ES2308204T3 - Derivados de pirrol-2,5-diona como moduladores del receptor x del higado. - Google Patents

Derivados de pirrol-2,5-diona como moduladores del receptor x del higado. Download PDF

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ES2308204T3 ES04749150T ES04749150T ES2308204T3 ES 2308204 T3 ES2308204 T3 ES 2308204T3 ES 04749150 T ES04749150 T ES 04749150T ES 04749150 T ES04749150 T ES 04749150T ES 2308204 T3 ES2308204 T3 ES 2308204T3
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Kay Brickmann
Patrik Holm
Pernilla Sandberg
Marianne Swanson
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en la que:; R 1 se selecciona de fenilalquilo (C1-4) en el que el fenilo está sustituido por [alcoxi (C1-4)]carbonilalquilo o un grupo NR a R b en que R a y R b representan independientemente H o [alquil (C1-4)]heteroarilalquilo (C1-4), donde la terminología heteroarilo significa: piridilo, furilo o isoxazolilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula NR a R b en que R a y R b representan independientemente H o alquilo (C1-4) o un grupo alquilo (C1-4) que está sustituido por uno o más de los siguientes: flúor, [alcoxi (C1-4)]carbonilo, [alquil (C1-3)]tio o alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; R 2 es fenilo; R 3 se selecciona de: fenilo, indolilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: alcanoílo (C1-3), alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula NR a R b en que R a y R b representan independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo (C1-3) o R a y R b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan morfolino, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.

Description

Derivados de pirrol-2,5-diona como moduladores del Receptor X del hígado.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos nuevos derivados de 1-(alquil sustituido)-3-amino-4 fenil-1H-pirrol-2,5-diona, a procedimientos para preparar tales compuestos, a su utilidad en la modulación de los receptores nucleares de hormonas Receptor X del Hígado (LXR, por sus siglas en inglés) \alpha (NR1H3) y/o \beta (NR1H2) y en el tratamiento y/o prevención de cuadros clínicos, incluyendo enfermedades cardiovasculares tales como ateroesclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, trastornos lipídicos (dislipidemias) asociados o no con la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del síndrome metabólico, a su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
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Antecedentes de la invención
Las anormalidades de homeostasis del colesterol y ácidos grasos, que se reflejan como diversas dislipidemias, son la causa de ateroesclerosis y por consiguiente enfermedad cardiovascular (CVD, por sus siglas en inglés). Esta enfermedad es uno de los principales problemas de salud en los países industrializados y está alcanzando la misma prevalencia en adultos en países en vías de desarrollo. La mayoría de los estudios muestran que las estatinas reducen el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) por 25-30% y el riesgo relativo de procesos coronarios por aproximadamente 30%. Aunque este efecto beneficioso es significativo, efectivamente el 70% de la cohorte tratada permanece con el mismo riesgo. Esto ha dado lugar a una intensa investigación para identificar otras anormalidades comunes del metabolismo lipídico que si se tratara eficazmente podía mejorar los resultados del tratamiento CVD actual.
Los receptores nucleares de hormonas LXR \alpha y \beta usan oxiesteroles como ligandos naturales. Parecen actuar como sensores del colesterol con genes diana que se requieren para la salida del colesterol de macrófagos, como transportador A1 con casete de unión a ATP (ABCA1) y apoE, así como productos génicos, como la proteína colesterol éster transferasa (CETP, por sus siglas en inglés) y la proteína transportadora de fosfolípidos (PLTP, por sus siglas en inglés), que se requieren para la función de lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) en el transporte inverso del colesterol. Además, el LXR regula hacia arriba la lipoproteína lipasa en el hígado y los macrófagos, una función que puede estimular la absorción de ácidos grasos y el remodelado de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés). En el hígado, los ligandos LXR parecen estimular la secreción hepatobiliar de colesterol, una ruta controlada por el ABCG5 y ABCG8. Los mismos transportadores de colesterol parecen reducir la absorción del colesterol en enterocitos, influenciando de ese modo el equilibrio de colesterol en el cuerpo, total. Estos efectos de estimulación de LXR podían explicar sus notables propiedades anti-ateroescleróticas observadas en modelos animales.
Recientemente se refirió que los ligandos LXR sintéticos CW3965 (Glaxo) y T-0901317 (Tularik) aumentaban la tolerancia a la glucosa en ratones obesos alimentados con grasas, que se interpretó que resultaba de gluconeogénesis hepática reducida y absorción de glucosa incrementada en adipocitos Lafitte BA et al. (Proc Natl Acad Sci EE.UU. 29 de Abr de 2003; 100 (9): 5.419-24). La activación de los LXR mejora la tolerancia a la glucosa por la regulación coordinada del metabolismo de la glucosa en el hígado y tejido adiposo.
La patente internacional WO00/21927 describe pirrol-2,5-dionas, que son inhibidores GSK-3 y se reivindica que son útiles en el tratamiento de demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, psicosis maníaco-depresiva y diabetes. No se sugiere que estos compuestos presenten actividad como moduladores LXR.
La patente internacional WO 01/03705 describe agonistas de LXR y métodos de uso de tales agonistas para elevar los niveles de colesterol HDL.
La terminología "modulador de LXR" como se usa en la presente memoria, significa una molécula pequeña que modula las actividades biológicas de LXR\alpha y/o LXR\beta. Más específicamente, dicho modulador de LXR o mejora o inhibe las actividades biológicas del LXR. Si dicho modulador mejora parcial o completamente las actividades biológicas del LXR, es un agonista de LXR parcial o total, respectivamente. Es el objeto de la presente invención proporcionar moduladores de LXR. Otro objeto de esta invención es proporcionar compuestos modulares de LXR que sean agonistas de LXR.
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Descripción de la invención
Según un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en el que:
R^{1} se selecciona de fenilalquilo (C1-4) en el que el fenilo está sustituido por [alcoxi (C1-4)]carbonilo o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo (C1-4); heteroaril-alquilo (C1-4) en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo (C1-4) o un grupo alquilo (C1-4) que está sustituido por uno o más de lo siguiente: fluoro, [alcoxi (C1-4)]carbonilo, [alquil (C1-3)]tio o alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo, indolilo o benzofuranilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: alcanoílo (C1-3), alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b}, en que R^{a} y R^{b} representan independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo (C1-3) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan morfolino
o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
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La terminología heteroarilo significa piridilo, furilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo (C1-4).
Otros valores de R^{1}, R^{2} y R^{3} en compuestos de fórmula I se dan a continuación. Se entenderá que tales valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente o de ahora en adelante.
R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-metoxipropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, etoxicarbonilmetilo, 4-N,N-dimetilaminobencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 6-amino-3-piridilmetilo, 3-furilmetilo o (5-metilisoxazol-3il)metilo.
R^{3} se selecciona de: fenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-morfolinofenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 2-acetil-5-benzofuranilo.
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En un primer grupo de compuestos de fórmula I:
R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3-metoxipropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 6-amino-3-piridilmetilo o (5-metilisoxazol-3il)metilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo, 4-metoxifenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo.
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En un segundo grupo de compuestos de fórmula I:
R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo, 6-amino-3-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 2,2,2-trifluoroetilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de: 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo.
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En un tercer grupo de compuestos de fórmula I:
R^{1} se selecciona de: 2,2,2-trifluoroetilo, 3-furilmetilo, 6-amino-3-piridilmetilo o 3-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de: 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-morfolinofenilo o 2-acetil-5-benzofuranilo.
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En un cuarto grupo de compuestos de fórmula I:
R^{1} se selecciona de 6-amino-3-piridilmetilo o 2-metoxietilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de: 4-morfolinofenilo, 4-trifluorometoxifenilo o 4-difluorometoxifenilo.
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En un quinto grupo de compuestos de fórmula I:
R^{1} se selecciona de: 6-amino-3-piridilmetilo, 3-furilmetilo, 3-piridilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2-metoxietilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de: 4-morfolinofenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 2-acetil-5-benzofuranilo.
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Los compuestos de fórmula I presentan actividad como medicamentos. En particular los compuestos de fórmula I son agonistas de LXR.
Los compuestos específicos de la invención son uno o más de los siguientes:
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-{[4-(Difluorometoxi)fenil]amino}-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
N-(4-{[2,5-Dihidro-1-(2-metoxietil)-2,5-dioxo-4-fenil-1H-pirrol-3-il]amino}fenil)-acetamida
1-(2-Metoxietil)-3-{[4(metiltio)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-Fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-Anilino-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-{[4-(Difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
1-[4-(Dimetilamino)bencil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-(3-metoxipropil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
4-({3-[(4-Metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)benzoato de metilo
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[2-(metiltio)etil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirrol-2,5-diona
1-(3-Furilmetil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
{3-[(4-Metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il} acetato de etilo
3-Fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona y
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-H-pirrol-2,5-diona
o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
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Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Se tiene que entender que la presente invención incluye a todos esos tautómeros.
Métodos de preparación
Los compuestos de la invención se pueden preparar como se indica en líneas generales a continuación. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos. También se pueden preparar los compuestos como se describe para compuestos estructuralmente relacionados de la técnica anterior. Se pueden realizar las reacciones según procedimientos clásicos o como se describe en la sección parte experimental.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
2
en que R^{2} y R^{3} son como se definió previamente con un compuesto de fórmula III
IIIR^{1}OH
en que R^{1} es como se definió previamente en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo y una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo, un éter por ej., tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 200ºC.
También se pueden preparar compuestos de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV
3
en que R^{1} y R^{2} son como se definió previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo por ej., Cl, Br o I con un compuesto de fórmula V
VR^{3}NH_{2}
en que R^{3} es como se definió previamente opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo, dimetilformamida opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 250ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula II haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI
4
en que R2 es como se definió previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ej. Cl, Br o I, con un compuesto de fórmula V
VR^{3}NH_{2}
en que R^{3} es como se definió previamente opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo dimetilformamida y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 250ºC.
Los compuestos de fórmula III y V están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII
5
en que R^{2} es como se definió previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ej. Cl, Br o I, con un compuesto de fórmula VIII
VIIIR^{1}NH_{2}
en que R^{1} es como se definió previamente, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico, por ejemplo ácido acético glacial, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 200ºC.
También se pueden preparar compuestos de fórmula IV haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula XI
XIR^{1}L
en que R^{1} es como se definió previamente y L es un grupo saliente por ejemplo halo, por ej. Cl, Br o I en presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo dimetilformamida y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de -78ºC a 200ºC.
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Se pueden preparar compuestos de fórmula VI haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX
8
en que R^{2} es como se definió previamente con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de oxalilo, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo diclorometano y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 200ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula VII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X
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en que R^{2} es como se definió previamente, con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo diclorometano y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo piridina, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 200ºC.
Los compuestos de fórmula VIII, IX, X y XI están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la materia.
Se cree que algunos compuestos de fórmula II y IV son nuevos y se reivindican en la presente memoria como compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula L.
Los compuestos de la invención pueden aislarse de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Los expertos en la materia apreciarán que, para obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del procedimiento, mencionadas anteriormente, se pueden realizar en un orden diferente y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una fase diferente en la ruta global (es decir, se pueden realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a los asociados anteriormente con una reacción particular).
La expresión "líquido orgánico inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de una manera que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto deseado.
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Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otros medios inyectables, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o vía nasal y/o vía inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan el ingrediente activo o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en una forma farmacéutica aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Dependiendo del trastorno y el paciente que se tenga que tratar y la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son aproximadamente 0,0001-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01-10 mg/kg de peso corporal.
Se prefieren formulaciones orales particularmente comprimidos o cápsulas que se puedan formular por métodos conocidos por los expertos en la materia, para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,7 mg a 700 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
Según otro aspecto de la invención se proporciona así una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención o derivados de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
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Propiedades farmacológicas
Los compuestos de fórmula I son útiles para la normalización de la homeostasis del colesterol, disminuyendo la absorción intestinal de colesterol, aumentando el transporte inverso de colesterol, mejorando la funcionalidad HDL, aumentando los niveles de colesterol HDL, disminuyendo los niveles de colesterol LDL, disminuyendo el contenido de colesterol de lipoproteínas que contienen apoB, estimulando la salida del colesterol de células vasculares y/o disminuyendo la respuesta inflamatoria de las células vasculares. Como consecuencia de estas propiedades se espera que los compuestos de fórmula I presenten efectos anti-ateroescleróticos.
Los compuestos de fórmula I son útiles en la prevención o en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero, en particular un ser humano. Los compuestos de fórmula I son útiles en la prevención o en el tratamiento de la ateroesclerosis en un mamífero, en particular un ser humano. La enfermedad cardiovascular incluye, pero no se limita a, afecciones asociadas a ateroesclerosis, arterioesclerosis, hipercolesterolemia y otras clases de dislipidemia que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. En particular los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad cardiovascular, especialmente las que implican ateroesclerosis e hipercolesterolemia.
Los compuestos de fórmula I también sirven para prevenir la acumulación de lípidos en, o retirar lípidos de, depósitos de tejidos tales como placas ateroescleróticas o xantomas en un paciente con enfermedad ateroesclerótica manifestada por señales clínicas tales como: angina, claudicación, soplos, uno que haya padecido un infarto agudo de miocardio o accidente isquémico transitorio o uno diagnosticado por angiografía, sonografía o resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés).
Los compuestos de fórmula I también sirven para prevenir o reducir el riesgo de desarrollo de ateroesclerosis, así como para detener o reducir la progresión de la enfermedad ateroesclerótica una vez que se ha puesto de manifiesto clínicamente, comprendiendo la administración de una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz, cuando sea apropiado, de un compuesto de fórmula I a un mamífero, incluyendo un ser humano, que corre el riesgo de desarrollar ateroesclerosis o que ya presenta enfermedad ateroesclerótica.
Ateroesclerosis incluye vasculopatías y afecciones que están reconocidas y comprendidas por los médicos en ejercicio en los campos relevantes de la medicina. La enfermedad cardiovascular ateroesclerótica que incluye reestenosis siguiendo a procesos de revascularización, cardiopatía isquémica (también conocida como arteriopatía coronaria o cardiopatía isquémica), enfermedad cerebrovascular incluyendo demencia por infarto múltiple y enfermedad de vasos periféricos incluyendo disfunción eréctil, son todas manifestaciones clínicas de ateroesclerosis y están incluidas por lo tanto en las terminologías "ateroesclerosis" y "enfermedad ateroesclerótica".
Los presentes compuestos de fórmula I también son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de cuadros clínicos asociados a ateroesclerosis tales como hipercolesterolemia inherente o inducida así como sensibilidad reducida a la insulina, inherente o inducida (síndrome de la resistencia a la insulina, también conocido como síndrome metabólico) y trastornos metabólicos asociados. Estos cuadros clínicos incluirán, pero no se limitarán a, obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia, diabetes tipo 2 y la dislipidemia que aparece característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil lipoproteínico aterogénico, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, partículas ricas en triglicéridos VLDL elevados, altos niveles de ApoB, bajos niveles de HDL asociados a bajos niveles de apoAI en presencia de partículas LDL densas, pequeñas, fenotipo B.
Se espera que los compuestos de fórmula I sean útiles para tratar a pacientes con hiperlipidemias combinadas o mixtas y dislipidemias, especialmente bajos niveles de HDL con o sin otras manifestaciones del síndrome
metabólico.
Se espera que el tratamiento con los compuestos de fórmula I disminuyan la morbilidad cardiovascular y la mortalidad asociadas a ateroesclerosis, debido a sus propiedades antidislipidémicas así como antiinflamatorias. Las afecciones de enfermedades cardiovasculares incluyen macro-angiopatías de diversos órganos internos que causan infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. También se espera que el efecto sensibilizante a la insulina de los compuestos de fórmula I prevenga o retrase el desarrollo de diabetes de tipo 2 a partir del síndrome metabólico y la diabetes del embarazo. Por lo tanto, se espera que se retrase el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas a hiperglucemia crónica en diabetes sacarina, tales como las micro-angiopatías que causan enfermedad renal, daño retinal y enfermedad vascular periférica de los miembros inferiores. También pueden ser útiles los compuestos de fórmula I para la prevención o el tratamiento de la inflamación y enfermedades neurodegenerativas o trastornos neurológicos. De acuerdo con esto, esta invención también proporciona un método para prevenir o tratar la inflamación en el SNC y un método para prevenir o tratar enfermedades o trastonos neurodegenerativos caracterizados por la degeneración de las neuronas, lesión de las neuronas o plasticidad dañada o inflamación en el SNC. Las enfermedades neurodegenerativas o afecciones caracterizadas por la degeneración de las neuronas e inflamación incluirán, pero no se limitarán a, apoplegía, enfermedad de Alzheimer, demencias fronto-temporales (taupatías), neuropatía periférica, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple.
Los compuestos de fórmula I son útiles para prevenir o tratar afecciones o enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades o afecciones incluirán, pero no se limitarán a, enfermedades ateroescleróticas tales como angina de pecho e infarto agudo de miocardio así como enfermedades o afecciones del intestino inflamado tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y proctitis distal. También se pueden usar compuestos de fórmula I en otras afecciones inflamatorias del pulmón incluyendo asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y neumonía bronquitis.
Además los compuestos de fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de diversas afecciones fuera del sistema cardiovascular asociadas o no con la resistencia a la insulina, como síndrome de Stein-Leventhal, obesidad y
cáncer.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir dislipidemias, el síndrome de resistencia a la insulina y/o trastornos metabólicos (como se definió anteriormente), que comprende la administración de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir diabetes de tipo 2, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir una enfermedad cardiovascular, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir la ateroesclerosis, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir la hipercolesterolemia, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción de colesterol intestinal, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir afecciones inflamatorias, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir la arteriosclerosis, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de mejorar la función HDL, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir afecciones hiperlipidémicas, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como medicamento.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones dislipidémicas.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de resistencia a la insulina y/o trastornos metabólicos.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad cardiovascular.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipercolesterolemia.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción de colesterol intestinal.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones inflamatorias.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes tipo 2.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de mejorar la función HDL.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones hiperlipidémicas.
Tratamiento Asociado
Los compuestos de la invención se pueden asociar con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de trastornos asociados al desarrollo y al progreso de la ateroesclerosis, tales como: hipertensión arterial, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, inflamación y obesidad. Los compuestos de la invención se pueden asociar con otro agente terapéutico que disminuya la relación de LDL:HDL o un agente que cause una disminución en los niveles circulantes de colesterol LDL. En pacientes con diabetes sacarina también se pueden asociar los compuestos de la invención con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas con micro-angiopatías.
En otro aspecto de la presente invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a inhibidores de la biosíntesis del colesterol o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Los inhibidores de la biosíntesis de colesterol, adecuados, incluyen inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la síntesis de escualeno e inhibidores de la escualeno epoxidasa. Un inhibidor de la síntesis de escualeno, adecuado, es la escualestatina 1 y un inhibidor de la escualeno epoxidasa, adecuado, es NB-598.
En este aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un inhibidor de la HMG CoA reductasa o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Convenientemente, el inhibidor de la HMG CoA reductasa o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, son estatinas bien conocidas en la técnica. Se seleccionan estatinas particulares del grupo que consiste en: atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, especialmente sodio o calcio, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos. Una estatina particular es la atorvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos. Una estatina más particular es la atorvastatina - sal de calcio. Una estatina preferida en particular es, sin embargo, la rosuvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos. Una estatina preferible, particular, es la rosuvastatina - sal de calcio.
En la presente solicitud, la terminología "inhibidores de la biosíntesis del colesterol" también incluye modificaciones químicas de los inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la síntesis del escualeno e inhibidores de la escualeno epoxidasa, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, activos o inactivos.
En otro aspecto de la presente invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un inhibidor del sistema de transporte de ácido biliar ileal (inhibidor IBAT) o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Se han descrito compuestos adecuados que poseen actividad inhibidora IBAT, véanse por ejemplo los compuestos descritos en las patentes internacionales WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, la patente alemana DE 19825804, las patentes internacionales WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, las patentes europeas EP 864 582, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595 y EP 624 596 y se incorporan en la presente memoria los contenidos de estas solicitudes de patente por referencia.
Se han descrito otros compuestos adecuados que poseen actividad inhibidora IBAT, en las patentes internacionales WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482, la patente japonesa JP 1007237I, la patente de EE.UU. 5.070.103, las patentes europeas EP 251 315, EP 417 725, EP 869 121, EP 1 070 703 y EP 597 107 y se incorporan en la presente memoria los contenidos de estas solicitudes de patente por referencia Las clases particulares de inhibidores IBAT adecuados para uso en la presente invención son las benzotiazepinas y se incorporan en la presente memoria por referencia los compuestos descritos en las reivindicaciones, en particular la reivindicación 1, de las patentes internacionales WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882. Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT son las 1,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas y 1,5-benzotiazepinas. Otra clase adecuada de inhibidores IBAT son las 1,2,5-benzotiadiazepinas.
Un compuesto adecuado, particular, que posee actividad inhibidora de IBAT es el ácido (3R, 5R)-3-butil-3-etil-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il \beta-D-glucopiranosidurónico (patente europea EP 864 582). Otro compuesto adecuado que posee actividad inhibidora de IBAT es S-8921 (patente europea EP 597 107).
En otro aspecto de la presente invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un antagonista de la absorción de colesterol o sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, por ejemplo azetidinonas tales como ezetrol (zetia, ezetimibe) y los descritos en la patente de EE.UU. 5.767.115 que se incorporan en la presente memoria por referencia. Se han descrito compuestos adecuados que poseen actividad antagonista de la absorción de colesterol, véanse por ejemplo los compuestos descritos en las patentes internacionales WO 02/50027, WO 02/66464, WO 04/005247, WO 04/000803, WO 04/000804 y WO 04/000805 que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En otro aspecto de la presente invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un secuestrante de ácido biliar o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo. Los secuestrantes de ácido biliar, adecuados, incluyen: colestiramina, colestipol e hidrocloruro de cosevelam.
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En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un agente modulador receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés). Los agentes de modulación de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un agonista alfa y/o gamma y/o delta PPAR o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Los agonistas adecuados de PPAR alfa y/o gamma y/o delta, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en las patentes internacionales WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente enumeradas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527 que se incorporan en la presente memoria por referencia. En particular un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta se refiere a muraglitazar (BMS 298585), rivoglitazona (CS-011), netoglitazona (MCC-555), balaglitazona (DRF-2593, NN-2344), clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, MBX-102 ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258), TAK-559 o TAK-654. En particular un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta se refiere a tesaglitazar (ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfonil-oxifenil}etoxi)fenil]propanoico) y sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico del mismo. En otro aspecto más de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un inhibidor de la piruvato deshidrogenaba cinasa (PDK, por sus siglas en inglés) o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo o receptores nucleares tales como el receptor retinoide X (RXR, por sus siglas en inglés) o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP, por sus siglas en inglés) o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo los referidos y descritos en la patente internacional WO 00/38725, página 7, línea 22 - página 10, línea 17, que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un inhibidor de la proteína microsómica de transferencia (MTP, por sus siglas en inglés) o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo implipatida y los descritos en las patentes internacionales WO 03/004020, WO 03/002533, WO 02/083658 y WO 00/242291 y se incorporan en la presente memoria los contenidos de estas solicitudes de patente por referencia o los descritos en Science, 282, 751-54, 1998 que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un derivado de ácido nicotínico o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, incluyendo productos de liberación lenta y de asociación, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox, nicofuranosa, NIASPAN® y niceritrol.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a una acil coenzima A: inhibidor de la colesterol O-aciltransferasa (ACAT, por sus siglas en inglés) o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo CS-505, eflucimibe (F-12511) y SMP-797.
En otro aspecto más de la invención, el compuesto de fórmula I, asociado a moduladores de receptores nucleares tales como farnesoid o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, se puede administrar en receptor X (FXR) o sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un compuesto de fitosterol o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo estanoles.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a otros tratamientos para el tratamiento de síndrome metabólico o diabetes de tipo 2 y sus complicaciones asociadas, éstas incluyen fármacos de biguanida, por ejemplo metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos, amilina) y antihiperglucémicos orales (éstos se dividen en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de la alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de la alfa-glucosidasa es la acarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es repaglinida o nateglinida.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a una sulfonilurea por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glucopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y tolazamida. Preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención junto con uno, dos o más tratamientos existentes descritos en este párrafo. Las dosis de los otros tratamientos existentes para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán las conocidas en la técnica y aprobadas para uso por cuerpos regulares por ejemplo la FDA y se pueden encontrar en el Libro Naranja publicado por la FDA. Alternativamente se pueden usar dosis más pequeñas como resultado de los beneficios procedentes de la asociación.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima que convierta la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), un antagonista de los receptores de angiotensina II, un bloqueante andrenérgico, un bloqueante alfa andrenérgico, un bloqueante beta andrenérgico, un bloqueante alfa/beta andrenérgico mixto, un estimulante andrenérgico, un bloqueante de los canales del calcio, un bloqueante AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo. Los inhibidores de ACE particulares o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvato de dichas sales o profármacos del mismo, incluyendo metabolitos activos que se pueden usar en asociación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: alacepril, alatriopril, ancovenin, benazepril, hidrocloruro de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutatión, ceranopril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, hemorfin-4, imidapril, indolapril, indolaprilat, lisinopril, lyciumin A, lyciumin B, moexipril, moexiprilat, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, hidrocloruro de espirapril, espiraprilat, espiropril, hidrocloruro de espiropril, temocapril, hidrocloruro de temocapril, teprotida, trandolapril, trandolaprilat, zofenopril y zofenoprilat. Los inhibidores de ACE preferidos para uso en la presente invención son: ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Inhibidores de ACE más preferidos para usos en la presente invención son ramipril y ramiprilat. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II, preferidos, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvato de dichas sales o un profármaco del mismo, para uso en asociación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero no se limitan a, los compuestos: candesartán, candesartán cilexetilo, losartán, valsartán, irbesartán, telmisartán y eprosartán. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II, preferidos, en particular o derivados de los mismos, aceptables desde un punto de vista farmacéutico, para uso en la presente invención son candesartán y candesartán cilexetilo.
En otro aspecto de la invención, se puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un compuesto anti-obesidad o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo un inhibidor de lipasa pancreática por ej. orlistat (patente europea EP 129.748) o una sustancia controladora del apetito (saciedad) por ejemplo sibutramina (patente británica GB 2.184.122 y patente de EE.UU. 4.929.629), un antagonista cannabinoide 1 (CB1) o agonista inverso o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo rimonabant (patente europea EP 656.354) y como se describe en la patente internacional WO 01/70700 o un antagonista de la hormona concentradora de melanina (MCH) o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo como se describe en la patente internacional WO 04/004726.
En otro aspecto de la invención, se pueden administrar los compuestos de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociado a un agente anti-inflamatorio tal como: glucocorticoides, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o agentes antiinflamatorios intestinales o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo. Los glucocorticoides adecuados incluirán, pero no se limitarán a, betametasona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, hidrocortisona, cortisona y budesonida. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluirán, pero no se limitarán a, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno así como ácido acetilsalicílico. Los agentes antiinflamatorios intestinales, adecuados, incluirán, pero no se limitarán a, aminosalicilatos tales como sulfasalazina, mesalazina, olsalazina y balsalazida.
En otro aspecto de la invención, se pueden administrar los compuestos de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, asociados a un inhibidor de la colinesterasa o un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA, por sus siglas en inglés) o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, tales como: donepezil, rivastigmina o galantamina o memantina.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la prevención de afecciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis de dislipidemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome de resistencia a la insulina en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis de hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona el compuesto de fórmula 1 que se tiene que usar en un método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorpción intestinal de colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones inflamatorias en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una necesidad de mejorar la función HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
Según otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, asociado a un diluyente o portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo.
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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un estuche que comprende:
a) un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en una primera forma farmacéutica unitaria;
b) uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma farmacéutica unitaria y
c) medio de envase para contener dicha primera y segunda forma farmacéutica.
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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un estuche que comprende:
a) un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, junto con un diluyente o portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en una primera forma farmacéutica unitaria;
b) uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma farmacéutica unitaria y
c) medio de envase para contener dicha primera y segunda forma farmacéutica.
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Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos metabólicos y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de dislipidemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, del mismo o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones inflamatorias en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la necesidad de mejorar la función HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento asociado que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la administración simultánea, secuencial o separada, de una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
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Ejemplos Abreviaturas
DMF
N,N'-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EtOAc
acetato de etilo;
EtOH
etanol
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
LC-MS
cromatografía líquida - espectroscopía de masas
RMN
resonancia magnética nuclear
THF
tetrahidrofurano
UV
ultravioleta
ta
temperatura ambiente
min.
minutos
a
ancho
s a
singlete ancho
d
doblete
dd
doblete de dobletes
m
multiplete
s
singlete
t
triplete
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Procedimientos Experimentales Generales
La cromatografía de columna por desorción súbita empleó gel de sílice de fase normal 60 (0,040-0,063 mm, Merck) o columnas IST Isolute®SPE gel de sílice de fase normal. Se realizaron purificaciones o en un sistema HPLC preparativa Gilson con un colector de fracción operante con UV, equipado con una columna ACE C8, 5 \mum, 250 mm x 20 mm o en un sistema HPLC preparativa Waters equipado con una columna Kromasil C8, 10 \mum, 250 mm x 21,2 mm o en un sistema de HPLC preparativa Waters equipado con una columna ACE C8, 5 \mum, 250 mm x 50 mm o una columna ACE C8, 5 \mum, 250 mm x 20 mm o en un sistema de HPLC Waters FractionLynx con un colector de fracciones operante con masa, equipado con una columna ACE C8, 5 \mum, 100 mm x 21,2 mm. Se obtuvieron espectros RMN de ^{1}H en un Varian Unity Plus, 400 MHz, que funcionaba a 9,3 T, equipado con una sonda conmutable, de 5 mm, con un serpentín X interno, para disoluciones en CDCl_{3} [CHCl_{3} residual (\delta_{H} 7,23 ppm) como patrón interno], CH_{3}CN-d_{3} [CH_{3}CN residual (\delta_{H} 1,94 ppm) como patrón interno] o DMSO-d_{6} [DMSO residual (\delta_{H} 2,50 ppm) como patrón interno] a 300 K. Los desplazamientos químicos se dan en ppm. Se realizó calentamiento en microondas usando calentamiento en nodo único en un Smith Creator de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia.
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Síntesis de Materiales de Partida y Compuestos Intermedios 3-Cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
A una disolución enfriada en hielo de anhídrido fenilmaleico (5,74 mmoles; 1,0 g) en cloruro de tionilo (6,0 ml) se añadió gota a gota piridina (11,4 mmoles; 0,9 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 60 min, a 0ºC, seguido por calentamiento a 75ºC, durante 20 min. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se eliminó el cloruro de tionilo a vacío. Se suspendió el residuo bruto en tolueno (10 ml), se hizo hervir a reflujo durante 10 min., seguido por filtración de la mezcla caliente. Se concentró el líquido filtrado para dar 1,15 g (96%) del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05-8,00 (m, 2H); 7,59-7,51 (m, 3H).
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3-Cloro-1-(2-metoacietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se calentó una disolución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (0,20 mmoles, 42 mg) y 2-metoxietilamina (0,20 mmoles, 15 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto sin purificación.
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3-Cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
Se calentó una disolución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (1,00 mmol, 209 mg) y 3-(aminometil)-piridina (1,00 mmol, 26 mg) en ácido acético glacial (4 ml), en un reactor de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto sin purificación.
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3-Cloro-1-[4-(dimetilamino)bencil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
A una disolución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (0,20 mmoles, 42 mg) y dihidrocloruro de 4-dimetilaminobencilamina (0,20 mmoles, 45 mg) en ácido acético glacial (1 ml), se añadió trietilamina (0,40 mmoles). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN).
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3-Cloro-4-fenil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
Se calentó una disolución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (0,20 mmoles, 42 mg) y 2-aminometil-piridina (0,20 mmoles, 22 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto sin purificación.
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3-Cloro-1-(3-metoxipropil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se calentó una disolución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (0,20 mmoles, 42 mg) y 1-amino-3-metoxipropano (0,20 mmoles, 18 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto sin purificación.
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4-[(3-Cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]benzoato de metilo
Se calentó una disolución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (0,24 mmoles, 50 mg) y 4-(aminometil)benzoato de metilo (0,24 mmoles, 40 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto sin purificación.
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3-Cloro-1-[2-(metiltio)etil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se calentó una disolución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (1,00 mmol, 209 mg) y sulfuro de 2-aminoetilo y metilo (1,00 mmol, 91 mg) en ácido acético glacial (2 ml), en un reactor de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó la fase orgánica y se purificó el producto bruto por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 152 mg (54%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,97-7,90 (m, 2H); 7,53-7,47 (m, 3H); 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,16 (s, 3H).
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3-Hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Preparado según el procedimiento de la bibliografía: C. S. Rooney, et al; J. Med. Chem., Vol. 26 (1983) págs. 700-714.
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3-Cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
A una suspensión de 3-hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (25,0 g; 0,13 moles) en diclorometano (600 ml) en nitrógeno, se añadió DMF (36 ml). Se enfrió la suspensión a la temperatura del hielo y se trató con cloruro de oxalilo (40,0 g; 0,32 moles). Con posterioridad se calentó para hacer hervir a reflujo la mezcla de reacción, durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió gel de sílice y se evaporó a sequedad la mezcla de reacción y se sometió a cromatografía por desorción súbita (hexano:EtOAc 80:20). La trituración con diclorometano, filtración y secado dio 17,6 g (64%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96-7,89 (m, 2H); 7,88-7,77 (s a, 1H); 7,55-7,45 (m, 3H).
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3-[(4-Metoirifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
A una disolución de 3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (4,84 mmoles; 1,0 g) en DMF seco (5 ml) se añadió 4-metoxianilina (4,87 mmoles; 600 mg) y se sometió la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 150ºC, 15 min, seguido por 150ºC, 10 min. Se evaporó el disolvente y se repartió la mezcla bruta entre diclorometano y agua. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró y se purificó el residuo en SiO_{2} (Heptano:EtOAc, 3:1 \rightarrow 2:1) para dar 457 mg (32%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400:MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 7,09-6,99 (m, 3H); 6,87-6,83 (m, 2H); 6,65-6,60 (m, 2H); 6,52-6,47 (m, 2H); 3,58 (s, 3H).
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3-Fenil-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvieron 3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (2,00 mmoles, 415 mg), 4-difluorometoxianilina (2,00 mmoles, 354 mg) y trietilamina (2,00 mmoles, 202 mg), en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC, durante 20 horas. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 320 mg (46%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,22 (s a, 1H); 7,22-7,09 (m, 3H); 7,02-6,97 (m, 2H); 6,91-6,85 (m, 2H); 6,69-6,63 (m, 2H).
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[5-(Bromometil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo
Preparado según un procedimiento bibliográfico: patente internacional WO0066557 Linschoten, M. et al, Astrazeneca AB, 9 de Nov. de 2000.
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{5-[(3-Cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo
Se disolvió 3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (1,55 g; 7,47 mmoles) en DMF (25 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió [5-(bromometil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo (2,14 g; 7,46 mmoles) seguido por carbonato de potasio anhidro (1,03 g; 7,47 mmoles) y se agitó la mezcla durante una hora y media, después de lo cual se retiró el baño de enfriamiento. Se agitó la mezcla durante otras dos horas y después se neutralizó con HCl al 1%. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Se combinaron los extractos, se lavaron con agua (100 ml x 2), se secaron con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se usó el producto bruto (3,41 g) sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,92-7,89 (m, 3H); 7,83 (s a, 1H); 7,72 (dd, J = 9,2 Hz, 1H); 7,49-7,47 (m, 3H); 4,71 (s, 2H); 1,52 (s, 9H).
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Ejemplos Ejemplo 1 1-(2-Metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvieron 3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,20 mmoles, 53 mg) y 4-metoxianilina (0,48 mmoles, 59 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 15 mg (21%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27 (s a, 1H); 7,13-7,04 (m, 3H); 7,00-6,96 (m, 2H); 6,61-6,50 (m, 4H); 3,80 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,62 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,36 (s, 3H).
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Ejemplo 2 3-{[4-(Difluorometoxi)fenil]amino}-1-(2-metoxietil)4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvieron 3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,13 mmoles, 36 mg) y 4-difluorometoxianilina (0,28 mmoles, 45 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante 20 min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 13 mg (24%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (s a, 1H); 7,19-7,08 (m, 3H); 7,02-6,97 (m, 2H); 6,81-6,75 (m, 2H); 6,66-6,60 (m, 2H); 6,36 (t, J=74,0 Hz, 1H); 3,83 (t, J=5,7 Hz, 2H); 3,63 (t, J=5,7 Hz, 2H); 3,38 (s, 3H)
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Ejemplo 3 N-(4-{[2,5-Dihidro-1-(2-metoxietil)-2,5-dioxo-4-fenil-1H-pirrol-3-il]amino}fenil)-acetamida
Se disolvió 3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,26 mmoles, 70 mg) y 4-aminoacetanilida (0,53 mmoles, 79 mg), en CH_{3}CN seco (2 ml) y se sometió la mezcla de reacción dos veces a calentamiento en microondas, nodo único, 140ºC, durante 10 min. Se añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 45 mg (45%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,17 (s a, 1H); 7,78 (s a, 1H); 7,24-7,09 (m, 5H); 7,04-7,00 (m, 2H); 6,73-6,68 (m, 2H); 3,73 (t, J=5,7 Hz, 2H); 3,59 (t, J=5,7 Hz, 2H); 3,33 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
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Ejemplo 4 1-(2-Metoxietil)-3-{[4(metiltio)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvió 3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,26 mmoles, 70 mg) y 4-(metiltio)anilina (0,53 mmoles, 73 mg), en CH_{3}CN seco (2 ml) y se sometió la mezcla de reacción secuencialmente, a calentamiento en microondas, nodo único, 140ºC, durante 10 min. 140ºC durante 10 min y 140ºC, durante 20 min. Se añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 49 mg (50%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (s a, 1H); 7,19-7,10 (m, 3H); 7,06-7,00 (m, 2H); 6,95-6,90 (m, 2H); 6,58-6,53 (m, 2H); 3,82 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,63 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,38 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).
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Ejemplo 5 3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvieron 3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,26 mmoles, 70 mg) y 1-(5-aminobenzo[b]furan-2-il)etan-1-ona (0,53 mmoles, 92 mg) en CH_{3}CN seco (2 ml) y se sometió la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 150ºC, durante 15 min y se purificó en SiO_{2} (EtOAc:heptano, 1:1) para dar 18 mg (15%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (s a, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,24-7,09 (m, 5H); 7,06 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H); 3,98 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,78 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,52 (s, 3H); 2,69 (s, 3H).
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Ejemplo 6 1-(2-Metoxietil)-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvieron 3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,26 mmoles, 70 mg) y 4-morfolinoanilina (0,53 mmoles, 94 mg) en CH_{3}CN seco (2 ml) y se sometió la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 130ºC, durante 10 min y se purificó en SiO_{2} (EtOAc:heptano, 1:1) para dar 96 mg (89%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 7,73 (s a, 1H); 7,17-7,04 (m, 3H); 6,98-6,93 (m, 2H); 6,70-6,64 (m, 2H); 6,59-6,54 (m, 2H); 3,75-3,70 (m, 6H); 3,58 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,33 (s, 3H); 2,98-2,95 (m, 4H).
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Ejemplo 7 3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
Se añadió 4-morfolinoanilina (0,94 mmoles, 178 mg) disuelta en CH_{3}CN seco (2 ml), a 3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona bruta (0,47 mmoles, 140 mg) y se sometió la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 130ºC, durante 10 min. Se añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 56 mg (27%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,63 (d, 1H); 8,51 (dd, 1H); 7,81-7,73 (m, 1H); 7,36-7,31 (m, 1H); 7,16-7,11 (m, 1H); 7,10-7,04 (m, 2H); 6,99-6,93 (m, 2H); 6,69-6,64 (m, 2H); 6,59-6,53 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 3,74 (t, J= 4,8 Hz, 4H); 2,97 (d, J= 4,8 Hz, 4H).
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Ejemplo 8 3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
Se añadió 1-(5-Aminobenzo[b]furan-2-il)etan-1-ona (0,94 mmoles, 164 mg) disuelta en CH_{3}CN seco (2 ml), a 3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona bruta (0,47 mmoles, 140 mg) y se sometió la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 130ºC, durante 10 min. Se añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 15 mg (7%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,64 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,01 (s a, 1H); 7,80-7,75 (m, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,31-7,23 (m, 2H); 7,08-6,93 (m, 7H); 4,77 (s, 2H); 2,50 (s, 3H).
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Ejemplo 9 3-Fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
Se añadió 4-(trifluorometoxi)anilina (0,94 mmoles, 177 mg) disuelta en CH_{3}CN seco (2 ml) a 3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona bruta (0,47 mmoles, 140 mg) y se sometió secuencialmente la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 140ºC, durante 20 min, 140ºC, durante 120 min y 140ºC, durante 120 min. Se añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 92 mg (45%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,63 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 7,95 (s a, 1H); 7,80-7,74 (m, 1H); 7,37-7,32 (m, 1H); 7,19-7,08 (m, 3H); 7,01-6,95 (m, 2H); 6,94-6,88 (m, 2H); 6,84-7,78 (m, 2H); 4,77 (s, 2H).
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Ejemplo 10 3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
A una disolución de 3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona (0,50 mmoles, 149 mg) en DMF (1 ml) se añadió 4-metoxianilina (1,10 mmoles, 135 mg). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 77 mg (40%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (d, J= 1,8 Hz, 1H); 8,54 (dd, J_{1}= 4,7 Hz, J_{2}= 1,6 Hz, 1H); 7,80-7,75 (m, 1H); 7,35 (s a, 1H); 7,26 (dd, J_{1}= 7,8 Hz, J_{2}= 4,7 Hz, 1H); 7,15-7,05 (m, 3H); 6,98-6,94 (m, 2H); 6,62-6,50 (m, 4H); 4,78 (s, 2H); 3,68 (s, 3H).
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Ejemplo 11 3-Anilino-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
A una disolución de 3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona (0,25 mmoles, 75 mg) en DMF (0,5 ml) se añadió anilina (0,55 mmoles, 51 mg). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 38 mg (43%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (s a, 1H); 8,54 (d a, 1H); 7,79-7,75 (m, 1H); 7,47 (s a, 1H); 7,29-7,23 (m, 1H); 7,17-7,06 (m, 3H); 7,04-6,93 (m, 5H); 6,66-6,60 (m, 2H); 4,79 (s, 2H).
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Ejemplo 12 3-{[4-(Difluoroanetoxi)fenil]amino}-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
Se añadió 4-(difluorometoxi)anilina (0,94 mmoles, 149 mg) disuelta en CH_{3}CN seco (2,3 ml), a 3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona bruta (0,39 mmoles, 115 mg) y se sometió la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 140ºC, una h. Se purificó la mezcla de reacción usando HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 122 mg (75%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,63 (d, 1H); 8,51 (dd, 1H); 7,92 (s a, 1H); 7,79-7,74 (m, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,20-7,07 (m, 3H); 7,00-6,94 (m, 2H); 6,78 (s, 4H); 6,59 (t, J=74,1 Hz, 1H); 4,76 (s, 2H).
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Ejemplo 13 1-[4-(Dimetilamino)bencil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvió 3-cloro-1-[4-(dimetilamino)bencil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,20 mmoles, 68 mg) y 4-metoxianilina (0,48 mmoles, 59 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 11 mg (13%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,34 (m, 2H); 7,15 (s a, 1 H); 7,13-7,04 (m, 3H); 6,97 (m, 2H); 6,70 (d, 2H); 6,60-6,51 (m, 4H); 4,67(s, 2H); 3,69 (s, 3H); 2,93 (s, 6H).
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Ejemplo 14 3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
Se calentó una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,50 mmoles, 147 mg), 4-hidroximetilpiridina (0,75 mmoles, 82 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,75 mmoles, 131 mg) y trifenilfosfina (0,75 mmoles, 197 mg) en THF seco (2 ml), en un reactor de microondas, a 120ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 56 mg (29%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (s a, 2H); 7,35-7,29 (m a, 2H); 7,25 (s a, 1H); 7,17-7,06 (m, 3 H), 7,01-6,96 (m, 2H); 6,63-6,53 (m, 4H); 4,77 (s, 2H); 3,70 (s, 3H).
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Ejemplo 15 3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvió 3-cloro-4-fenil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona (2,39 mmoles, 714 mg) y 4-metoxianilina (5,26 mmoles, 648 mg) en DMF (4 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 710 mg (77%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,60-8,57 (m, 1H); 7,71-7,65 (m, 1H); 7,36-7,30 (m, 1H); 7,24 (s a, 1H); 7,23-7,19 (m, 1H); 7,13-7,05 (m, 3H); 7,04-6,99 (m, 2H); 6,64-6,53 (m, 4H); 4,95 (s, 2H); 3,70 (s, 3H).
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Ejemplo 16 3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-(3-metoxipropil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvieron 3-cloro-1-(3-metoxipropil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,20 mmoles, 56 mg) y 4-metoxianilina (0,48 mmoles, 59 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 11 mg (15%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (s a, 1H); 7,14-7,05 (m, 3H); 7,01-6,95 (m, 2H); 6,63-6,52 (m, 4H); 3,71 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,45 (t, J=6,2 Hz, 2H); 3,34 (s, 3H); 1,94 (m, 2H).
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Ejemplo 17 4-({3-[(4-Metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)benzoato de metilo
Se disolvieron 4-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil] benzoato de metilo (0,24 mmoles, 85 mg), 4-metoxianilina (0,26 mmoles, 33 mg) y trietilamina (0,29 mmoles, 29 mg), en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 32 mg (30%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03-7,99 (m, 2H); 7,52-7,46 (m, 2H); 7,21 (s a, 1H); 7,16-7,05 (m, 3H); 7,01-6,95 (m, 2H); 6,62-6,52 (m, 4H); 4,81 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,69 (s, 3H).
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Ejemplo 18 3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[2-(metiltio)etil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvió 3-cloro-1-[2-(metiltio)etil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,40 mmoles, 113 mg) y 4-metoxianilina (0,88 mmoles, 109 mg), en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante 10 min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó la fase orgánica y se purificó por cromatografía por desorción súbita usando una columna de sílice preempacada. Se eluyó el producto deseado con heptano/EtOAc 2:1. Rendimiento 118 mg (80%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (s a, 1H); 7,15-7,06 (m, 3H); 7,01-6,96 (m, 2H); 6,63-6,52 (m, 4H); 3,83 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,69 (s, 3H); 2,79 (t, J=7,0 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H).
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Ejemplo 19 3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirrol-2,5-diona
A una disolución de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,17 mmoles, 50 mg), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,19 mmoles, 21 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,19 mmoles, 33 mg), en THF seco (1 ml), se añadió trifenilfosfina (0,19 mmoles, 49 mg) en THF seco (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 130ºC, durante seis min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 51 mg (77%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (s a, 1 H); 7,17-7,06 (m, 3 H); 7,00-6,95 (m, 2 H); 6,64-6,55 (m, 4 H); 3,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,61-2,48 (m, 2 H).
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Ejemplo 20 1-(3-Furilmetil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
A una disolución de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,17 mmoles, 50 mg), 3-furanmetanol (0,19 mmoles, 18 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,19 mmoles, 33 mg) en THF seco (1 ml), se añadió trifenilfosfina (0,19 mmoles, 49 mg) en THF seco (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 130ºC, durante seis min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 17 mg (27%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (s a, 1H); 7,35 (s a, 1H); 7,16 (s a, 1H); 7,15-7,05 (m, 3H); 7,00-6,95 (m, 2H); 6,62-6,51 (m, 4H); 6,48 (s a, 1H); 4,63 (s, 2H); 3,69 (s, 3H).
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Ejemplo 21 3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-diona
Se preparó una disolución de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (2,11 mmoles, 620 mg), azodicarboxilato de dietilo (2,11 mmoles, 367 mg) y trifenilfosfina (2,11 mmoles, 553 mg) en THF seco (2 ml), en recipiente de reacción cerrado. Se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (2,11 mmoles, 211 mg). Se agitó la mezcla a 40ºC, durante 19 horas. Se añadió acetonitrilo hasta que precipitó algo de óxido de trifenilfosfina. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 260 mg (33%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (s a, 1H); 7,18-7,06 (m, 3 H); 7,01-6,96 (m, 2 H); 6,64-6,52 (m, 4 H); 4,23 (c, J=8,8 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H).
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Ejemplo 22 3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
A una disolución de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,17 mmoles, 50 mg), 5-metilisoxazol-3-metanol (0,19 mmoles, 21 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0,19 mmoles, 33 mg) en THF seco (1 ml), se añadió trifenilfosfina (0,19 mmoles, 49 mg) en THF seco (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 130ºC, durante seis min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 14 mg (21%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (s a, 1H); 7,16-7,06 (m, 3H); 7,01-6,96 (m, 2H); 6,63-6,53 (m, 4H); 6,03 (d, J=0,7 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,39 (d, J=0,7 Hz, 3H).
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Ejemplo 23 {3-[(4-Metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-d.ihidro-1H-pirrol-1-il}acetato de etilo
A una disolución de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona (0,34 mmoles, 100 mg) en THF seco (1,0 ml) en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente, se añadió glicolato de etilo (0,34 mmoles, 35 mg). Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió tributilfosfina (0,17 mmoles, 34 mg) seguido por 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,36 mmoles, 84 mg). Después de agitar a 0ºC, durante 10 min., se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó con agitación durante 26 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{3}CN:agua 1:1 (2 ml) y se purificó usando HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 38,5 min., 25 ml/min.) para dar 53 mg (41%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22-7,17 (s a, 1H); 7,15-7,05 (m, 3H); 7,01-6,96 (m, 2H); 6,63-6,52 (m, 4H); 4,36 (s, 2H); 4,24 (c, J=7,1 Hz, 2H); 3,69 (s, 3H); 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H).
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Ejemplo 24 3-Fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
Se preparó una mezcla de 3-fenil-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona (0,63 mmoles, 220 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,70 mmoles, 121 mg) y trifenilfosfina (0,70 mmoles, 182 mg) en THF seco (4 ml), en recipiente de reacción cerrado. Se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (0,70 mmoles, 70 mg). Se agitó primero la mezcla a ta, durante tres días, después a 40ºC durante dos horas y finalmente a 100ºC durante 30 min., en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 7 mg (3%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (s a, 1H); 7,22-7,09 (m, 3H); 7,02-6,97 (m, 2H); 6,92-6,84 (m, 2H); 6,70-6,65 (m, 2H); 4,24 (c, J=8,6 Hz, 2H).
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Ejemplo 25 1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
A una disolución de {5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo (0,86 mmoles, 357 mg) en DMF seco (1,0 ml) se añadió 4-metoxianilina (0,96 mmoles, 118 mg) y carbonato de potasio anhidro (0,96 mmoles, 133 mg) y se sometió la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, a 150ºC, durante 15 min. Se purificó la mezcla de reacción usando HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 5% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 95% de CH_{3}CN, 10 min, 25 ml/min) para dar 102 mg (29%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (s, 1H); 7,62 (dd, J=8,6 Hz, J=2,3 Hz, 1H); 7,21 (s a, 1H); 7,15-7,04 (m, 3H); 6,98-6,93 (m, 2H); 6,62-6,49 (m, 5H); 4,62 (s, 2H); 3,69 (s, 3H).
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Ejemplo 26 1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Una mezcla de {5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo (0,70 g; 1,7 mmoles) y 4-(difluorometoxi)-anilina (0,54 g; 3,4 mmoles) en DMF (4 ml), se calentó en un reactor de microondas, a 150ºC, durante ocho min. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo en una columna (Isolute® SI, 10 g/70 ml), usando CH_{2}Cl_{2} y después CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (1:99, 2:98 y después 5:95) como eluyente, para dar 0,4 g (54%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (s a, 1H); 7,67-7,62 (m, 2H); 7,14-7,04 (m, 3H); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,63 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,33 (t, J = 74 Hz, 1H); 4,60 (s, 2H).
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Ejemplo 27 1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
Una mezcla de {5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo (0,85 g; 2,06 mmoles) y 4-morfolinoanilina (0,73 g; 4,12 mmoles) en DMF (4 ml), se calentó en un reactor de microondas, a 150º C, durante 10 min. HPLC preparativa (C18, 50x250 mm, 60% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 40% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) dio 0,39 g (42%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s a, 1H); 7,55 (dd, J= 8,2 Hz, 1H); 7,28-7,23 (a, 1H); 7,13-7,04 (m, 3H); 6,95 (dd, J= 8,2 Hz, 2H); 6,57-6,51 (m, 4H); 6,44 (d, J= 8 Hz, 1H); 4,62 (s, 2H); 4,62-4,53 (a, 2H); 3,81-3,79 (m, 4H); 3,01-2,98 (m, 4H).
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Actividad biológica Ensayo de selección co-activador
Se produjo el Dominio de Unión al Ligando (LBD, por sus siglas en inglés) de LXRalfa humano (aminoácido 205-447) y LXRbeta (aminoácido 216-461) por técnicas recombinantes en E coli. Se produjo un fragmento del Co-Activator de los Receptores de Esteroides 1 (SRC-1) humanos, como péptido sintético. Se usó un anti-6His-anticuerpo acoplado con Europio (Eu^{3+}) para reconocer el His-tag en el LXR-LBD y se usó Aloficocianina (APC) acoplada con estreptavidina para reconocer el SRC-1 biotinilado. Un agonista que se une a LXRalfa o LXI2beta mejora la afinidad de LXR por SRC-1 y pone cerca de ese modo Eu^{3+} y APC. Se excita Eu^{3+} a 337 nm y emite luz a 620 nm. Esta emisión, cuando están cerca, excita a la APC para emitir luz a 665 nm.
Se diluyeron además placas de dilución con compuestos en DMSO, en tampón de {[Tris(hidroximetil)aminometano] 20 mM, pH 7,5, CHAPS al 0,125% {1-propanosulfonato de 3-[(3-cholamidopropil) dimetilamonio]}, DTT (Ditiotreitol) 2 mM y BSA (Albúmina de Suero Bovino) al 0,05%} para reducir la concentración de DMSO, 0,5 \mul a 13,5 \mul. A esto, se añadieron 6 \mul de mezcla de ensayo y se incubaron las placas (placas de surcos en V de 384 pozos), a temperatura ambiente, durante 60 a 80 min. La mezcla de ensayo presentó las siguientes concentraciones finales: mezcla LXRalfa: 0,06 \mug/ml, anti-6x His Ab marcado con Eu, 1,15 \mug/ml de Estreptavidina APC, péptido SRC-1 30 nM y 0,9 \mug/ml de LXRalfa en tampón y mezcla de LXRbeta; 0,06 \mug/ml de anti-6x His Ab marcado con Eu, 1,15 \mug/ml de Estreptavidina APC, péptido SRC-1 90 nM y 0,2 \mug/ml de LXRbeta en tampón. Se hicieron lecturas de fluorescencia resuelta en el tiempo en una lectora Wallac Victor a 665 nm, seguido por lectura a 615 nm. Se usó el ligando LXR, Hidroxicolesterol 22-R a 50 \muM como el control al 100%.
Ensayo de transactivación
Se prepararon vectores de expresión insertando el dominio de unión al ligando ADNc (ADN complementario) de LXRalfa humano (aminoácido 205-447) y LXRbeta (aminoácido 216-461) en el marco con, 3' al dominio de unión al ADN del factor de transcripción GAL4 de la levadura y la señal de localización nuclear del antígeno T del Virus del Polioma en el vector de expresión eucariótico pSG5 (Stratagene) . Se usaron los vectores de expresión resultantes pSGGAL-LXRalfa y pSGGAL-LXRbeta en experimentos de cotransinfección junto con el plásmido informador de luciferasa pGL3 que contiene un activador SV40 mínimo y cinco copias del sitio de reconocimiento de UAS GAL4. Se mezclaron 2,5 \mug de pSGGAL-LXRalfa o beta con 25 \mug de pGL3 5xUAS y 22,5 \mug de pBluscript en 0,95 ml de PBS enfriado con hielo que contenía aprox. 4-9 milj. de células de osteosarcoma U2/OS. Después de cinco minutos de incubación en hielo, se electroporó la mezcla de célula/ADN, en cubetas de 0,4 cm, a 960 \muF, 230 V usando un electroporador BioRad y se diluyó a 0,32 milj de células/ml en medio DMEM completo (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) (Gibco 31966-021). Se combinaron células de al menos dos electroporaciones para evitar variaciones entre diferentes electroporaciones. Se sembraron 25 \mul de células electroporadas, diluidas, en placas de 384 pozos (0,8 x 10^{4} células/pozo) y se permitió que las células se adhirieran durante 2 h, a 37ºC, CO_{2} al 5% en una incubadora de cultivos celulares. Se diluyeron además placas de dilución con compuestos en DMSO, en DMEM y/o rojo de fenol (Gibco 11880-028) incluyendo FBS (Suero Fetal Bovino) al 10%, PEST (Penicilina Estreptomicina) al 1%, Hepes 20 mM, L-Glutamina 2 mM y Glucosa al 0,36% (2,5 \mul a 97,5 \mul) para reducir la concentración de DMSO. Se añadieron 7 \mul de ésto a las células electroporadas en placas de 384 pozos y se continuó la incubación durante 48 h en una incubadora de cultivos celulares, después de lo cual se lisaron las células por adición de 32 \mul/pozo de substrato de luciferasa LucLite. Se midió la actividad de la luciferasa usando el "protocolo 384 de Luminiscencia" en la lectora Wallac Victor después de 15 min. de incubación, a temperatura ambiente. Se usó el ligando LXR, Tularik T0901317 a 1 \muM como el control al 100%.
Los compuestos de fórmula I presentan un EC_{50} menor que 50 \mumoles/l para LXRalfa y/o beta en ensayos de selección de coactivador y/o ensayos de genes informadores. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 13 y 22 tuvieron EC_{50} de 0,15 \mumoles/l y 0,11 \mumoles/l en ensayos de selección de coactivador, respectivamente.
Además los compuestos de la presente invención presentan propiedades físicas y/o químicas y/o DMPK (Metabolismo de Fármacos y Farmacocinética), mejoradas, por ejemplo presentan estabilidad metabólica in vitro mejorada y/o presentan efectos farmacológicos in vivo favorables. Los compuestos también presentan un perfil toxicológico prometedor.

Claims (27)

1. Un compuesto de Fórmula I:
10
en la que:;
R^{1} se selecciona de fenilalquilo (C1-4) en el que el fenilo está sustituido por [alcoxi (C1-4)]carbonilalquilo o un grupo NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente H o [alquil (C1-4)]heteroarilalquilo (C1-4), donde la terminología heteroarilo significa: piridilo, furilo o isoxazolilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo (C1-4) o un grupo alquilo (C1-4) que está sustituido por uno o más de los siguientes: flúor, [alcoxi (C1-4)]carbonilo, [alquil (C1-3)]tio o alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo, indolilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: alcanoílo (C1-3), alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo (C1-3) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan morfolino,
o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-metoxipropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, etoxicarbonilmetilo, 4-N,N-dimetilaminobencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2-Piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 6-amino-3-piridilmetilo, 3-furilmetilo o (5-metilisoxazol-3il)metilo.
3. Un compuesto según cualquiera de, la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en que R^{3} se selecciona de: fenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-morfolinofenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 2-acetil-5-benzofuranilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3-metoxipropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 6-amino-3-piridilmetilo o (5-metilisoxazol-3il)metilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo, 4-metoxifenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo, 6-amino-3-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 2,2,2-trifluoroetilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de:4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R^{1} se selecciona de: 2,2,2-trifluoroetilo, 3-furilmetilo, 6-amino-3-piridilmetilo o 3-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de: 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-morfolinofenilo o 2-acetil-5-benzofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R^{1} se selecciona de 6-amino-3-piridilmetilo o 2-metoxietilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de: 4-morfolinofenilo, 4-trifluorometoxifenilo o 4-difluorometoxifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R^{1} se selecciona de: 6-amino-3-piridilmetilo, 3-furilmetilo, 3-piridilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2-metoxietilo
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de: 4-morfolinofenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 2-acetil-5-benzofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de Fórmula T según la reivindicación 1, seleccionado de uno o más de los siguientes:
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-{[4-(Difluoxometoxi)fenil]amino}-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
N-(4-{[2,5-Dihidro-1-(2-metoxietil)-2,5-dioxo-4-fenil-1H-pirrol-3-il]amino}fenil)-acetamida
1-(2-Metoxietil)-3-{[4(metiltio)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-Fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-Anilino-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[[4-(Difluorometoxi)fenil]amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
1-[4-(Dimetilamino)bencil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-(3-metoxipropil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
4-({3-[(4-metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)benzoato de metilo
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[2-(metiltio)etil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirrol-2,5-diona
1-(3-Furilmetil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
{3-[(4-Metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}acetato de etilo
3-Fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona y
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-H-pirrol-2,5-diona
o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
11
en el que R^{2} y R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III,
(III)R^{1}OH
en el que R^{1} es como se definió en la reivindicación 1, en presencia de azodicarboxilato de dialquilo y una fosfina en presencia de un líquido orgánico inerte a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 200ºC.
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9,
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,
12
en el que R^{1} y R^{2} son como se definieron en la reivindicación 1 e Y es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula V,
(V)R^{3}NH_{2}
en el que R^{3} es como se definió en la reivindicación 1, en presencia de un líquido orgánico inerte y en presencia de una base, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 250ºC.
12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, para uso como medicamento en el tratamiento.
14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad cardiovascular.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipercolesterolemia.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte inverso del colesterol.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL.
21. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones inflamatorias.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis.
24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes de tipo 2.
25. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos lipídicos (dislipidemia) asociados o no a la resistencia a la insulina.
26. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una necesidad de modulación de los receptores nucleares de hormonas LXR \alpha y/o \beta, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, como ingrediente activo, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, asociado a otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de afecciones o trastornos asociados al desarrollo y al progreso de la ateroesclerosis tales como: hipertensión arterial, dislipidemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, diabetes tipo 2, inflamación, obesidad así como afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol y/o disminuir la absorción intestinal del colesterol.
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