ES2315133B1 - Agentes antituberculosos. - Google Patents
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Abstract
Agentes antituberculosos de fórmula general I y
su uso para la elaboración de composiciones farmacéuticas.
Description
Agentes antituberculosos.
La presente invención se refiere a una familia
de compuestos de fórmula general I, para su uso como agentes
antituberculosos.
\vskip1.000000\baselineskip
La tuberculosis (TB) es una enfermedad
infecciosa latente, provocada principalmente por la micobacteria
Mycobacterium tuberculosis (MTB). Se contagia a través del
ambiente y causa más de 1,6 millones de muertes cada año
(OMS-TDR-2002). Afecta a un tercio
de la población mundial, con mayor incidencia en las regiones menos
favorecidas del planeta (África: infectado el 35% de la población,
América: 18%, Mediterráneo oriental: 29%, Europa: 15%, Sureste
asiático: 44%, Pacífico occidental: 35%) y fue declarada emergencia
de salud mundial en 1993. Cada año, se infecta el 1% de la
población mundial. De ese porcentaje, entre el 5 y el 10%
desarrollarán efectivamente la infección; por lo que se asume que,
sin un esfuerzo coordinado internacional para combatirla, en el año
2020, se alcanzará la cifra de mil millones de personas infectadas
y enfermas y que el numero de muertes en ese año sobrepasaría los
70 millones, debido en gran parte, a la aparición de estirpes de
micobacterias resistentes y multirresistentes a los medicamentos
disponibles y también al incremento de su oportunismo en los casos
de co-infección simultánea SIDA-TB
(cf. Página web de la Organización Mundial de la Salud OMS).
La principal característica diferencial de las
micobacterias, en comparación con otros tipos de microorganismos
patógenos, se relaciona con su especial envoltura celular, de
naturaleza
poliglicósido-polipeptídica-polilipídica,
que protege la célula bacteriana frente a posibles condiciones
ambientales extremas y, particularmente, frente al ataque por
fármacos y otros agentes fisicoquímicos externos (cf. Brennan PJ
et al. 1995. Annu. Rev. Biochem. vol. 64, pp.
29-63).
Los agentes terapéuticos utilizados en el
tratamiento de la tuberculosis se agrupan en dos categorías que se
denominan de primera y segunda línea.
El primer grupo de fármacos, el de los más
accesibles, esta constituido por: isoniazida, rifampicina,
pirazinamida, etambutol (EMB) y estreptomicina. Dentro de este
grupo, el EMB es un agente bacteriostático, poco tóxico, pero no
demasiado potente, cuya estructura (i), contiene dos unidades de
\beta-aminoalcohol, en una distribución
pseudosimétrica y localizada en los extremos de una unidad central
de 1,2-etilenodiamina (cf. Myers JP, 2005, Curr.
Opin. Infect. Dis, vol. 18, pp. 133-40;
Blumberg, HM, et al., 2003, Am. J. Respir. Crit. Care
Med. Vol. 167, pp. 603).
Desde el punto de vista mecanistico, aunque no
esté aún totalmente esclarecido, se acepta que el EMB afecta el
metabolismo de los ácidos nucleicos e inhibe específicamente la
arabinosil transferasa de la micobacteria, impidiendo o perturbando
la formación de arabinogalactosa y del lipoarabinomanano, que son
elementos básicos y forman parte de los glicolípidos dominantes en
la envoltura de la MTB (cf. Forbes M, et al., 1965,
J Bacterial, vol. 89, pp. 1299-1305; Killburn
JO, et al., 1981, Antimicrob. Agents Chemother, vol.
19, pp. 346-48; Takayama K. et al., 1989,
Antimicrob. Agents Chemother, vol. 33, pp.
1493-99).
Por otro lado, la esfingosina (SPH, ii), es un
componente natural de los fosfolípidos de membrana de los
organismos vivos, que se biosintetiza a partir de serina y de ácido
palmítico. Contiene una cadena lineal larga, con una instauración
olefínica, un grupo amina y dos funciones hidroxilo. Activada por
fosforilación se incorpora en la esfingomielina, en las ceramidas y
en otra serie de segundos mensajeros, involucrados en diversos
procesos quimiofisiológicos de la célula. Las ceramidas, que tienen
una función importante en la estabilidad de las membranas, están
relacionadas con otro grupo de compuestos lipídicos presentes en la
envoltura de la célula de la micobacteria, los ácidos micólicos, un
grupo de ácidos grasos con cadenas extraordinariamente largas,
entre 60 y 90 átomos de carbono, que contienen algunas funciones
hidroxilo, ramificaciones de metilo y anillos de ciclopropano (cf.
Barry CE, et al., 1998, Proq. Lipid Res., vol. 37,
pp.143-79).
En la actualidad, la TB se considera una
enfermedad de la pobreza. Los agentes de primera línea, los
más accesibles, desarrollados hace más de 40 años, no son adecuados
para tratar con eficacia las infecciones resistentes y la
utilización de los agentes de segunda línea, además de ser menos
accesibles, no presenta garantías claras de eficacia.
En la presente invención, se describen
aminoalcoholes y diaminas ciclolipídicos, de tamaño molecular
discreto y algunos de sus derivados y análogos, como también
epóxidos y aziridinas de naturaleza lipídica, intermediarios en las
síntesis, que poseen actividad considerable in vitro frente
a estirpes de MTB sensibles (S), polirresistentes (PDR) y
multirresistentes (MDR) a los fármacos antituberculosos de primera
línea. Adicionalmente, algunos elementos seleccionados entre los
activos in vitro, en la forma que se describe más adelante,
también han demostrado su utilidad terapéutica, mediante ensayos
in vivo sobre ratones infectados con cepas S y cepas
resistentes a todos los fármacos de primera línea (TDR).
Los compuestos de la presente invención son
útiles frente a la TB multirresistente, con más eficacia incluso
que contra la sensible.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula general I, para su
uso como medicamento, preferiblemente como agente
antituberculoso.
El compuesto de fórmula general I es:
o una sal, isómero, profármaco o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
R^{1} es un radical, sustituido o no
sustituido, lineal o ramificado, que se selecciona entre el grupo
que consiste en alquilo (C_{4}-C_{20}),
alquenilo (C_{4}-C_{20}), alquilideno
(C_{4}-C_{20}), arilalquilo
(Ar-C_{1} a Ar-C_{12}),
arilalquenilo (Ar-C_{3} a
Ar-C_{12}) o arilalquilideno
(Ar-C_{1} a Ar-C_{12}). R^{1}
puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono del
anillo.
\global\parskip0.930000\baselineskip
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son iguales
o distintos y se seleccionan cada uno, de forma independiente, del
grupo formado por hidrógeno (H); alquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido;
hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o no
sustituido; alcoxialquilo (C_{1}-C_{10})
sustituido o no sustituido; alquenilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido;
arilo, sustituido o no sustituido; arilalquilo
(Ar-C_{1} a Ar-C_{12})
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido;
heteroarilaiquilo (Het-C_{1} a
Het-C_{12}) sustituido o no sustituido; un grupo
acilo, o alcoxicarbonilacilo, alcoxicarbonilo, hidroxiacilo o
hidroxicarbonilacilo y cualquiera de sus posibles sales, ésteres
orgánicos e inorgánicos o amidas.
X e Y son iguales o distintos y representan cada
uno, de forma independiente, un átomo de Nitrógeno (N) o de Oxígeno
(O), configurando estructuras de aminoalcohol, diamina o diol y sus
derivados.
m tiene valores comprendidos entre 1 y 6,
preferiblemente entre 1 y 4 y más preferiblemente 3 ó 4.
Cuando X es Oxígeno R^{3} no existe y cuando Y
es Oxígeno R^{5} no existe.
La configuración geométrica relativa de los
sustituyentes unidos a los sistemas cíclicos puede ser cis o
trans. Siendo preferible la forma trans.
El símbolo 100 incluye ambas y
cada una de las configuraciones absolutas R o S de
los correspondientes estereocentros.
Se incluyen también compuestos en los que uno de
los sustituyentes R^{2} (R^{3}, R^{4} o R^{5}) es un
espaciador polimetilénico, de tamaño entre 2 y 4 unidades, que une
dos restos moleculares simétricos o no simétricos.
En una realización preferida de la presente
invención, los compuestos con actividad antituberculosa presentan
valores de m igual a 4; X es nitrógeno, Y es oxígeno, R^{2} y
R^{4} son hidrógeno, R^{3} es un alquilo
(C_{3}-C_{10}) y R^{1} es un alquilo
(C_{10}-C_{14}) o un alquilideno
(C_{10}-C_{14}).
En una realización más preferida de la presente
invención, los compuestos con actividad antituberculosa presentan
valores de m igual a 4, X es nitrógeno, Y es oxígeno, R^{2} y
R^{4} son hidrógeno, R^{3} es un alquilo
(C_{4}-C_{6}) y R^{1} es un alquilo
(C_{12}-C_{14}).
En otra realización de la presente invención,
los compuestos con actividad antituberculosa presentan valores de m
igual a 4, X es nitrógeno, Y es oxígeno, R^{2} y R^{4} son
hidrógeno, R^{3} es un alquilo (C_{3}-C_{6}) y
R^{1} es un alquilideno (C_{10}-C_{14}).
En otra realización más de la presente
invención, los compuestos con actividad antituberculosa presentan
valores de m igual a 4; X es oxígeno, Y es nitrógeno, R^{2} y
R^{4} son hidrógeno, R^{5} es un alquilo
(C_{2}-C_{6}) y R^{1} un alquilideno
(C_{10}-C_{16}).
Aún en otra realización más de la presente
invención, los compuestos con actividad antituberculosa presentan
valores de m igual a 4, X e Y son nitrógeno, R^{2} y R^{4} son
hidrógeno, R^{3} y R^{5} son alquilo
(C_{2}-C_{6}) y R^{1} un alquilideno
(C_{10}-C_{16}).
En otra realización más preferida de la presente
invención X (o Y) está unido a los carbonos 1 y 2 representados en
la fórmula I y comprende los compuestos de fórmula general II, que
corresponden a compuestos con estructura bicíclica.
Cuando X (o Y) está unido simultáneamente a los
carbonos 1 y 2 representados en la fórmula I, el grupo
YR^{4}R^{5} (o respectivamente el XR^{2}R^{3}) no
existe.
Los compuestos de fórmula II sirven, a su vez,
como intermediarios de las síntesis para la obtención de los
compuestos de fórmula I.
Sobre estas estructuras se han incorporado, en
agrupaciones adecuadas diversas y, principalmente, sobre sistemas
carbocíclicos como los descritos anteriormente, algunas cualidades
estructurales parciales del agente terapéutico EMB y otras del
aminodiol biosintético natural SPH, para conseguir compuestos
activos contra la micobacteria MTB y clínicamente eficaces
frente a la tuberculosis resistente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De forma general, el radical R^{1}, presente
en las formulas generales I, y II, es un grupo alquilo, alquenilo o
alquilideno, de entre 4 y 20 átomos de carbono, preferiblemente
entre 10 y 16 átomos de carbono, más preferiblemente entre 10 y 14
átomos de carbono; o un grupo arilalquilo o arilalquilideno entre
Ar-C_{1} y Ar-C_{12},
preferiblemente de Ar-C_{1} a
Ar-C_{6}; o un grupo arilalquenilo entre
Ar-C_{3} y Ar-C_{12},
preferiblemente de Ar-C_{3} a
Ar-C_{6}.
En una realización preferida de la presente
invención, los compuestos de fórmula I tienen los siguientes
radicales: X es nitrógeno, R^{1} es un alquilo
(C_{12}-C_{16}), R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), bencilo,
t-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo,
hidroxicarbonilpropionilo, hidroxicarbonilbutirilo o
etoxicarbonilbutirilo, R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{4} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{5}-C_{6}), etoxicarbonilbutirilo o arilo, y
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o
no existe cuando Y es oxígeno. Más preferiblemente X es nitrógeno,
R^{1} es un alquilo (C_{12}-C_{14}), R^{2}
es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o
t-butoxicarbonilo, R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}), R^{4} es hidrógeno o arilo y
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o
no existe cuando Y es oxígeno
En otra realización preferida, el grupo R^{1}
es aquel seleccionado entre los grupos decilo, laurilo, miristilo,
palmitilo, estearilo, araquidilo, oleilo, decilideno, laurilideno,
miristilideno, palmitilideno, estearilideno, araquilideno,
oleilideno, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo,
fenilhexilo, feniloctilo, cinamilo, bencilideno, fenetilideno,
fenilpropilideno, fenilbutilideno, fenilhexilideno o
feniloctilideno.
En otra realización preferida de la presente
invención, los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma
independiente entre elementos del grupo que comprende: hidrógeno,
grupos alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, con
tamaños de C_{1} a C_{10} y con preferencia de C_{4} a
C_{6} para alquilo y alquenilo y de C_{2} a C_{4} para los
hidroxialquilos y alcoxialquilos. Comprende así mismo, grupos arilo,
preferiblemente fenilo, arilalquilo y arilalquenilo,
preferiblemente de Ar-C_{1} a
Ar-C_{12} y heteroarilo y heteroarilalquilo,
preferiblemente de Het-C_{1} a
Het-C_{12}. Comprende también grupos acilo,
hidroxiacilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoacilo,
hidroxicarbonilacilo y alcoxicarbonilacilo.
Más preferidamente, los radicales R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno de forma
independiente del grupo que comprende, etilo, propilo, butilo,
hexilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo,
fenetilo, cinamilo, todos ellos pueden estar a su vez sustituidos o
no, furilo, (por ejemplo 2-furilo y
2-furiletilo), tienilo (por ejemplo
2-tienilo y 2-tieniletilo), acetilo,
hidroxiacetilo, glicinilo, metoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, hemisuccinilo o
hemiglutarilo.
En una realización preferida de la presente
invención, en compuestos de fórmula II, X es nitrógeno y está unido
simultáneamente a los carbonos 1 y 2, m es 4, R^{2} es hidrógeno,
alquilo (C_{3}-C_{12}) o arilalquilo
(Ar-C_{1} a Ar-C_{6}) y
R^{1} es un grupo alquilo o alquilideno
(C_{10}-C_{14}). Más preferiblemente, X es
nitrógeno y R^{3} es hidrógeno.
Todos los compuestos anteriormente descritos
pueden existir en formas de esteroisómeros, epímeros y
enantiómeros; de manera que la configuración de los sustituyentes
unidos a los sistemas cíclicos puede seleccionarse como cis
o trans, con preferencia para los esteroisómeros
trans. La configuración de las instauraciones olefínicas
puede seleccionarse como E o Z, con preferencia para los
esteroisómeros Z.
Dentro de los distintos tipos y variaciones
consideradas en este documento, son sustancias aún más preferibles,
debido a su mayor potencia antimicobacteriana (ver tabla 1 en los
ejemplos), las representadas por las estructuras siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las referencias, en el presente documento, a
grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención, se
refieren al resto especificado que puede sustituirse en una o más
posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo
grupos alquilo, incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a
aproximadamente 14 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono y, más preferiblemente, 1 - 3
átomos de carbono; grupos alquenilo incluyendo grupos que tienen uno
o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 14 átomos
de carbono o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono;
hidroxilo; acilo (C_{1}-C_{6}) tales como
acetilo o similares; alcoxicarbonilacilo; alcoxicarbonilo;
hidroxiacilo o hidroxicarbonilacilo.
Los autores de la presente invención han
preparado compuestos de este tipo con finalidad terapéutica, y
presentan ejemplos y resultados de la evaluación antimicobacteriana
in vitro, de la evaluación antituberculosa in vivo, y
de la preparación sintética de los compuestos que se consideran en
la presente invención.
Los compuestos de estructuras generales I y II
se obtienen con rendimientos variables, mediante procesos químicos
controlados y configurados expresamente para sintetizarlos,
partiendo de materias primas comunes, mediante transformaciones
generalmente conocidas y, en la mayoría de los casos, ya utilizadas
anteriormente según el estado de la técnica. La presente invención
también comprende los compuestos intermedios de las síntesis, con
sus variantes y derivados.
De acuerdo con otro aspecto de esta invención,
varios grupos de compuestos de las, fórmulas generales I y II, se
prepararon mediante secuencias de reacciones como las que se
presentan resumidas en los Esquemas 1, y diversos ejemplos
concretos y representativos de los compuestos activos frente a
MTB, se describen y caracterizan química y biológicamente en
apartados posteriores de este documento:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Reactivos:
i:
CH_{3}(CH_{2}),CH_{2}^{+}PPh_{3}
Br^{-}/nBuLi/THF/-78ºC. ii:
R^{1}R^{2}NH/MeCN/LiClO_{4}/50-60ºC. iii:
H^{2}/Pd/C(10%)/MeOH. iv: AcOH/AcOEt. v:
DIAD/PPh_{3}/MTBE. vi: MsCl/pyr. vii:
R^{1}R^{2}NH/LiClO_{4}/MeCN/\Delta. viii: AcOH, AcOEt, 0ºC;
ix: NH_{4}OH/MeOH. x: NaN_{3}/DMF/\Delta. xi: a)
pTsNHNH_{2}/MeOH; b) NaH/tolueno/\Delta; xii:
mCPBA/CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3}; xiii:
NH_{2}(CH_{2})_{n}NH_{2}/LiClO_{4}/MeCN/\Delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquemas
1
Se han efectuado separaciones de
diasteroisómeros y resoluciones de enantiómeros, basadas en
reacciones con aminas o ácidos quirales. Ver esquemas 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos:
i:
(R)-1-feniletilamina/AcOEt.
ii: Ac_{2}O/piridina. iii: ácido
(S)-MPA/DCC,DMAP/CH_{2}Cl_{2}. iv:
KOH(5%)/MeOH. v: H_{2}/Pd-C/MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquemas
3
Otro aspecto de la presente invención comprende
una composición farmacéutica con cualquiera de los agentes
antituberculosos descritos anteriormente o cualquiera de sus
mezclas, además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de
ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente
invención.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de
manifiesto las particularidades de las preparaciones, la potencia
de su acción bactericida sobre micobacterias sensibles y
resistentes, cultivadas in vitro, y su eficacia
antituberculosa en el tratamiento de animales infectados.
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Ejemplo
1
Ejemplos
1a
Al iluro formado en 50 ml de THF y en atmósfera
de argón haciendo reaccionar 5,75 g de bromuro de
tetradecilfosfonio y 7,3 mL de disolución de nBuLi 1,6 M en
hexano, a -78ºC, se añadió goteando una disolución de 0,60 g de
oxido de ciclohexenona en 10 mL de THF. Se dejó hasta alcanzar la
t.a. durante 6 h. El crudo de reacción, por cromatografía condujo a
1,3 g de óxido de 3-tetradecilidenciclohexeno,
II-312, aceitoso. IR máx: 2950, 2850, 1710, 1431,
1465 y 940 cm^{-1} EM: 292 (5), 123 (74), 110 (100), 82,00
(36).
Se hicieron reaccionar 100 mg de la epoxiolefina
II-312 con 69 \muL de hexilamina y 55 mg de
LiClO_{4} en 20 mL de MeCN seco. El crudo se purificó por
cromatografía, eluyendo con MTBE, obteniéndose 120 mg del
(Z)-trans-2-hexilamino-3-tetradecilidenciclohexanol,
I-40612, como aceite amarillento. IR máx: 3450,
2925, 2852, 1630, 1467, 1080, 979 cm^{-1}. EM: 393,45 (4), 210,20
(100).
180 mg de I-40612, en 10 mL de
MeOH, se mantuvieron a t.a., agitando durante 24 h, en atmósfera de
H_{2} con ligera sobrepresión y en presencia de 24 mg de Pd/C
(10%). El crudo en AcOEt se lavó con NH_{4}OH (10%), se procesó
de forma ordinaria para obtener 182 mg de
1,2-trans-1,3-cis-2-hexilamino-3-tetradecilciclohexanol,
I-5012, como aceite casi incoloro. IR máx: 3300,
2920, 2853 y 1460 cm^{-1}. EM: 367,40 (38), 184,15 (100), 324,35
(21).
Datos de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H
y ^{13}C de compuestos representativos en Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1b
1,30 g de I-40612, en las
condiciones de la reacción de Mitsunobu, se hicieron reaccionar
durante 16 h con 1,5 mL de DIAD, en presencia de 1,05 g de
PPh_{3}. Al finalizar la reacción se filtró por celita, se evaporó
y purificó por cromatografía, obteniéndose 1,0 g de la aziridina
II-13612, como aceite poco coloreado. IR
máx: 2930, 2855, 1459, 1372, 1104 cm^{-1}. EM: 375,5 (15),
206,20 (100), 192,25 (41); 304,30 (26).
64 mg de la aziridina II-13612,
se disolvieron en 2 mL de AcOEt y 2 mL de AcOH glacial. Después de
40 min de reacción, se obtuvieron 78 mg de un crudo, que se
resolvió por cromatografía, resultando 53 mg de
I-1161512 y 10 mg de cis
I-1261512, ambos aceitosos y ligeramente
amarillentos con propiedades muy semejantes. IR máx:
I-1161512: 3370, 2925, 2854, 1738, 1460, 1360,
1238, 961 cm^{-1}; I-1261512: 3376, 2924, 2854,
1736, 1624, 1458 cm^{-1}. EM (I-1161512): 375,40
(M^{+}, 15) 206,10 (100).
A 63 mg del acetoxiderivado
I-1141512, en 10 mL de MeOH, se agregaron varios
cristales de p-TsOH, se mantuvo a reflujo 6 h, se evaporó,
manipuló el crudo convenientemente y por cromatografía, se
obtuvieron 8 mg del compuesto metoxilado I-114112,
aceite incoloro, y 38 mg del alcohol I-114012, como
aceite amarillento.
Propiedades de I-114112: IR máx:
2950, 2854, 1610, 1463, 1222, 1070, 940 cm^{-1}; EM: 379,35
(M^{+}, 2); 348,35 (5); 112,05 (100).
Propiedades de I-114012: IR máx:
3377, 2924, 2854, 1460, 1120, 1022 cm^{-1}. EMAR: 366,3731
(M+H^{+}); teor. 366,3730;
Datos de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H
y ^{13}C de compuestos representativos en Tabla 1.
\newpage
Ejemplos
1c
Se mezclaron 134 mg de la hexilaziridina
II-13612, con 57 mg de BnNH_{2} y 58 mg de
LiClO_{4}. La mezcla, se calentó a 70ºC hasta la desaparición de
la aziridina (24 h). Del crudo, por cromatografía y elución con
MTBE, se obtuvieron 140 mg de la diamina I-186712,
sólida con p.f. = 115ºC. IR máx: 3300, 3100, 2924, 2854, 1602,
1460, 1109, 972, 730, 700 cm^{-1}. EMAR: 477,5169 (M+H^{+});
teor. 477,5142.
33 mg de la diamina I-186712, se
hidrogenaron en presencia de 5 mg de Pd/C (10%), en MeOH durante 15
h. Por cromatografía del crudo se aislaron 17 mg de la diamina
saturada I-190612, aceitosa. EMAR: 395,4371
(M+H^{+}); teor. 395,4360.
Datos de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H
y ^{13}C de compuestos representativos en Tabla 1.
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Ejemplos
1d
A 260 mg de la
4-tetradecilciclohexanona I-3012,
disueltos en 10 mL de MeOH, se le añadieron 163 mg de
p-TsNHNH_{2}. La mezcla se mantuvo a t.a. durante 1 h y
después se enfrió, para cristalizar 253 mg de hidrazona, que se
utilizaron en la etapa siguiente. Sobre 34 mg de NaH limpio, se
añadió la hidrazona anterior disuelta en 10 mL de tolueno seco. Se
refluyó durante 6 h, y se finalizó con dos gotas de agua. El crudo
de reacción se cromatografió, obteniéndose 150 mg de la olefina
I-3112, líquida incolora. A 65 mg de esta olefina y
70 mg de KHCO_{3} en 5 mL de CH_{2}Cl_{2}, se adicionaron
lentamente 82 mg de ácido m-cloroperbenzoico disueltos en 2
mL de CH_{2}Cl_{2} y se dejó reaccionar durante 45 minutos a
t.a. Se añadieron 3 mL de una disolución acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{7} (5%) y se extrajo el producto, que
cromatografiado, dio lugar a 48 mg del epóxido
II-3212, aceite incoloro. IR máx: 2923, 2853, 1461,
1257, 974, 794, 549 cm^{-1}. EMAR: 295,3001 (M+H^{+}), teor.
295,2995.
Se calentaron a reflujo 42 mg del epóxido
II-3212 con 22 mg de hexilamina y 23 mg de
LiClO_{4} en 5 mL de MeCN seco. Pasadas 24 h se finalizó la
reacción y del crudo por cromatografía, se obtuvieron 5 mg de
2-hexilamino-4-tetradecilciclohexanol,
I-330612, y 6 mg de
2-hexilamino-5-tetradecilciclohexanol
I-346012, ambos sólidos amari-
llentos.
llentos.
Propiedades de I-330612: IR máx:
3387, 2930, 2854, 1643, 1460, 1373, 1077, 724 cm^{-1}. EM: 395,55
(M+, 2); 140,25 (100); 324,45 (25).
Propiedades de I-346012: IR máx:
3385, 2930, 2855, 1643, 1460, 1370, 1078, 725 cm^{-1}. EM: 395,55
(M^{+}, 2); 198,25 (100); 324,45 (25); 337,55 (44).
Datos de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H
y ^{13}C de compuestos representativos en Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
2
Diversos compuestos de las fórmulas I y II,
presentan efectos microbicidas considerables sobre Mycobacterium
tuberculosis, actuando tanto sobre estirpes sensibles (S) como
sobre multifarmacorresistentes (MDR), en comparación con los
agentes terapéuticos de primera línea.
Protocolo:
La evaluación in vitro se llevó a cabo
por triplicado, según la microtécnica de Alamar Azul, siguiendo el
protocolo descrito por Jiménez-Arellanes
(Jiménez-Arellanes, A. et al. Phytother.
Res. 2003, vol. 17 (8), pp. 903), sobre cepas H37Rv
(ATCC), Rockville, MD, USA; y CIBIN/UMF 15:99 (en adelante
CIBIN-99), resistente a todos los fármacos
antituberculosos de primera línea, que fue obtenida de pacientes
ingresados en el Hospital del Seguro Social mexicano, de Monterrey,
NL, México.
Resultados de la evaluación:
Los resultados de actividad in vitro
hallados, según el protocolo citado, para distintos compuestos de
esta invención, se ilustran en la Tabla 2, que muestra los valores
de Concentración Inhibitoria Mínima (CIM, \muM), en comparación
con el agente clínico de referencia etambutol (EMB).
Se aprecia en la tabla, que un gran número de
compuestos evaluados en esta invención, resultan más potentes
(valores de CIM menores que 7,2 \muM) que el agente de uso
clínico EMB frente a la micobacteria H37Rv, sensible a los fármacos
de primera línea y un mayor número aún (valores de CIM menores que
58 \muM), lo son frente a la estirpe CIBIN-99,
resistente a todos los fármacos de primera línea.
Claims (15)
1. Uso del compuesto de fórmula general I,
o una sal, isómero, profármaco o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración
de una composición para su empleo como medicamento en el
tratamiento de la tuberculosis y/o de la tuberculosis resistente,
donde:
R^{1} es un radical sustituido o no
sustituido, lineal o ramificado, que se selecciona entre el grupo
que consiste en alquilo (C_{4}-C_{20}),
alquenilo (C_{4}-C_{20}), alquilideno
(C_{4}-C_{20}), arilalquilo
(Ar-C_{1} a Ar-C_{12}),
arilalquenilo (Ar-C_{3} a
Ar-C_{12}) o arilalquilideno
(Ar-C_{1} a Ar-C_{12}). Puede
estar unido a cualquiera de los átomos de carbono del anillo.
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, son iguales
o distintos y se seleccionan cada uno de forma independiente del
grupo formado por hidrógeno (H); alquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido;
hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o no
sustituido; alcoxialquilo (C_{1}-C_{10})
sustituido o no sustituido; alquenilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido; arilo
sustituido o no sustituido; arilalquilo (Ar-C_{1}
a Ar-C_{12}) sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido; heteroarilalquilo
(Het-C_{1} a Het-C_{12})
sustituido o no sustituido; o un grupo acilo, alcoxicarbonilacilo,
alcoxicarbonilo, hidroxiacilo o hidroxicarbonilacilo y cualquiera
de sus sales, ésteres orgánicos e inorgánicos o amidas.
X e Y son iguales o distintos y representan cada
uno de forma independiente un átomo de Nitrógeno (N) o de Oxígeno
(O).
m tiene valores comprendidos entre 1 y 6.
Cuando X está unido a los carbonos 1 y 2
representados en la fórmula I, Y, R^{4} y R^{5} no existen.
Cuando Y está unido a los carbonos 1 y 2 representados en la
fórmula I, X, R^{2} y R^{3} no existen.
Cuando X es Oxígeno R^{3} no existe y cuando Y
es Oxígeno R^{5} no existe.
2. Uso del compuesto según la reivindicación
anterior en el que el radical R^{1} se selecciona entre el grupo
que consiste en alquilo (C_{10}-C_{16}),
alquenilo (C_{10}-C_{16}) o alquilideno
(C_{10}-C_{16}), arilalquilo
(Ar-C_{1} a Ar-C_{6}),
arilalquenilo (Ar-C_{3} a
Ar-C_{6}) o arilalquilideno
(Ar-C_{1} a Ar-C_{6}).
3. Uso del compuesto según la reivindicación
anterior, en el que el radical R^{1} se selecciona entre el grupo
que consiste en alquilo (C_{10}-C_{14}), o
alquilideno (C_{10}-C_{14}).
4. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que m es 4; X es nitrógeno, Y es
oxígeno, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, R^{3} es un alquilo
(C_{3}-C_{10}) y R^{1} es un alquilo
(C_{10}-C_{14}) o un alquilideno
(C_{10}-C_{14}).
5. Uso del compuesto según la reivindicación
anterior en el que el radical R^{1} es un alquilo
(C_{12}-C_{14}) y R^{3} es un alquilo
(C_{4}-C_{6}).
6. Uso del compuesto según la reivindicación 4,
en el que el radical R^{1} es un alquilideno
(C_{10}-C_{14}) y R^{3} es un alquilo
(C_{3}-C_{6}).
7. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, en el que m es 4; X es oxígeno, Y es
nitrógeno, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, R^{5} es un alquilo
(C_{2}-C_{6}) y R^{1} un alquilideno
(C_{10}-C_{16}).
8. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, en el que m es 4; X e Y son nitrógeno,
R^{2} y R^{4} son hidrógeno, R^{3} y R^{5} son alquilo
(C_{2}-C_{6}) y R^{1} un alquilideno
(C_{10}-C_{16}).
9. Uso del compuesto según las reivindicaciones
1 o 2, en el que X está unido simultáneamente a los carbonos 1 y 2,
quedando representado por la siguiente fórmula:
10. Uso del compuesto según reivindicación
anterior en el que m es 4; R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{3}-C_{12}) o arilalquilo
(Ar-C_{1} a Ar-C_{6}) y R^{1}
es un alquilo o un alquilideno
(C_{10}-C_{14}).
11. Uso del compuesto según reivindicación
anterior en el que X es nitrógeno y R^{3} es hidrógeno.
12. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X R^{2}R^{3} o
YR^{4}R^{5} son un grupo carboxilo en forma de ácido libre,
sal, éster o amida libre o N-sustituida.
13. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el radical R^{1} es
seleccionado entre el grupo que consiste en decilo, laurilo,
miristilo, palmitilo, estearilo, araquidilo, oleilo, decilideno,
laurilideno, miristilideno, palmitilideno, estearilideno,
araquilideno, oleilideno, bencilo, fenetilo, fenilpropilo,
fenilbutilo, fenilhexilo, feniloctilo, cinamilo, bencilideno,
fenetilideno, fenilpropilideno, fenilbutilideno, fenilhexilideno,
feniloctilideno.
14. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma
independiente del grupo formado por hidrógeno, etilo, propilo,
butilo, hexilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo,
fenetilo, cinamilo (sustituidos o no) furilo, tienilo, acetilo,
hidroxiacetilo, glicinilo, hemisuccinilo o hemiglutarilo.
15. Uso de una composición farmacéutica para el
tratamiento de tuberculosis, que comprende alguno de los compuestos
de fórmula general I ó II, aislado o asociado a otros fármacos,
además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES200602940A ES2315133B1 (es) | 2006-11-17 | 2006-11-17 | Agentes antituberculosos. |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602940A ES2315133B1 (es) | 2006-11-17 | 2006-11-17 | Agentes antituberculosos. |
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|---|---|
| ES2315133A1 ES2315133A1 (es) | 2009-03-16 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200602940A Expired - Fee Related ES2315133B1 (es) | 2006-11-17 | 2006-11-17 | Agentes antituberculosos. |
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|---|---|---|---|---|
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2006
- 2006-11-17 ES ES200602940A patent/ES2315133B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-15 WO PCT/EP2007/062381 patent/WO2008059014A2/en active Application Filing
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHINI, M. y col. Metal salts as new catalysts for mild and efficient aminolysis of oxiranes. Tetrahedron Letters,1990, Vol. 31, N$^{o}$ 32, páginas 4661-4664. Todo el documento en especi l\\ página 4662. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| WO2008059014A3 (en) | 2008-09-18 |
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