ES2313305T3 - Nuevo agonista esteroide de fxr. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o conjugados con aminoácidos.
Description
Nuevo agonista esteroide de FXR.
La presente invención se refiere a los
receptores X de farnesoides (FXR). Más en particular, la presente
invención se refiere a un compuesto útil como agonista de FXR y a
las formulaciones farmacéuticas que contienen el mismo.
El receptor X de farnesoides es un receptor
nuclear huérfano identificado inicialmente a partir de una
biblioteca de cADN de hígado de rata (BM. Forman, et al.,
Cell 81:687-693 (1995)), que está muy
estrechamente relacionado con el receptor de ecdisona de insectos.
FXR es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores
de transcripción activados por ligandos que incluye los receptores
para los esteroides, retinoides y hormonas tiroideas (DJ.
Mangelsdorf, et al., Cell
83:841-850 (1995)). El análisis de Northern e
in situ demostró que FXR se expresa de forma muy abundante
en el hígado, intestino, riñón y glándula suprarrenal (BM. Forman,
et al., Cell 81:687-693 (1995)
y W. Seol, et al., Mol. Endocrinnol.
9:72-85 (1995)). FXR se une al ADN en forma
de un heterodímero con el receptor de ácido retinoico
9-cis (RXR). El heterodímero FXR/RXR se une de
manera preferente a elementos de respuesta compuestos de dos
hemisitios de receptores nucleares con la secuencia consenso
AG(G/T)TCA, organizados en forma de una repetición
invertida y separados por un único nucleótido (motivo
IR-1) (BM. Forman, et al., Cell
81:687-693 (1995)). Un primer informe
demostró que el FXR de rata se activa mediante concentraciones
micromolares de farnesoides tales como farnesol y hormona juvenil
(BM. Forman, et al., Cell
81:687-693 (1995)). Sin embargo, estos
compuestos no fueron capaces de activar el FXR de ratón y humano,
lo que puso en duda la naturaleza del ligando endógeno de FXR.
Varios ácidos biliares naturales se unen y activan FXR a las
concentraciones fisiológicas (documento PCT WO 00/37077, publicado
el 29 de junio de 2000). Como se discute en esta memoria, los ácidos
biliares que sirven como ligandos de FXR incluyen el ácido
quenodesoxicólico (CDCA), ácido desoxicólico (DCA), ácido litocólico
(LCA), y los conjugados con taurina y glicocola de estos ácidos
biliares.
Los ácidos biliares son metabolitos del
colesterol que se forman en el hígado y se secretan en el duodeno
del intestino, en donde desempeñan un papel importante en la
solubilización y la absorción de los lípidos y las vitaminas de la
dieta. La mayoría de los ácidos biliares (\sim95%) se reabsorben
posteriormente en el íleon y vuelven al hígado por medio del
sistema circulatorio enterohepático. La conversión del colesterol en
ácidos biliares en el hígado está sometida a retrorregulación: los
ácidos biliares inhiben la transcripción del citocromo P450 7a
(CYP7a), que codifica la enzima que cataliza la etapa limitante de
la velocidad de la biosíntesis de los ácidos biliares. Existen
datos que sugieren que FXR está implicado en la represión de la
expresión de CYP7a por los ácidos biliares, aunque el mecanismo
concreto sigue sin conocerse con exactitud (DW. Russell,
Cell 97:539-542 (1999)). En el íleon,
los ácidos biliares inducen la expresión de la proteína de unión de
ácidos biliares intestinal (IBABP), una proteína citoplasmática que
une ácidos biliares con una afinidad elevada y que puede estar
implicada en su absorción celular y en su circulación. Dos grupos
han demostrado actualmente que los ácidos biliares median su efecto
sobre la expresión de IBABP por medio de la activación de FXR, que
se une a un elemento de respuesta de tipo IR-1 que
está conservando en los promotores del gen IBABP de humano, rata y
ratón (14; 17). Así, FXR está implicado tanto en la estimulación
(IBABP) como en la represión (CYP7a) de genes objetivo implicados
en la homeostasis de los ácidos biliares y el colesterol.
La patente europea nº 0 312 867, publicada el 5
de mayo de 1992, de Giuliana S.p.A., describe derivados de
6-metilo de ácidos biliares naturales tales como
ácido ursodesoxicólico, ácido ursocólico, ácido quenodesoxicólico y
ácido cólico.
El documento WO 02/072598 describe derivados de
ácido colanoico que tienen la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es etilo, propilo y
alilo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Según un primer aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o conjugados con aminoácidos. En una
realización preferida, el compuesto de fórmula (I) está en forma
del conjugado con glicocola o
taurina.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto que es un agonista de FXR.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto
de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad o trastorno mediado por FXR. El método comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de
fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso del
compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para
la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado
por FXR.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad cardiovascular. El método comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I). La
presente invención también proporciona el uso del compuesto de
fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la
prevención o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular. En una
realización, la enfermedad cardiovascular es ateroesclerosis.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para incrementar el
HDL-colesterol. El método comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I). La
presente invención también proporciona el uso del compuesto de
fórmula (I) para la preparación de un medicamento para incrementar
el HDL-colesterol.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para disminuir los triglicéridos. El método
comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula (I). La presente invención también proporciona
el uso del compuesto de fórmula (I) para la preparación de un
medicamento para disminuir los triglicéridos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad hepática colestásica. El método comprende administrar
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona el uso del compuesto de
fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la
prevención o el tratamiento de enfermedades hepáticas
colestásicas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto radiomarcado de fórmula (I). En una
realización, el compuesto de fórmula (I) está tritiado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I) y
sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o conjugados con
aminoácidos. El proceso comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar éster metílico de ácido
3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico
(II)
con cloruro de trimetilsililo
(TMSCl) para preparar
3\alpha,7-dimetilsililoxi-5\beta-col-6-en-24-oato
(III);
b) hacer reaccionar (III) con
acetaldehído para preparar un compuesto de fórmula
(IV)
c) someter al compuesto de fórmula
(IV) a reducción catalítica para preparar un compuesto de fórmula
(V)
y
d) someter al compuesto (V) a hidrólisis y
reducción para obtener el compuesto de fórmula (I).
Los aspectos adicionales de la presente
invención se describen en la descripción detallada de la invención,
los ejemplos y las reivindicaciones siguientes.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o conjugados con
aminoácidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
según la presente invención serán determinadas fácilmente por un
experto en la técnica e incluirán, por ejemplo, sales básicas tales
como las sales metálicas producidas a partir de aluminio, calcio,
litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas producidas
a partir de N,N'-dibenciletilendiamina,
clorprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina) y procaína. Tales sales se
pueden preparar mediante el uso de técnicas convencionales a partir
del compuesto de fórmula (I), haciendo reaccionar, por ejemplo, la
base apropiada con el compuesto de fórmula (I).
Cuando se usan en medicina, las sales del
compuesto de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables,
pero las sales farmacéuticamente inaceptables se pueden usar de
manera conveniente para preparar la base libre correspondiente o
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en esta memoria, el término
"solvato" es una forma cristalina que contiene el compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable suya y una
cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente. Los
disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol o
ácido acético. En adelante, la referencia a un compuesto de fórmula
(I) es una referencia a cualquier forma física de ese compuesto, a
menos que se especifique una forma, sal o solvato suyo
particular.
Como se usa en esta memoria, la expresión
"conjugados con aminoácidos" se refiere a los conjugados del
compuesto de fórmula (I) con cualquier aminoácido adecuado.
Preferiblemente, tales conjugados con aminoácidos adecuados del
compuesto de fórmula (I) tendrán la ventaja añadida de una
integridad incrementada en la bilis o en los fluidos intestinales.
Los aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicocola
y taurina. Así, la presente invención abarca los conjugados con
glicocola y taurina del compuesto de fórmula (I).
En adelante, todas las referencias al
"compuesto de fórmula (I)" se refieren al compuesto de fórmula
(I) como se describió anteriormente, junto con sus sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos o conjugados con
aminoácidos.
El compuesto de fórmula (I) es un agonista de
FXR. Como se usa en esta memoria, el término "agonista" se
refiere a los compuestos que alcanzan al menos un 50% de activación
de FXR respecto de CDCA, el control positivo apropiado en los
métodos de ensayo descritos en la publicación PCT nº WO 00/37077,
publicada el 29 de junio de 2000, de Glaxo Group Limited. Más
preferiblemente, el compuesto de esta invención alcanza un 100% de
activación de FXR en el ensayo de proximidad de centelleo o en el
ensayo HTRF descrito en la publicación PCT nº WO 00/37077.
El compuesto de fórmula (I) es útil para una
diversidad de fines médicos. El compuesto de fórmula (I) se puede
usar en métodos para la prevención o el tratamiento de enfermedades
o trastornos mediados por FXR. Las enfermedades o trastornos
mediados por FXR incluyen enfermedades cardiovasculares tales como
ateroesclerosis, arterioesclerosis, hipercolesterolemia e
hiperlipidemia. En particular, el compuesto de fórmula (I) es útil
en el tratamiento y la prevención de una enfermedad cardiovascular,
que incluye ateroesclerosis e hipercolesterolemia. El compuesto de
fórmula (I) también es útil para incrementar el
HDL-colesterol y disminuir los triglicéridos.
Además, el compuesto de la presente invención es
útil para la prevención y el tratamiento de enfermedades hepáticas
colestásicas, ya que incrementa el flujo de ácidos biliares. El
flujo incrementado de ácidos biliares mejora el flujo de ácidos
biliares desde el hígado hasta el intestino (C. Sinal, Cell
102: 731-744 (2000)). Básicamente, los
ratones con FXR anulado demuestran que FXR desempeña un papel
fundamental en la homeostasis de los ácidos biliares, y por lo
tanto es crítico para la homeostasis de los lípidos debido a la
regulación de las enzimas y de los transportadores que son críticos
para el catabolismo y la excreción de los lípidos. Por lo tanto,
FXR es un objetivo importante para el tratamiento de varias
enfermedades hepáticas colestásicas y otras enfermedades y
trastornos relacionados con los lípidos.
Los métodos de la presente invención son útiles
para el tratamiento de mamíferos en general, y en particular
humanos.
Los métodos de la presente invención comprenden
la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula (I). Como se usa en esta memoria, la expresión
"cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad
del compuesto de fórmula (I) que es suficiente para alcanzar el
efecto indicado. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula (I) usado en el método para la
prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados
por FXR será una cantidad suficiente para prevenir o tratar la
enfermedad o el trastorno mediado por FXR. De forma similar, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
para el uso en el método para la profilaxis o el tratamiento de las
enfermedades hepáticas colestásicas o para incrementar el flujo
biliar será una cantidad suficiente para incrementar el flujo
biliar hacia el intestino.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o de
su sal farmacéuticamente aceptable o solvato que es necesaria para
alcanzar el efecto biológico deseado dependerá de varios factores
tales como el uso al que se destina, el medio de administración y
el receptor, y en última instancia dependerá del criterio del médico
o del veterinario que aplica el tratamiento. En general, se puede
esperar que una dosis diaria típica para el tratamiento de
enfermedades y trastornos mediados por FXR, por ejemplo, esté en el
intervalo de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg.
Estas dosis se pueden administrar en forma de una única dosis
unitaria o como varias dosis unitarias por separado, o como una
infusión continua. Serían aplicables dosis similares para el
tratamiento de otras enfermedades, trastornos y para terapias que
incluyen la profilaxis y el tratamiento de enfermedades hepáticas
colestásicas.
Así, en un aspecto adicional, la presente
invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden,
como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato suyo, junto con al menos un
vehículo o diluyente farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas
se pueden usar en la profilaxis y el tratamiento de las
enfermedades o trastornos anteriores y en terapias cardiovasculares
como se mencionó anteriormente.
El vehículo debe ser farmacéuticamente
aceptable, y debe ser compatible con, es decir, no debe tener un
efecto adverso sobre, los otros ingredientes de la composición. El
vehículo puede ser un sólido o un líquido, y se formula
preferiblemente como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo,
un comprimido que puede contener del 0,05 al 95% en peso de
ingrediente activo. Si se desea, también se pueden incorporar otros
ingredientes fisiológicamente activos en las composiciones
farmacéuticas de la invención.
Las formulaciones posibles incluyen las que son
adecuadas para la administración oral, sublingual, bucal,
parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosa),
rectal, tópica, que incluye la transdérmica, intranasal y mediante
inhalación. El medio más adecuado para la administración a un
paciente particular dependerá de la naturaleza y de la gravedad de
la enfermedad o del trastorno a tratar o de la naturaleza de la
terapia a utilizar, y de la naturaleza del compuesto activo, pero
cuando sea posible, se prefiere la administración oral para la
prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados
por FXR.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral se pueden proporcionar en forma de unidades
discretas, tales como comprimidos, cápsulas, sellos, pastillas, que
contienen una cantidad predeterminada del compuesto activo; en
forma de polvos o gránulos; en forma de disoluciones o suspensiones
en líquidos acuosos o no acuosos; o en forma de emulsiones aceite
en agua o agua en aceite.
Las formulaciones adecuadas para la
administración sublingual o bucal incluyen pastillas que comprenden
el compuesto activo y, típicamente, una base con sabor, tal como
azúcar y goma arábiga o goma de tragacanto, y pastillas que
comprenden el compuesto activo en una base inerte, tal como gelatina
y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden típicamente disoluciones
acuosas estériles que contienen una concentración predeterminada
del compuesto activo; la disolución es preferiblemente isotónica
con respecto a la sangre del receptor deseado. Las formulaciones
adicionales adecuadas para la administración parenteral incluyen
las formulaciones que contienen co-disolventes y/o
agentes acomplejantes fisiológicamente adecuados, tales como
tensoactivos y ciclodextrinas. También son formulaciones adecuadas
para las formulaciones parenterales las emulsiones aceite en agua.
Aunque tales disoluciones se administran preferiblemente de manera
intravenosa, también se pueden administrar mediante inyección
subcutánea o intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la
administración rectal se proporcionan preferiblemente en forma de
supositorios de dosis unitaria, que comprenden el ingrediente
activo en uno o más vehículos sólidos que forman la base del
supositorio, por ejemplo manteca de cacao.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación
tópica o intranasal incluyen pomadas, cremas, lociones, pastas,
geles, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados para tales
formulaciones incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles,
alcoholes, y sus combinaciones.
Las formulaciones de la invención se pueden
preparar mediante cualquier método adecuado, típicamente mezclando
de manera uniforme e íntima el compuesto activo con vehículos
líquidos o sólidos finamente divididos o ambos, en las proporciones
necesarias y, si es necesario, dándole la forma deseada después a la
mezcla resultante.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido
mediante la compresión de una mezcla íntima que comprende un polvo
o gránulos del ingrediente activo y uno o más ingredientes
opcionales, tales como un aglutinante, lubricante, diluyente inerte
o agente dispersante tensoactivo, o moldeando una mezcla íntima del
ingrediente activo en polvo y un diluyente líquido inerte.
Las formulaciones adecuadas para la
administración mediante inhalación incluyen polvos o vahos de
partículas finas que se pueden generar por medio de diversos tipos
de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosis
medidas.
Para la administración pulmonar a través de la
boca, el tamaño de partícula del polvo o de las gotitas está
típicamente en el intervalo 0,5-10 \mum,
preferiblemente 1-5 \mum, para asegurar la
administración en el árbol bronquial. Para la administración nasal,
se prefiere un tamaño de partícula en el intervalo de
10-500 \mum para asegurar la retención en la
cavidad nasal.
Los inhaladores de dosis medidas son
dispensadores de aerosoles presurizados, que contienen típicamente
una formulación en suspensión o en disolución del ingrediente
activo en un propelente licuado. Durante el uso, estos dispositivos
descargan la formulación a través de una válvula adaptada para
suministrar un volumen medido, típicamente de 10 a 150 \mul, para
producir un aerosol de partículas finas que contienen el ingrediente
activo. Los propelentes adecuados incluyen ciertos compuestos de
clorofluorocarbono, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y sus mezclas. La
formulación puede contener adicionalmente uno o más
co-disolventes, por ejemplo, tensoactivos de etanol,
tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, antioxidantes y
agentes aromatizantes adecuados.
Los nebulizadores son dispositivos disponibles
comercialmente que transforman disoluciones o suspensiones del
ingrediente activo en un vaho de aerosol terapéutico por medio de la
aceleración de un gas comprimido, típicamente aire u oxígeno, a
través de un orificio estrecho de tipo Venturi, o por medio de
agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para el uso en
los nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un vehículo
líquido, y constituye hasta un 40% p/p de la formulación,
preferiblemente menos de un 20% p/p. El vehículo es típicamente
agua o una disolución alcohólica acuosa diluida, preferiblemente
hecha isotónica con respecto a los líquidos corporales mediante la
adición, por ejemplo, de cloruro sódico. Los aditivos opcionales
incluyen conservantes si la formulación no se prepara estéril, por
ejemplo, hidroxi-benzoato de metilo, antioxidantes,
agentes aromatizantes, aceites volátiles, agentes tamponadores y
tensoactivos.
Las formulaciones adecuadas para administración
mediante insuflación incluyen polvos finamente triturados, que se
pueden administrar por medio de un insuflador, o se pueden llevar a
la cavidad nasal por medio de una aspiración nasal rápida. En el
insuflador, el polvo está contenido en cápsulas o cartuchos hechos
típicamente de gelatina o plástico, que se perforan o se abren
in situ, y el polvo se administra mediante aire que pasa a
través del dispositivo en el momento de la inhalación, o por medio
de una bomba accionada manualmente. El polvo empleado en el
insuflador consiste únicamente en el ingrediente activo o en una
mezcla en polvo que comprende el ingrediente activo, un diluyente
en polvo adecuado, tal como lactosa, y un tensoactivo opcional. El
ingrediente activo consiste típicamente en el 0,1 al 100% p/p de la
formulación.
Además de los ingredientes mencionados de forma
específica anteriormente, las formulaciones de la presente
invención pueden incluir otros agentes conocidos para los expertos
en la técnica de farmacia con respecto al tipo de formulación en
cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para
administración oral pueden incluir agentes aromatizantes, y las
formulaciones adecuadas para la administración intranasal pueden
incluir perfumes.
Por lo tanto, según un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona el uso del compuesto de fórmula
(I) en la preparación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por FXR.
Los compuestos de la invención se pueden
producir según cualquier método adecuado de química orgánica. Según
un método, el compuesto de fórmula (I) se prepara mediante el uso
del proceso descrito en el Esquema:
Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende a) hacer reaccionar
éster metílico de ácido
3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico
(II) con TMSCl para preparar
3\alpha,7-dimetilsililoxi-5\beta-col-6-en-24-oato
(III); b) hacer reaccionar (III) con acetaldehído para preparar un
compuesto de fórmula (IV) c) someter al compuesto de fórmula (IV) a
reducción catalítica para preparar un compuesto de fórmula (V) y d)
someter al compuesto (V) a hidrólisis y reducir el grupo
7-ceto para obtener el compuesto de fórmula
(I).
Mas en particular, se prepara
3\alpha,7-dimetilsililoxi-5\beta-col-6-en-24-oato
(III) haciendo reaccionar éster metílico de ácido
\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico
(II) con TMSCl en presencia de LDA y trietilamina en THF; el
compuesto (IV) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (III) con
acetaldehído en presencia de eterato dietílico de trifluoruro de
boro en diclorometano; la reducción catalítica del compuesto (IV)
hasta el compuesto (V) se lleva a cabo convenientemente mediante el
uso de PtO_{2} como catalizador; la hidrólisis del grupo éster se
lleva a cabo con bases, preferiblemente NaOH, y la reducción del
grupo 7-ceto se lleva a cabo con sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos
y conjugados con aminoácidos del compuesto de fórmula (I) se pueden
preparar a partir de la base libre mediante el uso de métodos
conocidos para los expertos en la técnica.
La presente invención también proporciona
compuestos radiomarcados de fórmula (I). Los compuestos
radiomarcados de fórmula (I) se pueden preparar mediante el uso de
técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos radiomarcados
de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto
de fórmula (I) con tritio gaseoso en presencia de un catalizador
apropiado para producir compuestos radiomarcados de fórmula (I). En
una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) está
tritiado.
Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) son
útiles en ensayos para la identificación de los compuestos que
interaccionan con FXR, tales como los descritos en la publicación
PCT nº WO 00/37077, ya incorporada en esta memoria.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Se añadió gota a gota una disolución de
n-BuLi 2,5 M en hexano (632,3 ml, 1,58 moles) a una
disolución de diisopropilamina (217 ml, 1,66 moles) en THF seco
(1250 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 0,5 h se
añadió trimetilclorosilano (357,3 ml, 1,926 moles) y la mezcla
resultante se hizo reaccionar durante 15'. Se añadió gota a gota
una disolución de sustrato (100 g, 0,247 moles) en THF seco (500 ml)
en 1,5 h y después de 0,5 h la mezcla se trató con trietilamina
(476,5 ml, 3,55 moles). Después de 1 h la mezcla de reacción se
dejó calentar a -20ºC y se trató con una disolución saturada acuosa
de NaHCO_{3} (500 ml), y después se llevó hasta la temperatura
ambiente en 3 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaHCO_{3}
(15 l), agua (10 l) y salmuera (8 l). Después de secar con
Na_{2}SO_{4} anhidro el residuo se evaporó al vacío, lo que
proporcionó 134,15 g del compuesto (III) deseado.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,0-0,2 (18H, m,
3-OSiMe_{3} y 7-OSiMe_{3}); 0,65
(3H, s, 18-CH_{3}); 0,80 (3H, s,
19-CH_{3}); 0,95 (3H, d,
21-CH_{3}); 3,50 (1H, m, 3-CH);
3,68 (3H, s, -CO_{2}CH_{3}); 4,70 (1H, dd,
6-CH).
Se añadió una disolución de eterato dietílico de
trifluoruro de boro (113,92 ml, 0,928 moles) en 203 ml de
diclorometano a una disolución enfriada (-30ºC) y agitada de
acetaldehído (23,89 ml, 0,58 moles) y compuesto (II) (127,4 g,
0,232 moles) en 297 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se
agitó durante otros 60' a -30ºC y se dejó calentar a 0ºC, se trató
con 290 ml de éter dietílico y se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se paró con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (500 ml). La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2
x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (4 x 250 ml) y salmuera (2
x 200 ml), después se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
por desorción súbita en gel de sílice mediante el uso de éter de
petróleo:acetato de etilo (7:3, v/v) como eluyente para
proporcionar 67 g del compuesto (IV) puro (67% de
rendimiento).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,65 (3H, s, 18-CH_{3}); 0,91 (3H, d,
21-CH_{3}); 0,99 (3H, s,
19-CH_{3}); 1,69-1,71 (3H, d,
2'-CH_{3}); 2,51-2,58 (1H, dd,
8-CH); 3,65 (3H, s, -CO_{2}CH_{3});
6,11-6,21 (1H, dd, 1'-CH).
Una disolución de
3\alpha-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5\beta-colan-24-oato
de metilo (IV) (3,0 g, 6,97 mmoles) en ácido acético glacial (150
ml) se hidrogenó en presencia de óxido de platino (300 mg) a 2,1 atm
durante 12 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el
filtrado se concentró. El residuo se resuspendió con una mezcla de
agua y acetato de etilo y se neutralizó con una disolución acuosa de
NaHCO_{3}. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión
reducida.
El producto bruto se hidrolizó durante la noche
mediante el uso de una disolución de hidróxido sódico en metanol
(10%, 300 ml). La mezcla se concentró después al vacío, se diluyó
con agua, se acidificó con HCl y se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se mezclaron, se lavaron con salmuera, se
secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión
reducida.
El residuo se disolvió en
sec-BuOH (75 ml) y se añadió lentamente sodio a la
disolución. La mezcla se calentó durante 8 h. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con agua, se
acidificó con HCl y se extrajo con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida.
El residuo bruto se purificó mediante
cromatografía por desorción súbita en gel de sílice mediante el uso
de diclorometano:metanol (7:3, v/v) como eluyente, para proporcionar
1,7 g (4,18 mmoles, 60%) de (I).
p.f.: 224-226ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,56 (3H, s, 18-CH_{3}),
0,70-0,77 (3H, t,
6-CH_{2}-CH_{3}),
2,14-2,29 (2H, m, 23-CH_{2}),
3,10-3,15 (H, m, 7-CH), 3,44 (1H, m,
3-CH).
^{13}C-NMR (CDCl_{3})
\delta: 11,21, 12,24, 18,37, 20,96, 21,35, 23,48, 26,86, 28,61,
30,15, 30,51, 30,90, 34,50, 35,28, 39,55, 40,21, 43,15, 43,42,
43,96, 54,97, 55,95, 71,87, 75,65, 179,12.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o conjugados con
aminoácidos.
2. El conjugado con glicocola del compuesto de
fórmula (I):
3. El conjugado con taurina del compuesto de
fórmula (I):
4. Un compuesto radiomarcado según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que dicho compuesto está tritiado.
6. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o
trastorno mediado por FXR.
7. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
cardiovascular.
8. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de la
ateroesclerosis.
9. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un
medicamento para incrementar el HDL-colesterol.
10. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un
medicamento para disminuir los triglicéridos.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de las enfermedades
hepáticas colestásicas.
12. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-3 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
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