ES2309756T3 - Secretagogos pseudopeptidicos de la hormana del crecimiento. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto pseudopeptídico de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III): (Ver fórmulas) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: R es OH, NH 2 o NH-R 2; R1 es hidrógeno o CH3; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; y X es O o H
Description
Secretagogos pseudopeptídicos de la hormona del
crecimiento.
La presente invención se refiere a secretagogos
pseudopeptídicos de la hormona del crecimiento que son capaces de
causar la liberación de hormona del crecimiento desde la pituitaria,
y a formulaciones farmacéuticas de los mismos.
La glándula pituitaria secreta hormona del
crecimiento (GH) que estimula el crecimiento en tejidos corporales
capaces de crecer y afecta a procesos metabólicos aumentando la
velocidad de síntesis de proteínas y disminuyendo la velocidad de
síntesis de carbohidratos en las células. La hormona del crecimiento
también facilita la movilización y uso de ácidos grasos libres para
la energía.
La secreción de hormona del crecimiento está
regulada por dos péptidos hipotalámicos: la hormona liberadora de GH
(GHRH), que ejerce un efecto estimulador sobre la liberación de GH,
y la somatostatina, que muestra una influencia inhibidora. Los
niveles de hormona del crecimiento pueden aumentarse administrando
compuestos que se sabe que inducen la liberación de GH, tales como
GHRH. La administración de dichos agentes liberadores de la hormona
del crecimiento y el aumento resultante en el nivel de GH
proporcionan importantes beneficios médicos y fisiológicos en
mamíferos, incluyendo la aceleración del crecimiento, el aumento de
la masa muscular y, con niveles suficientemente elevados de GH, la
producción aumentada de leche.
Se ha demostrado que la secreción de GH también
puede estimularse por oligopéptidos sintéticos llamados péptidos
liberadores de GH (GHRP), tales como hexarelina y diversos análogos
de hexarelina (Ghigo y col., European Journal of Endocrinology, 136,
445-460, 1997). Estos compuestos funcionan a través
de un mecanismo que es distinto del de GHRH (C. Y. Bowers, en
"Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues", B. Bercu y R. F.
Walker, eds., pág. 9-28,
Springer-Verlag, Nueva York 1996) y por la
interacción con receptores específicos localizados en el hipotálamo
y la glándula pituitaria (G. Muccioli y col., Journal of
Endocrinology, 157, 99-106, 1998; G. Muccioli,
"Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstracts IV
European Congress of Endocrinology, Sevilla, España, 1998).
Dada la importancia de los péptidos liberadores
de la hormona del crecimiento en veterinaria y medicina humana como
en muchas aplicaciones comerciales, sigue existiendo la necesidad de
péptidos liberadores de la hormona del crecimiento que sean más
eficaces que los actualmente existentes. La presente invención
aborda esta necesidad proporcionando pseudopéptidos liberadores de
la hormona del crecimiento que se ha descubierto sorprendentemente
que estimulan de forma más eficaz la liberación de hormona del
crecimiento que los secretagogos de GH conocidos (véase el documento
WO 97/22620 y V. Guerlavais, J. Med. Chem. 2003, 46,
1191-1203).
La presente invención proporciona nuevos
secretagogos pseudopeptídicos de la hormona del crecimiento de
fórmula I, II y III:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R es OH, NH_{2} o
NH-R_{2};
R_{1} es H o CH_{3};
R_{2} es H o un alquilo inferior de uno a
cinco átomos de carbono; y
X es O o H_{2}.
El símbolo "\sim" en la fórmula I indica
un isómero E (trans) o Z (cis) o una mezcla de los dos isómeros.
Cuando R es NH_{2}, R_{1} y R_{2} son H, y
X es O en las fórmulas I y II, la presente invención proporciona los
pseudopéptidos de fórmula (Ia) y (IIa):
(Ia)Aib-D-Trp-D-Trp\psi[CH=N\sim
O]Gly-NH_{2}
(IIa)Aib-D-Trp-D-Trp\psi[CH_{2}-NH-O]Gly-NH_{2}
en las
que
Aib es ácido aminoisobutírico;
D-Trp es dextrotriptófano;
Gly es glicina; y
\psi indica pseudo.
Cuando R es NH_{2}, R_{1} y R_{2} son H, y
X es O en las fórmulas III, la presente invención proporciona los
pseudopéptidos de fórmula (IIIa):
(IIIa)Aib-D-Trp-D-Lys\psi[CH_{2}-NH-O]Gly-NH_{2}
en la
que
Aib es ácido aminoisobutírico;
D-Trp es dextrotriptófano;
D-Lys es dextrolisina;
Gly es glicina; y
\psi indica pseudo.
Los presentes pseudopéptidos han demostrado ser
remarcadamente potentes como secretagogos de la hormona del
crecimiento tanto in vitro como in vivo, y pueden
usarse en composiciones farmacéuticas en mezcla con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable. El pseudopéptido puede estar
presente en la composición en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y la composición farmacéutica puede prepararse
en una forma adecuada para administración parenteral, intranasal,
subcutánea u oral. La composición puede proporcionarse en una forma
farmacéutica de liberación controlada, por ejemplo, en forma de un
implante subcutáneo fabricado con una matriz polimérica
biodegradable como vehículo.
De forma ventajosa, los pseudopéptidos pueden
administrarse de forma subcutánea o intravenosa en una cantidad de
aproximadamente 0,1 \mug a aproximadamente 10 \mug de péptido
total por kg de peso corporal, o por vía oral en una cantidad de
aproximadamente 30 \mug a aproximadamente 1000 \mug de péptido
total por kg de peso corporal.
La Fig. 1 ilustra esquemáticamente las etapas
para preparar secretagogos pseudopeptídicos de la hormona del
crecimiento de acuerdo con la presente invención.
La presente invención se refiere a nuevos
pseudopéptidos liberadores de la hormona del crecimiento que son
capaces de causar la liberación de hormona del crecimiento desde la
pituitaria y promover de este modo el crecimiento en mamíferos y
proporcionar numerosos beneficios importantes, tales como masa
muscular y ósea aumentada y producción potenciada de leche. Si se
administran de forma continua, los presentes pseudopéptidos también
pueden usarse para inhibir la liberación de hormona del crecimiento
regulando negativamente la respuesta de crecimiento.
Las siguientes definiciones se aplican a los
términos usados en toda esta memoria descriptiva, salvo que se
limite de otro modo en casos específicos. Aib indica
aminoisobutirilo, Boc es butiloxicarbonilo terciario, Fmoc es
9-fluorenil metoxicarbonilo, y Z es
benciloxicarbonilo. Trp, Lys y Gly son, respectivamente, los
aminoácidos triptófano, lisina y glicina. La notación "D-" se
usa para designar el enantiómero dextro, y el aminoácido
inmediatamente después de la notación "D-" tiene la
configuración D.
El término "alquilo inferior" incluye
hidrocarburos de cadena tanto lineal como ramificada, que contienen
de 1 a 40 carbonos, preferiblemente de 1 a 20 carbonos, más
preferiblemente de 1 a 6 carbonos, en la cadena normal, tal como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo,
heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos,
y similares así como los grupos que incluyen de 1 a 3 sustituyentes
incluyendo alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi,
arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi,
arilalquiloxi, alcanoílo, amino, haloarilo, CF_{3}, OCF_{3},
ariloxi, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, o
cicloheteroalquilo.
Como se usa en este documento,
"terapéuticamente eficaz" significa una cantidad o dosis que,
cuando se administra al animal, incluyendo un paciente o sujeto
humano, presenta un beneficio o un efecto que aumenta el nivel de
proteínas celulares tales como hormonas, o presenta un beneficio o
un efecto para tratar o prevenir un estado biológico anormal o
enfermedad.
\newpage
La presente invención proporciona pseudopéptidos
que son capaces de estimular la liberación de GH desde la pituitaria
de mamíferos. En particular, la presente invención se refiere a los
nuevos secretagogos pseudopeptídicos de GH representados por la
fórmula I, fórmula II y fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en las que
R es OH, NH_{2} o
NH-R_{2};
R_{1} es H o CH_{3};
R_{2} es H o alquilo inferior; y
X es O o H_{2}.
El símbolo "\sim" en la fórmula I
representa que puede ser un isómero trans (E) o cis (Z) o una mezcla
de los dos isómeros.
En una realización preferida, el compuesto de
acuerdo con la fórmula I puede estar formado de tal modo que R =
NH_{2}, R_{1} = H, R_{2} = H, X = O y "\sim" = isómeros
E/Z, produciendo el siguiente compuesto (Ia):
Aib-D-Trp-D-Trp\psi[CH=N-O]Gly-NH_{2}
en el
que
Aib es ácido aminoisobutírico;
D-Trp es dextrotriptófano;
Gly es glicina; y
\psi indica pseudo.
Asimismo, cuando R = NH_{2}, R_{1} = H,
R_{2} = H, y X = O en la fórmula II, la fórmula II representa el
siguiente compuesto (IIa):
Aib-D-Trp-D-Trp\psi[CH_{2}-NH-O]Gly-NH_{2}
en el
que
Aib es ácido aminoisobutírico;
D-Trp es dextrotriptófano;
Gly es glicina; y
\psi indica pseudo.
Además, cuando R es NH_{2}, R_{1} y R_{2}
son H, y X es O en las fórmulas III, la presente invención
proporciona los pseudopéptidos de fórmula (IIIa):
(IIIa)Aib-D-Trp-D-Lys\psi[CH_{2}-NH-O]Gly-NH_{2}
en la
que
Aib es ácido aminoisobutírico;
D-Trp es dextrotriptófano;
D-Lys es dextrolisina;
Gly es glicina; y
\psi indica pseudo.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de acuerdo con el siguiente esquema sintético general,
así como los procedimientos habituales de química peptídica
conocidos en la técnica. El siguiente esquema sintético proporciona
reactivos ejemplares y procedimientos para las reacciones.
\newpage
Con referencia a la Fig. 1, el tripéptido
protegido (a) se obtiene por la síntesis en fase sólida clásica y se
transforma en el aldehído (b) por procedimientos convencionales
(véase, por ejemplo, R. Vanderesse y col., J. Peptide Sci. 2,
282-299 (2003)). X' representa un grupo protector,
preferiblemente elegido entre Boc, Fmoc, y Z. La síntesis en fase
sólida comienza en el extremo C-terminal del
compuesto. Un material de partida adecuado puede prepararse, por
ejemplo, uniendo el \alpha-aminoácido protegido
necesario a una resina clorometilada, una resina hidroximetilada,
una resina de benzhidrilamina (BHA), o a una resina de
para-metil-benzhidrilamina
(p-Me-BHA). Como ejemplo, una resina
clorometilada puede ser BIOBEADS SX1, producida por BioRad
Laboratories en Richmond, California. La preparación de la resina
hidroximetilada se describe por Bodansky y col., Chem. Ind. 38,
15997 (Londres, 1966). La resina BHA se describe en Pietta y
Marshall, Chem. Comm., 650 (1970), y está disponible en el mercado
de Peninsula Laboratories Inc. en Belmont, California.
El aldehído (b) en la Fig. 1 después se acopla
con aminoxiacetamida (c), disponible en el mercado de Neosystem,
67100-Estrasburgo, Francia, para producir la
aldoxima (d) como una mezcla de isómeros E/Z. La aldoxima (d)
después se desprotege para dar el pseudopéptido de fórmula (Ia). El
grupo protector puede retirarse mediante diferentes reactivos
ácidos, tales como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico
(HCl) disuelto en disolventes orgánicos a temperatura ambiente.
Como alternativa, la aldoxima (d) puede
reducirse adicionalmente con NaBH_{3}CN en MeOH o AcOH para
producir el amidoxipéptido (e). La desprotección del amidoxipéptido
(e) produce el pseudopéptido de fórmula (IIa). La purificación final
de los compuestos puede obtenerse por cromatografía en gel de
sílice.
El compuesto IIIa puede prepararse de una manera
similar excepto en que como el segundo D-Trp se
remplaza por D-Lys, se emplea la protección
apropiada de D-Lys.
Los compuestos (Ia) y (IIa) tienen afinidad de
unión a tejidos de la glándula pituitaria humana y han demostrado
ser remarcadamente potentes como secretagogos de GH tanto in
vitro como in vivo. Su afinidad de unión es comparable a
la del ligando natural Grelina y superior a la afinidad de unión de
los secretagogos sintéticos de GH tales como hexarelina, MK 0677, un
mimético de GHRP no peptídico que se une a receptores de GHRP de la
pituitaria, y JMV 1843. Asimismo, los presentes compuestos tienen
una afinidad de unión a adipocitos epididimales de rata que es
comparable a la de Grelina de rata y superior a la de MK 0677 y
hexarelina. De forma significativa, se ha observado que ambos
compuestos (Ia) y (IIa) son remarcadamente potentes para estimular
la liberación de GH tanto in vitro como in vivo. Por
ejemplo, cuando se inyectaba de forma subcutánea a ratas neonatales
los presentes pseudopéptidos (Ia) y (IIa), la cantidad de hormona
del crecimiento liberada en las ratas excedía la cantidad liberada
cuando se administraban los secretagogos convencionales de GH MK
0677 y hexarelina.
Se anticipa que el compuesto (IIIa) tiene las
mismas propiedades y actividades interesantes o muy similares,
particularmente actividades inhibidoras.
Por lo tanto, los presentes pseudopéptidos
pueden usarse ventajosamente en composiciones diseñadas para liberar
hormona del crecimiento en un animal, incluyendo un ser humano. Por
ejemplo, los pseudopéptidos pueden administrarse a animales
comercialmente importantes tales como cerdos, vacas, y ovejas para
acelerar su crecimiento y para aumentar su producción de leche.
Además, los presentes secretagogos
pseudopeptídicos de la hormona del crecimiento y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse como un ingrediente
activo en composiciones farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente
aceptables de los presentes pseudopéptidos incluyen, aunque sin
limitación, sales de adición orgánicas o inorgánicas tales como
sales trifluoroacetato, pamoato, clorhidrato, bromhidrato, fosfato,
sulfato, acetato, succinato, ascorbato, tartrato, gluconato,
benzoato, malato y fumarato. Si se desea, las presentes
composiciones farmacéuticas también pueden incluir otro material
farmacéuticamente activo tal como un antibiótico.
Las presentes composiciones farmacéuticas pueden
comprender opcionalmente un vehículo, excipiente, medio, diluyente,
matriz o revestimiento de liberación retardada farmacéutico.
Ejemplos de dichos vehículos, excipientes, medios y diluyentes
pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences,
Decimoctava Edición (A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 1990), y ejemplos de formas farmacéuticas de liberación
retardada, que comprenden matrices biodegradable adecuadas para
implante subcutáneo, se describen en los documentos WO 92/22600 y WO
95/12629. Por tanto, las composiciones que comprenden los
pseudopéptidos de la presente invención pueden administrarse a
animales, incluyendo seres humanos, a través de diversos medios,
incluyendo administración parenteral u oral e inyección subcutánea.
También pueden formularse en sistemas de liberación controlada,
tales como microcápsulas biodegradables, microesferas, o implantes
subcutáneos.
La dosis terapéuticamente eficaz de las
presentes composiciones puede variar de acuerdo con la especie,
edad, sexo y peso del paciente o sujeto tratado, pero puede
determinarla fácilmente un especialista en la técnica. Por ejemplo,
cuando se administra de forma intravenosa en seres humanos, la dosis
preferida está en el intervalo de aproximadamente 0,1 \mug a
aproximadamente 10 \mug de péptido total por kg de peso corporal.
Cuando se administra de forma oral, típicamente son necesarias
cantidades mayores, y el nivel de dosificación para administración
oral en seres humanos es típicamente de aproximadamente 30 \mug a
aproximadamente 1000 \mug de polipéptido por kg de peso corporal.
El nivel exacto puede determinarse fácilmente de forma empírica en
base a la anterior descripción.
Como se conoce bien en la técnica, los usos
conocidos y potenciales de la hormona del crecimiento son variados y
múltiples. Por lo tanto, la administración de los presentes
pseudopéptidos y composiciones farmacéuticas que comprenden los
presentes pseudopéptidos pueden tener los mismos efectos y
beneficios que administrando la propia hormona del crecimiento,
incluyendo: estimulación de la liberación de hormona del crecimiento
y mantenimiento de la fuerza muscular en seres humanos ancianos;
estimulación y aumento de la masa muscular y fuerza muscular;
estimulación del sistema inmune; aceleración de la curación de
heridas y reparación de fracturas óseas; tratamiento de la
osteoporosis; tratamiento de la deficiencia de crecimiento en niños;
tratamiento del retardo de crecimiento asociado con trastornos
genéticos; tratamiento de la obesidad; prevención de los efectos
secundarios catabólicos de glucocorticoides; y alivio de numerosas
afecciones de la salud diferentes asociadas con deficiencia en la
hormona del crecimiento. Dada la importancia de la hormona del
crecimiento en animales y seres humanos, los presentes secretagogos
pseudopeptídicos de la hormona del crecimiento pueden utilizarse en
diversas aplicaciones comerciales y médicas para proporcionar un
modo conveniente y eficaz de estimular la liberación de la hormona
del crecimiento.
Además, si estos pseudopéptidos se administran
de forma continua a un mamífero o ser humano durante un periodo
prolongado de tiempo, es posible regular negativamente la respuesta
hormonal del animal. Esto posibilita que los péptidos funcionen de
forma eficaz como antagonistas a los compuestos de hormona del
crecimiento.
A este respecto, se ha observado que estos
agentes funcionan a través de un GHR (Receptor de la Hormona del
Crecimiento) descubierto por Merck. El ligando natural (hormona) se
descubrió por un equipo japonés y se llama Grelina. (Véase,
Muccioli, G. y col. Eur. J. Pharmacol., 440,
235-254, 2002). La Grelina es un péptido octanoilado
de 28 aminoácidos que es difícil de desarrollar en un fármaco debido
a los efectos secundarios que causa, particularmente en pacientes
ancianos. La Grelina no solamente libera Hormona del Crecimiento,
sino que estimula el apetito y está implicada en causar la obesidad.
Además de mimetizar la Grelina, es posible antagonizar sus efectos
regulando negativamente su receptor. Esto puede hacerse por
estimulación frecuente o continua de estos pseudopéptidos, similar
a lo que se hizo con agonistas de GnRH (LHRH), que se sabe que
llegan a ser antagonistas después de administración continua, tal
como por un implante o por inyección subcutánea en una base diaria
durante un mes, o por inyección de una formulación de liberación
retardada. En otras palabras, el crecimiento puede conseguirse por
administración aguda de estos pseudopéptidos, pero también es
posible antagonizar algunas acciones de la Grelina (por ejemplo,
estimulación del apetito y obesidad) si estos pseudopéptidos se
administran frecuente o continuamente de los modos mencionados
previamente. Esto demuestra la flexibilidad y utilidad de los
pseudopéptidos de la presente invención.
Claims (12)
1. Un compuesto pseudopeptídico de fórmula (I),
fórmula (II) o fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en las
que:
R es OH, NH_{2} o
NH-R_{2};
R_{1} es hidrógeno o CH_{3};
R_{2} es hidrógeno o alquilo inferior; y
X es O o H_{2}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es NH_{2}, R_{1} es hidrógeno, y X es
oxígeno.
3. Un pseudopéptido de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula (la):
Aib-D-Trp-D-Trp\psi[CH=N\sim
O]Gly-NH_{2}
en la
que
Aib es ácido aminoisobutírico;
D-Trp es dextrotriptófano;
Gly es glicina; y
\psi es pseudo.
4. Un pseudopéptido de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula (IIa):
Aib-D-Trp-D-Trp\psi[CH_{2}-NH-O]Gly-NH_{2}
en la
que
Aib es ácido aminoisobutírico;
D-Trp es dextrotriptófano;
Gly es glicina; y
\psi es pseudo.
5. Un pseudopéptido de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula (IIIa):
Aib-D-Trp-D-Lys\psi[CH_{2}-NH-O]Gly-NH_{2}
en la
que
Aib es ácido aminoisobutírico;
D-Trp es dextrotriptófano;
Gly es glicina; y
\psi es pseudo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto pseudopeptídico de la reivindicación 1 como ingrediente
activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el compuesto pseudopeptídico está en
forma de una sal de adición farmacéuticamente aceptable y la
composición está en una forma adecuada para administración
parenteral, intranasal, subcutánea, intravenosa u oral.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7 en forma de una composición subcutánea o
intravenosa que permite administrar un compuesto pseudopeptídico en
una cantidad de 0,1 \mug a 10 \mug de péptido total por kg de
peso corporal.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el vehículo es una matriz polimérica
biodegradable de modo que la composición está en una forma
farmacéutica de liberación controlada.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9 que libera el compuesto pseudopeptídico en una
cantidad de 30 \mug a1000 \mug de péptido total por kg de peso
corporal.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, en la que la forma farmacéutica de liberación
controlada es un implante subcutáneo.
12. Uso de un pseudopéptido de la reivindicación
1 para la preparación de una composición farmacéutica para promover
la liberación de hormona del crecimiento en un animal que necesita
dicho tratamiento.
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