ES2306827T3 - Composiciones de betahistina de liberacion controlada. - Google Patents
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Abstract
Comprimidos de liberación controlada de betahistina que comprenden: a) un núcleo que comprende un granulado de betahistina, un ácido orgánico o inorgánico con valores pKa que varían entre 0,5 y 8 y un polímero hidrófilo o mezclas de polímeros hidrófilos; b) opcionalmente, una primera capa de recubrimiento que comprende un polímero hidrófilo y un excipiente insoluble en agua; c) opcionalmente, una segunda capa de recubrimiento que comprende polímeros hidrófilos y agentes colorantes.
Description
Composiciones de betahistina de liberación
controlada.
La presente invención se refiere a una
formulación de liberación controlada de betahistina o de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Betahistina, o
N-metil-2-piridinaetanamina,
es un vasodilatador oralmente activo usado en la terapia contra el
vértigo tal como o en forma de sales de clorhidrato, diclorhidrato,
metanosulfonato, fumarato o citrato. Otras sales de betahistina se
presentan en los documentos IT 1.229.237 o EP 397.025.
La betahistina está comercialmente disponible
desde hace muchos años principalmente en forma de comprimidos de
liberación inmediata.
La altisima solubilidad del ingrediente activo
requiere tecnologías específicas para controlar la liberación en
una formulación oral.
La dosificación convencional de betahistina,
comprende de 2 a 4 administraciones diarias, dependiendo de la
dosificación de la forma farmacéutica en cuestión y la cantidad
total de ingrediente activo por día varía usualmente entre 24 y 48
mg.
La preparación de una forma farmacéutica con un
perfile de liberación apropiado de betahistina será, por
consiguiente, ventajoso, particularmente si permitiese una
administración única al día, a la par que mantuviese la
concentración de ingrediente activo de manera estable dentro del
intervalo de dosificación terapéutica.
Las composiciones de liberación sostenida de
betahistina se han revelado por ejemplo en los documentos EP
502642, EP 0016890 y en EP 1158963 pero sigue habiendo la necesidad
de formulaciones mejoradas, particularmente respecto de la
fiabilidad, componibilidad de ajuste fino y ajuste de las
características de liberación.
El documento WO 00 53 162 A presenta
preparaciones de betahistina con excipientes grasos.
La presente invención proporciona comprimidos
estables de liberación controlada mejorada de betahistina que
comprenden:
- a)
- un núcleo que comprende un granulado de betahistina, un ácido orgánico o inorgánico y un polímero hidrófilo o mezclas de polímeros hidrófilos;
- b)
- opcionalmente, una primera capa de recubrimiento que comprende un polímero hidrófilo y un excipiente insoluble en agua;
- c)
- opcionalmente, una segunda capa de recubrimiento que comprende polímeros hidrófilos y agentes colorantes/opacificantes.
Una primera realización de la invención
proporciona, por consiguiente, liberación controlada tal como se
define anteriormente comprendiendo solamente el núcleo a) sin las
capas opcionales de recubrimiento b) y c).
Una segunda realización de la invención
proporciona comprimidos de liberación controlada tal como se ha
definido anteriormente que comprenden el núcleo a) y la capa de
recubrimiento b) (pre-recubrimiento).
Una tercera realización de la invención
proporciona comprimidos de liberación controlada que comprenden el
núcleo a) y ambas capas de recubrimiento b) y c).
La formulación comprenderá también usualmente
excipientes convencionales usados comúnmente en la preparación de
formas farmacéuticas sólidas orales.
Ejemplos de estos excipientes comprenden
lubricantes, diluyentes, agentes colorantes y similares.
Ejemplos de polímeros hidrófilos apropiados
incluidos en el núcleo a) y en las capas de recubrimiento opcionales
b) y c) comprenden polímeros o copolímeros de ácido acrílico,
derivados poliméricos de almidón, polietilenglicoles, alginatos,
celulosa y sus derivados (éteres, ésteres y sales).
Se prefiere particularmente
hidroxipropilcelulosa.
Cada comprimido contiene típicamente una
cantidad de ingrediente activo de 4 a 100 mg, preferiblemente de 8
a 64 mg de diclorhidrato de betahistina.
El ácido orgánico o inorgánico incluido en el
núcleo tiene típicamente valores de pKa que varían entre 0,5 y 8,
preferiblemente entre 2 y 6. Se prefiere el ácido cítrico en
cualquier forma de hidratación.
El porcentaje de ácido en el comprimido puede
alcanzar hasta el 15% en peso, preferiblemente entre el 2% y el 5%
en peso, basado en el peso del comprimido.
El porcentaje de polímero hidrófilo en el núcleo
varía entre el 5% y el 60%, preferiblemente entre el 10% y el 40%,
basado en el peso final del comprimido.
Los comprimidos según la invención se pueden
preparar con un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- someter la betahistina, el o los polímeros hidrófilos y un excipiente ácido a granulación húmeda y secado posterior;
- b)
- mezclar el granulado de la etapa a) con compuestos hidrófilos y con excipientes apropiados;
- c)
- someter a compresión la mezcla de la etapa b);
- d)
- someter opcionalmente los comprimidos de la etapa c) a recubrimiento polimérico para proporcionar una mejor protección del ingrediente activo y obtener más modificaciones de las características de libera- ción.
\vskip1.000000\baselineskip
El recubrimiento puede controlar eficazmente las
primeras cantidades de liberación de betahistina. Este recubrimiento
se puede obtener aplicando una co-dispersión, en
vehículo apropiado de evaporación, de al menos uno de los polímeros
hidrófilos anteriormente mencionados con un excipiente insoluble en
agua (tal como talco, dióxido de titanio, sales de calcio,
barnices, sílice, almidones y sus derivados) en cantidades que van
d 2 a 150 mg para cada comprimido, preferiblemente menos de 100 mg
por comprimido.
Las características de liberación de la
composición se pueden variar ajustando la relación de material de
carga insoluble respecto del polímero hidrófilo.
En particular esta relación varía entre 1 parte
de polímero/1 parte de excipiente insoluble en agua a 1 parte/40
partes de los mismos, más particularmente de 1 parte a
10-20 partes de los mismos.
La cantidad total de liberación in vitro
del ingrediente activo se puede alcanzar por ejemplo entre 5 y 20
horas.
Las composiciones según la invención se pueden
por lo tanto administrar dos veces o incluso una al día, dependiendo
de los requisitos terapéuticos a satisfacer.
La invención se describirá, además, mediante los
siguientes ejemplos.
Cada núcleo contiene:
\newpage
El perfil de liberación in vitro se
indica en la siguiente tabla:
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Cada núcleo contiene:
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se aplica sobre el comprimido para
ajuste fino de las características de
liberación.
El perfil de liberación in vitro se
indica en la siguiente tabla:
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\newpage
Cada núcleo contiene:
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El perfil de liberación in vitro se
indica en la siguiente tabla:
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Cada núcleo contiene:
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El perfil de liberación in vitro se
indica en la siguiente tabla:
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Cada núcleo contiene:
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El perfil de liberación in vitro se
indica en la siguiente tabla:
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Cada núcleo contiene:
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El perfil de liberación in vitro se
indica en la siguiente tabla:
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Cada núcleo contiene:
\newpage
El perfil de liberación in vitro se
indica en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La composición del ejemplo 7 se ha sometido a
ensayos de estabilidad acelerada. Los resultados, indicados en la
siguiente tabla, muestran que no se produce degradación al final del
ensayo (3 meses) en las condiciones indicadas
Claims (15)
1. Comprimidos de liberación controlada de
betahistina que comprenden:
- a)
- un núcleo que comprende un granulado de betahistina, un ácido orgánico o inorgánico con valores pKa que varían entre 0,5 y 8 y un polímero hidrófilo o mezclas de polímeros hidrófilos;
- b)
- opcionalmente, una primera capa de recubrimiento que comprende un polímero hidrófilo y un excipiente insoluble en agua;
- c)
- opcionalmente, una segunda capa de recubrimiento que comprende polímeros hidrófilos y agentes colorantes.
2. Comprimidos de liberación controlada según la
reivindicación 1 que comprenden solamente el núcleo a) sin las
capas opcionales de recubrimiento b) y c).
3. Comprimidos de liberación controlada según
la reivindicación 1 que comprenden el núcleo a) y la capa de
recubrimiento b).
4. Comprimidos de liberación controlada según la
reivindicación 1 que comprenden el núcleo a) y las capas de
recubrimiento b) y c).
5. Comprimidos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 que contienen una cantidad de ingrediente
activo de 4 a 100 mg.
6. Comprimidos según la reivindicación 5 que
contienen entre 8 y 64 mg de diclorhidrato de betahistina.
7. Comprimidos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en los cuales los polímeros hidrófilos se
seleccionan a partir de polímeros o copolímeros de ácido acrílico,
derivados poliméricos de almidón, polietilenglicoles, alginatos,
celulosa y sus derivados (éteres, ésteres y sales).
8. Comprimidos según la reivindicación 7 en los
cuales el polímero hidrófilo es hidroxipropilcelulosa.
9. Comprimidos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en los cuales el porcentaje de polímero
hidrófilo varía entre el 5 y el 60%, basado en el peso final del
comprimido
10. Comprimidos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en los cuales el ácido es ácido cítrico en
cualquier forma de hidratación.
11. Comprimidos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en los cuales el porcentaje del ácido puede
ser de hasta el 15% en peso basado en el peso del comprimido.
12. Comprimidos según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 11 en los cuales, la primera composición de
recubrimiento varía entre 1 parte de polímero/1 parte de excipiente
insoluble en agua y 1 parte/40 partes de los mismos, más
particularmente entre 1 parte y 10-20 partes de los
mismos.
13. Comprimidos según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 12 en los cuales la primera composición de
recubrimiento varía entre 2 mg y 150 mg para cada comprimido,
preferiblemente menos de 100 mg/comprimido.
14. Procedimiento para la preparación de los
comprimidos según las reivindicaciones 1 a 13 que comprende las
siguientes etapas:
- a)
- someter la betahistina, el o los polímeros hidrófilos y un excipiente ácido a granulación húmeda y secado posterior;
- b)
- mezclar el granulado de la etapa a) con compuestos hidrófilos y con excipientes apropiados;
- c)
- someter a compresión la mezcla de la etapa b);
someter opcionalmente los comprimidos de la
etapa c) a recubrimiento polimérico para aplicar una codispersión
en vehículo apropiado de evaporación, de al menos uno de los
polímeros hidrófilos con un excipiente insoluble en agua en
cantidades que van de 0,1 a 20 mg/m^{2} de área de superficie
expuesta del núcleo, preferiblemente menos de 10g/m^{2} de área
de superficie.
15. Procedimiento según la reivindicación 14 en
el cual el excipiente insoluble en agua se selecciona entre talco,
dióxido de titanio, sales de calcio, barnices, sílice, almidones y
sus derivados.
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