BRPI1001434A2

BRPI1001434A2 - Aplicação de derivados da associação molecular do p-aminofenol e salicilatos como antiagregantes plaquetários e inibidores de radicais livres

Info

Publication number: BRPI1001434A2
Authority: BR
Inventors: Rosivaldo Dos Santos Borges; Claudio Naum Alves; Jose Luiz Martins Nascimento
Original assignee: Univ Fed Do Para
Priority date: 2010-01-20
Filing date: 2010-01-20
Publication date: 2014-04-29

Abstract

Patente de Invenção: APLICAÇÃO DE DERIVADOS DA ASSOCIAÇÃO MOLECULAR DO p-AMINOFENOL E SALICILATOS COMO ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS E INIBIDORES DE RADICAIS LIVRE A presente invenção refere-se a aplicação dos derivados da associação molecular p-aminofenol e salicilatos como antiagregantes plaquetários e inibidores da produção de radicais livres. Os compostos foram sintetizados através de reações clássicas e avaliados através da avaliação da capacidade antioxidante pelo método DPPH, inibição do estresse oxidativo induzido em eritrôcitos humanos medido pelos níveis de TBARS, inibição do grau de hemólise induzida por AAPH medida pelos níveis de hemoglobina e inibição da agregação plaquetária induzida pelo íon cálcio medida pelos níveis de MDA, onde os compostos se mostraram mais efetivos que o paracetamol, ácido salicílico e ácido acetilsalicílico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “APLICAÇÃO DE DERIVADOS DA ASSOCIAÇÃO MOLECULAR DO p-AMINOFENOL E SALICILATOS COMO ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS E INIBIDORES DE RADICAIS LIVRES”.

A presente invenção refere-se a aplicação dos derivados da

associação molecular do p-aminofenol e salicilatos como antiagregantes plaquetários e inibidores da produção de radicais livres.

Estudos recentes tem mostrado que a agregação plaquetária em pacientes com doença coronária e risco de acidente vascular cerebral pode estar relacionada com a resistência ao tratamento com baixas doses de ácido acetilsalicílico (AAS)1 que não impedem a formação de trombos.

Os eventos destacados são a formação de trombos na artéria coronária como principal evento no infarto do miocárdio, a ruptura da placa ateromatosa e a formação subseqüente do trombo na síndrome 15 coronariana aguda, a exposição do tecido endotelial e o ferimento profundo causado pela ruptura da placa, exposição do colágeno e fator de von Willebrand das plaquetas, e finalmente, a ativação local das plaquetas estimula a formação adicional de trombos e o recrutamento adicional de plaquetas suportando a formação da trombina na superfície 20 das células e liberação de ADP, serotonina e tromboxano A2. O trombo é formado como agregado de plaquetas pela transformação do fibrinogênio.

Logo, a importância da ativação das plaquetas na síndrome coronariana aguda reforça os benefícios clínicos da desobstrução pelo tratamento com a aspirina nas estratégias preliminares e secundárias da 25 prevenção. A adesão das plaquetas ao endotélio é inibida por diversos mecanismos incluindo a produção endotelial de prostaciclina e óxido nítrico. O óxido nítrico inibe a adesão e ativação plaquetária.

O problema é que a agregação plaquetária induzida pelo AAS ocorre primariamente pela inibição da COX, decrescendo a síntese de metabólitos pró-agregantes do ácido araquidônico como tromboxana A2 (TxA2), pois uma segunda via não enzimática foi identificada, na qual y/ -Λ _

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os derivados de isoprostanos oxidados a partir do ácido araquidônico exibiram potente ação vasoconstritora e efeito pró-agregante similar aos apresentados por TxA2.

O evento pode ser agravado por condições fisiopatológicas 5 que promovam doença vascular aterosclerótica como hipercolesterolemia, diabetes, hiperhomocisteinemia, levando ao aumento de espécies reativas de oxigênio (EROs), elevando os níveis plasmáticos de isoprostanos como uma hipótese para o aumento independente da formação de PG em plaquetas, contribuindo para a resistência ao AAS.

As EROs são conhecidas pela contribuição no dano tecidual durante o ferimento e a inflamação, a ativação da fosfolipase A2 e mobilização do ácido araquidônico, dependente ou não de Ca2+ e a participação de rotas alternativas como o estresse oxidativo no processo inflamatório.

Os salicilatos em geral, como o ácido salicílico (ACS)

apresentam baixa atividade inibidora de radicais livres, comparado ao paracetamol (PAR) e o ácido 5-amino-salicílico (5-ASA) em modelos de seqüestro de radicais livres e peroxidação lipídica. O 5-ASA apresentou uma inibição dependente da concentração similar ao trolox e cisteína, sugerindo uma atividade antioxidante por inibir a cadeia de propagação,

enquanto que o PAR foi menos ativo e o ACS demonstrou uma fraca atividade. No entanto, o 5-ASA apresenta baixa estabilidade química, dificultando sua aplicação terapêutica.

Portanto a presente invenção fornece uma nova classe de compostos derivados da associação salicilatos e p-aminofenol com 25 propriedades inibidoras da agregação plaquetária tanto da via enzimática, quanto da via não enzimática. A presente classe oferece compostos dotados de maior potência contra radicais livres, quando comparada ao ácido acetil-salicílico e ácido salicílico.

Estas e outras vantagens, que se tornaram evidentes durante a descrição detalhada a seguir, foram obtidas pela descoberta dos inventores de que os derivados da associação salicilatos e p- aminofenol possuem propriedades superiores aos derivados até então utilizados clinicamente. As vantagens adicionais incluem uma efetividade de mais de 5-15 vezes mais efetivos, quando comparados ao ácido salicílico e ácido acetil-salicílico, respectivamente.

Portanto, como mostrado na figura 1, desenvolvemos um

núcleo químico associado do PAR e ACS contendo os grupamentos p- acilamida e salicilato, como novos agentes inibidores da agregação plaquetária, com ação inibitória tanto da via enzimática, como PGES (ciclooxigenase e peroxidase), quanto da via não enzimática (radicais livres), como alternativa para a resistência ao tratamento com salicilatos.

Os derivados são sintetizados por métodos clássicos de acilação do p-aminofenol utilizado como reagente de partida para a obtenção do composto p-benzamidafenol 1, através de reações de N- acilação com cloreto de benzoíla, utilizando acetato de etila como 15 solvente, como mostrado nas figuras 2 e 3. A obtenção dos produtos ácido 5-acetamidosalicílico 2 e ácido 5-benzamidosalicílico 3, através de reações de N-acilação do ácido 5-amino-salicílico com anidrido acético e cloreto de benzoíla, utilizando água e acetato de etila como solventes, respectivamente. As reações de acilação com controle de temperatura (60 20 a 80 0C) e nas condições de reação ocorrem apenas a acilação da amina.

Os novos derivados foram mais efetivos na avaliação da Capacidade de Inibição do Radical Livre DPPH, na inibição da geração e propagação do radical livre AAPH e inibição do estresse oxidativo induzido pelo sistema Fe/Ascorbato/Peróxido de hidrogênio em eritrócitos 25 humanos e redução dos níveis de malonildialdeido pelo ácido tiobarbitúrico (TBARS) em plaquetas humanas.

Os novos compostos são de fácil obtenção e apresentaram potente ação em baixas doses, podendo ser uma alternativa mais segura, devido ao dano hepático e renal pelo uso do paracetamol, bem como pela gastrotoxidade induzida pelo uso contínuo do ácido acetil-salicílico.

Claims

1.Patente de Invenção: APLICAÇÃO DE DERIVADOS DA ASSOCIAÇÃO MOLECULAR DO p-AMINOFENOL E SALICILATOS COMO ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS E INIBIDORES DE RADICAIS LIVRES, processo de aplicação dos compostos químicos p- benzamidafenol, 5-acetamidosalicílico e ácido 5-benzamidosalicílico como novos agentes inibidores da agregação plaquetária e inibidores da geração e propagação de radicais livres. Processo de acordo com a reivindicação 1, de aplicação dos compostos químicos p-benzamidafenol, 5-acetamidosalicílico e ácido 5- benzamidosalicílico como novos agentes inibidores da agregação plaquetária e inibidores da geração e propagação de radicais livres associados com outros compostos em outras patologias desencadeadas por radicais livres.

2. Processo de aplicação dos derivados da associação molecular do paracetamol (PAR) e ácido salicílico (ACS) contendo os grupamentos p-acilamida e salicilato, como novos agentes inibidores da agregação plaquetária, com ação inibitória tanto da via enzimática, como PGES (ciclooxigenase e peroxidase), quanto da via não enzimática (radicais livres), como alternativa para a resistência ao tratamento com salicilatos.

3. Processo de acordo com a reivindicação 3, de aplicação dos derivados da associação molecular do paracetamol (PAR) e ácido salicílico (ACS) contendo os grupamentos p-acilamida e salicilato, como novos agentes inibidores da geração e propagação de radicais livres na associação com outros compostos em outras patologias.