ES2313281T3 - Composicion farmaceutica que comprende alcohol 2,4-diclorbencilico y amilmetacresol. - Google Patents
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Abstract
El uso de alcohol 2,4-diclorobencílico con amilmetacresol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones víricas causadas por el coronavirus asociado al SARS.
Description
Composición farmacéutica que comprende alcohol
2,4-diclorbencílico y amilmetacresol.
La presente invención se refiere al uso de
formulaciones de alcohol 2,4-diclorobencílico (o
2,4-DCBA) y amilmetacresol (o AMC) en el
tratamiento o prevención de infecciones víricas del síndrome
respiratorio agudo grave (SARS).
El síndrome respiratorio agudo (SARS) es una
enfermedad vírica causada por un nuevo coronavirus, denominado
coronavirus asociado al SARS (SARS-CoV). El SARS
fue detectado primero en China en el año 2003 y posteriormente la
enfermedad se propagó a más de veintidós países de Norteamérica,
Sudamérica, Europa y Asia. Durante la epidemia de SARS del 2003,
enfermaron en el mundo más de 8.000 personas, de las que murieron
cerca de 800. En particular, la tasa de mortalidad superó el 60% en
el grupo de personas mayores de 60 años. Aunque la epidemia de SARS
del 2003 se contuvo, es posible que pueda rebrotar la enfermedad. De
hecho, en enero de 2004 se publicó un nuevo caso de SARS en
China.
Típicamente, el SARS empieza con fiebre alta,
con una temperatura corporal mayor que 38ºC. Otros síntomas pueden
incluir tos seca, dolor corporal, falta de respiración y sensación
general de malestar. Generalmente, la mayoría de los pacientes
desarrollan también neumonía.
La forma principal por la que parece se propaga
el SARS es por contacto directo de persona a persona. Se cree que
el virus se transmite más fácilmente por gotitas respiratorias que
se pueden producir cuando una persona infectada tose o estornuda.
Estas gotitas respiratorias pueden ser transportadas a través del
aire y depositadas en las membranas de las mucosas de la boca,
nariz u ojos de personas cercanas. El virus también se puede
propagar cuando una persona toca una superficie contaminada con
gotitas infecciosas y después toca su boca, nariz u ojos.
Convenientemente, la propagación del SARS se
contiene típicamente aislando las personas que han sido infectadas
con el virus y poniendo en cuarentena las personas que han estado
expuestas al virus y puedan estar infectadas pero no enfermas. En
consecuencia, existe necesidad de un tratamiento profiláctico y
curativo de infecciones víricas causadas por el coronavirus
asociado al SARS (SARS-CoV).
El compuesto alcohol
2,4-diclorobencílico es conocido como agente
antiséptico, esto es, como agente antibacteriano y antifúngico
[véase, por ejemplo, Martindale, "The Extra Pharmacopeia", 28ª
edición, página 549, The Pharmaceutical Press (1982)]. También, el
amilmetacresol o
6-pentil-m-cresol es
conocido como desinfectante usado en colutorios bucales o grageas
combinado con el alcohol 2,4-diclorobencílico para
tratar infecciones de la boca [véase, por ejemplo, Martindale,
"The Extra Pharmacopoeia", 28ª edición, página 549, The
Pharmaceutical Press (1992)]. The Concise Oxford Dictionary [Oxford
University Press, Oxford (1982)] define antiséptico como un agente
que detiene el desarrollo de sepsis, especialmente evitando el
crecimiento de bacterias. El Medical Dictionary de Black [A & C
Black, Londres (1990)] define sepsis como envenenamiento por los
productos del crecimiento de microorganismos en el cuerpo, y los
síntomas generales que la acompañan son los de una inflamación. No
se ha publicado anteriormente que el alcohol
2,4-diclorobencílico o el amilmetacresol hayan
demostrado actividad contra el coronavirus asociado al SARS.
Inesperadamente, se ha descubierto ahora que una
formulación de alcohol 2,4-diclorobencílico y
amilmetacresol presenta actividad viricida contra el coronavirus
asociado al SARS, en particular contra el coronavirus Urbani
asociado al SARS.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente
invención proporciona el uso de alcohol
2,4-diclorobencílico combinado con amilmetacresol
en la fabricación de un medicamento (esto es, una composición
farmacéutica) para el tratamiento o prevención de infecciones
víricas causadas por el coronavirus asociado al SARS
(SARS-CoV), en particular por el coronavirus Urbani
asociado al SARS. Preferiblemente, la composición farmacéutica es
eficaz para el tratamiento de infecciones víricas causadas por el
coronavirus asociado al SARS, en particular por el coronavirus
Urbani asociado al SARS.
Convenientemente, la composición farmacéutica se
puede destinar para su administración a la mucosa de un paciente
por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía nasal, ocular,
vaginal, rectal u oral. Estas composiciones se pueden preparar por
cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo,
mezclando los ingredientes activos con los vehículos o excipientes
en condiciones estériles. Preferiblemente, la composición
farmacéutica se destina para administración nasal, ocular u oral,
especialmente para administración oral.
Convenientemente, la composición farmacéutica
está en forma líquida (esto es, en solución, suspensión, emulsión,
jarabe o gel) o en una forma de dosificación sólida masticable o
chupable. Para la preparación de soluciones, jarabes y geles, los
excipientes adecuados incluyen agua, polioles y azúcares,
especialmente glucosa líquida y/o sacarosa líquida. Para la
preparación de emulsiones, los excipientes adecuados incluyen
aceites de suspensión (por ejemplo, aceites vegetales). Las
emulsiones adecuadas incluyen emulsiones aceite en agua y agua en
aceite. Para la preparación de formas de dosificación sólidas
masticables, por ejemplo, grageas, se puede mezclar el alcohol
2,4-diclorobencílico y el amilmetacresol en una base
fundida de grageas [por ejemplo, una mezcla de azúcar y glucosa
líquida más excipientes o una base que no es un azúcar (como
isomalt) más excipientes opcionales] y transformar la mezcla en una
masa cilíndrica a partir de la cual se forman las grageas.
Alternativamente, la forma de dosificación sólida masticable o
chupable puede estar en forma de comprimido, cápsula, pastilla o
goma masticable o chupable, por ejemplo, goma de mascar, que se
pueden preparar por técnicas bien conocidas.
Composiciones farmacéuticas muy preferidas están
en forma de dosificación sólida masticable o chupable, como una
gragea o comprimido masticable o chupable o un comprimido, cápsula o
pastilla de fusión rápida (Meltlet^{TM}) descrita en la presente
memoria. Convenientemente, estas formas de dosificación se destinan
a liberar una cantidad terapéuticamente eficaz de alcohol
2,4-diclorobencílico y amilmetacresol en la
superficie de la cavidad bucal de un paciente que lo necesite. Una
forma especialmente preferida de dosificación sólida está en forma
de grageas que se pueden preparar enfriando una base caliente de
grageas del tipo de azúcar (por ejemplo, sacarosa y glucosa
líquida) o una base caliente de grageas que no sea un azúcar (esto
es, licasina, isomalt y/o sorbitol), alcohol
2,4-diclorobencílico, amilmetacresol y otros
excipientes para formar grageas sólidas.
Preferiblemente, la composición está en una
forma de dosificación oral de modo que, cuando la forma de
dosificación se administra a la cavidad bucal de un paciente, la
forma de dosificación libera una cantidad terapéuticamente eficaz
de alcohol 2,4-diclorobencílico y amilmetacresol en
la superficie de la cavidad bucal, particularmente en la membrana
de la mucosa de la boca. Preferiblemente, la composición
farmacéutica es una solución, suspensión, emulsión, jarabe, gel o
una forma de dosificación sólida masticable o chupable a base de un
azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o glucosa), especialmente sacarosa,
o a base de un alcohol de azúcar (por ejemplo, isomalt, licasina o
sorbitol).
Cuando la composición farmacéutica está en forma
líquida, (esto es, en solución, suspensión, emulsión, jarabe o
gel), la composición se puede administrar directamente en forma
líquida a la cavidad bucal. Alternativamente, esta solución,
suspensión, emulsión, jarabe o gel puede estar encapsulado con un
material (esto es, una película de hidroxipropilmetilcelulosa o una
película de gelatina) destinado a desintegrarse en la boca y formar
así una forma discreta de dosificación. Convenientemente, después
de administrar esta forma de dosificación, los componentes activos
de la solución, suspensión, emulsión, jarabe o gel se liberan en la
cavidad bucal después de la disolución o rotura del material
encapsulante.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma líquida, la composición farmacéutica está
preferiblemente en forma de solución, jarabe o suspensión.
Convenientemente, cuando la composición farmacéutica está en forma
de solución, la composición se puede envasar en un recipiente
dispensador equipado con un mecanismo de rociado que permite rociar
la composición en la cavidad bucal particularmente en la membrana de
la mucosa de la garganta, en forma de rociado fino.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma líquida, por ejemplo, en solución,
suspensión, gel o jarabe, preferiblemente el alcohol
2,4-diclorobencílico está presente en una cantidad
igual o mayor que 10 \mug/ml, más preferiblemente igual o mayor
que 0,1 mg/ml, lo más preferiblemente igual o mayor que 1 mg/ml,
basado en el volumen total de la composición farmacéutica.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma líquida, por ejemplo, en solución,
suspensión, gel o jarabe, preferiblemente el alcohol
2,4-diclorobencílico está presente en una cantidad
igual o menor que 10 mg/ml, más preferiblemente igual o menor que 7
mg/ml, lo más preferiblemente igual o menor que 5 mg/ml, basado en
el volumen total de la composición farmacéutica.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma líquida, el amilmetacresol está presente
en una cantidad igual o mayor que 10 \mug/ml, preferiblemente
igual o mayor que 50 \mug/ml, más preferiblemente igual o mayor
que 100 \mug/ml, lo más preferiblemente igual o mayor que 400
\mug/ml, basado en el volumen total de la composición
farmacéutica.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma líquida, preferiblemente el
amilmetacresol está presente en una cantidad igual o menor que 5
mg/ml, más preferiblemente igual o menor que 2,0 mg/ml, lo más
preferiblemente igual o menor que 1 mg/ml, basado en el volumen
total de la composición farmacéutica.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma líquida, el volumen total de la
composición farmacéutica es igual o mayor que 2 ml, más
preferiblemente igual o mayor que 3 ml, lo más preferiblemente
igual o mayor que 5 ml. Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma líquida, el volumen total de la
composición farmacéutica es igual o menor que 10 ml, más
preferiblemente igual o menor que 8 ml, lo más preferiblemente
igual o menor que 7 ml.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma de solución o suspensión, el componente
principal de la fase líquida comprende agua. Preferiblemente, estas
soluciones y suspensiones comprenden 2 ml o más, más
preferiblemente 3 ml o más, lo más preferiblemente 5 ml o más de
agua, Preferiblemente, estas soluciones y suspensiones comprenden
10 ml o menos, más preferiblemente 8 ml o menos, lo más
preferiblemente 7 ml o menos de agua.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma de jarabe, el componente principal de la
fase líquida comprende un azúcar líquido. En la presente memoria, el
término "azúcar líquido" significa un azúcar disuelto en un
disolvente apropiado; preferiblemente el disolvente comprende agua.
Los azúcares líquidos más preferidos incluyen glucosa líquida,
comprendiendo una solución acuosa de glucosa, por ejemplo, 65 a 90%
en peso de glucosa, y sacarosa líquida, comprendiendo una solución
acuosa de sacarosa, por ejemplo, 55 a 80% en peso de sacarosa.
Convenientemente, el jarabe comprende 2 ml o más, más
preferiblemente 3 ml o mas, lo más preferiblemente 5 ml o más de un
azúcar líquido. Preferiblemente, el jarabe comprende 10 ml o menos,
más preferiblemente 8 ml o menos, lo más preferiblemente 7 ml o
menos de un azúcar líquido.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en forma líquida, la fase líquida (esto es, agua
en el caso de suspensiones y soluciones y azúcar líquido en el caso
de jarabes) está presente en una cantidad igual o mayor que 95% en
peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
Preferiblemente, la composición farmacéutica
está en una forma de dosificación sólida masticable o chupable,
particularmente una gragea o un comprimido, cápsula o pastilla
masticable o chupable. En la presente memoria el término
"gragea" significa todas las formas de dosificación en las que
el producto se forma enfriando una masa fundida a base de un azúcar
(por ejemplo, sacarosa y/o glucosa) o a base de un alcohol de azúcar
(por ejemplo, sorbitol y/o isomalt y/o licasina) y que contiene el
ingrediente activo. Una forma preferida de dosificación sólida
chupable es una gragea preparada enfriando una base caliente de
grageas que comprende un azúcar, especialmente sacarosa y/o
glucosa, alcohol 2,4-diclorobencílico,
amilmetacresol y opcionalmente otros excipientes para formar
grageas sólidas, por ejemplo, reguladores de la acidez,
opacificantes, agentes estabilizantes, agentes tampón, saboreantes,
edulcorantes, agentes colorantes y conservantes. Se pueden formar
grageas mediante técnicas estándar conocidas por lo expertos
descritas en la patente europea número0862424B (PCT/EP96/05208)
concedida a The Boots Company PLC.
Por ejemplo, se pueden formar grageas calentando
en vacío la base de las grageas (por ejemplo, una mezcla de
sacarosa y glucosa líquida o una mezcla acuosa de licasina y/o
isomalt y/o sorbitol) para eliminar el exceso de agua y mezclar
después en la mezcla los componentes restantes (por ejemplo, alcohol
2,4-diclorobencílico, amilmetacresol y otros
excipientes opcionales). La mezcla resultante se transforma después
en una masa cilíndrica continua a partir de la cual se forman las
grageas individuales. Después las grageas se enfrían, se comprueban
visualmente y se envasan en un envase adecuado (esto es, en un
blíster). El paciente separa la gragea aplicando presión al blíster
para forzar la rotura de la envoltura y la salida de la gragea.
Normalmente las grageas son chupadas por el paciente para liberar
el alcohol 2,4-diclorobencílico y el
amilmetacresol.
Las formas de dosificación sólidas masticables
se pueden preparar por métodos usados para preparar productos de
caramelos o gomas de mascar. Por ejemplo, se puede preparar una
forma de dosificación sólida de mascar a partir de una mezcla
extrudida de una base del tipo de azúcar (por ejemplo, sacarosa y
glucosa líquida) o a partir de una base del tipo de alcohol de
azúcar (por ejemplo, licasina, isomalt o sorbitol) a la que se ha
añadido alcohol 2,4-diclorobencílico y
amilmetacresol con adición opcional de agentes humectantes,
lubricantes, saboreantes y colorantes (véase Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets, volumen 1, segunda edición, editada por H. A.
Lieberman, L. Lachman y J. B. Schwartz, publicada en 1989).
Se pueden fabricar comprimidos masticables o
chupables a partir de polvos comprimidos o gránulos o pastas por
técnicas bien conocidas por los expertos.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en una forma de dosificación sólida masticable o
chupable (esto es, en grageas), preferiblemente el alcohol
2,4-diclorobencílico está presente en una cantidad
igual o mayor que 0,2 mg, más preferiblemente igual o mayor que 0,5
mg, aún más preferiblemente igual o mayor que 1,0 mg, lo más
preferiblemente igual o mayor que 1,5 mg, basado en el peso total de
la composición farmacéutica.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en una forma de dosificación sólida masticable o
chupable (esto es, en grageas), el alcohol
2,4-diclorobencílico está en una cantidad igual o
menor que 5 mg, más preferiblemente igual o menor que 3 mg, aún más
preferiblemente igual o menor que 2 mg, lo más preferiblemente
igual o menor que 1,75 mg, basado en el peso total de la composición
farmacéutica.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en una forma de dosificación sólida masticable o
chupable (esto es, en grageas), preferiblemente el amilmetacresol
está presente en una cantidad igual o mayor que 50 \mug, más
preferiblemente igual o mayor que 100 \mug, aún más
preferiblemente igual o mayor que 250 \mug, lo más
preferiblemente igual o mayor que 500 \mug, basado en el peso
total de la composición farmacéutica.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en una forma de dosificación sólida masticable o
chupable (esto es, en grageas), el amilmetacresol está presente en
una cantidad igual o menor que 1.500 \mug, más preferiblemente
igual o menor que 1.000 \mug, aún más preferiblemente igual o
menor que 800 \mug, lo más preferiblemente igual o menor que 700
\mug, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en una forma de dosificación sólida masticable o
chupable (esto es, en grageas), preferiblemente el peso total de la
composición farmacéutica es igual o mayor que 1 g, más
preferiblemente igual o mayor que 1,5 g, lo más preferiblemente
igual o mayor que 2 g.
Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica está en una forma de dosificación sólida masticable o
chupable (esto es, en grageas), preferiblemente el peso total de la
composición es igual o menor que 4 g, más preferiblemente igual o
menor que 3,5 g, lo más preferiblemente igual o menor que 3 g.
Los expertos en la técnica deben apreciar que el
resto de la forma de dosificación sólida masticable o chupable,
aparte del alcohol 1,4-diclorobencílico y el
amilmetacresol, consiste esencialmente (esto es, 90% en peso o más,
más preferiblemente 95% en peso o más, aún más preferiblemente 97%
en peso o más, lo más preferiblemente 98% en peso o más,
especialmente aproximadamente 99% en peso) en una base del tipo de
azúcar, particularmente sacarosa y/o glucosa, o en una base del
tipo de alcohol de azúcar, particularmente sorbitol y/o isomalt y/o
licasina. Preferiblemente la base del tipo de azúcar o la base del
tipo de alcohol de azúcar están aciduladas, como se describe en la
presente memoria. Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica incluye una base ácida del tipo de azúcar o una base
ácida del tipo de alcohol de azúcar, estas bases ácidas en total
están presentes preferiblemente en las mismas cantidades preferidas
que la base del tipo de azúcar o la base del tipo de alcohol de
azúcar, respectivamente.
En una realización particularmente preferida de
la presente invención se proporciona una formulación similar a la
de Strepsils^{TM} de alcohol 2,4-diclorobencílico
y amilmetacresol para el tratamiento o prevención de infecciones
víricas causadas por el coronavirus asociado al SARS.
Preferiblemente el amilmetacresol está presente
en una cantidad igual o mayor que 0,01% en peso, más preferiblemente
igual o mayor que 0,02% en peso, lo más preferiblemente igual o
mayor que 0,025% en peso, basado en el peso total de la composición
farmacéutica.
Preferiblemente el amilmetacresol está presente
en una cantidad igual o menor que 0,5% en peso, más preferiblemente
igual o menor que 0,1% en peso, lo más preferiblemente igual o menor
que 0,05% en peso, basado en el peso total de la composición
farmacéutica.
Preferiblemente el alcohol
2,4-diclorobencílico está presente en una cantidad
igual o mayor que 0,02% en peso, más preferiblemente igual o mayor
que 0,04% en peso, lo más preferiblemente igual o mayor que 0,05% en
peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
Preferiblemente el alcohol
2,4-diclorobencílico está presente en una cantidad
igual o menor que 1% en peso, más preferiblemente igual o menor que
0,2% en peso, lo más preferiblemente igual o menor que 0,1% en peso,
basado en el peso total de la composición farmacéutica.
Preferiblemente la relación ponderal de
amilmetacresol a alcohol 2,4-diclorobencílico en la
composición farmacéutica está en el intervalo de 1:20, más
preferiblemente de 1:10, lo más preferiblemente de 1:2.
Se debe apreciar que la composición farmacéutica
en todas las formas (esto es, sólidas o líquidas) puede incluir las
cantidades preferidas antes mencionadas de alcohol
2,4-diclorobencílico y amilmetacresol y la relación
ponderal preferida antes mencionada de alcohol
2,4-diclorobencílico a amilmetacresol.
Inesperadamente, adicionalmente se ha encontrado
que la composición farmacéutica de la presente invención presenta
mejor actividad viricida contra el coronavirus asociado al SARS
cuando está presente en un medio ácido. Convenientemente, de
acuerdo con un aspecto preferido de la presente invención, la
composición farmacéutica está en forma ácida (esto es, acidulada).
Más preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una forma
de dosificación sólida masticable o chupable (esto es, una gragea)
en forma ácida, especialmente una gragea que incluye una base del
tipo de azúcar (esto es, sacarosa y/o glucosa) o una base del tipo
de alcohol de azúcar (esto es, sorbitol y/o isomalt y/o licasina),
más especialmente una base ácida del tipo de azúcar, lo más
especialmente una base ácida del tipo de sacarosa y/o glucosa.
Preferiblemente la composición farmacéutica
tiene un pH igual o menor que 6,8, más preferiblemente igual o
menor que 6,5, lo más preferiblemente igual o menor que 6,0.
Preferiblemente la composición farmacéutica de la presente
invención tiene un pH igual o mayor que 5,0, más preferiblemente
igual o mayor que 5,5. Convenientemente, cuando la composición
farmacéutica incluye un ácido distinto, preferiblemente la
combinación tiene un pH igual o menor que 5,0, más preferiblemente
igual o menor que 4,5, lo más preferiblemente igual o menor que 4,0.
Convenientemente, cuando la composición farmacéutica incluye un
ácido distinto, preferiblemente la composición tiene un pH igual o
mayor que 2,0, más preferiblemente igual o mayor que 2,5. Se debe
apreciar que, cuando la composición farmacéutica está en una forma
de dosificación sólida, el pH de la composición farmacéutica se
puede medir disolviendo y/o dispersando la composición en agua
destilada, preferiblemente en 5 ml de agua destilada. La solución
y/o dispersión acuosa resultante de la composición farmacéutica
tiene preferiblemente el pH definido en las frases precedentes. Lo
más preferiblemente, la composición farmacéutica incluye una base
ácida (esto es, una base ácida del tipo de azúcar o una base ácida
del tipo de alcohol de azúcar), particularmente una base ácida del
tipo de azúcar, especialmente una base ácida del tipo de
sacarosa.
Así, de acuerdo con un aspecto preferido, la
composición farmacéutica comprende alcohol
2,4-diclorobencílico y amilmetacresol en una base
ácida del tipo de azúcar (especialmente sacarosa y/o glucosa) o en
una base ácida del tipo de alcohol de azúcar (especialmente
licasina, isomalt y/o sorbitol), particularmente en una base ácida
del tipo de azúcar, especialmente en una base ácida de sacarosa y
glucosa, para el tratamiento o prevención de infecciones víricas
causadas por el coronavirus asociado al SARS.
Preferiblemente, cuando la composición incluye
una base ácida del tipo de azúcar o una base ácida del tipo de
alcohol de azúcar, la base ácida es el componente predominante de la
composición farmacéutica. Preferiblemente el azúcar o el alcohol de
azúcar están presentes en una cantidad igual o mayor que 90% en
peso, más preferiblemente igual o mayor que 95% en peso, lo más
preferiblemente igual o mayor que 98% en peso, basado en el peso
total de la composición farmacéutica.
La base ácida se puede formar por inclusión de
un ácido distinto a la composición farmacéutica de la presente
invención. Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos,
particularmente ácido cítrico, málico, maleico, fumárico,
succínico, adípico y/o tartárico. Preferiblemente el ácido está
presente en una cantidad igual o mayor que 0,1% en peso, más
particularmente igual o mayor que 0,2% en peso, lo más
preferiblemente igual o mayor que 0,5% en peso, basado en el peso
total de la composición farmacéutica. Preferiblemente el ácido está
presente en una cantidad igual o menor que 2% en peso, más
preferiblemente igual o menor que 1,6% en peso, lo más
preferiblemente igual o menor que 1,4% en peso, basado en el peso
total de la composición farmacéutica.
También se contempla que la composición
farmacéutica pueda incluir antioxidantdes, tampones,
bacteriostáticos, solutos, agentes de suspensión y agentes
espesantes. Los excipientes que se pueden usar incluyen, por
ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites
vegetales.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, odorantes, sales (las propias sustancias de la presente
invención se pueden proporcionar en forma de sales farmacéuticamente
aceptables), tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes.
También pueden contener otros agentes terapéuticante activos, además
de la sustancia de la presente invención.
La dosis de la sustancia de la presente
invención puede variar entre límites amplios, dependiendo de la edad
y estado del individuo a tratar, etc., y será el médico el que
determine finalmente la dosis a usar.
Una composición farmacéutica típica en forma de
dosificación sólida masticable o chupable consiste esencialmente
en:
representando la suma de los
componentes (a) a (f) 98% en peso o más, más preferiblemente 99% en
peso o más, lo más preferiblemente 99% en peso o más,
sustancialmente 100% en peso de la
composición.
Una composición farmacéutica muy preferida en
una forma de dosificación sólida masticable o chupable
comprende:
0,01 a 0,05% en peso de amilmetacresol,
0,02 a 0,10% en peso de alcohol
2,4-diclorobencílico, y
0 a 1,4% en peso de un ácido orgánico,
preferiblemente 0,8 a 1,4% en peso de un ácido orgánico,
más de 95% en peso de un azúcar, especialmente
sacarosa y/o glucosa.
Una composición alternativa muy preferida en una
forma de dosificación sólida masticable o chupable comprende:
0,01 a 0,05% en peso de amilmetacresol,
0,02 a 0,10% en peso de alcohol
2,4-diclorobencílico, y
0 a 1,4% en peso de un ácido orgánico,
preferiblemente 0,8 a 1,4% en peso de un ácido orgánico,
más de 95% en peso de un alcohol de azúcar,
particularmente sorbitol y/o isomalt y/o licasina.
Convenientemente, como esta formulación se ha
usado durante dos décadas o más como grageas Strepsils para
combatir infecciones bacterianas de la boca, se especula que la
mezcla tiene poco efecto perjudicial sobre células de las mucosas
de un paciente. Sin embargo, convenientemente, la mezcla se puede
usar para el tratamiento o prevención de infecciones víricas
causadas por el coronavirus asociado al SARS.
A continuación se describirá la invención por
medio de los siguientes ejemplos.
Se preparó la siguiente muestra de control
positivo que incluía un tensioactivo (Triton X100) que se sabe
rompe la envoltura de los virus.
- Control positivo 1 (PC1)
- Saliva artificial (0,1% de NaHCO_{3}, 18% de KH_{2}PO_{4} y 0,1% de mucina en agua doblemente destilada; pH ajustado a 6,0-6,5) más 0,1% de Triton X100
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la siguiente muestra de control
negativo que no incluía ningún tensioactivo que pudiera romper la
envoltura de los virus.
- Control negativo 1 (NC1)
- Saliva artificial (0,1% de NaHCO_{3}, 18% de KH_{2}PO_{4} y 0,1% de mucina gástrica en agua doblemente destilada; pH ajustado a 6,0-6,5)
Virus SARS Urbani diluido con medio esencial
mínimo de Dulbecco (DMEM) hasta una dilución final de 10^{-2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido comercial de gragea Strepsils para
la garganta, disponible de The Boots Company PLC y que contenía 1,2
mg de alcohol 2,4-diclorobencílico y 0,6 mg de
amilmetacresol en una base de sacarosa (ácida) se disolvió en 5 ml
de saliva artificial (0,1% de NaHCO_{3}, 18% de KH_{2}PO_{4} y
0,1% de mucina gástrica en agua doblemente destilada) por lo que el
pH de la mezcla se ajustó a 6,0-6,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron células C1008 (un clon de Vero 76)
para ensayos viricidas cultivándose las células en medio RPMI 1640
(disponible de Sigma Chemical Company, Reino Unido) suplementado con
suero fetal bovino (FCS) inactivado por calor (56ºC, 30 minutos), 2
mM de L-glutamina, 100 \mug/ml de penicilina y 100
\mug/ml de estreptomicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 40 \mul de coronavirus Urbani
asociado al SARS (título inicial de 10^{5} 10^{5}TCID_{50}/ml)
a 360 \mul de la composición de ensayo (TC), la muestra de
control negativo (NC1) y la muestra de control positivo (PC1) antes
mencionadas, respectivamente. Todas las soluciones se mezclaron
perfectamente y se incubaron a 22,9 y 37ºC durante 30 segundos, 1
minuto, 2 minutos y 8 minutos. Después del mezclado, el título final
de coronavirus Urbani asociado al SARS fue 10^{3,5}
TCID_{50}/ml en el ensayo realizado a 22,9ºC y 10^{3}
TCID_{50}/ml en el ensayo realizado a 37ºC. La reacción entre el
virus y la composición de ensayo o las muestras de control se
terminaron por un efecto de dilución añadiendo 3,6 ml de medio DMEM.
Después de estos períodos de tiempo particulares, la mezcla
respectiva de virus/compuesto (110 \mul) se valoró en el cultivo
de células C1088 a una dilución de diez en una placa de 98 pocillos,
incubándose las placas a 37ºC durante 5 a 6 días. Se determinó el
título de virus usando el método de Karber y los resultados se
presentan en las siguientes tablas 1 y 2.
\newpage
La tabla siguiente muestra la reducción
logarítmica del título de virus en el ensayo viricida realizado a
37ºC con la composición de ensayo (TC) y con las composiciones de
control (PC1 y NC1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla siguiente muestra la reducción
logarítmica del título de virus en el ensayo realizado a 22,9ºC con
la composición de ensayo y con las composiciones de control.
Los ensayos de citotoxicidad empleando virus
Urbani SARS, composición de ensayo (TC) y controles PC1 y NC1
establecieron que estas composiciones no eran tóxicas para las
células C1008 durante los ensayos viricidas. Los resultados de las
tablas 1 y 2 indican la capacidad de una mezcla de alcohol
2,4-diclorobencílico y 0,6 mg de amilmetacresol en
una solución ácida de sacarosa de reducir muy significativamente la
capacidad de infección del coronavirus Urbani asociado al SARS.
Convenientemente, estos resultaron se confirmaron realizando una
observación citopática (CPE) por duplicado en cada una de las
muestras empleando microscopía electrónica, como se detalla en las
siguientes tablas 3, 4 y 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En las tablas 3 a 5 anteriores los símbolos
tienen los significados siguientes:
+ = positivo en la observación citopática en los
dos pocillos
- = negativo en la observación citopática en los
dos pocillos
+/- = positivo en la observación citopática en
un pocillo y negativo en la observación citopática en el otro
pocillo
Convenientemente, los resultados detallados en
las tablas 3 y 4 demuestran que una base ácida de sacarosa que
incluya alcohol 2,4-diclorobencílico y
amilmetacresol proporciona una observación citopática negativa
aumentada en comparación con sólo saliva, lo cual indica mayor
actividad viricida contra el coronavirus Urbani asociado al
SARS.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 a
9
Se prepararon las siguientes grageas basadas en
un azúcar como se indica en la tabla 4. Los ingredientes de las
grageas finales se expresan en miligramos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 140ºC una mezcla de sacarosa y
glucosa líquida (80% en peso de glucosa y 20% en peso de agua;
disponible de Cerestar, Reino Unido) y se aplicó un vacío para
reducir el contenido de agua de la mezcla. Los excipientes se
añaden en un recipiente cerrado herméticamente. Se mezclan el
alcohol 2,4-diclorobencílico y el amilmetacresol y
se añade la mezcla al resto de los ingredientes. Se enfría la mezcla
resultante y se transforma en una masa cilíndrica continua a partir
de la cual se forman grageas individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 10 a
17
Se prepararon las siguientes grageas basadas en
un alcohol de azúcar como se detalla en la tabla 6 de acuerdo con
el ejemplo 2, excepto que el azúcar se sustituyó por el alcohol de
azúcar apropiado y se añadió aproximadamente 20% de agua. La mezcla
resultante se calienta a una temperatura de 145 a 170ºC en vacío
para reducir el contenido de agua de la mezcla y se mezclan los
otros componentes descritos en el ejemplo 2.
Ejemplos 18 a
23
Se formaron los siguientes comprimidos
masticables o chupables mezclando los ingredientes detallados en la
tabla 7 durante aproximadamente 15 minutos y comprimiendo la mezcla
resultante en una máquina de fabricación de comprimidos.
Ejemplos 24 a
27
Se prepararon las siguientes soluciones, jarabes
y suspensiones mezclando los ingredientes respectivos a temperatura
ambiente durante 15 minutos.
Claims (10)
1. El uso de alcohol
2,4-diclorobencílico con amilmetacresol en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
infecciones víricas causadas por el coronavirus asociado al
SARS.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el coronavirus asociado al SARS comprende el coronavirus Urbani
asociado al SARS.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que el medicamento se destina a administración nasal, ocular
u oral, especialmente a administración oral.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento está en una
forma de dosificación sólida masticable o chupable.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que el medicamento está en forma de grageas.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento está en forma
líquida.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedente, en el que la relación ponderal de
amilmetacresol a alcohol 2,4-diclorobencílico está
en el intervalo de 1:5 a 1:1.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento está
acidulado.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento incluye una
base acidulada del tipo de azúcar, especialmente una base acidulada
de sacarosa y/o glucosa.
10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento incluye una
base acidulada del tipo de alcohol de azúcar.
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