ES2314457T3 - Asociacion de un antagonista de los receptores tp y de clopidogrel. - Google Patents

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Abstract

Asociación del compuesto (A) de fórmula (I), eventualmente en forma de isómero óptico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de clopidogrel, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula)

Description

Asociación de un antagonista de los receptores TP y de clopidogrel.
La nueva invención tiene por objeto la asociación de un antagonista específico de los receptores TP y de clopidogrel.
El tromboxano A_{2} (TXA_{2}) es un metabolito inestable del ácido araquidónico que está implicado en la patogénesis de numerosas enfermedades cardiovasculares. El tromboxano A_{2} es un potente activador plaquetario, pero también un potente vasoconstrictor que tiene propiedades proliferativas y pro-adhesivas celulares.
El TXA_{2} y otros metabolitos del ácido araquidónico, tales como endoperóxidos (PGG_{2}-PGH_{2}), HETE e isoprostanos, ejercen su actividad por medio de los receptores denominados comúnmente receptores TP (tromboxano-prostaglandinas-endoperóxidos).
La solicitud de patente US 2003/0109543 describe el efecto antiplaquetario sinérgico de una asociación de clopidogrel y de ifetroban, un antagonista del TXA_{2}, en un modelo de trombosis renal.
Recientemente se han llevado a cabo numerosos trabajos de investigación con el objeto de prevenir los fenómenos relacionados con la producción excesiva de tromboxano A_{2} en los sistemas cardiovascular y neurovascular. Entre estos antagonistas, los descritos en la patente EP 648 741 han demostrado ser antagonistas potentes y selectivos de los receptores TP, activos por vía oral y con una larga duración de acción.
Más en particular, el compuesto (A) de fórmula (I):
1
en forma racémica o de isómero ópticamente puro, así como de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, ha demostrado ser un potente anti-aterotrombótico.
El compuesto A es un antagonista específico de los receptores TP, más en particular un antagonista específico del tromboxano A_{2} y de los receptores de prostaglandinas-endoperóxidos (PGG_{2}-PHG_{2}), lo que le confiere un potente efecto aterotrombótico.
En general, la formación de un trombo tras la ruptura de una placa de ateroma resulta de la interacción entre las plaquetas circulantes y el colágeno de la lámina basal del endotelio vascular expuesta al flujo sanguíneo. Este fenómeno se denomina aterotrombosis.
El colágeno está presente en la lámina basal de la pared vascular y es el factor determinante de la trombogenicidad de las lesiones ateromatosas tanto en el hombre como los animales.
La adhesión plaquetaria a las fibras del colágeno interviene vía el receptor al colágeno e implica la adhesión de las plaquetas, su activación y su agregación.
La activación de las plaquetas va acompañada de la liberación de dos agonistas principales, el ADP y el tromboxano A_{2}, que se unen a sus receptores respectivos (P2Y, TP) sobre las plaquetas adyacentes y amplifican la adhesión y la agregación plaquetaria.
El ADP también está presente en la sangre como mediador circulante, mientras que el tromboxano A_{2} es un potente mediador secundario formado en las plaquetas activadas por ácido araquidónico vía la ciclooxigenasa 1.
El tromboxano A_{2} no solamente favorece la trombosis, sino que induce igualmente a un disfuncionamiento de la pared vascular (vasoconstricción) y favorece la proliferación y la infiltración inflamatoria de la pared.
Entre los tratamientos antiplaquetarios disponibles actualmente, la aspirina permite la inhibición de la producción plaquetaria debidad al tromboxano A_{2}, el clopidogrel, en cuanto a esto, inhibe la agregación plaquetaria inducida por el ADP.
El ADP y el tromboxano A_{2} juegan un papel importante y complementario en la formación del trombo arterial.
El compuesto A actúa bloqueando la agregación plaquetaria inducida por el tromboxano A_{2} y los otros ligandos de los receptores TP, sea cual fuere su origen, plaquetario o extraplaquetario.
Actúa además inhibiendo la vasoconstricción inducida por el tromboxano A_{2} y oponiéndose al disfuncionamiento endotelial y a la proliferación, así como a la inflamación de la pared vascular.
Ahora hemos descubierto en el hombre que la asociación del compuesto A con clopidogrel sorprendentemente permite obtener una sinergia de actividad antitrombótica.
En efecto, el compuesto A y el clopidogrel, actuando en vías completamente diferentes de la agregación plaquetaria, era particularmente juicioso asociar estos dos compuestos con el fin de considerar un nuevo intento terapéutico.
De forma sorprendente se ha comprobado que la asociación del compuesto A y del clopidogrel permitía obtener una importante sinergia de actividad que ninguna enseñanza de la literatura podría prever. Esta asociación ha permitido mejorar el efecto antitrombótico, evaluado por la inhibición de la agregación plaquetaria ex-vivo inducida por el colágeno.
En este ensayo se ha demostrado que la actividad antitrombótica del compuesto A se potencia en presencia de clopidogrel y aumenta de forma extremadamente importante y totalmente no previsible. Además, esta asociación presenta un buen perfil de tolerabilidad.
En las asociaciones según la invención, el compuesto (A) y el clopidogrel pueden presentarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales de adición del compuesto (A) se pueden citar, a título no limitativo, las sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo sales de sodio, de potasio, de terc-butilamina, de dietilamina.
Preferentemente la sal utilizada será la sal de sodio.
Entre las sales de adición del clopidogrel, es preferente el hidrogenosulfato.
En las asociaciones según la invención, el compuesto (A) preferentemente tiene la configuración absoluta (R).
La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que incluyen una asociación del compuesto (A) y de clopidogrel, eventualmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar, más en particular, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos.
La posología es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la edad y el peso del paciente.
En las composiciones según la invención, las cantidades de los principios activos se encuentran comprendidas entre 1 y 300 mg para el compuesto (A) y entre 10 y 600 mg para el clopidogrel.
Por consiguiente, las composiciones según la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en las que se ve implicada la activación de los receptores TP, así como para el tratamiento de las consecuencias de estas enfermedades. Estas condiciones incluyen el síndrome coronario agudo, la angina estable o inestable, el disfuncionamiento endotelial, enfermedades vasculares relacionadas con la aterosclerosis, hipertensión, diabetes, insuficiencia cardiaca, la prevención y el tratamiento de trastornos del sistema vascular, cardiovascular o neurovascular, y trastornos tromboembólicos asociados particularmente con la aterosclerosis, la fibrilación auricular, los eventos quirúrgicos invasivos en cardiología, neurología, patología vascular y radiología (angioplastia, colocación de stents, puenteados, catéteres...).
Medida de la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por colágeno
Se administraron 10 mg del compuesto A y 75 mg de clopidogrel vía oral durante tres días a 18 voluntarios tratados previamente con 75 mg de clopidogrel durante 7 días. El efecto de la asociación del compuesto A y del clopidogrel se comparó con los efectos del compuesto A y del clopidogrel administrados por separado.
En este ensayo, el porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria ex-vivo inducida por colágeno (5 \mug/ml) se calculó por medida de la agregación plaquetaria en plasma citrado rico en plaquetas (PRPc) con ayuda de un medidor de la agregación plaquetaria.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
-
la administración del compuesto A solo conduce a un 35% de inhibición,
-
la administración del clopidogrel solo conduce a un 11% de inhibición,
-
la administración de la asociación del compuesto A y de clopidogrel conduce a un 62% de inhibición.
Los resultados muestran muy claramente que la administración de estos dos compuestos en asociación permite obtener un efecto sinérgico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno.
Así, este efecto antiagregante obtenido gracias a la asociación es superior a la suma de los efectos de los dos productos tomados por separado. Nada en la literatura podía dejar entrever este tipo de resultado.
Los resultados sugieren que esta asociación puede mostrarse beneficiosa en condiciones agudas o crónicas, donde es necesario un efecto antitrombótico aumentado asociado a un efecto vascular (encargándose en caso de aguda o de prevención secundaria de las enfermedades neurovasculares o cardiovasculares...).

Claims (10)

1. Asociación del compuesto (A) de fórmula (I), eventualmente en forma de isómero óptico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de clopidogrel, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
2
2. Asociación según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto (A) se encuentra bajo la forma del isómero óptico de configuración (R).
3. Asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto (A) se encuentra bajo la forma de una sal de sodio.
4. Asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque el clopidogrel se encuentra en forma de hidrogenosulfato.
5. Composición farmacéutica que contiene como principios activos una asociación de compuesto (A), eventualmente en forma de isómero óptico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de clopidogrel, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto (A) se encuentra en forma del isómero óptico de configuración (R).
7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada porque el compuesto (A) se encuentra en forma de sal de sodio.
8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 ó 7, caracterizada porque el clopidogrel se encuentra en forma de hidrogenosulfato.
9. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizada porque las cantidades respectivas de principios activos están comprendidas entre 1 y 300 mg para el compuesto (A) y entre 10 y 600 mg para el clopidogrel.
10. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en las que está implicada la activación de los receptores TP, así como para el tratamiento de las consecuencias de estas enfermedades, seleccionadas de entre síndrome coronario agudo, angina estable o inestable, disfunciones endoteliales, enfermedades vasculares relacionadas con la aterosclerosis, con la hipertensión, con la diabetes y con la insuficiencia cardiaca, la prevención y el tratamiento de trastornos del sistema vascular, cardiovascular o neurovascular, y trastornos tromboembólicos asociados particularmente a la aterosclerosis, la fibrilación auricular, los eventos quirúrgicos invasivos en cardiología, neurología, patología vascular y radiología.
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