA_{50} y 15% de ácido láctico (85/15) o

90% de PLA_{50}GA_{50} y 10% de ácido láctico (90/10) o

95% de PLA_{50}GA_{50} y 5% de ácido láctico (95/5).

\vskip1.000000\baselineskip

Los valores de las pendientes de las curvas de liberación se agrupan en la tabla 4.

El método de dosificación in vitro del anestésico liberado de la estructura implantable es la espectrometría UV (PERKIN ELMER Lambda 20). La raya característica se sitúa a la longitud de onda igual a 263 nm. La dosificación se realiza en modo continuo o discontinuo cambiando el baño de inmersión cada 24 horas.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4

3

\vskip1.000000\baselineskip

Un tratamiento térmico previo al implante a 40ºC durante 2 horas muestra un comportamiento más homogéneo de la cinética de liberación por periodo de 24 h del orden de 350 mg/24 h.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

(De referencia)

Cinética in vitro de liberación de Bupivacaína a partir de un implante a base de PLA_{50}GA_{50}

A partir de un lote de cuatro implantes idénticos en forma de paralelepípedo de base cuadrada de dimensión 70 x 5 x 5 mm, de masa igual a 2,7 g que contiene el 50% de Bupivacaína; se han realizado ensayos complementarios de liberación de este anestésico local. Estos ensayos se han realizado por inmersión del implante en 500 cm^{3} de tampón PBS (pH = 7,4) a la temperatura de 37ºC esta vez en ausencia de agitación magnética. Realizándose la agitación magnética solamente en el momento de las dosificaciones para uniformizar el medio líquido antes de la extracción de una cuota de éste para análisis.

La curva de liberación en un periodo de 6 días se muestra en la figura 13 con, de forma complementaria, una gráfica que precisa la cantidad liberada por periodo de 24 horas (véase la figura 14).

Como se esperaba, la liberación es mayor el primer día y permanece prácticamente a valor constante los demás días del ensayo.

Se ha constatado, de forma complementaria, que después de un periodo de inmersión de 6 días, los implantes estaban completamente desestructurados.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

(De referencia)

Cinética in vitro de liberación de una mezcla de anestésicos locales a partir de un implante a base de PLA_{50}GA_{50}

Se realizó el mismo experimento que se ha descrito en el ejemplo 4 a partir de un implante constituido, a nivel de concentración de anestésicos locales, por:

\sqbullet: 5% de Lidocaína

\sqbullet: 45% de Bupivacaína

\sqbullet: 50% de PLA_{50}GA_{50}.

\vskip1.000000\baselineskip

La gráfica que precisa la cantidad liberada por periodo de 24 horas se muestra en la figura 15. Se observa una cinética de liberación menos consecuente que la constatada en el ejemplo 4.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 Cinética in vitro de liberación de anestésicos locales a partir de un implante a base de PLA_{50}GA_{50} de estructura en "sándwich"

Con ayuda de la técnica de moldeo-transferencia, se realizó un implante de estructura en "sándwich" idéntica a la que presenta la figura 2. La estructura periférica (la envuelta) está formada por dos cintas de 1,5 g que presentan como material de soporte una mezcla 95/5 (másica) de PLA_{50}GA_{50} y de ácido láctico y que contiene en proporciones relativas el 25% en masa de lidocaína. La estructura interna (el núcleo) está elaborada con el mismo material de soporte pero contiene en proporciones relativas el 50% en masa de bupivacaína.

Para cada estructura en forma de paralelepípedo (longitud 7 cm, anchura 1 cm, grosor 1 mm) el tiempo en la cámara de transferencia llevada a 85ºC es de 15 minutos. La presión de moldeo en placa revestida de teflón es de 65 bares. La tabla 9 precisa los datos obtenidos.

TABLA 9

4

Se constata una cinética de liberación cuasi lineal.

Ejemplo 7 Cinéticas in vitro de desestructuración de un implante constituido por PLA_{50}GA_{50}/ácido láctico/bupivacaína

Por último, la tabla 10 precisa las cinéticas de desestructuración, en un medio PBS (pH = 7,4) que se lleva a 37ºC, de un implante elaborado mediante las técnicas de moldeo por compresión-transferencia de copolímero PLA_{50}GA_{50}/ácido láctico/bupivacaína (BPV). La cantidad de bupivacaína se conservó constante e igual a 1,5 g para un implante de masa total igual a 3 g.

TABLA 10

5

Los mecanismos asociados a esta cinética de desestructuración se comprendieron mediante la observación con microscopio electrónico de barrido, de cortes de cintas realizados mediante criofractura.

El microscopio utilizado es un microscopio electrónico de barrido de emisión de campo (JEOL-6400F) equipado con una placa para la preparación de la muestra mediante criofractura (OXFORD CT 1500 HF). El protocolo operatorio es el siguiente:

\sqbullet: en una cámara de congelación independiente del microscopio, la muestra se sumerge en nitrógeno líquido y se coloca a un vacío primario (10^{-3} torr),

\sqbullet: a continuación se transfiere esta muestra a una cámara que está a un vacío secundario (10^{-6} torr),

\sqbullet: se fractura con ayuda de un sistema contundente,

\sqbullet: se realiza una sublimación del hielo que pudiera encontrarse en la muestra,

\sqbullet: se realiza un depósito de oro (100 \ring{A}) sobre la muestra fracturada,

\sqbullet: finalmente se realiza la transferencia a la placa del microscopio sin exponerlo al aire.

\vskip1.000000\baselineskip

De este modo se obtuvieron los siguientes datos experimentales:

\sqbullet: previamente, se verificó que la densidad del principio activo sólido (bupivacaína en el ejemplo ilustrado) era homogénea en la superficie y en el núcleo de la muestra y que los interfaces entre el principio activo y el soporte polimérico aparecían perfectamente coherentes (figuras 8A y 8B),

\sqbullet: después de un tiempo de inmersión de varias horas (2 a 5 horas) en el medio PBS (pH = 7,4, T = 37ºC), se visualiza la presencia de microporosidades locales asociables a la disolución total del principio activo situado en la superficie del implante (figuras 9A y 9B),

\sqbullet: después de un tiempo de inmersión de 9 horas, se muestra una disolución total del principio activo situado en la superficie del implante (figura 10),

\sqbullet: después de un tiempo de inmersión de 12 horas continúa la disolución del principio activo para alcanzar progresivamente el núcleo del material (figura 11),

\sqbullet: de forma concomitante, crece el número de microporosidades y de nanoporosidades en el polímero (figura 12).

\vskip1.000000\baselineskip

De este modo parece que es la desestructuración local del polímero mediante formación de porosidades abiertas, la que favorece la solubilización del principio activo y por lo tanto su liberación temporal en forma disuelta.

Claims

1. Estructura implantable flexible para la liberación prolongada y controlada de un principio activo, constituida por un soporte biorreabsorbible y un principio activo íntimamente unido a dicho soporte y que presenta una cohesión entre el principio activo y el soporte biorreabsorbible inducida por humectabilidad de uno de los componentes de la estructura y en la que el soporte biorreabsorbible está formado por una mezcla de copolímero amorfo de ácido láctico y de ácido glicólico que posee una relación másica entre las unidades de ácido láctico y de ácido glicólico comprendida en el intervalo de 80/20 a 20/80, preferiblemente en el intervalo de 70/30 a 30/70 y más preferiblemente igual a 50/50 y del 0,5 al 20% en masa, preferiblemente del 5 al 15% en masa con respecto a la masa del soporte, de un plastificante biocompatible seleccionado entre ácido láctico, un oligómero de ácido láctico o una mezcla de estos compuestos, teniendo dicha mezcla de copolímero y de plastificante una Tg inferior o igual a 15ºC.

2. Estructura implantable de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el principio activo se selecciona entre anestésicos locales, analgésicos morfínicos o no morfínicos, factores de cicatrización, antiinflamatorios, antibióticos, antifúngicos, corticoides, hormonas, antimitóticos, factores de crecimiento o una mezcla de estos principios activos.

3. Estructura implantable de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el principio activo es un anestésico local.

4. Estructura implantable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que se presenta en forma de hilo, de película, de barra, de cinta en forma de paralelepípedo de base cuadrada o rectangular, de mecha, de tela tejida o no tejida, de placa, de catéter o de comprimido, incluso de pastilla o también de hilo de sutura.

5. Estructura implantable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, que se presenta en forma de una estructura en sándwich.

6. Procedimiento de fabricación de una estructura implantable flexible para la liberación prolongada y controlada de un principio activo, constituida por una estructura compuesta homogénea con interfaces coherentes y en la que el soporte biorreabsorbible está formado por una mezcla de copolímero amorfo de ácido láctico y de ácido glicólico que posee una relación másica entre las unidades de ácido láctico y de ácido glicólico comprendida en el intervalo de 80/20 a 20/80, preferiblemente en el intervalo de 70/30 a 30/70 y más preferiblemente igual a 50/50 y del 0,5 al 20% en masa, preferiblemente del 5 al 15% en masa, con respecto a la masa del soporte, de un plastificante biocompatible seleccionado entre ácido láctico, un oligómero de ácido láctico o una mezcla de estos compuestos, teniendo dicha mezcla de copolímero y de plastificante un Tg inferior o igual a 15ºC, que comprende las siguientes etapas:

a): una mezcla de los productos que componen la estructura,

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además una etapa d) de tratamiento térmico.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, que es un procedimiento de moldeo por compresión-transferencia, de moldeo por inyección-transferencia, de extrusión o de hilado con etapa preliminar de transferencia.

9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la mezcla de los productos obtenidos en la etapa a) se tritura hasta obtener una granulometría comprendida en el intervalo de 5 a 150 \mum, preferiblemente de 10 a 50 \mum.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el principio activo se selecciona entre anestésicos locales, analgésicos morfínicos o no morfínicos, factores de cicatrización, antiinflamatorios, antibióticos, antifúngicos, corticoides, hormonas, antimitóticos, factores de crecimiento o una mezcla de estos principios activos.

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el principio activo es un anestésico local.