ES2309397T3 - Nuevo uso topico de derivados de bis-arilimidazo(1,2-a)tiolano. - Google Patents

Nuevo uso topico de derivados de bis-arilimidazo(1,2-a)tiolano. Download PDF

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Abstract

Formulaciones farmacéuticas tópicas, de efecto antiinflamatorio, que contiene compuestos de la fórmula (DKH) (Ver fórmula) en la que n es el número 1 ó 2, caracterizadas porque R1 y R2 significan un grupo 4-metoxifenilo.

Description

Nuevo uso tópico de derivados de bis-arilimidazo[1,2-a]tiolano.
La presente invención se refiere a nuevos usos de determinados derivados de de bis-arilimidazo[1,2-a]tiolano. En el pasado, los bis-arilimidazoles han sido objeto de investigación intensa, buscando en ellos ingredientes activos antiinflamatorios. En muchos casos se consiguió. Una gran parte de estos esfuerzos se centró de todos modos en preparados farmacéuticos para la administración oral, pero no para la aplicación tópica sobre la piel. La causa de ello estriba por lo menos en parte en que muchos inhibidores de ciclooxigenasa, a los que pertenecen los bis-arilimidazoles descritos hasta ahora, son conocidos por sus propiedades fotocitotóxicas (Acta Derm. Venereol. 76, 337-40,
1996).
Los formulaciones de efecto antiinflamatorios desempeñan un gran papel en cosmética y en dermatología. Tales formulaciones tienen diversos campos de aplicación, por ejemplo la mitigación del picor del afeitado.
El crecimiento del pelo de la barba en el hombre adulto se desencadena por la mayor generación de hormonas masculinas durante la pubertad. Los trastornos hormonales en la mujer pueden manifestarse también en forma de crecimiento de vello en la barba, pero en su aparición queda en cualquier caso muy por debajo del crecimiento de la barba del varón.
El afeitado de la cara y de otras zonas vellosas del cuerpo (por ejemplo las piernas, las axilas y el pubis) puede obedecer a imperativos de múltiples órdenes, p.ej. religiosos o culturales; en el caso más simple, el crecimiento del vello en una persona puede ser molesto por razones de índole meramente estética.
El afeitado puede realizarse en seco o en húmedo. El desarrollo de nuevas técnicas de afeitado seco y húmedo con medios mecánicos y eléctricos permite eliminar actualmente el pelo (de la barba) de modo seguro y completo. Después del afeitado húmedo es imprescindible en general recurrir a auxiliares químicos, por ejemplo en forma de geles, jabones o espumas de afeitado. Estos auxiliares se requieren para reblandecer el pelo (de la barba) y, de este modo, minimizar la aplicación de fuerza necesaria para cortar el pelo por su base, evitando el dolor que supone estirar el pelo. El reblandecimiento del pelo (de la barba) se consigue con la absorción de agua, que se facilita elevando el pH del pelo. Los medios de afeitado húmedo contienen por lo general jabones o sales de ácidos grasos, cuyo pH se sitúa entre 8 y 10. Los productos del afeitado húmedo generan, pues, una sensación típica en la piel, que se nota también después de la aplicación. La piel se siente seca y áspera. En términos técnicos, esta sensación de la piel se denomina "sensación chirriante" (squeaky) y es extremadamente molesta para los usuarios y usuarias.
También para el afeitado en seco se suelen recomendar productos cosméticos para efectuar un afectado lo más raso posible, es decir, para cortar el pelo por la base, en la zona más próxima posible a la superficie de la piel.
En cualquier caso, las zonas de la piel afectadas por el afeitado puede que no se irriten solo por los auxiliares de afeitado, sino también por la acción mecánica que supone el afeitado, que en la piel puede manifestarse en una sensación desagradable (llamada "picor de afeitado").
Un objetivo de la presente invención es, pues, desarrollar formulaciones cosméticas o dermatológicas que eviten mejor las reacciones de la piel a la irritación (mecánica) que produce el afeitado.
La invención se refiere además a formulación que tenga un potencial extremadamente bajo de "picadura" (stinging).
El problema de la "piel sensible" afecta a un número creciente de adultos y niños. Se entiende por piel sensible una combinación de síntomas diversos de piel hiperreactiva e intolerante. También la piel atópica puede incluirse en este apartado. Las personas afectadas suelen considerar estos estados cutáneos como piel "alérgica", aunque tal calificativo puede que no sea el correcto. Aunque una enfermedad alérgica puede manifestarse también en síntomas de piel sensible, el síntoma de la "piel sensible" no se limita a las personas alérgicas.
La piel, en especial la epidermis, es un órgano barrera del organismo que está sometido en gran medida a los factores exteriores. Según los conocimientos científicos actuales, la piel representa un órgano inmunológico que desempeña un papel específico, en su condición de compartimento periférico inmunocompetente, en los procesos inmunes inductivos, efectivos y reguladores del organismo en su conjunto.
La epidermis está dotada de nervios y aparatos de terminaciones nerviosas, como son los corpúsculos laminares de Vater-Pacini, los complejos de células-neuritas de los corpúsculos de Merkel y terminaciones nerviosas libres para la percibir sensaciones tales como el dolor, el frío y el calor y también el prurito.
En las personas de piel sensible o susceptible de sufrir heridas puede observarse un fenómeno neurosensorial denominado "picadura" (inglés: stinging = herir, quemar, picar). Estas "piel sensible" se diferencia sustancialmente de la "piel seca" que tiene capas córneas gruesas y endurecidas.
Las reacciones típicas de la "picadura" de la piel sensible son la rojez, la tirantez, el escozor y el prurito.
El prurito de una piel atópica debe considerarse como fenómeno neurosensorial, al igual que el prurito en caso de enfermedades de la piel.
Los fenómenos de "picadura" pueden considerarse molestias que pueden tratarse con medios cosméticos. En cambio, un prurito severo, en especial el prurito intenso que aparece en especial en la atopia, así como el prurito en caso de enfermedades de la piel pueden denominarse trastornos dermatológicos severos o fenómenos neurosensoriales.
Los fenómenos neurosensoriales molestos típicos, que pueden relacionarse con los términos de "picadura" o "piel sensible" son la rojez de la piel, el picor, el hormigueo, la tirantez y el escozor de la piel y el prurito. Sus causas pueden ser las condiciones ambientales estimulantes, p.ej. el masaje, la acción de tensioactivos, los factores ambientales como la exposición al sol, al frío, a la sequedad, pero también al calor húmedo, a la radiación térmica y a la radiación UV, p.ej. la radiación solar.
En el "Journal of the Society of Cosmetic Chemists" 28, pp. 197-209 (mayo de 1977), P.J. Frosch y A.M. Kligman describen un método para evaluar el potencial de "picadura" de las sustancias administradas por vía tópica. Como sustancias positivas se emplean aquí, p.ej., el ácido láctico y el ácido pirúvico. Con la medición por este método se han terminado también aminoácidos, en especial la glicina, como neurosensorialmente activos (tales sustancias se denominan "aguijones" (stinger)).
Según los conocimientos actuales, esta sensibilidad especial frente a sustancias muy determinadas aparece de forma diferente según los individuos. Esto significa que una persona que, en contacto con una sustancia, experimenta los efectos de "picadura", con toda probabilidad volverá a experimentar la misma sensación cuando se repita tal contacto. En cambio, el contacto con otros "aguijones" puede tener lugar sin reacción alguna.
Muchas personas más o menos sensibles sufren también síntomas cutáneos eritematosos cuando emplean determinadas preparaciones de efecto desodorante o antitranspirante.
Los síntomas cutáneos eritematosos aparecen además como síntomas concomitantes de determinadas enfermedades o anomalías cutáneas. Por ejemplo, la erupción cutánea típica del cuadro de la acné tiene normalmente una coloración roja más o menos intensa.
La publicación Chemical Abstracts, tomo 111, nº 97243c de fecha 11.9.1989 publica el sulfuro de 2-(4,5-difenili-
midazol-(2-piridilmetilo), pero no habla de los derivados metoxi- ni cloro-arilo.
El documento JP 1040467 A describe fenilimidazoles sustituidos por heterocicleno-alquileno, pero no habla de derivados de 4,5-bis(p-metoxifenil)imidazol.
La publicación Chemical Abstracts, tomo 71, nº 112863f de fecha 8.12.1969 publica sulfuros de 2-(4,5-difenilimi-
dazol-(2-piridiletilo), pero no menciona ningún derivado 4,5-bis(p-metoxifenil)imidazol.
La publicación Acta Chim. de Budapest 61 (1), páginas 69-77, 1969, describe en su resumen bencimidazoles sustituidos, pero no menciona a los derivados de arilimidazo[1,2-a]tiolano.
La publicación Chemical Abstracts, tomo 78, nº 72002k de fecha 19.3.1973 publica derivados 4,5-difenilimidazol sustituidos por fenilo y también derivados de 4,5-bis(p-metoxifenil)imidazol de forma cíclica; pero no describe ningún derivado de arilimidazo[1,2-a]tiolano.
El documento DE 2823197 describe derivados de imidazol, pero no derivados de imidazol sustituidos por arilalquilo sobre el azufre.
El documento WO 91/10662 describe derivados de imidazol, que están sustituidos en posición 2 por sustituyentes lineales, pero no menciona a los derivados de arilimidazo[1,2-a]tiolano.
El documento EP372445 describe carbamato y ureas de imidazol.
El documento DE 19842833 describe derivados de 5-heteroarilimidazol.
El documento WO 95/00501 describe diversos inhibidores heterocíclicos de ciclooxigenasa, pero no derivados de arilimidazo[1,2-a]tiolano.
En los documentos EP-A-0 231 622, US-A-4 064 260 y BENDER, P.E. y col., J. of Medicinal Chemistry tomo 28, nº 9, páginas 1169-1177, 1985, describen el efecto antiinflamatorio de imidazotiazoles sustituidos por diarilo, incluidos el S-óxido y el S-dióxido del 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano.
En ninguna de estas publicaciones se aborda con detalle el problema de la fototoxicidad de tales compuestos cuando se aplican tópicamente. Pero, se ha puesto de manifiesto que esta propiedad limita en gran manera la utilización de estos compuestos en formulaciones tópicas.
Partiendo del objetivo planteado aquí, de desarrollar composiciones farmacéuticas tópicas antiinflamatorias así como formulaciones cosméticas y/o dermatológicas que tengan una eficacia satisfactoria y se caractericen por una menor fototoxicidad y cuiden de forma sostenible la piel castigada en especial por la luz solar.
Se ha puesto de manifiesto que no era previsible para los expertos que las formulaciones farmacéuticas tópicas antiinflamatorias que contienen compuestos de la fórmula (DKH)
1
en la que
n es el número 1 ó 2 y
R1 y R2 significan el grupo 4-metoxifenilo
y las formulaciones cosméticas y/o dermatológicas tópicas de efecto antiinflamatorio que contienen compuestos de la fórmula (DKH) en la que
n es el número 1 ó 2 y
R1 y R2 significan un grupo 4-metoxifenilo,
pudieran subsanar las deficiencias del estado de la técnica.
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Estas formulaciones tienen las siguientes ventajas respecto a las formulaciones del estado de la técnica: estas sustancias pueden incorporarse de modo estable a las formulaciones y, una vez aplicadas sobre la piel, presentan una buena penetración en la zona de actuación (epidermis, dermis, endotelio).
Ha sido además sorprendente que las formulaciones cosméticas o dermatológicas de la invención se caractericen por una menor fototoxicidad, un requisito imprescindible para su utilización como sustancias activas en productos cosméticos, que se aplican sobre la piel expuesta a la luz solar, que, como es sabido, es un caso frecuente.
El usuario espera de estas formulaciones de la invención que se toleren bien, lo cual se aplica en especial a productos cosméticos que llevan ingredientes activos antiinflamatorios, como los que aquí se describen, por que pueden aplicarse sobre pieles sensibles, pieles dañadas por el afeitado, pieles irritadas por exposición al sol o pieles dañadas por causas de otro tipo. En tales casos es también muy importante que las formulaciones se toleren sin problemas. Sin embargo, a pesar de ello, estas formulaciones tienen que presentarse en una forma cosméticamente atractiva. Todos estos requisitos se cumplen en las formulaciones de la invención.
Se ha encontrado que es preferido que n = 1.
Es preferido además que el compuesto de la fórmula (DKH) esté presente en concentraciones del 10 al 0,0001% en peso, con preferencia especial del 0,001 al 1% en peso y con preferencia muy especial del 0,01 al 0,1% en peso.
Las formulaciones de la invención se emplean con preferencia cuando el efecto antiinflamatorio va dirigido contra la psoriasis, el eccema atópica, la acné, la rosácea, la dermatitis de contacto alérgica e irritante, la quemadura solar y del afeitado, la dermatitis de los pañales, la dermatitis seborreica, la alergia solar (fotodermatosis polimórfica, acné de Mallorca) y las queratosis actínicas. De modo especialmente preferido, las formulaciones de la invención se utilizan para el tratamiento y la profilaxis del prurito, de los estados hiperreactivos de la piel, de la piel sensible, de la piel dañada por la luz solar y de la piel impura.
Un uso especialmente preferido de tales formulaciones consiste en que la formulación se aplique sobre la piel expuesta a la radiación solar.
La invención se refiere también a la utilización de los compuestos de la fórmula (DKH) para la fabricación de composiciones farmacéuticas tópicas de efecto antiinflamatorio, en la que n es el número 1 ó 2 y R1 y R2 significan el grupo 4-metoxifenilo así como la utilización de los compuestos de la fórmula (DKH) para la fabricación de formulaciones cosméticas y/o dermatológicas tópicas de efecto antiinflamatorio, en la que n es el número 1 ó 2 y R1 y R2 significan el grupo 4-metoxifenilo.
Todas las formulaciones y utilizaciones mencionadas permiten subsanar las deficiencias del estado de la técnica, por el hecho de que presentan más ventajas que las formulaciones del estado de la técnica.
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Las formulaciones en el sentido de la presente invención son preparados muy satisfactorios en todos los aspectos, que se caracterizan por un efecto de cuidado de largo duración. Para los expertos no era de prever que las formulaciones empleadas según la invención
cuidaran mejor la piel castigada por la luz o por el afeitado,
que mitigaran mejor las reacciones posteriores de la exposición a la radiación UV y de la irritación (mecánica) causada por el afeitado,
que "tranquilicen" mejor la piel irritada por la toma del sol o por afeitado,
que remitan con mayor rapidez la ligera quemadura o picazón del afeitado o por exposición al sol,
que propicien en mayor medida la tersura de la piel,
que se caractericen por un mayor efecto de cuidado,
que posean mejores propiedades sensoriales, por ejemplo por una mayor facilidad de reparto sobre la piel o por una mejor penetración en ella, que las formulaciones del estado de la técnica.
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Es sorprendente además, que las formulaciones en el sentido de la presente invención eviten las reacciones posteriores de la piel después de haber expuesto a la radiación UV y a la irritación (mecánica) del afeitado, cuando se emplean antes o durante la toma del sol y/o del afeitado (es decir, sobre la piel).
La invención es no se limita obviamente a las formulaciones que se aplican después de tomar el sol y/o después del afeitado, sino que por su naturaleza incluye también a todas las aplicaciones cosméticas y dermatológicas, en las que pudiera ser deseable o ventajosa una acción mitigadora del estrés. Lo dicho anteriormente sobre el efecto positivo de las formulaciones empleadas según la invención vale también de igual manera para la piel castigada por el sol o por el afeitado.
En el ensayo de citotoxicidad se ha encontrado de modo sorprendente para el 1-óxido de 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano y para el 1-dióxido de 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano que presentan una fototoxicidad sensiblemente menor que el compuesto comparativo no oxidado, el 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano. Se ha encontrado al mismo tiempo que la producción de leucotrieno B4 en los granulocitos y de la prostaglandina E2 se reduce notablemente en los fibroblastos, es decir, estas sustancias son muy eficaces.
Como agentes humidificadores de la piel se emplean con ventaja la glicerina, el quitosano, el fucogel, el propilenglicol, el dipropilenglicol, el butilenglicol, la manita, el ácido láctico, el pirrolidonacarboxilato sódico, el ácido hialurónico, las sales de los ácidos mencionados así como la glicina, la urea y las sales del primero y segundo grupo.
Son indicados en especial la glicerina, el ácido láctico, el butilenglicol, la urea y el ácido hialurónico.
El contenido de humidificadores de la piel se sitúa con ventaja entre el 3% en peso y el 60% en peso, con preferencia entre el 4 y el 50% en peso, en especial entre el 5 y el 40% en peso, porcentajes referidos al peso total de las formulaciones.
Es también ventajoso en el sentido de la presente invención fabricar formulaciones cosméticas y dermatológicas cuya finalidad principal no es la protección de la luz solar, pero con todo contienen sustancias filtro UV. Por ello se fabrican p.ej. cremas de días y productos de maquillaje que incorporan normalmente sustancias filtro UV-A o UV-B. Las sustancias filtro UV constituyen además, al igual que los antioxidantes y, se desea, los conservantes una protección eficaz contra la descomposición de las formulaciones en sí. Es favorable además que las formulaciones cosméticas y dermatológicas se presenten en forma de un filtro de protección solar.
Por consiguiente, las formulaciones en el sentido de la presente invención contienen con preferencia por lo menos una sustancia filtro UV-A y/o UV-B. Las formulaciones pueden contener, aunque no sea obligatorio, opcionalmente uno o más pigmentos inorgánicos y/u orgánicos que actúen como sustancias filtro UV, y se incorporan a la fase acuosa o a la fase aceite.
Los pigmentos inorgánicos preferidos son los óxidos metálicos y/u otros compuestos metálicos difícilmente solubles o insolubles en agua, en especial los óxidos de titanio (TiO_{2}), de cinc (ZnO), de hierro (p.ej. Fe2O3), de circonio (ZrO2), de silicio (SiO2), de manganeso (p.ej. MnO), de aluminio (Al2O3), de cerio (p.ej. Ce2O3), los óxidos mixtos de los metales en cuestión así como las mezclas de tales óxidos, así como el sulfato de bario (BaSO4).
Los pigmentos de dióxido de titanio pueden estar presentes no solo en la modificación cristalina rutilo sino también en la anatasa y pueden estar recubiertos (coated) superficialmente con ventaja en el sentido de la presente invención, por ejemplo para conferir o para mantener un carácter hidrófilo, anfífilo o hidrófugo. Este tratamiento superficial puede constar en que los pigmentos se doten por procedimientos de por sí conocidos de una fina capa inorgánica y/u orgánica hidrófila y/o hidrófoba. Estos diferentes recubrimientos superficiales pueden contener también agua en el sentido de la presente invención.
Los dióxidos de titanio descritos, recubiertos o sin recubrir, pueden aplicarse en forma de predispersiones aceitosas o acuosas, que son productos comerciales. Estas predispersiones pueden incorporar con ventaja auxiliares dispersantes y/o solubilizantes.
Los dióxidos de titanio de la invención se caracterizan por un tamaño de partícula de 10 nm a 150 nm.
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En el sentido de la presente invención son dióxidos de titanio especialmente preferidos el MT-100 Z y el MT-100 TV de Tayca Corporation, el Eusolex T-2000 y el Eusolex TS de Merck y el dióxido de titanio T 805 de Degussa.
En el sentido de la presente invención pueden utilizarse también los óxidos de cinc en forma de predispersiones aceitosas o acuosas, que son productos comerciales. Según la invención las partículas de óxido de cinc y las predispersiones de partículas de óxido de cinc adecuadas se caracterizan por un tamaño de partícula de < 300 nm y pueden adquirirse con los nombres comerciales siguientes de las estas empresas suministradoras:
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Los óxidos de cinc especialmente preferidos en el sentido de la invención son el Z-Cote HP1 de la empresa BASF y el óxido de cinc NDM de la empresa Haarmann & Reimer.
La cantidad total de uno o más pigmentos inorgánicos en la formulación cosmética final se elige con ventaja en el intervalo comprendido entre el 0,1% en peso y el 25% en peso, con preferencia entre el 0,5% en peso y el 18% en peso.
\newpage
El pigmento orgánico ventajoso en el sentido de la presente invención es el 2,2'-metilen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol) [INCI: bisoctiltriazol], que se caracteriza por la siguiente fórmula química
6
se suministra con el nombre comercial Tinosorb® M por la empresa CIBA-Chemikalien GmbH.
Las sustancias filtro UV-A ventajosas en el sentido de la presente invención son los derivados de dibenzoilmetano, en especial el 4-(tert-butil)-4'-metoxidibenzoilmetano (CAS nº 70356-09-1), que la empresa Givaudan suministra con el nombre comercial de Parsol® 1789 y Merck con el nombre comercial de Eusolex® 9020.
Otras sustancias filtro UV-A ventajosas son el ácido fenileno-1,4-bis(2-bencimidazol)-3,3',5,5'-tetrasulfónico:
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y sus sales, en especial sus sales sódica, potásica o de trietanolamonio, en especial la sal disódica del ácido fenileno-1,4-bis(2-bencimidazol)-3,3'-5,5'-tetrasulfónico
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cuya denominación INCI es bisimidazilato y, por ejemplo, la empresa Haarmann & Reimer suministra con el nombre comercial de Neo Heliopan AP.
Son también ventajosos el 1,4-di-(2-oxo-10-sulfo-3-bornilidenometil)-benceno y sus sales (en especial los correspondientes compuestos 10-sulfato, en especial las correspondientes sales sódica, potásica o de trietanolamonio), que también se denomina ácido benceno-1,4-(2-oxo-3-bornilidenometil-10-sulfónico) y se caracteriza por tener la estructura siguiente:
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Otras sustancias filtros UV-A ventajosas son las hidroxibenzofenonas, que se caracterizan por la siguiente fórmula estructural:
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en la que
\bullet R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y los sustituyentes R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones, y
\bullet R^{3} es un resto alquilo C_{1}-C_{20}.
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Una hidroxibenzofenona especialmente ventajosa en el sentido de la presente invención es el 2-(4'-dietilamino-2'-hidroxibenzoil)-benzoato de hexilo (también llamado: aminobenzofenona), que se caracteriza por la siguiente estructura:
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y la empresa BASF suministra con el nombre comercial de Uvinul A Plus.
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Las sustancias filtro UV ventajosas en el sentido de la presente invención son también los llamados filtros de banda ancha, es decir, sustancias filtro que absorben tanto la radiación UV-A como la UV-B.
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Las sustancias filtro de banda ancha ventajosas son por ejemplo los derivados de bis-resorciniltriazina que tienen la estructura siguiente:
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en la que R^{1}, R^{2} y R^{3}, con independencia entre sí, se eligen entre el grupo de los grupos alquilo ramificados y no ramificados, de 1 a 10 átomos de carbono, o bien significan un átomo de hidrógeno individual. Es especialmente preferida la 2,4-bis-{[4-(2-etil-hexiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-(metoxifenil)-1,3,5-triazina (nombre INCI: aniso-triazina), que la empresa CIBA-Chemikalien GmbH suministra con el nombre comercial de Tinosorb® S.
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Las formulaciones especialmente ventajosas en el sentido de la presente invención, que se caracterizan por una protección UV-A alta o muy alta, contienen con preferencia varios filtros UV-A y/o de banda ancha, en especial derivados del dibenzoilmetano [por ejemplo el 4-(tert-butil)-4'-metoxidibenzoilmetano], derivados de benzotriazol [por ejemplo el 2,2'-metilen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol)], el ácido fenileno-1,4-bis-(2-bencimidazol)-3,3'-5,5'-tetrasulfónico y/o sus sales, el 1,4-di(2-oxo-10-sulfo-3-bornilidenometil)-benceno y/o sus sales y/o la 2,4-bis-{[4-(2-etil-hexiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina, en cada caso a título individual o en forma de mezclas entre sí.
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También otras sustancias filtro UV descritas, que tienen el motivo estructural
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13 
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son sustancias filtro UV ventajosas en el sentido de la presente invención, por ejemplo los derivados de s-triazina descritos en el documento de publicación de patente europea EP-570 838 A1, cuya estructura química se ajusta a la fórmula genérica
14
en la que
R
significa un resto alquilo C_{1}-C_{18} ramificado o sin ramificar, un resto cicloalquilo C_{5}-C_{12}, eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{4},
X
significa un átomo de oxígeno o un grupo NH,
R_{1}
significa un resto alquilo C_{1}-C_{18} ramificado o sin ramificar, un resto cicloalquilo C_{5}-C_{12}, eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o un átomo de hidrógeno, un átomo de metal alcalino, un grupo amonio o un grupo de la fórmula
15
en la que
A
significa un resto alquilo C_{1}-C_{18} ramificado o sin ramificar, un resto cicloalquilo C_{5}-C_{12} o un resto arilo eventualmente sustituidos por uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{4},
R_{3}
es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
n
es un número de 1 a 10,
R_{2}
significa un resto alquilo C_{1}-C_{18} ramificado o sin ramificar, un resto cicloalquilo C_{5}-C_{12}, eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{4}, cuando X es un grupo NH, y
\quad
un resto alquilo C_{1}-C_{18} ramificado o sin ramificar, un resto cicloalquilo C_{5}-C_{12}, eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o bien un átomo de hidrógeno, un átomo de metal alcalino, un grupo amonio o un grupo de la fórmula
16
en la que
A
significa un resto alquilo C_{1}-C_{18} ramificado o sin ramificar, un resto cicloalquilo C_{5}-C_{12} o un resto arilo eventualmente sustituidos por uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{4},
R_{3}
es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
n
es un número de 1 a 10, cuando X es un átomo de oxígeno.
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Es también una sustancia filtro UV especialmente preferida en el sentido de la invención una s-triazina sustituida asimétrica, cuya estructura se caracteriza por la fórmula
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que a continuación se denominará también dioctilbutilamidotriazona (nombre INCI: dioctilbutamidotriazona) y la empresa Sigma 3V suministra con el nombre comercial de UVASORB HEB.
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Son especialmente ventajosos el 4,4',4'-(1,3,5-triazina-2,4,6-triiltriimino)-tris-benzoato de tris(2-etilhexilo), sinónimo: 2,4,6-tris-[anilino-p-carbo-2-etil-2-hexiloxi)-1,3,5-triazina (nombre INCI: octil-triazona), que la empresa BASF Aktiengesellschaft suministra con el nombre comercial de UVINUL® T 150.
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En el documento de publicación de patente europea 775 698 se describen derivados de bis-resorciniltriazina de uso preferido, cuya estructura química se ajusta a la fórmula genérica
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en la que R_{1}, R_{2} y A_{1} representan a restos orgánicos muy diversos.
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Son también ventajosas en el sentido de la invención la sal sódica de la 2,4-bis-{[4-(3-sulfonato)-2-hidroxi-propiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina, la 2,4-bis-{[4-(3-(2-propiloxi)-2-hidroxi-propiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina, la 2,4-bis-{[4-(2-etil-hexiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-[4-(2-metoxietil-carboxil)-fenilamino]-1,3,5-triazina, la 2,4-bis-{[4-(3-(2-propiloxi)-2-hidroxipropiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-[4-(2-etil-carboxil)-fenilamino]-1,3,5-triazina, la 2,4-bis-{[4-(2-etil-hexiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-(1-metil-pirrol-2-il)-1,3,5-triazina, la 2,4-bis-{[4-tris(trimetilsiloxi-sililpropiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina, la 2,4-bis-{[4-(2''-metilpropeniloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina y la 2,4-bis-{[4-(1',1',1',3',5',5',5'-heptametilsiloxi-2''-metilpropiloxi)-2-hidroxi]-fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina.
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Otro filtro UV ventajoso en el sentido de la presente invención es el 2,2'-metilen-bis(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol), que se caracteriza por la siguiente fórmula estructural química:
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y la empresa CIBA-Chemikalien GmbH suministra con el nombre comercial de Tinosorb® M.
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Es también ventajoso en el sentido de la presente invención el 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-[2-metil-3-[1,3,3,3-tetrametil-1-[(trimetilsilil)oxi]disiloxanil]propil]-fenol (CAS nº 155633-54-8), cuya denominación INCI es drometrizol-trisiloxano, que se caracteriza por la fórmula estructural química:
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Las sustancias filtro UV-B y/o de filtro de banda ancha pueden ser solubles en aceite o solubles en agua. Las sustancias filtro UV-B y/o filtro de banda ancha solubles en aceite, ventajosas, son p.ej.
-
los derivados de 3-bencilidenoalcanfor, con preferencia el 3-(4-metilbencilideno)alcanfor, el 3-bencilidenoalcanfor;
-
los derivados del ácido 4-aminobenzoico, con preferencia el 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo y el 4-(dimetilamino)-benzoato de amilo;
-
la 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etil-1'-hexiloxi)-1,3,5-triazina;
-
los ésteres del ácido benzalmalónico, sobre todo el 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etilhexilo);
-
los ésteres del ácido cinámico, con preferencia el 4-metoxicinamato de 2-etilhexilo, el 4-metoxicinamato de isopentilo;
-
los derivados de la benzofenona, con preferencia la 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, la 2-hidroxi-4-metoxi-4'-metil-benzofenona, la 2,2'-dihidroxi-4-metoxibenzofenona,
-
también los filtros UV fijados sobre polímeros.
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Las sustancias filtro UV-B y/o filtro de banda ancha solubles en agua ventajosas son, por ejemplo:
-
las sales del ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico, por ejemplo la sal sódica, potásica o de trietanolamonio, así como el ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico propiamente dicho;
-
los derivados ácido sulfónico del 3-bencilidenoalcanfor, p.ej. el ácido 4-(2-oxo-3-bornilidenometil)bencenosulfónico, el ácido 2-metil-5-(2-oxo-3-bornilidenometil)sulfónico y sus sales.
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Otros filtros UV-A y UV-B de la invención a formulaciones cosméticas o dermatológicas, por ejemplo determinados derivados de ácido salicílico, como es el salicilato de 4-isopropilbencilo, el salicilato de 2-etilhexilo (= salicilato de octilo), el salicilato de homomentilo.
Las sustancias filtro UV líquidas a temperatura ambiente, especialmente ventajosas en el sentido de la presente invención son el salicilato de homomentilo (nombre INCI: homosalato), el 2-hidroxibenzoato de 2-etilhexilo (salicilato de 2-etilhexilo, salicilato de octilo, nombre INCI: salicilato de octilo), el salicilato de 4-isopropilbencilo y los ésteres del ácido cinámico, con preferencia el 4-metoxicinamato de 2-etilhexilo (4-metoxicinamato de 2-etilhexilo, nombre INCI: metoxicinamato de octilo) y 4-metoxicinamato de isopentilo (4-metoxicinamato de isopentilo, nombre INCI: p-metoxicinamato de isoamilo), el copolímero de 3-(4-(2,2-bis-etoxicarbonilvinil)-fenoxi)propenil)-metoxisiloxano/dimetilsiloxano (nombre INCI: benzalmalonato de dimeticodietilo), que por ejemplo la empresa Hoffmann-La Roche suministra con el nombre comercial de Parsol® SLX.
Otra sustancia filtro de protección solar que puede emplearse con ventaja según la invención es el 2-ciano-3,3-difenilacrilato de etilhexilo (octocrileno), que suministra la empresa BASF con el nombre comercial de Uvinul® N 539 y se caracteriza por la estructura siguiente:
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Puede ser también de una ventaja muy considerable en las formulaciones de la presente invención el uso de sustancias filtro UV poliméricas o fijadas sobre polímeros, en especial las descritas en el documento WO-A-92/20690.
La lista de los filtros UV mencionados, que pueden emplearse en el sentido de la presente invención, no debe tomarse obviamente como limitante.
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Las formulaciones de la invención contienen con ventaja sustancias que absorben la radiación UV en la región UV-A y/o UV-B, en una cantidad total p.ej. del 0,1% en peso al 30% en peso, con preferencia del 0,5 al 20% en peso, en especial del 1,0 al 15,0% en peso, porcentajes referidos en cada caso al peso total de las formulaciones, para proporcionar formulaciones cosméticas que protejan el cabello o la piel en la totalidad de la región de la radiación ultravioleta. Pueden actuar también como filtros de protección solar para el cabello o la piel.
Según la invención, las formulaciones que están presentes en forma de emulsiones contienen uno o más emulsionantes. Estos emulsionantes se eligen con ventaja entre el grupo formado por los emulsionantes no iónicos, aniónicos, catiónicos o anfóteros.
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Entre los emulsionantes no iónicos se encuentran:
a) los ésteres parciales de ácidos grasos y los ésteres de ácidos grasos con alcoholes multivalentes y sus derivados etoxilados (p.ej. el monoestearato de glicerilo, El estearato de sorbitano, El citrato de gliceril-estearilo, el estearato de sucrosa)
b) los alcoholes grasos y los ácidos grasos etoxilados
c) las aminas grasas, las amidas de ácidos grasos, las alcanolamidas de ácidos grasos etoxiladas
d) los alquilfenolpoliglicoléteres (p.ej. el Triton X).
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Entre los emulsionantes aniónicos se encuentran:
a) los jabones (p.ej. el estearato sódico)
b) los sulfatos de alcoholes grasos
c) los ésteres de mono-, di- y trialquilo de ácidos fosfónicos y sus etoxilatos.
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Entre los emulsionantes catiónicos se encuentran:
a) los compuestos de amonio cuaternario que tienen un resto alifático de cadena larga, p.ej. el cloruro de diestearilamonio.
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Entre los emulsionantes anfóteros se encuentran:
a) los ácidos alquilamininoalcanocarboxílicos
b) las betaínas, las sulfobetaínas,
c) los derivados de imidazolina.
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Existen además los emulsionantes de origen natural, a los que pertenecen la cera de abejas, la lanolina, la lecitina y los esteroles.
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Los emulsionantes de aceite en agua (O/W) pueden elegirse con ventaja por ejemplo entre el grupo formado por los productos polietoxilados o polipropoxilados o polietoxilados y polipropoxilados, p.ej.:
- los etoxilatos de alcoholes grasos
- los alcoholes de lanolina etoxilados
- los polietilenglicoléteres de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-R',
- los etoxilatos de ácidos grasos de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-H,
- los etoxilatos de ácidos grasos eterificados de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-R',
- los etoxilatos de ácidos grasos esterificados de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-C(O)-R',
- los ésteres de ácidos grasos con polietilenglicolglicerina
- los ésteres de sorbitano etoxilados
- los etoxilatos de colesterina
- los triglicéridos etoxilados
- los ácidos alquiletercarboxílicos de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-CH_{2}-COOH, en la que n es un número de 5 a 30,
- los ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbita,
- los alquiletersulfatos de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-SO_{3}-H
- los propoxilatos de alcoholes grasos de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-H,
- los polipropilenglicoléteres de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-R'
- los alcoholes de lanolina propoxilados
- los propoxilatos de ácidos grasos eterificados de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-R',
- los propoxilatos de ácidos grasos esterificados de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-C(O)-R',
- los propoxilatos de ácidos grasos de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-H,
- los ésteres de ácidos grasos con polipropilenglicolglicerina
- los ésteres de sorbitano propoxilados
- los propoxilatos de colesterina
- los triglicéridos propoxilados
- los ácidos alquiletercarboxílicos de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH(CH_{3})O-)_{n}-CH_{2}-COOH
- los alquiletersulfatos o los ácidos que son el origen de estos sulfatos de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH-(CH_{3})-O-)_{n}-SO_{3}-H
- los etoxilatos/propoxilatos de alcoholes grasos de la fórmula general R-O-X_{n}-Y_{m}-H,
- los polipropilenglicoléteres de la fórmula general R-O-X_{n}-Y_{m}-R',
- los propoxilatos de ácidos grasos eterificados de la fórmula general R-COO-X_{n}-Y_{m}-R',
- los etoxilatos/propoxilatos de ácidos grasos de la fórmula general R-COO-X_{n}-Y_{m}-H.
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Según la invención, los emulsionantes de aceite en agua (O/W) polietoxilados o polipropoxilados o polietoxilados y polipropoxilados utilizados se eligen con especial ventaja entre el grupo de las sustancias que tienen valores HLB de 11-18, con ventaja muy especial valores HLB de 14,5-15,5, en el supuesto de los emulsionantes O/W tengan restos R y R' saturados. Si los emulsionantes O/W tienen restos R y/o R' insaturados, o existen restos isoalquilo, entonces el valor HLB preferido de tales emulsionantes puede también superior o inferior.
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Es ventajoso elegir los etoxilatos de alcoholes grasos entre el grupo de los alcoholes estearílicos, alcoholes cetílicos, alcoholes cetilesterarílicos (alcoholes cetearílicos) etoxilados. Son especialmente preferidos:
polietilenglicol(13)esteariléter (Steareth-13), polietilenglicol(14)esteariléter (Steareth-14), polietilenglicol(15)esteariléter (Steareth-15), polietilenglicol(16)esteariléter (Steareth-16), polietilenglicol(17)esteariléter (Steareth-17), polietilenglicol(18)esteariléter (Steareth-18), polietilenglicol(19)esteariléter (Steareth-19), polietilenglicol(20)esteariléter (Steareth-20), polietilenglicol(12)isoesteariléter (Isosteareth-12), polietilenglicol(13)isoesteariléter (Isosteareth-13), polietilenglicol(14)isoesteariléter (Isosteareth-14), polietilenglicol(15)isoesteariléter (Isosteareth-15), polietilenglicol(16)isoesteariléter (Isosteareth-16), polietilenglicol(17)isoesteariléter (Isosteareth-17), polietilenglicol(18)isoesteariléter (Isosteareth-18), polietilenglicol(19)isoesteariléter (Isosteareth-19), polietilenglicol-(20)isoesteariléter (Isosteareth-20), polietilenglicol(13)cetiléter (Ceteth-13), polietilenglicol(14)cetiléter (Ceteth-14), polietilenglicol(15)cetiléter (Ceteth-15), polietilenglicol(16)cetiléter (Ceteth-16), polietilenglicol(17)cetiléter (Ceteth-17), polietilenglicol(18)cetiléter (Ceteth-18), polietilenglicol(19)cetiléter (Ceteth-19), polietilenglicol(20)cetiléter (Ceteth-20), polietilenglicol(13)isocetiléter (Isoceteth-13), polietilenglicol(14)isocetiléter (Isoceteth-14), polietilenglicol(15)isocetiléter (Isoceteth-15), polietilenglicol(16)-isocetiléter (Isoceteth-16), polietilenglicol(17)isocetiléter (Isoceteth-17), polietilenglicol(18)isocetiléter (Isoceteth-18), polietilenglicol(19)isocetiléter (Isoceteth-19), polietilenglicol(20)isocetiléter (Isoceteth-20), polietilengicol(12)oleiléter (Oleth-12), polietilenglicol(13)oleiléter (Oleth-13), polietilenglicol(14)oleiléter (Oleth-14), polietilenglicol(15)oleiléter (Oleth-15), polietilenglicol(12)lauriléter (Laureth-12), polietilenglicol(12)isolauriléter (Isolaureth-12), polietilenglicol(13)cetilesteariléter (Ceteareth-13), polietilenglicol(14)cetilesteariléter (Ceteareth-14), polietilenglicol(15)cetilesteariléter (Ceteareth-15), polietilenglicol(16)cetilesteariléter (Ceteareth-16), polietilenglicol(17)cetilesteariléter (Ceteareth-17), polietilenglicol(18)cetilesteariléter (Ceteareth-18), polietilenglicol(19)cetilesteariléter (Ceteareth-19), polietilenglicol(20)cetilesteariléter (Ceteareth-20).
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Es ventajoso además elegir los etoxilatos de ácidos grasos entre el grupo siguiente:
polietilenglicol(20)estearato, polietilenglicol(21)estearato, polietilenglicol(22)estearato, polietilenglicol(23)estearato, polietilenglicol(24)estearato, polietilenglicol(25)estearato, polietilenglicol(12)isoestearato, polietilenglicol(13)isoestearato, polietilenglicol(14)isoestearato, polietilenglicol(15)isoestearato, polietilenglicol(16)isoestearato, poli-
etilenglicol-(17)isoestearato, polietilenglicol(18)isoestearato, polietilenglicol(19)isoestearato, polietilenglicol(20)iso-
estearato, polietilenglicol(21)isoestearato, polietilenglicol(22)isoestearato, polietilenglicol(23)isoestearato, polietilenglicol(24)isoestearato, polietilenglicol(25)isoestearato, polietilenglicol(12)oleato, polietilenglicol(13)oleato, polietilenglicol(14)oleato, polietilenglicol(15)oleato, polietilenglicol(16)oleato, polietilenglicol(17)oleato, polietilenglicol(18)oleato, polietilenglicol(19)oleato, polietilenglicol(20)oleato.
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Como ácidos alquiletercarboxílicos etoxilados o sus sales puede utilizarse con ventaja el laureth-11-carboxilato sódico.
Como alquiletersulfato puede utilizarse con ventaja el Laureth 1-4 sulfato sódico.
Como derivado etoxilado de la colesterina puede utilizarse con ventaja el polietilenglicol(30)colesteriléter. También ha dado buenos resultados el polietilenglicol(25)esterol de soja.
Como triglicéridos etoxilados pueden utilizarse con ventaja el polietilenglicol(60)glicéridos de onagra (evening primrose).
Es también ventajoso elegir los ésteres de ácidos grasos con polietilenglicolglicerina entre el grupo formado por polietilenglicol(20)laurato de glicerilo, polietilenglicol(21)laurato de glicerilo, polietilenglicol(22)-laurato de glicerilo, polietilenglicol(23)laurato de glicerilo, polietilenglicol(6)caprato/caprilato de glicerilo, polietilenglicol(20)oleato de glicerilo, polietilenglicol(20)isoestearato de glicerilo, polietilenglicol(18)oleato/cocoato de glicerilo.
Es también favorable elegir los ésteres de sorbitano entre el grupo formado por el polietilenglicol(20)monolaurato de sorbitano, polietilenglicol(20)monoestearato de sorbitano, polietilenglicol(20)monoisoestearato de sorbitano, polietilenglicol(20)monopalmitato de sorbitano, polietilenglicol(20)monooleato de sorbitano.
Como emulsionantes W/O ventajosos pueden utilizarse: los alcoholes grasos de 8 a 30 átomos de carbono, los ésteres de monoglicerina con ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, de una longitud de cadena de 8 a 24 átomos de carbono, en especial 12-18 átomos de C, los ésteres de diglicerina con ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, de una longitud de cadena de 8 a 24 átomos de carbono, en especial 12-18 átomos de C, los éteres de monoglicerina de alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, de una longitud de cadena de 8 a 24 átomos de C, en especial de 12-18 átomos de C, los éteres de diglicerina de alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, de una longitud de cadena de 8 a 24 átomos de C, en especial de 12-18 átomos de C, los ésteres de propilenglicol con ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, de una longitud de cadena de 8 a 24 átomos de carbono, en especial 12-18 átomos de C, así como los ésteres de sorbita con ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, de una longitud de cadena de 8 a 24 átomos de carbono, en especial 12-18 átomos de C.
Los emulsionantes W/O especialmente ventajosos son el monoestearato de glicerilo, monoisoestearato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de diglicerilo, monoisoestearato de diglicerilo, monoestearato de propilenglicol, monoisoestearato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monoisoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monocaprilato de sorbitano, monoisooleato de sorbitano, diestearato de sacarosa, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol araquidílico, alcohol behenílico, alcohol isobehenílico, alcohol selaquílico, alcohol quimílico, polietilenglicol(2)esteariléter (Steareth-2), monolaurato de glicerilo, monocaprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo.
Las emulsiones de la invención pueden contener colorantes y/o pigmentos de color. Los colorantes y pigmentos pueden elegirse de la lista positiva correspondiente del Reglamento (alemán) de Cosmética o de la lista de la CE de colorantes cosméticos. En la mayoría de casos son idénticos con los colorantes autorizados para el uso en alimentos. Los pigmentos de color ventajosos son por ejemplo el dióxido de titanio, la mica, los óxidos de hierro (p.ej. Fe_{2}O_{3}, Fe_{3}O_{4}, FeO(OH)) y/o el óxido de estaño. Los colorantes ventajosos son por ejemplo el carmín, el azul Prusia, el verde óxido de cromo, el azul ultramar y/o el violeta de manganeso. Es ventajoso en especial elegir los colorantes y/o los pigmentos coloreados de la siguiente lista. Los números de Colour Index (CIN) se pueden encontrar en el manual Rowe Colour Index, 3ª edición, Society of Dyers and Colourists, Bradford, Inglaterra, 1971.
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Puede ser favorable además elegir como colorante una o más sustancias del grupo siguiente: 2,4-dihidroxiazobenceno, 1-(2'-cloro-4'-nitro-1'-fenilazo)-2-hidroxinaftaleno, rojo Ceres, ácido 2-(sulfo-1-naftilazo)-1-naftol-4-sulfónico, la sal cálcica del ácido 2-hidroxi-1,2'-azonaftaleno-1'-sulfónico, las sales de calcio o de bario del ácido 1-(2-sulfo-4-metil-1-fenilazo)-2-naftilcarboxílico, la sal cálcica del ácido 1-(2-sulfo-1-naftilazo)-2-hidroxinaftaleno-3-carboxílico, la sal de aluminio del ácido 1-(4-sulfo-1-fenilazo)-2-naftol-6-sulfónico, la sal de aluminio del ácido 1-(4-sulfo-1-naftilazo)-2-naftol-3,6-disulfónico, el ácido 1-(4-sulfo-1-naftilazo)-2-naftol-6,8-disulfónico, la sal de aluminio del ácido 4-(4-sulfo-1-fenilazo)-1-(4-sulfofenil)-5-hidroxi-pirazolona-3-carboxílico, las sales de aluminio y de circonio de la 4,5-dibromofluoresceína, las sales de aluminio y de circonio de la 2,4,5,7-tetrabromofluoresceína, la 3',4',5',6'-tetracloro-2,4,5,7-tetrabromofluoresceína y su sal de aluminio, la sal de aluminio de la 2,4,5,7-tetrayodofluoresceína, la sal de aluminio del ácido quinoftalona-disulfónico, la sal de aluminio del ácido indigodisulfónico, el rojo y el negro de óxido de hierro (CIN: 77 491 (rojo) y 77 499 (negro)), el óxido de hierro hidratado (CIN: 77 492), el difosfato de manganeso-amonio y el dióxido de titanio.
Son también ventajosos los colorantes naturales solubles en aceite, p.ej. los extractos de pimienta, de la \beta-carotina y de la cochenilla.
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Son también ventajosas en el sentido de la presente invención las formulaciones que contienen pigmentos nacarados. Son preferidos en especial los tipos de pigmentos de brillo nacarino que se incluyen la lista siguiente:
Pigmentos de brillo nacarino naturales, p.ej.
- "plata de peces" (cristales mixtos de guanina/hipoxantina obtenidos de escamas de peces) y
- "nácar" (conchas de molusco molidas)
Pigmentos de brillo nacarino monocristalinos, p.ej. oxicloruro de bismuto (BiOCl)
Pigmentos de sustrato laminar: p.ej. mica/óxido metálico.
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La base de los pigmentos de brillo nacarino son por ejemplo los pigmentos pulverulentos o las dispersiones en aceite de ricino de oxicloruro de bismuto y/o de dióxido de titanio y el oxicloruro de bismuto y/o el dióxido de titanio sobre mica. Es especialmente ventajoso p.ej. el pigmento brillante que corresponde al número CIN 77163.
Son también ventajosos por ejemplo los tipos de pigmentos de brillo nacarino siguientes, basados en mica/óxido metálico.
23
Son preferidos en especial p.ej. los pigmentos de brillo nacarino que la empresa Merck suministra con los nombres comerciales de Timiron, Colorona o Dichrona.
La lista de los pigmentos nacarados que se ha mencionado no deberá tomarse, obviamente, en sentido limitante. Los pigmentos de brillo nacarado ventajosos en el sentido de la presente invención pueden obtenerse por numerosas vías, que son conocidas de por sí. Por ejemplo, aparte de la mica, pueden recubrirse también otros sustratos con otros óxidos metálicos, p.ej. sílice y similares. Son ventajosas p.ej. las partículas de SiO_{2} recubiertas con TiO_{2} y Fe_{2}O_{3} ("Ronaspheren") que suministra la empresa Merck y que son apropiadas en particular para la reducción óptica de arrugas finas.
Puede ser también ventajoso prescindir por completo de un sustrato como la mica. Son preferidos en particular los pigmentos de brillo nacarado de hierro, que pueden fabricarse sin utilizar mica. Tales pigmentos pueden adquirirse p.ej. de la empresa BASF, que los suministra con el nombre comercial de Sicopearl Fantastico.
Pueden utilizarse también con ventaja los pigmentos de la empresa Engelhard/Mearl basados en borosilicato de calcio y sodio, que está recubierto con dióxido de titanio. Se suministran con el nombre de Reflecks. Gracias a su tamaño de partícula de 40 -180 m presentan además del color un efecto de destello o centelleo.
Son también especialmente ventajosos los pigmentos de efecto, que la empresa Flora Tech suministra con el nombre comercial de Metasomes Standard/Glitter en diferentes colores (yellow, red, green, blue). Las partículas del material brillante (glitter = centelleo) se presentan en forma de mezclas con diversos colorantes y auxiliares (por ejemplo los colorantes correspondientes a los números 19140, 77007, 77289, 77491 del Colour Index (CI)).
Los colorantes y pigmentos pueden estar presentes a título individual o en forma de combinaciones y pueden estar recubiertos recíprocamente: los diversos grosores de recubrimiento producen en general efectos coloristas diferentes. La cantidad total de colorantes y pigmentos coloristas se elige con ventaja dentro del intervalo comprendido p.ej. entre el 0,1 y el 30% en peso, con preferencia entre el 0,5 y el 20% en peso, en especial entre el 1,0 y el 15% en peso, porcentaje referido en cada caso al peso total de la formulación.
Las formulaciones pueden contener también con ventaja polvos. Los polvos son de formulaciones pulverulentas compuestas por una o más bases de polvo, de partículas más o menos finas, a las que se les pueden añadir, con arreglo a su finalidad de uso, uno o más ingredientes activos, conservantes, aceites de perfume, colorantes, etc.
En el OTC Miscellaneous External Panel de la FDA se ha establecido para el polvo la siguiente definición: "Una dispersión homogénea de una material finamente triturado, de partícula fina, relativamente seco, que consta de una o más sustancias" (FDC Reports [Pink Sheet] 41, Nr. 33, T&G-4 [13 de agosto de 1979]).
La composición de un polvo depende en gran manera de los cometidos que tenga que cumplir. Los polvos pueden ser también diluyentes de medicamentos, p.ej. antibióticos, sulfonamidas, etc. Los polvos de buena fluidez suelen ser formulaciones de viscosidad alta (mezclas de agitador) formadas por talco, óxido de cinco y/o dióxido de titanio, glicerina y agua. Los polvos compactos son bases de polvo que se han briquetado a alta presión o se han aglomerado con la adición de sulfato de calcio (yeso).
Los polvos se fabrican además en forma de aerosol y se aplican como tales, una vez se ha conseguido desarrollar válvulas que permiten soslayar la posibilidad de taponamiento de las salidas de la válvula.
La sedimentación siempre temida de las partículas de polvo incorporadas puede evitarse también incorporando en la formulación materiales idóneos de suspensión o auxiliares de suspensión, por ejemplo sales de metales alcalino, amónicas o sales de amina de una dialquilsulfosuccinato que tenga grupos alquilo de 4-12 átomos de C, p.ej. el dioctilsulfosuccinato sódico (por ejemplo, aprox. 0,002-0,015% en peso), o un ácido alquilbencenosulfónico con grupos alquilo de 8-14 átomos de C, p.ej. el dodecilbencenosulfonato sódico.
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Las formulaciones de la invención pueden contener también con ventaja espesantes. Los espesantes idóneos son:
los homopolímeros de ácido acrílico de un peso molecular entre 2000000 y 6000000, p.ej. el producto comercial Carbopol. Otros espesantes se comercializan con los nombres de Carbopol 940, Carbopol EDTA 2001 o Modarez V 600 PX;
los polímeros ácido acrílico y acrilamida (sal sódica) que tienen un peso molecular de 2000000 a 6000000, p.ej. el Hostacerin PN 73 o la goma de esclerotio comercializada con el nombre de Amigel.
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Son también idóneos los copolímeros de ácido acrílico o de ácido metacrílico, p.ej. el Carbopol 1342 o el Permulen TRI.
Otros tipos de espesantes son los poliglicoles, los derivados de celulosa, en especial las hidroxialquilcelulosas así como los alginatos, el carrageno y los espesantes inorgánicos, p.ej. las bentonitas naturales o sintéticas.
Los antioxidantes se eligen con ventaja entre el grupo formado por los aminoácidos (p.ej. glicina, lisina, arginina, cisteína, histidina, tirosina, triptófano) y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido o lípido), los imidazoles (p.ej. ácido urocánico) y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y/o lípido), los péptidos, p.ej. D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina, la anserina y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido o lípido), los carotinoides, las carotinas (p.ej. \alpha-carotina, \beta-carotina, el \Psi-licopeno, el fiteno) y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y/o lípido), el ácido clorogénico y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, tiol, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y/o lípido), la aurotioglucosa, el propiltiouracilo y otros tioles (p.ej. la tiorredoxina, el ácido lipónico, la glutationa, la cisteína, la cistina, la cistamina y sus ésteres de glucosilo, de N-acetilo, de metilo, de etilo, de propilo, de amilo, de butilo y de laurilo, de palmitoílo, de oleílo, de \gamma-linoleílo, de colesterilo y de glicerilo) así como sus sales, el tiodipropionato de dilaurilo, el tiodipropionato de diestearilo, el ácido tiodipropiónico y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, tiol, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y/o lípido), así como los compuestos de sulfoximina (p.ej. la homocisteinasulfoximina, la butioninasulfona, la penta-, hexa-, heptationinasulfoximina) en dosificaciones muy pequeñas y compatibles (p.ej. de pmoles a \mumoles/kg), también quelantes (de metales) (p.ej. la apoferritina, el desferral, la lactoferrina, los ácidos \alpha-hidroxigrasos, el ácido palmítico, el ácido fítico) y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, tiol, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y/o lípido), los \alpha-hidroxiácidos (p.ej. el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido málico), el ácido húmico, los ácidos biliares, los extractos biliares, la bilirrubina, la biliverdina, el EDTA, el EGTA y sus derivados, los ácidos grasos insaturados y sus derivados (p.ej. el ácido \gamma-linolénico, el ácido linoleico, el ácido oleico), el ácido fólico y sus derivados, el furfurilideno-sorbita y sus derivados, la ubiquinona y el ubiquinol, la plastoquinona y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, tiol, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y/o lípido), la vitamina C y sus derivados (p.ej. el palmitato de ascorbilo, el fosfato de ascorbil-Mg, el acetato de ascorbilo), los tocoferoles y derivados (p.ej. el acetato de la vitamina E), así como los compuestos fenólicos y los extractos vegetales, estos contienen p.ej. flavonoides (p.ej. glucosilrutina, ácido ferulánico, ácidos del café), el furgulideno-glucitol, el butilhidroxitolueno, el butilhidroxianisol, el ácido nordihidroguayarresínico, el ácido nordihidroguayarético, la trihidroxibutirofenona y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y lípido), el ácido úrico y sus derivados, la manosa y sus derivados (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, tiol, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y lípido), el cinc y sus derivados (p.ej. el ZnO, el ZnSO_{4}), el selenio y sus derivados (p.ej. la metionina de selenio, el selenio plano), el estilbeno y sus derivados (p.ej. el óxido de estilbeno, el óxido de transestilbeno) y los derivados idóneos según la invención (en forma de compuestos de tipo sal, éster, éter, azúcar, nucleótido, nucleósido, péptido y/o lípido), de estos ingredientes activos.
Es preferido según la invención añadir complejantes a las combinaciones de ingredientes activos o a las formulaciones cosméticas o dermatológicas empleadas según la invención, que contienen dichos ingredientes activos.
Los complejantes son auxiliares de por sí conocidos de la cosmetología o de la galénica médica. Con el complejado o quelatado de los metales molestos, p.ej. Mn, Fe, Cu y otros, pueden evitarse por ejemplo las reacciones químicas molestas dentro de las formulaciones cosméticas o dermatológicas.
Los complejantes, en especial los quelantes, forman complejos con átomos metálicos, que en presencia de uno o más complejantes polibásicos, es decir, quelantes, forman ciclos metalados. Los quelatos son compuestos, en los que un solo ligando ocupa más de un lugar de coordinación alrededor de un átomo central. En este caso, los compuestos normalmente extensos se cierran con la formación de complejo alrededor de un átomo o ion metálico, dando lugar a un anillo. El número de ligandos unidos al átomo central dependerá del número de coordinación de dicho metal central. El requisito para la formación de quelatos es que el compuesto que reacciona con el metal tenga dos o más grupos de átomos que puedan actuar como dadores de electrones.
El o los complejantes pueden elegirse con ventaja entre el grupo de los compuestos habituales, pero con preferencia por lo menos una sustancia entre el grupo formado por el ácido tartárico y sus aniones, el ácido cítrico y sus aniones, los ácidos aminopolicarboxílicos y sus aniones (por ejemplo el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus aniones, el ácido nitrilotriacético (NTA) y sus aniones, el ácido hidroxietilendiaminotriacético (HOEDTA) y sus aniones, el ácido dietilenaminopentaacético (DPTA) y sus aniones, el ácido trans-1,2-diaminociclohexanotetraacético (CDTA) y sus aniones).
El o los complejantes están presentes con ventaja en formulaciones cosméticas o dermatológicas según la invención con preferencia del 0,001% en peso al 10% en peso, sobre todo del 0,01% en peso al 5% en peso, en especial del 0,05-2,0% en peso, porcentajes referidos al peso total de las formulaciones.
- Dimeticona-copoliol (y) poliglicerilo-4-isoestearato (y) laurato de hexilo.
Las formulaciones de la invención pueden contener con ventaja, aunque no de modo obligado, conservantes.
Los conservantes ventajosos en el sentido de la presente invención son por ejemplo los compuestos que desprenden formaldehído (p.ej. la DMDM-hidantoína, que la empresa Lonza suministra por ejemplo con el nombre de Glydant®), el carbamato de yodopropilbutilo (p.ej. la empresa Lonza suministra con el nombre comercial de Glycacil L, Glycacil S y/o la empresa Jan Dekker con el nombre de Dekaben LMB), los productos paraben (es decir, p-hidroxibenzoatos de alquilo, como son el metil-, etil-, propil- y/o butil-paraben), el fenoxietanol, el etanol, el ácido benzoico y similares. Por lo general, el sistema de conservante abarca también con ventaja auxiliares conservantes, como son por ejemplo la octoxiglicerina, la glicina de soja, etc. Esta lista de conservantes ventajosos no debe tomarse en sentido limitante. Al contrario, todos los conservantes autorizados para los productos cosméticos o para los alimentos son ventajosos en el sentido de la presente invención.
De todos modos, en casos concretos es posible rebasar ligeramente por arriba o por debajo los datos indicados antes de las concentraciones y, a pesar de ello, obtener formulaciones de la presente invención. Esto no resulta inesperado para el técnico, dado el gran abanico de componentes idóneos para tales formulaciones, de modo que rebasando por arriba o por debajo dichas concentraciones se continúa estando dentro del alcance de la presente invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Si los valores numéricos de los ejemplos significan porcentajes en peso, entonces dichos porcentajes se refieren al peso total de las formulaciones en cuestión.
Ejemplos Ejemplo 1
A) Fotocitotoxicidad del 1-óxido del 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano y del 1-dióxido del 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano comparada con la del 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano con arreglo a la norma de ensayo estándar "3T3 NRU Phototoxicity Assay" del estudio de validación COLIPA de 1997.
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En el método de ensayo aplicado se determina el cambio de la absorción del rojo neutro en células 3T3 por exposición a la radiación UV. Solo las células vivas absorben el colorante, de modo que una absorción reducida apunta a una toxicidad de la sustancia de ensayo añadida. Durante la valoración se determina por ejemplo el valor llamado NR50, es decir, la concentración de la sustancia de ensayo que provoca una disminución de la absorción del rojo neutro del 50% con respecto al valor de control. Para determinar la fototoxicidad se determina este valor para los cultivos no expuestos a la radiación y los expuestos y se comparan los valores. Cuanto menor sea el cociente, tanto menor es la fototoxicidad (ver tabla 1).
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B) Influencia del 1-óxido de 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano y del 1-dióxido de 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano frente al 4,5-bis(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]tiolano en la producción de eicosanoides.
Se estimulan los fibroblastos humanos en cultivo con el lipopolisacárido (LPS) para liberar la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}). En el ensayo se determina la inhibición de esta producción de la PGE_{2} con acción de los imidazoles. Los buenos inhibidores despliegan su acción en el intervalo micromolar y por debajo. En la figura 1 se representa que con la oxidación del azufre a sulfóxido o a sulfona se reduce la capacidad de inhibición de la ciclooxigenasa, pero la inhibición continúa siendo suficiente en el intervalo de concentraciones por debajo de un microgramo por mililitro.
Con un segundo método de ensayo se determina la influencia de los imidazoles en la liberación de LTB_{4} en granulocitos estimulados. Para ello se aíslan granulocitos neutrófilos humanos de la sangre periférica, se cultivan y se estimulan con metionil-leucil-fenilalanina formilada (fMLP) para la producción de LTB4. De este modo se pone de manifiesto que tanto el sulfóxido como la sulfona permiten una mejor inhibición de la liberación de LTB4 (figura 2).
Ejemplos de formulaciones Emulsiones PIT
Se calientan por separado a 80ºC la fase grasa y la fase acuosa. Se deposita previamente la fase grasa. A 80ºC se le añade el perfume y después se añade la fase acuosa. Con agitación se enfría la emulsión a temperatura ambiente. No se necesaria la homogeneización porque la emulsión se forma espontáneamente.
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Ejemplos de crema de aceite en agua (O/W)
100
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Ejemplos de crema de aceite en agua (O/W)
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Ejemplos de emulsiones de agua en aceite (W/O)
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Ejemplos W/O emulsiones
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Ejemplos de hidrodispersiones
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Ejemplo (crema de tipo gel)
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Ejemplo (crema W/O)
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Ejemplo (crema W/O/W)
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42
Ejemplo (emulsión O/W)
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Claims (7)

1. Formulaciones farmacéuticas tópicas, de efecto antiinflamatorio, que contiene compuestos de la fórmula (DKH)
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en la que n es el número 1 ó 2, caracterizadas porque R1 y R2 significan un grupo 4-metoxifenilo.
2. Formulaciones cosméticas y/o dermatológicas tópicas, de efecto antiinflamatorio, que contienen compuestos de la fórmula (DKH), en la que n es el númer 1 ó 2, caracterizadas porque R1 y R2 significan un grupo 4-metoxifenilo.
3. Formulaciones según por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque n = 1.
4. Formulaciones según por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el compuesto de la fórmula (DKH) está presente en una concentración comprendida entre el 10 y el 0,0001% en peso, con preferencia especial entre el 0,001 y el 1% en peso y con preferencia muy especial entre el 0,01 y el 0,1% en peso.
5. Formulaciones según por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque la acción antiinflamatoria está dirigida contra la psoriasis, el eccema atópica, la acné, la rosácea, la dermatitis de contacto alérgica e irritante, la quemadura solar y del afeitado, la dermatitis de los pañales, la dermatitis seborreica, la alergia solar (fotodermatosis polimórfica, acné de Mallorca) y las queratosis actínicas.
6. Uso de las formulaciones según por lo menos una de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y la profilaxis del prurito, de los estados hiperreactivos de la piel, de la piel sensible, de la piel dañada por la luz solar y de la piel impura.
7. Uso según la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento que se aplica sobre la piel expuesta a la radiación solar.
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