ES2300101T3 - Antagonista de vasopresina y antagonista de oxitocina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto benzoheterocíclico o una sal del mismo representado por la fórmula general (1A): (Ver fórmula) donde: R 1 es un átomo de halógeno, R 2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6; R 3 es un grupo de fórmula: (Ver fórmula) (donde R 13 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, o un grupo alquilo C1-C6; m es 0 o un número entero de 1 a 3), R 4 es (I) un grupo de fórmula: (Ver fórmula) (donde A es un grupo alquileno C1-C6; R 11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R 12 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con piridilo, un grupo piridilo, un grupo de fórmula: (Ver fórmula) (donde A se define como...
Description
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Antagonista de vasopresina y antagonista de
oxitocina.
La presente invención se refiere a un
antagonista de vasopresina y antagonista de oxitocina que contiene
un compuesto benzoheterocíclico como ingrediente activo.
Algunos compuestos benzoheterocíclicos que se
utilizan como ingredientes activos en los antagonistas de
vasopresina y los antagonistas de oxitocina que están representados
por la fórmula general (1) contienen compuestos novedosos.
Algunos compuestos benzoheterocíclicos que
tienen fórmulas estructurales químicas similares a las de los
compuestos benzoheterocíclicos de acuerdo con la presente invención
se describen en EP-A-0382185 A2
(Fecha de Publicación: 15 de Agosto, 1990); Publicación WO 91/05549
(Fecha de Publicación: 2 de Mayo, 1991) y
EP-A-0470514A1 (Fecha de
Publicación: 12 de Febrero, 1992). Además, en
EP-A-0514667A1 (Fecha de
Publicación: 25 de Noviembre, 1992) se describen compuestos
benzoheterocíclicos, y es conocida como la solicitud de patente
junior de la presente invención.
Los sustituyentes unidos a la posición 1 de los
compuestos benzoheterocíclicos descritos en estas referencias de la
técnica anterior son sustancialmente diferentes de los sustituyentes
unidos a la posición 1 de los compuestos benzoheterocíclicos de
acuerdo con la presente invención.
En Br. J Pharmacol (1992), 105,
787-791) se describe un antagonista de vasopresina
OPC-31260 que tiene un sustituyente dimetilamino en
la posición 5 del anillo benzoheterocíclico.
Los compuestos benzoheterocíclicos o las sales
de los mismos de la presente invención están representados por la
fórmula general (1A) siguiente:
donde:
R^{1} es un átomo de halógeno,
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{3} es un grupo de fórmula:
(donde R^{13} es un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}; m es 0 o un número entero
de 1 a
3),
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{4} es
(I) un grupo de fórmula:
(donde A es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}; R^{11} es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{12} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un
grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con piridilo, un grupo
piridilo,
un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde A se define como antes; y
R^{39} y R^{40} son iguales o diferentes, y son cada uno un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener grupos hidroxilo
como
sustituyentes;
adicionalmente R^{39} y R^{40} pueden formar
un grupo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros, combinándolos
con el átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto
con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, dicho anillo
heterocíclico puede tener grupos alquilo
C_{1}-C_{6} en el anillo heterocíclico), o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con
pirrolidinilo que puede tener, como sustituyentes, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} en el anillo de pirrolidina;
adicionalmente, R^{11} y R^{12} pueden
formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros,
combinándolos con el átomo de nitrógeno adyacente que está unido a
ellos, junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno;
dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo amino que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y
un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo fenilo que puede tener átomos de halógeno en el anillo de
fenilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
con ciano, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con
oxiranilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con carbamoilo, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un
grupo amino que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
(II) un grupo de fórmula:
(donde A se define como antes;
R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; y R^{24} es un grupo de
fórmula:
(donde B es un grupo alquileno;
R^{23A} y R^{24A} son iguales o diferentes, y son cada uno un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; adicionalmente R^{23A} y
R^{24A} pueden formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6
miembros, combinándolos con el átomo de nitrógeno adyacente que está
unido a ellos, junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de
oxígeno),
adicionalmente R^{23} y R^{24} pueden formar
un grupo heterocíclico saturado de 7 miembros, combinándolos con el
átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto con o sin
otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, dicho grupo
heterocíclico puede tener grupos alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyentes),
(III) un grupo de fórmula:
(donde A se define como antes;
R^{27} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{28} es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, o un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, o
un grupo
cicloalquilo;
adicionalmente, R^{27} y R^{28} pueden
formar un grupo heterocíclico saturado o insaturado de anillo
sencillo o anillo binario de 5 a 10 miembros, combinándolos con el
átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto con o
sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, dicho grupo
heterocíclico está sustituido con un grupo
alcanoil(C_{1}-C_{6})amino en el
anillo heterocíclico),
(IV) un grupo de fórmula:
(donde A se define como antes;
R^{29} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{30} es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo o un grupo
alquinilo C_{2}-C_{6}; adicionalmente R^{29}
y R^{30} pueden formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6
miembros, combinándolos con el átomo de nitrógeno adyacente que
está unido a ellos, junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo
de oxígeno; dicho grupo heterocíclico está sustituido con un grupo
amino que tiene un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6},
(V) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con
imidazolilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con 1,2,4-triazolilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,4-tetrazolilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,5-tetrazolilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,4-tetrazolilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,5-tetrazolilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,4-triazolilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con imidazoltio, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con
piridilsulfinilo, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con imidazolilsulfinilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo;
siempre
que
cuando R^{11} y R^{12} forman un grupo
heterocíclico saturado, combinándolos junto con el átomo de
nitrógeno adyacente con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de
oxígeno, y dicho grupo heterocíclico puede tener, como
sustituyentes, los seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo y un
grupo amino que puede tener, como sustituyentes, los seleccionados
del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6},
dicho grupo heterocíclico saturado que está
formado combinándolos con R^{11} y R^{12} debe ser un grupo
heterocíclico de 7 miembros.
De acuerdo con un extenso trabajo de
investigación realizado por los autores de la presente invención, se
han encontrado los hechos de que cada uno de los compuestos
benzoheterocíclicos representados por la fórmula general (1)
anteriormente mencionada poseen excelente actividad antagonista de
vasopresina y actividad antagonista de oxitocina.
Los antagonistas de vasopresina de acuerdo con
la presente invención poseen diversas actividades farmacológicas,
por ejemplo, actividad vasodilatadora,
anti-hipertensión, actividad para inhibir la
liberación de azúcar hepático, actividad para inhibir la
proliferación de células mesangiales, actividad diurética de agua,
actividad para inhibir la aglutinación de las plaquetas y actividad
antiemética, de este modo son útiles como vasodilatadores,
hipotensores, diuréticos de agua e inhibidores de la aglutinación
plaquetaria. De manera que son eficaces para la profilaxis y los
tratamientos de la hipertensión, el edema, el hidroperitoneo, el
paro cardíaco, la insuficiencia hepática, el síndrome de secreción
inapropiada de vasopresina o el síndrome de secreción inapropiada
de hormona antidiurética (SIADH), la cirrosis hepática, la
hiponatremia, la hipopotasemia, la diabetes mellitus, la
insuficiencia circulatoria, el mareo por movimiento y similares.
Los antagonistas de oxitocina de acuerdo con la
presente invención poseen actividad para inhibir la contracción de
la musculatura lisa uterina, actividad para inhibir la secreción de
leche, actividad para inhibir la síntesis y la liberación de
prostaglandinas, la vasodilatación, así, son eficaces para la
profilaxis y los tratamientos de las enfermedades relacionadas con
la oxitocina, particularmente el nacimiento prematuro, la prevención
del nacimiento antes del corte de la cesárea, la dismenorrea y
similares.
Además, los compuestos benzoheterocíclicos de
acuerdo con la presente invención tienen las características de que
tienen menos efectos secundarios, a la vez que mantienen las
actividades farmacológicas durante un período de tiempo
prolongado.
Más específicamente, los ejemplos de los grupos
respectivos mostrados mediante la fórmula general (1A) descrita
antes incluyen los siguientes:
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, por ejemplo, los grupos los grupos metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexiloxi, etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, por ejemplo, los grupos los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo y hexilo, etc.
Los ejemplos específicos del átomo de halógeno
son los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
En cuanto al grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alquenilo lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de
carbono, por ejemplo, los grupos vinilo, alilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-metilalilo, 2-pentenilo y
2-hexenilo, etc.
En cuanto al grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alqueniloxi lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de
carbono, por ejemplo, los grupos viniloxi, aliloxi,
2-buteniloxi, 3-buteniloxi,
1-metilaliloxi, 2-penteniloxi y
2-hexeniloxi, etc.
En cuanto al grupo alquileno
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alquileno de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono, por ejemplo, los grupos metileno, etileno, trimetileno,
2-metiltrimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno,
tetrametileno, pentametileno y hexametileno, etc.
En cuanto al grupo
alcanoil(C_{1}-C_{6})oxi, se
pueden ejemplificar los grupos alcanoiloxi de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, los
grupos formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi,
isobutiriloxi, pentanoiloxi, t-butilcarboniloxi y
hexanoiloxi, etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, se pueden
ejemplificar los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono que contienen de 1 a 3 grupos
hidroxi como sustituyente o sustituyentes, por ejemplo, los grupos
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxietilo, 4-hidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo,
2-metil-3-hidroxipropilo
y 2,3,4-trihidroxibutilo, etc.
En cuanto al grupo aminocarbonilalcoxi
C_{1}-C_{6} que tiene un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente o sustituyentes
se quieren significar los grupos alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que contienen como
sustituyente o sustituyentes uno o dos grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, los grupos metilaminocarbonilmetoxi,
1-etilaminocarboniletoxi,
2-propilaminocarboniletoxi,
3-isopropilaminocarbonilpropoxi,
4-butilaminocarbonilbutoxi,
5-pentilaminocarbonilpentiloxi,
6-hexilaminocarbonilhexiloxi,
dimetilaminocarbonilmetoxi,
3-dietilaminocarbonilpropoxi,
dietilaminocarbonilmetoxi,
(N-etil-N-propilamino)-carbonilmetoxi
y
2-(N-metil-N-hexilamino)carboniletoxi,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, se
pueden ejemplificar los grupos alcoxicarbonilalquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en los
que el radical alcoxicarbonilo es un grupo alcoxicarbonilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
los ejemplos específicos son los grupos metoxicarbonilmetilo,
3-metoxicarbonilpropilo, etoxicarbonilmetilo,
3-etoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
5-isopropoxicarbonilpentilo,
6-propoxicarbonilhexilo,
1,1-dimetil-2-butoxicarboniletilo,
2-metil-3-t-butoxicarbonilpropilo,
2-pentiloxicarboniletilo y hexiloxicarbonilmetilo,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carboxi, se pueden
ejemplificar los grupos carboxialquilo en los que el radical
alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos
carboximetilo, 2-carboxietilo,
1-carboxietilo, 3-carboxipropilo,
4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo,
6-carboxihexilo,
1,1-dimetil-2-carboxietilo
y
2-metil-3-carboxipropilo,
etc.
En cuanto al grupo
fenilalcanoil(C_{1}-C_{6})amino
que contiene de 1 a 3 sustituyente, en el anillo de fenilo,
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo nitro, se pueden
ejemplificar los grupos fenilalcanoilamino que contienen de 1 a 3
sustituyentes, en el anillo de fenilo, seleccionados del grupo que
consisten en un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
un átomo de halógeno y un grupo nitro; por ejemplo, los grupos
2-metoxifenilacetilamino,
3-metoxifenilacetilamino,
4-metoxifenilacetilamino,
3-(2-etoxifenil)propionilamino,
2-(3-etoxifenil)propionilamino,
4-(4-etoxifenil)butirilamino,
2,2-dimetil-3-(4-isopropoxifenil)propionilamino,
5-(4-pentiloxifenil)pentanoilamino,
2,4-dimetoxifenilacetilamino,
4-hexiloxifenilacetilamino,
3,4-dimetoxifenilacetilamino,
2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-propionilamino,
3-(2,3-dimetoxifenil)propionilamino,
4-(3,4-dietoxifenil)butirilamino,
2,5-dimetoxifenilacetilamino,
6-(2,6-dimetoxifenil)hexanoilamino,
3,5-dimetoxifenilacetilamino,
3,4-dipentiloxifenilacetilamino,
3,4,5-trimetoxifenilacetilamino,
2-clorofenilacetilamino,
3-clorofenilacetilamino,
4-clorofenilacetilamino,
2-fluorofenilacetilamino,
3-fluorofenilacetilamino,
3-(4-fluorofenil)propionilamino,
2-(2-bromofenil)propionilamino,
4-(3-bromofenil)butirilamino,
5-(4-bromofenil)pentanoilamino,
6-(2-yodofenil)hexanoilamino,
3-yodofenilacetilamino,
3-(4-yodofenil)propionilamino,
4-(3,4-diclorofenil)butirilamino,
3,4-diclorofenilacetilamino,
2,6-diclorofenilacetilamino,
2,3-diclorofenilacetilamino,
2,4-diclorofenilacetilamino,
3,4-difluorofenilacetilamino,
3-(3,5-dibromofenil)-propionilamino,
3,4,5-triclorofenilacetilamino,
2-metoxi-3-clorofenilacetilamino,
2-metilfenilacetilamino,
3-metilfenilacetilamino,
4-metilfenilacetilamino,
3-(2-etilfenil)propionilamino,
2-(3-etilfenil)propionilamino,
4-(4-etilfenil)butirilamino,
5-(4-isopropilfenil)-pentanoilamino,
6-(3-butilfenil)hexanoilamino,
3-(4-pentilfenil)propionilamino,
4-hexilfenilacetilamino,
3,4-dimetilfenilacetilamino,
3,4-dietilfenilacetilamino,
2,4-dimetilfenilacetilamino,
2,5-dimetilfenilacetilamino,
2,6-dimetilfenilacetilamino,
3,4,5-trimetilfenilacetilamino,
3-cloro-4-metilfenilacetilamino,
3-metoxi-4-metil-5-yodofenilacetilamino,
3,4-dimetoxi-5-bromofenilacetilamino,
3,5-diyodo-4-metoxifenilacetilamino,
2-nitrofenilacetilamino,
3-nitrofenilacetilamino,
3,4-dinitrofenilacetilamino y
3,4,5-trinitrofenilacetilamino, etc.
En cuanto al grupo alquilideno
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alquilideno de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono que están sustituidos con un grupo
alcoxicarbonilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1
a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos
etoxicarbonilmetilideno, 2-metoxicarboniletilideno,
3-isopropoxicarbonilpropilideno,
2-propoxicarbonilisopropilideno,
4-butoxicarbonilbutilideno,
5-pentiloxicarbonilpentilideno y
6-hexiloxicarbonilhexilideno, etc.
En cuanto al grupo heterocíclico saturado o
insaturado de 5 o 6 miembros formado combinando R^{8} y R^{9}
junto con el átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos,
junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, se
pueden ejemplificar los grupos pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolino, pirrolilo, imidazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
pirazolilo, 2-pirrolinilo,
2-imidazolinilo, imidazolidinilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo,
1,2-dihidropiridilo y
1,2,3,4-tetrahidropiridilo, etc.
En cuanto a los grupos heterocíclicos descritos
antes que están sustituidos adicionalmente con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
heterocíclicos que se han descrito antes que están sustituidos con
1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos
4-metilpiperazinilo,
3,4-dimetilpiperazinilo,
3-etilpirrolidinilo,
2-propilpirrolidinilo,
3,4,5-trimetilpiperidinilo,
4-butilpiperidinilo,
3-pentilmorfolino,
4-hexilpiperazinilo,
2-metilimidazolilo,
3-metil-1,2,4-triazolilo,
3-metilpirrolilo, 3-metilpirazolilo
y
4-metil-1,2-dihidropiridilo,
etc.
En cuanto al resto aminoácido, se pueden
ejemplificar los grupos alanil-, \beta-alanilo,
arginilo, cistationilo, cistilo, glicilo, histidilo, homoserilo,
isoleucilo, lantionilo, leucilo, lisilo, metionilo, norleucilo,
norvalilo, ornitilo, prolilo, sarcosilo, serilo, treonilo,
tironilo, tirosilo, valilo, \alpha-aspartilo,
\beta-aspartilo, aspartoilo, asparaginilo,
\alpha-glutamilo,
\gamma-glutamilo, glutaminilo, cisteinilo,
homocisteinilo, triptofilo y dimetilglicilo, etc.
En cuanto al grupo aminoalcoxi
C_{1}-C_{6} que puede contener opcionalmente los
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono que pueden contener de 1 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consisten en un grupo alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un
grupo alcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; se pueden ejemplificar, los grupos
aminometoxi, 2-aminoetoxi,
1-aminoetoxi, 3-aminopropoxi,
4-amionobutoxi, 5-aminopentiloxi,
6-aminohexiloxi,
1,1-dimetil-2-aminoetoxi,
2-metil-3-aminopropoxi,
acetilaminometoxi, 1-acetilaminoetoxi,
2-propionilaminoetoxi,
3-isopropionilaminopropoxi,
4-butirilaminobutoxi,
5-pentanoilaminopentiloxi,
6-hexanoilaminohexiloxi, formilaminometoxi,
metilaminometoxi, 1-etilaminoetoxi,
2-propilaminoetoxi,
3-isopropilaminopropoxi,
4-butilaminobutoxi,
5-pentilaminopentiloxi,
6-hexil-aminohexiloxi,
dimetilaminometoxi,
(N-etil-N-propilamino)metoxi
y
2-(N-metil-N-hexilamino)etoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, se
pueden ejemplificar los grupos alcoxicarbonilalcoxi de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en
los que el radical alcoxicarbonilo es un grupo alcoxicarbonilo de
cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; por ejemplo, los grupos metoxicarbonilmetoxi,
3-metoxicarbonilpropoxi, etoxicarbonilmetoxi,
3-etoxicarbonilpropoxi,
4-etoxicarbonilbutoxi,
5-isopropoxicarbonilpentiloxi,
6-propoxicarbonilhexiloxi,
1,1-dimetil-2-butoxicarboniletoxi,
2-metil-3-t-butoxicarbonilpropoxi,
2-pentiloxicarboniletoxi y hexiloxicarbonilmetoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con carboxi, se pueden
ejemplificar los grupos carboxialcoxi en los que el radical alcoxi
es un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos carboximetoxi,
2-carboxietoxi, 1-carboxietoxi,
3-carboxipropoxi, 4-carboxibutoxi,
5-carboxipentiloxi,
6-carboxihexiloxi,
1,1-dimetil-2-carboxietoxi
y
2-metil-3-carboxipropoxi,
etc.
En cuanto al grupo piperidinilo que puede
contener opcionalmente un grupo fenilalquilo
C_{1}-C_{6} en el anillo de piperidina, se
pueden ejemplificar los grupos piperidinilo que pueden contener
opcionalmente grupos fenilalquilo en el anillo de piperidina y en
los que el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o
cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo,
los grupos piperidinilo,
1-bencil-4-piperidinilo,
1-(2-feniletil)-3-piperidinilo,
1-(1-feniletil)-2-piperidinilo,
1-(3-fenilpropil)-4-piperidinilo,
1-(4-fenilbutil)-4-piperidinilo,
1-(5-fenilpentil)-4-piperidinilo,
1-(6-fenilhexil)-4-piperidinilo,
1-(1,1-dimetil-2-feniletil)-3-piperidinilo
y
1-(2-metil-3-fenilpropil)-2-piperidinilo,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, se pueden
ejemplificar los grupos alquilo sustituido con carbamoilo en los
que el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo,
1-carbamoiletilo,
3-carbamoilpropilo,
4-carbamoilbutilo,
5-carbamoilpentilo,
6-carbamoilhexilo,
1,1-dimetil-2-carbamoiletilo
y
2-metil-3-carbamoilpropilo,
etc.
En cuanto al grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, los grupos formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo,
t-butilcarbonilo y hexanoilo, etc.
En cuanto al grupo amino que puede contener
opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste
en un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo
alcanoilo C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar
los grupos amino que pueden contener opcionalmente de 1 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcanoilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
butilamino, t-butilamino, pentilamino, hexilamino,
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino,
dipentilamino, dihexilamino,
N-metil-N-etilamino,
N-etil-N-propilamino,
N-metil-N-butilamino,
N-metil-N-hexilamino,
N-metil-N-acetilamino,
N-acetilamino, N-formilamino,
N-propionilamino, N-butirilamino,
N-isobutirilamino, N-pentanoilamino,
N-t-butilcarbonilamino, N-hexanoilamino y
N-etil-N-acetilamino,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, se
pueden ejemplificar los grupos alcoxicarbonilalquilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en
los que el radical alcoxicarbonilo es un grupo alcoxicarbonilo de
cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; por ejemplo, los grupos metoxicarbonilmetilo,
3-metoxicarbonilpropilo, etoxicarbonilmetilo,
3-etoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
5-isopropoxicarbonilpentilo,
6-propoxicarbonilhexilo,
1,1-dimetil-2-butoxicarboniletilo,
2-metil-3-t-butoxicarbonilpropilo,
2-pentiloxicarboniletilo y hexiloxicarbonilmetilo
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carboxi, se pueden
ejemplificar los grupos carboxialquilo en los que el radical
alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos
carboximetilo, 2-carboxietilo,
1-carboxietilo, 3-carboxipropilo,
4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo,
6-carboxihexilo,
1,1-dimetil-2-carboxietilo
y
2-metil-3-carboxipropilo,
etc.
En cuanto al grupo piperidinilo que puede
contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} en el anillo de piperidina, se
pueden ejemplificar los grupos piperidinilo que pueden contener
opcionalmente un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos
piperidinilo,
1-metil-4-piperidinilo,
1-etil-3-piperidinilo,
1-propil-2-piperidinilo,
1-butil-4-piperidinilo,
1-pentil-4-piperidinilo
y
1-hexil-4-piperidinilo,
etc.
En cuanto al grupo pirrolidinilcarbonilalcoxi
C_{1}-C_{6} que contiene un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo en
el anillo de pirrolidina, se pueden ejemplificar los grupos
pirrolidinilcarbonilalcoxi que tienen un grupo alcoxicarbonilo de
cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono en el
anillo de pirrolidina y en el que el radical alcoxi es un grupo
alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; por ejemplo, los grupos
2-metoxicarbonil-1-pirrolidinilmetoxi,
1-(2-etoxicarbonil-1-pirrolidinilcarbonil)etoxi,
2-(3-propoxicarbonil-1-pirrolidinilcarbonil)etoxi,
3-(2-butoxicarbonil-1-pirrolidinilcarbonil)propoxi,
4-(3-pentiloxicarbonil-1-pirrolidinilcarbonil)butoxi,
5-(2-hexiloxicarbonil-1-pirrolidinilcarbonil)pentiloxi
y
6-(2-metoxicarbonil-1-pirrolidinilcarbonil)hexiloxi,
etc.
En cuanto al grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, se
pueden ejemplificarlos grupos alcoxicarbonilo de cadena lineal o
cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
t-
\hbox{butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y
hexiloxicarbonilo, etc.}
En cuanto al grupo
alcanoil(C_{2}-C_{6})oxi
sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, se pueden
ejemplificar los grupos alcanoiloxi que están sustituidos con un
grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a
6 átomos de carbono y en los que el radical alcanoiloxi es un grupo
alcanoiloxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 6
átomos de carbono; por ejemplo, los grupos metoxiacetiloxi,
3-etoxipropioniloxi,
2-propoxipropioniloxi,
4-butoxibutiriloxi,
2,2-dimetil-3-pentiloxipropioniloxi,
5-hexiloxipentanoiloxi y
6-metoxihexanoiloxi, etc.
En cuanto al grupo amino que puede contener un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, se pueden
ejemplificar los grupos amino que pueden contener opcionalmente de
1 a 2 grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono como sustituyentes; por ejemplo, los
grupos amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
butilamino, t-butilamino, pentilamino, hexilamino,
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino,
dipentilamino, dihexilamino,
N-metil-N-etilamino,
N-etil-N-propilamino,
N-metil-N-butilamino
y
N-metil-N-hexilamino,
etc.
En cuanto al grupo alquilideno
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que puede
contener opcionalmente grupos alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyentes, se pueden
ejemplificar los grupos alquilideno de cadena lineal o cadena
ramificada sustituidos con amino que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono que pueden contener opcionalmente de 1 a 2 grupos alquilo
de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono como sustituyentes; por ejemplo, los grupos
aminometilideno, 2-etilaminoetilideno,
3-propilaminopropilideno,
2-isopropilaminopropilideno,
4-butilaminobutilideno,
5-pentilaminopentilideno,
6-hexilaminohexilideno,
3-dimetilaminopropilideno,
3-(N-metil-N-butilamino)-propilideno,
2-dipentilaminoetilideno y
4-(N-metil-N-hexilamino)butilideno,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con ciano, se pueden
ejemplificar los grupos cianoalquilo en los que el radical alquilo
es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos cianometilo,
2-cianoetilo, 1-cianoetilo,
3-cianopropilo, 4-cianobutilo,
5-cianopentilo, 6-cianohexilo,
1,1-dimetil-2-cianoetilo
y
2-metil-3-cianopropilo,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con ftalimido se pueden
ejemplificar los grupos alquilo sustituidos con ftalimido en los
que el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, los
grupos ftalimidometilo, 2-ftalimidoetilo,
1-ftalimidoetilo,
3-ftalimidopropilo,
4-ftalimidobutilo,
5-ftalimidopentilo,
6-ftalimidohexilo,
1,1-dimetil-2-ftalimidoetilo
y
2-metil-3-ftalimidopropilo,
etc.
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} que tiene un grupo fenilsulfoniloxi
que puede contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente o sustituyentes en
el anillo de fenilo o que tiene un grupo hidroxi, se pueden
ejemplificar los grupos alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que tienen un grupo
fenilsulfoniloxi que puede contener opcionalmente de 1 a 3 grupos
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono como sustituyente o sustituyentes en el anillo de
fenilo o que tienen de 1 a 3 grupos hidroxi; por ejemplo, los grupos
(2-metilfenilsulfoniloxi)metoxi,
2-(4-metilfenilsulfoniloxi)etoxi,
3-(fenilsulfoniloxi)propoxi,
4-(3-metilfenilsulfoniloxi)butoxi,
5-(2-etilfenilsulfoniloxi)pentiloxi,
6-(3-propilfenilsulfoniloxi)hexiloxi,
(4-butilfenilsulfoniloxi)metoxi,
2-(2-pentilfenilsulfoniloxi)etoxi,
1-(3-hexilfenilsulfoniloxi)etoxi,
3-(3,4-dimetilfenilsulfoniloxi)propoxi,
2-(3,4,5-trimetilfenilsulfoniloxi)etoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi,
1-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi,
2,3-dihidroxipropoxi,
4-hidroxibutoxi,
3,4-dihidroxibutoxi,
1,1-dimetil-2-hidroxietoxi,
5-hidroxipentiloxi,
6-hidroxihexiloxi,
2-metil-3-hidroxipropoxi
y 2,3,4-trihidroxibutoxi, etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con fenilsulfoniloxi que
puede contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente o sustituyentes en
el anillo de fenilo, se pueden ejemplificar los grupos alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada sustituidos con fenilsulfoniloxi
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden contener
opcionalmente 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como sustituyente
o sustituyentes en el anillo de fenilo; por ejemplo, los grupos
(2-metilfenilsulfoniloxi)metilo,
2-(4-metilfenilsulfoniloxi)etoxi,
3-(fenilsulfoniloxi)propilo,
4-(3-metilfenilsulfoniloxi)butilo,
5-(2-etilfenilsulfoniloxi)pentilo,
6-(3-propilfenilsulfoniloxi)hexilo,
(4-butilfenilsulfoniloxi)metilo,
2-(2-pentilfenilsulfoniloxi)etilo,
1-(3-hexilfenilsulfoniloxi)etilo,
3-(3,4-dimetilfenilsulfoniloxi)propilo y
2-(3,4,5-trimetilfenilsulfoniloxi)etilo,
etc.
En cuanto al grupo heterocíclico saturado de 5 o
6 miembros formado combinando R^{29} y R^{30} o R^{23A} y
R^{24A} junto con el átomo de nitrógeno adyacente que está unido a
ellos, junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno,
se pueden ejemplificar, los grupos pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo y morfolino, etc.
En cuanto a los grupos heterocíclicos descritos
antes que están sustituidos con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino que puede contener
opcionalmente uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y
un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, un
grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo
o un grupo aminocarbonilo que puede contener opcionalmente un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} como sustituyente, se pueden
ejemplificar los grupos heterocíclicos descritos antes que están
sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos
alcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, los grupos amino que puede contener opcionalmente
de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un
grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1
a 6 átomos de carbono y un grupo alcanoilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o
cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo
aminocarbonilo que puede contener opcionalmente de 1 a 2 grupos
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada como sustituyente o
sustituyentes; los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen
los grupos 4-metilpiperazinilo,
3,4-dimetilpiperazinilo,
3-etilpirrolidinilo,
2-propilpirrolidinilo,
3,4,5-trimetilpiperidinilo,
4-butilpiperidinilo,
3-pentilmorfolino,
4-hexilpiperazinilo,
4-acetilpiperazinilo,
4-hexanoilpiperidinilo,
4-formilpiperidinilo,
2-propionilpirrolidinilo,
3-butirilmorfolino,
4-pentanoilpiperazinilo,
4-etilaminopiperidinilo,
4-dimetilaminopiperidinilo,
3-metil-4-acetilpiperazinilo,
3-metilaminomorfolino,
2-aminopirrolidinilo,
3-(N-metil-N-hexilamino)piperazinilo,
4-(N-metil-N-butilamino)piperidinilo,
4-acetilaminopiperidinilo,
3-propionilaminopirrolidinilo,
3-butirilaminopiperazinilo,
3-pentanoilaminomorfolino,
4-(N-metil-N-acetilamino)piperidinilo,
4-metilsulfonilpiperazinilo,
4-etoxicarbonilpiperazinilo,
4-metilaminocarbonilo, piperazinilo,
4-etilsulfonilpiperidinilo,
3-propilsulfonilmorfolino,
2-butilsulfonilpirrodinilo,
3-metoxicarbonilmorfolino,
3-metil-4-etoxicarbonilpiperidinilo,
3-etoxicarbonil-pirrolidinilo,
4-dimetilaminocarbonilpiperidinilo,
3-etilaminocarbonilmorfolino y
2-(N-metil-N-propilamino)carbonilpirrolidinilo,
etc.
etc.
En cuanto al grupo heterocíclico saturado de 5 a
7 miembros formado combinando R^{11} y R^{12} junto con el
átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto con o sin
otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, se pueden ejemplificar,
los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y
homopiperazinilo, etc.
En cuanto a los grupos heterocíclicos descritos
antes que están sustituidos con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo amino que puede contener opcionalmente uno o varios
seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo fenilo que puede contener opcionalmente un átomo de halógeno
en el anillo de fenilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con ciano, un grupo
alquenilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con oxiranilo, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consisten en un grupo
hidroxi y un grupo amino que puede contener opcionalmente un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo
pirrolidinilcarbonilalquilo C_{1}-C_{6}, se
pueden ejemplificar los grupos heterocíclicos descritos antes que
están sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o
cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos
alcoxicarbonilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de
1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino que puede contener
opcionalmente de 1 a 2 sustituyente seleccionados del grupo que
consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y grupos alcanoilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, aun grupo
alcoxicarbonilalquilo de cadena lineal o cadena ramificada en el que
el radical alcoxicarbonilo es un grupo alcoxicarbonilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo fenilo que puede contener opcionalmente 1 a 3 átomos de
halógeno en el anillo de fenilo, un grupo cianoalquilo en los que
el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo
de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquilo sustituido con oxiranilo en el que el
radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo
sustituido con carbamoilo en el que el radical alquilo es un grupo
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene de 1 a
2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
hidroxi y un grupo amino que puede contener opcionalmente un grupo
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, o un grupo pirrolidinilcarbonilalquilo en el que
el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos de
tales grupos heterocíclicos incluyen los grupos
4-metilpiperazinilo,
3,4-dimetilpiperazinilo,
3-etilpirrolidinilo,
2-propilpirrolidinilo,
3,4,5-trimetilpiperidinilo,
4-butilpiperidinilo,
3-pentilmorfolino,
4-hexilpiperazinilo,
4-t-butoxicarbonilpiperazinilo,
4-etoxicarbonilpiperidinilo,
2-metoxicarbonilpirrolidinilo,
3-pentiloxicarbonilmorfolino,
4-hexiloxicarbonilpiperazinilo,
4-acetilaminopiperidinilo,
4-dimetilaminopiperidinilo,
3-metilaminomorfolino,
2-aminopirrolidinilo,
3-(N-metil-N-hexilamino)piperazinilo,
4-(N-metil-N-acetilamino)piperidinilo,
4-metilhomopiperazinilo,
4-etoxicarbonilhomopiperazinilo,
4-acetilaminohomopiperazinilo,
4-dimetilaminohomopiperazinilo,
4-etoxicarbonilmetilpiperazinilo,
(4-clorofenil)piperazinilo,
4-cianometilpiperazinilo,
4-allilpiperazinilo,
4-(oxiranilmetil)piperazinilo,
4-carbamoilmetilpiperazinilo,
4-(2-hidroxietil)-piperazinilo,
4-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropil)-piperazinilo,
3-(3-clorofenil)pirrolidinilo,
4-(2-cianoetil)piperidinilo,
3-(2-butenil)morfolino,
4-(1-oxiraniletil)homopiperazinilo,
3-(2-carbamoiletil)-piperidinilo,
2-hidroximetilpirrolidinilo,
2-(2-hidroxi-3-dietilaminopropil)morfolino,
3-(2-hidroxietil)-homopiperazinilo,
4-[(1-pirrolidinil)carbonilmetil]-piperazinilo,
2-[2-(1-pirrolidinil)carboniletil]-pirrolidinilo,
3-[1-(1-pirrolidinil)carboniletil]-morfolino,
4-[3-(1-pirrolidinil)carbonilpropil]-piperidinilo
y
4-[(1-pirrolidinil)carbonilmetil]-homopiperazinilo,
etc.
En cuanto al grupo heterocíclico saturado o
insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros formado
combinando R^{27} y R^{28} junto con el átomo de nitrógeno
adyacente que está unido a ellos, junto con o sin otro átomo de
nitrógeno o átomo de oxígeno, se pueden ejemplificar los grupos
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, imidazolilo,
isoindolilo y 1,2,3,4,5,6,7-octahidroisoindolilo,
etc.
En cuanto a los grupos heterocíclicos descritos
antes que están sustituidos con un grupo oxo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo alcanoilo C_{1}-C_{6} o un grupo
alcanoil(C_{1}-C_{6})amino, se
pueden ejemplificar los grupos heterocíclicos descritos antes que
están sustituidos con 1 a 3 grupos oxo, los grupos alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, los grupos alcoxicarbonilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos
alcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono o los grupos amino que tiene un grupo alcanoilo
de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono;
los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen los grupos
4-metilpiperazinilo,
3,4-dimetilpiperazinilo,
3-etilpirrolidinilo,
2-propilpirrolidinilo,
3,4,5-trimetilpiperidinilo,
4-butilpiperidinilo,
3-pentilmorfolino,
4-hexilpiperazinilo,
2-metilmorfolino,
4-formilpiperidinilo,
4-acetilpiperazinilo,
2-propanoilmorfolino,
3-butirilmorfolino,
3-pentanoilpirrolidinilo,
4-hexanoilpiperidinilo,
3-metil-4-acetilpiperazinilo,
4-metilimidazolilo,
2-acetilimidazolilo,
4-t-butoxicarbonilpiperazinilo,
4-etoxicarbonilpiperidinilo,
2-metoxicarbonilpirrolidinilo,
3-pentiloxicarbonilmorfolino,
4-hexiloxicarbonilpiperazinilo,
2-t-butoxicarbonilimidazolilo,
1,3-dioxo-1,2,3,4,5,6,7-octahidroisoindolilo,
3-pentanoilaminomorfolino,
4-acetilaminopiperidinilo,
3-propionilaminopirrolidinilo,
3-butirilaminopiperazinilo y
2-hexanoilaminoimidazolilo, etc.
En cuanto al grupo alquilideno
C_{1}-C_{6} sustituido con ciano, se pueden
ejemplificar los grupos alquilideno de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, los
grupos cianometilideno, 2-cianoetilideno,
3-cianopropilideno,
2-cianopropilideno,
4-cianobutilideno,
\hbox{5-cianopentilideno y
6-cianohexilideno, etc.}
En cuanto al grupo piperazinilalcoxi
C_{1}-C_{6} que tiene un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6} en la posición 4 del anillo de
piperazina, se pueden ejemplificar los grupos piperazinilalcoxi que
contienen un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono en el anillo de piperazina en la
posición 4 del mismo y en los que el radical alcoxi es un grupo
alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
los ejemplos de tales grupos incluyen los grupos
3-(4-acetil-1-piperazinil)propoxi,
2-(4-acetil-1-piperazinil)-etoxi,
(4-acetil-1-piperazinil)metoxi,
1-(4-propionil-1-piperazinil)etoxi,
4-(4-butiril-1-piperazinil)butoxi,
5-(4-pentanoil-1-piperazinil)pentiloxi,
6-(4-hexanoil-1-piperazinil)hexiloxi
y
3-(4-formil-1-piperazinil)propoxi,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede contener opcionalmente un
grupo hidroxi, se pueden ejemplificar los grupos alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que
puede contener opcionalmente de 1 a 3 grupos hidroxi; por ejemplo
los grupos alquilo inferiores y los grupos alquilo sustituidos con
hidroxi descritos antes.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con piridilo, se pueden
ejemplificar los grupos alquilo sustituidos con piridilo en los que
el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos (2-piridil)metilo,
(3-piridil)-metilo,
(4-piridil)metilo,
2-(2-piridil)etilo,
2-(3-piridil)etilo,
2-(4-piridil)etilo,
3-(2-piridil)propilo,
3-(3-piridil)propilo,
3-(4-piridil)propilo,
4-(2-piridil)-butilo,
4-(3-piridil)butilo,
4-(4-piridil)butilo,
5-(2-piridil)pentilo,
5-(3-piridil)pentilo,
5-(4-piridil)-pentilo,
6-(2-piridil)hexilo,
6-(3-piridil)hexilo,
6-(4-piridil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(2-piridil)etilo,
1,1-dimetil-2-(3-piridil)etilo,
1,1-dimetil-(4-piridil)etilo,
2-metil-3-(2-piridil)propilo,
2-metil-3-(3-piridil)-propilo
y
2-metil-3-(4-piridil)propilo,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que puede
contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar grupos
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono que están sustituidos con un grupo amino que puede
contener opcionalmente de 1 a 2 grupos alquilo de cadena lineal o
cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como
sustituyentes; por ejemplo, los grupos aminometilo,
2-aminoetilo, 1-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo, 6-aminohexilo,
1,1-dimetil-2-aminoetilo,
2-metil-3-aminopropilo,
metilaminometilo, 1-etilaminoetilo,
2-propilaminoetilo,
3-isopropilaminopropilo,
4-butilaminobutilo,
5-pentilaminopentilo,
6-hexilaminohexilo, dimetilaminometilo,
2-dietilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo,
(N-etil-N-propilamino)metilo
y
2-(N-metil-N-hexilamino)etilo,
etc.
En cuanto al grupo alquinilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 2 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, los grupos etinilo, propargilo,
2-butinilo,
1-metil-2-propargilo,
2-pentinilo y 2-hexinilo, etc.
En cuanto al grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, se
pueden ejemplificar los grupos sulfonilo que tienen un grupo
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, los grupos metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo,
t-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, etc.
En cuanto al grupo
alcanoil(C_{1}-C_{6})amino, se
pueden ejemplificar los grupos amino que contiene un grupo
alcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, los grupos acetilamino,
propionilamino, isopropionilamino, butirilamino, pentanoilamino,
hexanoilamino y formilamino, etc.
En cuanto al grupo cicloalquilo, se pueden
ejemplificar los grupos cicloalquilcarbonilo que tienen de 3 a 8
átomos de carbono, por ejemplo, los grupos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un átomo de halógeno,
se pueden ejemplificar los grupos alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que contienen de 1
a 3 átomos de halógeno como sustituyente o sustituyentes; por
ejemplo, los grupos trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo,
bromometilo, fluorometilo, yodometilo, difluorometilo,
dibromometilo, 2-cloroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 3-cloropropilo,
2,3-dicloropropilo,
4,4,4-triclorobutilo,
4-fluorobutilo, 5-cloropentilo,
3-cloro-2-metilpropilo,
5-bromohexilo y 5,6-diclorohexilo,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con imidazolilo, se
pueden ejemplificar los grupos alquilo sustituidos con imidazolilo
en los que el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o
cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por
ejemplo, los grupos (1-imidazolil)metilo,
2-(1-imidazolil)etilo,
1-(2-imidazolil)etilo,
3-(4-imidazolil)propilo,
4-(5-imidazolil)butilo,
5-(1-imidazolil)pentilo,
6-(2-imidazolil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(1-imidazolil)etilo
y
2-metil-3-(1-imidazolil)propilo,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,4-triazolilo, se pueden ejemplificar los grupos
alcoxi sustituidos con 1,2,4-triazolilo en los que
el radical alcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos
(1-1,2,4-triazolil)-metoxi,
2-(1-1,2,4-triazolil)etoxi,
1-(1-2,4-triazolil)etoxi,
3-(3-1,2,4-triazolil)propoxi,
4-(5-1,2,4-triazolil)butoxi,
5-(1-1,2,4-triazolil)pentiloxi,
6-(3-1,2,4-triazolil)-hexiloxi,
1,1-dimetil-2-(5-1,2,4-triazolil)etoxi
y
2-metil-3-(1-1,2,4-triazolil)propoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,4-tetrazolilo, se pueden ejemplificar los
grupos alcoxi sustituidos con 1,2,3,4-tetrazolilo
en los que el radical alcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o
cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo,
los grupos
(1-1,2,3,4-tetrazolil)metoxi,
2-(1-2,3,4-tetrazolil)etoxi,
1-(5-1,2,3,4-tetrazolil)etoxi,
3-(1-1,2,3,4-tetrazolil)propoxi,
4-(5-1,2,3,4-tetrazolil)butoxi,
5-(1-1,2,3,4-tetrazolil)pentiloxi,
6-(5-1,2,3,4-tetrazolil)hexiloxi,
1,1-dimetil-2-(1-1,2,3,4-tetrazolil)etoxi
y
2-metil-3-(5-1,2,3,4-tetrazolil)-propoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,4,5-tetrazolilo, se pueden ejemplificar los
grupos alcoxi sustituidos con 1,2,3,5-tetrazolil en
los que el radical alcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o
cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo,
los grupos
(1-1,2,3,5-tetrazolil)metoxi,
2-(1-1,2,3,5-tetrazolil)etoxi,
1-(4-1,2,3,5-tetrazolil)-etoxi,
3-(1-1,2,3,5-tetrazolil)propoxi,
4-(4-1,2,3,5-tetrazolil)butoxi,
5-(1-1,2,3,5-tetrazolil)pentiloxi,
6-(4-1,2,3,5-tetrazolil)hexiloxi,
1,1-dimetil-2-(1-1,2,3,5-tetrazolil)etoxi
y
2-metil-3-(4-1,2,3,5-tetrazolil)-propoxi,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,4-tetrazolilo, se pueden ejemplificar los
grupos alquilo sustituidos con 1,2,3,4-tetrazolilo
en los que el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal
o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por
ejemplo, los grupos
(1-1,2,3,4-tetrazolil)metilo,
2-(1-1,2,3,4-tetrazolil)etilo,
1-(5-1,2,3,4-tetrazolil)-etilo,
3-(1-1,2,3,4-tetrazolil)propilo,
4-(5-1,2,3,4-tetrazolil)butilo,
5-(1-1,2,3,4-tetrazolil)pentilo,
6-(5-1,2,3,4-tetrazolil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(1-1,2,3,4-tetrazolil)etilo
y
2-metil-3-(5-1,2,3,4-tetrazolil)-propilo,
etc.
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,5-tetrazolilo, se pueden ejemplificar los
grupos alquilo sustituidos con 1,2,3,5-tetrazolilo
en los que el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal
o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por
ejemplo, los grupos
(1-1,2,3,5-tetrazolil)metilo,
2-(1-1,2,3,5-tetrazolil)etilo,
1-(4-1,2,3,5-tetrazolil)-etilo,
3-(1-1,2,3,5-tetrazolil)propilo,
4-(4-1,2,3,5-tetrazolil)butilo,
5-(1-1,2,3,5-tetrazolil)pentilo,
6-(4-1,2,3,5-tetrazolil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(1-1,2,3,5-tetrazolil)etilo
y
2-metil-3-(4-1,2,3,5-tetrazolil)-propilo
grupos, etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,4-triazolilo, se pueden ejemplificar los grupos
alquilo sustituidos con 1,2,4-triazolilo en los que
el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos
(1-1,2,4-triazolil)metilo,
2-(1-1,2,4-triazolil)etilo,
1-(1-1,2,4-triazolil)etilo,
3-(3-1,2,4-triazolil)propilo,
4-(5-1,2,4-triazolil)butilo,
5-(1-1,2,4-triazolil)pentilo,
6-(3-1,2,4-triazolil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(5-1,2,4-triazolil)etilo
y
2-metil-3-(1-1,2,4-triazolil)propilo,
etc.
En cuanto al grupo fenilo que puede contener
opcionalmente un átomo de halógeno en el grupo fenilo, se pueden
ejemplificar los grupos fenilo que pueden contener opcionalmente 1 a
3 átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo de fenilo; por
ejemplo, los grupos fenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
2-yodofenilo, 3-yodofenilo,
4-yodofenilo, 3,4-diclorofenilo,
3,5-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-dibromofenilo y
3,4,5-triclorofenilo, etc. En cuanto al grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con oxiranilo,
se pueden ejemplificar los grupos alquilo sustituidos con oxiranilo
en los que el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal
o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por
ejemplo, los grupos oxiranilmetilo,
2-oxiraniletilo, 1-oxiraniletilo,
3-oxiranilpropilo, 4-oxiranilbutilo,
5-oxiranilpentilo,
6-oxiranilhexilo,
1,1-dimetil-2-oxiraniletilo
y
2-metil-3-oxiranilpropilo,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo
amino que puede contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono y que tienen de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consisten en un grupo hidroxi y un grupo amino que
puede contener opcionalmente como sustituyente o sustituyentes de 1
a 2 grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos alquilo incluyen
los grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxietilo, 4-hidroxibutilo,
3,4-dihidrooxibutilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
5,6-dihidroxihexilo,
5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo,
2-metil-3-hidroxipropilo,
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
4-aminobutilo, 5-aminopentilo,
6-aminohexilo,
1,1-dimetil-2-aminoetilo,
2-metil-3-aminopropilo,
metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo,
isopropilaminometilo, butilaminometilo, t-butilaminometilo
pentilaminometilo, hexilaminometilo, dimetilaminometilo,
dietilaminometilo, dipropilaminometilo, dibutilaminometilo,
dipentilaminometilo, dihexilaminometilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
N-metil-N-propilaminometilo,
N-metil-N-butilaminometilo,
N-metil-N-hexilaminometilo,
1-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo,
3-propilaminopropilo,
4-butilaminobutilo,
1,1-dimetil-2-pentilaminoetilo,
5-hexilaminopentilo,
6-dimetilaminohexilo,
4-dimetilaminobutilo,
2-dietilaminoetilo,
1-(N-metil-N-hexilamino)etilo,
3-dihexilaminopropilo,
6-dietilaminohexilo,
4-dibutilaminobutilo,
2-(N-metil-N-pentilamino)etilo,
2-hidroxi-3-dietilaminopropilo,
3-hidroxi-4-metilamino-butilo,
2-hidroxi-3-isopropilaminopropilo,
5-hidroxi-6-dietilaminohexilo,
4-hidroxi-5-dimetilaminopentilo,
4-hidroxi-5-metilaminopentilo,
4-hidroxi-5-dietilaminopentilo,
5-hidroxi-6-etilaminohexilo,
5-hidroxi-6-isopropilaminohexilo
y
5-hidroxi-6-aminohexilo,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con imidazolilo, se
pueden ejemplificar los grupos alcoxi sustituidos con imidazolilo
en el que el radical alcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o
cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por
ejemplo, los grupos (1-imidazolil)metoxi,
2-(1-imidazolil)etoxi,
1-(2-imidazolil)etoxi,
3-(4-imidazolil)propoxi,
4-(5-imidazolil)butoxi,
5-(1-imidazolil)pentiloxi,
6-(2-imidazolil)hexiloxi,
1,1-dimetil-2-(1-imidazolil)etoxi
y
2-metil-3-(1-imidazolil)propoxi,
etc.
En cuanto al grupo piperidinilalcoxi
C_{1}-C_{6} que tiene un grupo
alcanoil(C_{1}-C_{6})amino en el
anillo de piperidina, se pueden ejemplificar los grupos
piperidinilalcoxi que contienen un grupo amino que tiene un grupo
alcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono en el anillo de piperidina en el que el radical alcoxi es
un grupo alcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos incluyen los grupos
3-(4-acetilamino-1-piperidinil)propoxi,
2-(3-acetilamino-1-piperidinil)-etoxi,
(4-acetilamino-1-piperidinil)metoxi,
1-(2-propionilamino-1-piperidinil)etoxi,
4-(4-butirilamino-1-piperidinil)butoxi,
5-(3-pentanoilamino-1-piperidinil)-pentiloxi,
6-(4-hexanoil-amino-1-piperidinil)hexiloxi
y
3-(4-formilamino-1-piperidinil)propoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con ureido que puede
contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono que pueden contener opcionalmente como
sustituyente o sustituyentes de 1 a 2 grupos alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
por ejemplo, los grupos ureidometoxi,
2-ureidoetoxi, 1-ureidoetoxi,
3-ureidopropoxi, 4-ureidobutoxi,
5-ureidopentiloxi,
6-ureidohexiloxi,
1,1-dimetil-2-ureidoetoxi,
2-metil-3-ureidopropoxi,
N'-metilureidometoxi,
1-(N'-etilureido)etoxi,
2-(N'-propilureido)etoxi,
3-(N'-isopropilureido)propoxi,
4-(N'-butilureido)butoxi,
5-(N'-pentilureido)pentiloxi,
6-(N'-hexilureido)hexiloxi,
N',N'-dimetilureidometoxi,
(N'-etil-N'-propilureido)metoxi
y
2-(N'-metil-N'-hexilureido)etoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, se
pueden ejemplificar los grupos alcoxicarbonilalcoxi de cadena
lineal o cadena ramificada en los que el radical alcoxicarbonilo es
un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos
metoxicarbonilmetoxi, 3-metoxicarbonilpropoxi,
etoxicarbonilmetoxi, 3-etoxicarbonilpropoxi,
4-etoxicarbonilbutoxi,
5-isopropoxicarbonilpentiloxi,
6-propoxicarbonilhexiloxi,
1,1-dimetil-2-butoxicarboniletoxi,
2-metil-3-t-butoxicarbonilpropoxi,
2-pentiloxicarboniletoxi y hexiloxicarbonilmetoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con carboxi, se pueden
ejemplificar los grupos carboxialcoxi en los que el radical alcoxi
es un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos carboximetoxi,
2-carboxietoxi, 1-carboxietoxi,
3-carboxipropoxi, 4-carboxibutoxi,
5-carboxipentiloxi,
6-carboxihexiloxi,
1,1-dimetil-2-carboxietoxi
y
2-metil-3-carboxipropoxi,
etc.
En cuanto al grupo heterocíclico saturado de 5 a
7 miembros formado combinando R^{23} y R^{24} junto con el
átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto con o sin
otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, se pueden ejemplificar
los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y
homopiperazinilo, etc.
En cuanto a los grupos heterocíclicos descritos
antes que están sustituidos con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
heterocíclicos descritos antes que están sustituidos con 1 a 3
grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1
a 6 átomos de carbono; los ejemplos incluyen los grupos
4-metilpiperazinilo,
4-etilpiperazinilo,
3,4-dimetilpiperazinilo,
3-etilpirrolidinilo,
2-propilpirrolidinilo,
3,4,5-trimetilpiperidinilo,
4-butilpiperidinilo,
3-pentilmorfolino,
4-hexilpiperazinilo y
4-metilhomopiperazinilo, etc.
En cuanto al grupo benzoilo que tiene uno o
varios átomos de halógeno en el anillo de fenilo como sustituyente
o sustituyentes, se pueden ejemplificar los grupos benzoilo que
tienen de 1 a 3 átomos de halógeno como sustituyente o
sustituyentes en el anillo de fenilo; por ejemplo, los grupos
2-clorobenzoilo, 3-clorobenzoilo,
4-clorobenzoilo, 2-fluorobenzoilo,
3-fluorobenzoilo, 4-fluorobenzoilo,
2-bromobenzoilo, 3-bromobenzoilo,
4-bromobenzoilo, 2-yodobenzoilo,
3-yodobenzoilo, 4-yodobenzoilo,
3,4-diclorobenzoilo,
2,6-diclorobenzoilo,
2,3-diclorobenzoilo,
2,4-diclorobenzoilo,
3,4-difluorobenzoilo,
3,5-dibromobenzoilo y
3,4,5-triclorobenzoilo, etc.
En cuanto al grupo heterocíclico saturado de 5 a
6 miembros formado combinando R^{39} y R^{40} junto con el
átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto con o sin
otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, se pueden ejemplificar
los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolino,
etc.
En cuanto a los grupos heterocíclicos descritos
antes que están sustituidos con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
heterocíclicos descritos antes que están sustituidos con 1 a 3
grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1
a 6 átomos de carbono; los ejemplos incluyen los grupos
4-metilpiperazinilo,
3,4-dimetilpiperazinilo,
3-etilpirrolidinilo,
2-propilpirrolidinilo,
1-metilpirrolidinilo,
3,4,5-trimetilpiperidinilo,
4-butilpiperidinilo,
3-pentilmorfolino y
4-hexilpiperazinilo, etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con pirazinilo que puede
contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente o sustituyentes en
el anillo de pirazina, se pueden ejemplificar los grupos
pirazinilalquilo que puede contener opcionalmente como sustituyente
o sustituyentes de 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y en los que el
radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos (2-pirazinil)metilo,
2-(3-pirazinil)etilo,
1-(2-pirazinil)etilo,
3-(2-pirazinil)propilo,
4-(3-pirazinil)-butilo,
5-(2-pirazinil)pentilo,
6-(3-pirazinil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(2-pirazinil)etilo,
2-metil-3-(3-pirazinil)propilo,
(5-metil-2-pirazinil)-metilo,
2-(2-etil-3-pirazinil)etilo,
1-(6-propil-2-pirazinil)etilo,
3-(2-butil-5-pirazinil)propilo,
4-(3-pentil-6-pirazinil)-butilo,
5-(6-hexil-3-pirazinil)pentilo,
6-(5-metil-3-pirazinil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(6-metil-2-pirazinil)-etilo,
2-metil-3-(5-metil-2-pirazinil)propilo,
(5,6-dimetil-2-pirazinil)-metilo
y
(3,5,6-trimetil-2-pirazinil)metilo,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con pirrolilo que puede
contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente o sustituyentes en
el anillo de pirrol, se pueden ejemplificar los grupos
pirrolilalquilo que pueden contener opcionalmente como sustituyente
o sustituyentes de 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y en los que el
radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos (2-pirrolil)metilo,
2-(2-pirrolil)etilo,
1-(3-pirrolil)etilo,
3-(2-pirrolil)propilo,
4-(3-pirrolil)-butilo,
5-(2-pirrolil)pentilo,
6-(3-pirrolil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(2-pirrolil)etilo,
2-metil-3-(3-pirrolil)-propilo,
(5-etil-2-pirrolil)metilo,
2-(1-metil-2-pirrolil)etilo,
1-(3-propil-2-pirrolil)etilo,
3-(1-butil-2-pirrolil)propilo,
4-(3-pentil-5-pirrolil)butilo,
5-(4-hexil-3-pirrolil)pentilo,
6-(2-metil-4-pirrolil)-hexilo,
1,1-dimetil-2-(2-metil-1-pirrolil)etilo,
2-metil-3-(1-metil-3-pirrolil)propilo,
(1,3-dimetil-2-pirrolil)metilo
y
(1,2,3-trimetil-4-pirrolil)metilo,
etc.
En cuanto al grupo fenilo que tiene uno o varios
átomos de halógeno en el anillo de fenilo como sustituyente o
sustituyentes, se pueden ejemplificar los grupos fenilo que tienen
de 1 a 3 átomos de halógeno como sustituyente o sustituyentes en el
anillo de fenilo; por ejemplo, los grupos
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-bromofenilo, 3-bromofenilo,
4-bromofenilo, 2-yodofenilo,
3-yodofenilo, 4-yodofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-dibromofenilo y
3,4,5-triclorofenilo, etc.
En cuanto al grupo pirrolidinilcarbonilalquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
pirrolidinilcarbonilalquilo grupos en los que el radical alquilo es
un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo los grupos
(1-pirrolidinil)carbonilmetilo,
2-(1-pirrolidinil)carboniletilo,
1-(1-pirrolidinil)-carboniletilo,
3-(2-pirrolidinil)carbonilpropilo,
4-(3-pirrolidinil)carbonilbutilo,
5-(1-pirrolidinil)-carbonilpentilo,
6-(1-pirrolidinil)carbonilhexilo,
1,1-dimetil-2-(2-pirrolidinil)carboniletilo
y
2-metil-3-(3-pirrolidinil)carbonilpropilo,
etc.
En cuanto al grupo aminotiocarbonilo que puede
contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente o sustituyentes,
se pueden ejemplificar los grupos aminotiocarbonilo que pueden
contener opcionalmente como sustituyente o sustituyentes de 1 a 2
grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1
a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los grupos aminotiocarbonilo,
metilaminotiocarbonilo, etilaminotiocarbonilo,
propilaminotiocarbonilo, isopropilaminotiocarbonilo,
butilaminotiocarbonilo, t-butilaminotiocarbonilo,
pentilaminotiocarbonilo, hexilaminotiocarbonilo,
dimetilaminotiocarbonilo, dietilaminotiocarbonilo,
dipropilaminotiocarbonilo, dibutilaminotiocarbonilo,
dipentilaminotiocarbonilo, dihexilaminotiocarbonilo,
N-metil-N-etilaminotiocarbonilo,
N-etil-N-propilaminotiocarbonilo,
N-metil-N-butilaminotiocarbonilo
y
N-metil-N-hexilaminotiocarbonilo,
etc.
En cuanto al grupo fenilalquilo
C_{1}-C_{6} que puede contener opcionalmente un
átomo de halógeno como sustituyente o sustituyentes en el anillo de
fenilo, se pueden ejemplificar los grupos fenilalquilo en los que
el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que puede
contener opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno en el anillo de
fenilo; por ejemplo, los grupos bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
1,1-dimetil-2-feniletilo,
5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo,
2-metil-3-fenilpropilo,
2-clorobencilo,
2-(3-clorofenil)etilo,
2-fluorobencilo,
1-(4-clorofenil)-etilo,
3-(2-fluorofenil)propilo,
4-(3-fluorofenil)butilo,
5-(4-fluorofenil)pentilo,
1,1-dimetil-2-(2-bromofenil)-etilo,
6-(3-bromofenil)hexilo,
4-bromobencilo,
2-(2-yodofenil)etilo,
1-(3-yodofenil)etilo,
3-(4-yodofenil)-propilo,
3,4-diclorobencilo,
3,5-diclorobencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,3-diclorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3,5-dibromobencilo,
3,4,5-triclorobencilo,
3,5-dicloro-4-hidroxibencilo,
3,5-dimetil-4-hidroxibencilo
y
2-metoxi-3-clorobencilo,
etc.
En cuanto al grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo
sustituido con halógeno, se pueden ejemplificar los grupos alquilo
de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono que contiene como sustituyente o sustituyentes de 1 a 3
átomos de halógeno; por ejemplo, trifluorometilsufonilo,
triclorometilsulfonilo, triclorometilsufonilo, clorometilsulfonilo,
bromometilsulfonilo, fluorometilsulfonilo, yodometilsulfonilo,
difluorometilsulfonilo, dibromometilsulfonilo,
2-cloroetilsulfonilo,
2,2,2-trifluoroetilsulfonilo,
2,2,2-tricloroetilsulfonilo,
3-cloropropilsulfonilo,
2,3-dicloropropilsulfonilo,
4,4,4-triclorobutilsulfonilo,
4-fluorobutilsulfonilo,
5-cloropentilsulfonilo,
3-cloro-2-metilpropilsulfonilo,
5-bromohexilsulfonilo y
5,6-diclorohexilsulfonilo, etc.
En cuanto al grupo aminocarbonilo que puede
contener opcionalmente como sustituyente o sustituyentes grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los
grupos aminocarbonilo que pueden contener opcionalmente como
sustituyente o sustituyentes uno o dos grupos alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
por ejemplo, los grupos aminocarbonilo, metilaminocarbonilo,
etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
butilaminocarbonilo, t-butilaminocarbonilo,
pentilaminocarbonilo, hexilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo,
dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, dibutilaminocarbonilo,
dipentilaminocarbonilo, dihexilaminocarbonilo,
N-metil-N-etilaminocarbonilo,
N-etil-N-propilaminocarbonilo,
N-metil-N-butilaminocarbonilo
y
N-metil-N-hexilaminocarbonilo,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con piridiltio, se pueden
ejemplificar los grupos alcoxi sustituidos con piridiltio en los
que el radical es un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos (2-piridil)tiometoxi,
(3-piridil)tiometoxi,
(4-piridil)-tiometoxi,
2-(2-piridil)tioetoxi,
2-(3-piridil)tioetoxi,
2-(4-piridil)tioetoxi,
3-(2-piridil)tiopropoxi,
3-(3-piridil)tiopropoxi,
3-(4-piridil)tiopropoxi,
4-(2-piridil)tiobutoxi,
4-(3-piridil)tiobutoxi,
4-(4-piridil)tiobutoxi,
5-(2-piridil)tiopentiloxi,
5-(3-piridil)tiopentiloxi,
5-(4-piridil)tiopentiloxi,
6-(2-piridil)tiohexiloxi,
6-(3-piridil)tiohexiloxi,
6-(4-piridil)tiohexiloxi,
1,1-dimetil-2-(2-piridil)tioetoxi,
1,1-dimetil-2-(3-piridil)tioetoxi,
1,1-dimetil-(4-piridil)tioetoxi,
2-metil-3-(2-piridil)tiopropoxi,
2-metil-3-(3-piridil)tiopropoxi
y
2-metil-3-(4-piridil)tiopropoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con piridilsulfinilo, se
pueden ejemplificar los grupos alcoxi sustituidos con
piridilsulfinilo en los que el radical alcoxi es un grupo alcoxi de
cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; por ejemplo, los grupos
(2-piridil)sulfinilmetoxi,
(3-piridil)sulfinilmetoxi,
(4-piridil)sulfinilmetoxi,
2-(2-piridil)sulfiniletoxi,
2-(3-piridil)sulfiniletoxi,
2-(4-piridil)sulfiniletoxi,
3-(2-piridil)sulfinilpropoxi,
3-(3-piridil)sulfinilpropoxi,
3-(4-piridil)sulfinilpropoxi,
4-(2-piridil)sulfinilbutoxi,
4-(3-piridil)sulfinilbutoxi,
4-(4-piridil)sulfinilbutoxi,
5-(2-piridil)sulfinilpentiloxi,
5-(3-piridil)sulfinilpentiloxi,
5-(4-piridil)sulfinilpentiloxi,
6-(2-piridil)sulfinilhexiloxi,
6-(3-piridil)sulfinilhexiloxi,
6-(4-piridil)sulfinilhexiloxi,
1,1-dimetil-2-(2-piridil)sulfiniletoxi,
1,1-dimetil-2-(3-piridil)sulfiniletoxi,
1,1-dimetil-(4-piridil)sulfiniletoxi,
2-metil-3-(2-piridil)sulfinilpropoxi,
2-metil-3-(3-piridil)sulfinilpropoxi
y
2-metil-3-(4-piridil)sulfinilpropoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con piridilsulfonilo, se
pueden ejemplificar los grupos alcoxi sustituidos con
piridilsulfonilo en los que el radical alcoxi es un grupo alcoxi de
cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; por ejemplo, los grupos
(2-piridil)sulfonilmetoxi,
(3-piridil)sulfonilmetoxi,
(4-piridil)sulfonilmetoxi,
2-(2-piridil)sulfoniletoxi,
2-(3-piridil)sulfoniletoxi,
2-(4-piridil)sulfoniletoxi,
3-(2-piridil)sulfonilpropoxi,
3-(3-piridil)sulfonilpropoxi,
3-(4-piridil)sulfonilpropoxi,
4-(2-piridil)sulfonilbutoxi,
4-(3-piridil)-sulfonilbutoxi,
4-(4-piridil)sulfonilbutoxi,
5-(2-piridil)sulfonilpentiloxi,
5-(3-piridil)sulfonilpentiloxi,
5-(4-piridil)sulfonilpentiloxi,
6-(2-piridil)sulfonilhexiloxi,
6-(3-piridil)sulfonilhexiloxi,
6-(4-piridil)sulfonilhexiloxi,
1,1-dimetil-2-(2-piridil)-sulfoniletoxi,
1,1-dimetil-2-(3-piridil)sulfoniletoxi,
1,1-dimetil-(4-piridil)sulfoniletoxi,
2-metil-3-(2-piridil)sulfonilpropoxi,
2-metil-3-(3-piridil)sulfonilpropoxi
y
2-metil-3-(4-piridil)sulfonilpropoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con imidazoliltio, se
pueden ejemplificar los grupos alcoxi sustituidos con imidazoliltio
en los que el radical alcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o
cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por
ejemplo, los grupos (2-imidazolil)tiometoxi,
2-(2-imidazolil)tioetoxi,
1-(2-imidazolil)-tioetoxi,
3-(4-imidazolil)tiopropoxi,
4-(5-imidazolil)tiobutoxi,
5-(4-imidazolil)tiopentiloxi,
6-(2-imidazolil)tiohexiloxi,
1,1-dimetil-2-(2-imidazolil)tioetoxi
y
2-metil-3-(5-imidazolil)tiopropoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con imidazolilsulfinilo,
se pueden ejemplificar los grupos alcoxi sustituidos con
imidazolilsulfonilo en el que el radical alcoxi es un grupo alcoxi
de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; por ejemplo, los grupos
(2-imidazolil)sulfinilmetoxi,
2-(2-imidazolil)sulfiniletoxi,
1-(2-imidazolil)sulfiniletoxi,
3-(4-imidazolil)sulfinilpropoxi,
4-(5-imidazolil)-sulfinilbutoxi,
5-(4-imidazolil)sulfinilpentiloxi,
6-(2-imidazolil)sulfinilhexiloxi,
1,1-dimetil-2-(2-imidazolil)sulfiniletoxi
y
2-metil-3-(5-imidazolil)-sulfinilpropoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con imidazolilsulfonilo,
se pueden ejemplificar los grupos alcoxi sustituidos con
imidazolilsulfonilo en los que el radical alcoxi es un grupo alcoxi
de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; por ejemplo, los grupos
(2-imidazolil)sulfonilmetoxi,
2-(2-imidazolil)sulfoniletoxi,
1-(2-imidazolil)sulfoniletoxi,
3-(4-imidazolil)sulfonilpropoxi,
4-(5-imidazolil)sulfonilbutoxi,
5-(4-imidazolil)sulfonilpentiloxi,
6-(2-imidazolil)sulfonilhexiloxi,
1,1-dimetil-2-(2-imidazolil)sulfoniletoxi
y
2-metil-3-(5-imidazolil)sulfonilpropoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con pirimidiniltio que
puede contener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} en el anillo de pirimidina, se
pueden ejemplificar los grupos pirimidiniltioalcoxi que pueden
contener opcionalmente de 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o
cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en el
anillo de pirimidina y en los que el radical alcoxi es un grupo
alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; por ejemplo, los grupos
(2-pirimidinil)tiometoxi,
2-(2-pirimidinil)tioetoxi,
1-(4-pirimidinil)tioetoxi,
3-(5-pirimidinil)tiopropoxi,
4-(6-pirimidinil)tiobutoxi,
5-(2-pirimidinil)tiopentiloxi,
6-(4-pirimidinil)tiohexiloxi,
1,1-dimetil-2-(2-pirimidinil)tioetoxi,
2-metil-3-(4-pirimidinil)tiopropoxi,
2-(6-metil-2-pirimidinil)-tioetoxi,
(4-etil-2-pirimidinil)-tiometoxi,
1-(5-propil-4-pirimidinil)tioetoxi,
3-(2-butil-5-pirimidinil)-tiopropoxi,
4-(6-pentil-2-pirimidinil)tiobutoxi,
5-
(5-hexil-2-pirimidinil)tiopentiloxi,
6-(6-metil-2-pirimidinil)tiohexiloxi,
2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-tioetoxi
y
(4,5,6-trimetil-2-pirimidinil)tiometoxi,
etc.
En cuanto al grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con amino que puede
contener opcionalmente como sustituyente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, se pueden ejemplificar los grupos
alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono que pueden contener opcionalmente como
sustituyente o sustituyentes de 1 a 2 grupos alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
por ejemplo, los grupos aminometoxi, 2-aminoetoxi,
1-aminoetoxi, 3-aminopropoxi,
4-aminobutoxi, 5-aminopentiloxi,
6-aminohexiloxi, 6-aminohexiloxi,
1,1-dimetil-2-aminoetoxi,
2-metil-3-aminopropoxi,
meltilaminometoxi, 1-etilaminoetoxi,
2-propilaminoetoxi,
3-isopropilaminopropoxi,
4-isopropilaminobutoxi,
4-butilaminobutoxi, 4-t-butilaminobutoxi,
5-pentilaminopentiloxi,
6-hexilaminohexiloxi, dimetilaminometoxi,
2-dietilaminoetoxi,
2-dimetilaminoetoxi,
(N-etil-N-propilamino)metoxi
y
2-(N-metil-N-hexilamino)etoxi,
etc.
En cuanto al grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con pirrolidinilo, se
pueden ejemplificar los grupos pirrolidinilalquilo que pueden
contener opcionalmente como sustituyente o sustituyentes de 1 a 3
grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada y en los que el
radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, los
grupos (2-pirrolidinil)metilo,
2-(2-pirrolidinil)etilo,
1-(3-pirrolidinil)etilo,
3-(2-pirrolidinil)propilo,
4-(3-pirrolidinil)butilo,
5-(2-pirrolidinil)pentilo,
6-(3-pirrolidinil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(2-pirrolidinil)etilo,
2-metil-3-(3-pirrolidinil)propilo,
(5-etil-2-pirrolidinil)metilo,
2-(1-metil-2-pirrolidinil)etilo,
1-(3-propil-2-pirrolidinil)etilo,
3-(1-butil-2-pirrolidinil)propilo,
4-(3-pentil-5-pirrolidinil)butilo,
5-(4-hexil-3-pirrolidinil)pentilo,
6-(2-metil-4-pirrolidinil)hexilo,
1,1-dimetil-2-(4-metil-3-pirrolidinil)etilo,
2-metil-3-(1-metil-3-pirrolidinil)propilo,
(1,3-dimetil-2-pirrolidinil)metilo
y
(1,2,3-trimetil-4-pirrolidinil)metilo,
etc.
Los compuestos de la presente invención se
pueden producir mediante diferentes procedimientos.
En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y el enlace entre los carbonos de las posiciones 4
y 5 del esqueleto de benzazepina se definen como antes.
El procedimiento mostrado mediante la fórmula de
reacción 1 es un procedimiento en el que un compuesto
benzoheterocíclico de fórmula general (2) se hace reaccionar con un
ácido carboxílico de fórmula general (3) de acuerdo con una
reacción de formación del enlace amida usual. En la reacción de
formación del enlace amida, las condiciones para la reacción de
formación del enlace amida se pueden aplicar fácilmente. El
procedimiento incluye, por ejemplo, (a) el procedimiento del
anhídrido de ácido mixto que comprende hacer reaccionar un ácido
carboxílico (3) con un ácido alquilhalocarboxílico para formar un
anhídrido de ácido mixto y hacer reaccionar el anhídrido con una
amina (2); (b) el procedimiento del éster activo que comprende
convertir un ácido carboxílico (3) en un éster activo tal como
éster p-nitrofenílico, éster de
N-hidroxisuccinimida, éster de
1-hidroxibenzotriazol o similares y hacer
reaccionar el éster activo con una amina (2); el procedimiento de la
carbodiimida que comprende someter un ácido carboxílico (3) y una
amina (2) a una reacción de condensación en presencia de un agente
activador tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o
similares; y otros procedimientos. Los otros procedimientos
incluyen, por ejemplo, un procedimiento que comprende convertir un
ácido carboxílico (3) en un anhídrido de ácido carboxílico
utilizando un agente deshidratante tal como anhídrido acético o
similares y hacer reaccionar el anhídrido de ácido carboxílico con
una amina (2); un procedimiento que comprende hacer reaccionar un
éster de un ácido carboxílico (3) y un alcohol inferior con una
amina (2) a alta presión a alta temperatura; y un procedimiento que
comprende hacer reaccionar un haluro de ácido de un ácido
carboxílico (3), esto es, un haluro de ácido carboxílico con una
amina (2).
El anhídrido de ácido mixto utilizado en el
procedimiento del anhídrido de ácido mixto (a) se puede obtener
mediante una reacción de Schotten-Baumann general.
El anhídrido se hace reaccionar con una amina (2) generalmente sin
aislarlo, con lo que se puede producir el compuesto de fórmula
general (1) de acuerdo con la presente invención. La reacción de
Schotten-Baumann se lleva a cabo en presencia de un
compuesto alcalino. El compuesto alcalino es un compuesto utilizado
convencionalmente en la reacción de Schotten-Baumann
e incluye, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina,
trimetilamina, piridina, dimetilanilina,
N-metilmorfolina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7
(DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octano
(DABCO) y similares, y bases inorgánicas tales como carbonato de
potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio y similares. La reacción se lleva a
cabo generalmente de aproximadamente -20ºC a 100ºC, preferiblemente
a aproximadamente 0-50ºC, y el tiempo de reacción es
de aproximadamente 5 minutos a 10 horas, preferiblemente de
aproximadamente 5 minutos a 2 horas. La reacción del anhídrido de
ácido mixto resultante con una amina (2) se lleva a cabo
generalmente de aproximadamente -20ºC a 150ºC, preferiblemente de
aproximadamente 10-50ºC, y el tiempo de reacción es
de aproximadamente 5 minutos a 10 horas, preferiblemente de
aproximadamente 5 minutos a 5 horas. El procedimiento del anhídrido
de ácido mixto (a) se lleva a cabo generalmente en un disolvente.
El disolvente puede ser cualquier disolvente utilizado
convencionalmente en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto,
y se puede ilustrar mediante hidrocarburos halogenados tales como
cloroformo, diclorometano, dicloroetano y similares; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dimetoxietano y similares; ésteres tales como acetato de metilo,
acetato de etilo y similares; disolventes polares apróticos tales
como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo, triamida hexametilfosfórica y similares; y mezclas de
los mismos. El ácido alquilhalocarboxílico utilizado en el
procedimiento del anhídrido de ácido mixto (a) incluye, por ejemplo,
cloroformiato de metilo, bromoformiato de metilo, cloroformiato de
etilo, bromoformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo. Las
proporciones del ácido carboxílico (3), el ácido
alquilhalocarboxílico y la amina (2) utilizados en el procedimiento
son generalmente iguales en moles. No obstante, el ácido carboxílico
(3) y el ácido alquilhalocarboxílico se pueden utilizar cada uno en
una cantidad de aproximadamente 1-1,5 moles por mol
de la amina (2).
El procedimiento que comprende hacer reaccionar
un haluro de ácido carboxílico con una amina (2) [este es un
procedimiento incluido en los otros procedimientos (d)], se puede
llevar a cabo en presencia de un compuesto alcalino en un
disolvente apropiado. El compuesto alcalino se puede seleccionar a
partir de varios compuestos alcalinos conocidos y se puede ilustrar
no sólo mediante los compuestos alcalinos utilizables en la reacción
de Schotten-Baumann anterior sino también mediante
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio e
hidruro de potasio. El disolvente se puede ilustrar no sólo mediante
los disolventes utilizables en el procedimiento del anhídrido de
ácido mixto (a) si no también mediante los alcoholes (p. ej.
metanol, etanol, propanol, butanol,
3-metoxi-1-butanol,
etil cellosolve y metil cellosolve), piridina, acetona y agua. Las
proporciones de la amina (2) y el haluro de ácido carboxílico
utilizados no están particularmente restringidas y se pueden
seleccionar apropiadamente de un amplio intervalo, pero el haluro
de ácido carboxílico se utiliza generalmente en una cantidad de al
menos aproximadamente 1 mol, preferiblemente de aproximadamente
1-5 moles por mol de la amina (2). La reacción se
lleva a cabo generalmente de aproximadamente -20ºC a 180ºC,
preferiblemente a aproximadamente 0-150ºC y se
completa generalmente en aproximadamente 5 minutos a 30 horas.
La reacción de formación del enlace amida
mostrada mediante la fórmula de reacción 1 se puede llevar a cabo
también mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un
ácido carboxílico (3) con una amina (2) en presencia de un
compuesto de fósforo como agente condensante. El compuesto de
fósforo incluye trifenilfosfina, cloruro de difenilfosfinilo,
clorhidrato de
fenil-N-fenilfosforamida,
clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida
difenilfosfórica, cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico,
etc.
La reacción se lleva a cabo en presencia del
mismo disolvente y compuesto alcalino utilizado en el procedimiento
anteriormente mencionado que comprende hacer reaccionar un haluro de
ácido carboxílico con una amina (2), generalmente de
aproximadamente -20ºC a 150ºC, preferiblemente a aproximadamente
0-100ºC, y se completa generalmente en
aproximadamente 5 minutos a 30 horas. Las cantidades del agente
condensante y del ácido carboxílico (3) utilizados son cada una de
al menos aproximadamente 1 mol, preferiblemente de aproximadamente
1-2 moles por mol de la amina (2).
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\vskip1.000000\baselineskip
En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y el enlace entre los carbonos de las posiciones 4 y 5 del
esqueleto de benzazepina se definen como antes. R^{14} es un grupo
representado mediante la siguiente fórmula
(R^{13} y m se definen
como antes), un grupo fenilalcanoilo inferior que tiene, en el
anillo de fenilo, 1-3 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi
inferiores, grupos alquilo inferiores y un grupo nitro, o un grupo
representado mediante la siguiente
fórmula.
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La reacción del compuesto (2a) con el compuesto
(4) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en la
reacción de la fórmula de reacción 1 entre el compuesto (2) y el
compuesto (3).
En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{6} y R^{7} se definen como antes.
La reacción para convertir un compuesto (1c) en
un compuesto (1d) se puede llevar a cabo mediante una reacción de
reducción.
En la reacción de reducción, la reducción se
puede llevar a cabo preferiblemente utilizando un hidruro como
agente reductor. El hidruro como agente reductor incluye, por
ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y boro,
borohidruro de sodio y diborano. La cantidad del hidruro utilizado
es de al menos 1 mol, preferiblemente de 1-15 moles
por mol de la materia prima. Esta reacción de reducción se lleva a
cabo generalmente utilizando un disolvente apropiado tal como agua,
un alcohol inferior (p. ej. metanol, etanol o isopropanol), éter
(p. ej. tetrahidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico o
diglima) o una mezcla de los mismos, generalmente de
aproximadamente -60ºC a 150ºC, preferiblemente de -30ºC a 100ºC
durante aproximadamente 10 minutos a 15 horas. Cuando se utiliza
hidruro de litio y aluminio o diborano como agente reductor, es
preferible utilizar un disolvente anhidro tal como
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico o diglima.
La reducción para convertir un compuesto (1c) en
un compuesto (1e) se lleva a cabo en ausencia de disolvente o en
presencia de un disolvente apropiado, en presencia o ausencia de un
agente deshidratante. El disolvente incluye, por ejemplo, alcoholes
tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y similares; disolventes polares
apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona y similares; y mezclas de los
mismos. El agente deshidratante incluye, por ejemplo, desecantes
utilizados generalmente para la deshidratación de disolventes, tales
como tamices moleculares y similares; ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, trifluoruro de boro y
similares; y ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluenosulfónico y similares. La reacción se lleva
a cabo generalmente de la temperatura ambiente a 250ºC,
preferiblemente de aproximadamente 50-200ºC y se
completa generalmente en aproximadamente 1-48
horas. La cantidad del compuesto (5) utilizado no está
particularmente restringida pero es generalmente al menos
equimolar, preferiblemente de equimolar a un gran exceso con
respecto al compuesto (1c). La cantidad del agente deshidratante
utilizado es generalmente un gran exceso cuando se utiliza un
desecante, y es una cantidad catalítica cuando se utiliza un
ácido.
ácido.
En la posterior reacción de reducción, se pueden
utilizar diferentes métodos. Se puede llevar a cabo mediante
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador en un
disolvente apropiado. El disolvente incluye, por ejemplo, agua;
alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares;
hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano y similares; éteres
tales como dimetiléter de dietilenglicol, dioxano, tetrahidrofurano,
éter dietílico y similares; ésteres tales como acetato de etilo,
acetato de metilo y similares; disolventes polares apróticos tales
como dimetilformamida y similares; y mezclas de los mismos.
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En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{6} y el enlace entre los carbonos de las posiciones 4
y 5 del esqueleto de benzazepina se definen como antes. R^{7a} es
un grupo alquilo inferior o un grupo alquenilo inferior. R^{15} y
R^{16} son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior. X es un átomo de halógeno. R^{7b} es un grupo benzoilo
que tiene uno o varios sustituyentes halógeno en el anillo de
fenilo.
La reacción del compuesto (1f) con el compuesto
(6) se lleva a cabo generalmente en un disolvente inactivo
apropiado en presencia o ausencia de un compuesto alcalino.
El disolvente inactivo incluye, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter
de dietilenglicol y similares; hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares;
alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol,
butanol, t-butanol y similares; ácido acético; acetato de
etilo; acetona; acetonitrilo; piridina; dimetilsulfóxido;
dimetilformamida; triamida hexametilfosfórica; y mezclas de los
mismos. El compuesto alcalino incluye, por ejemplo, carbonatos tales
como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato
de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y similares; hidróxidos
metálicos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y
similares; hidruro de sodio; potasio; sodio; amiduro de sodio;
alcoholatos metálicos tales como metilato de sodio, etilato de sodio
y similares; y bases orgánicas tales como piridina,
N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina,
trietilamina,
1,5-diazabiciclo-[4,3,0]noneno-5
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7
(DBU), 1,4-diazabiciclo-[2,2.2]octano (DABCO)
y similares. Las proporciones del compuesto (1f) y el compuesto (6)
no están particularmente restringidas y se pueden seleccionar
apropiadamente de un amplio intervalo, pero el compuesto (6) se
utiliza en una cantidad preferiblemente de al menos aproximadamente
1 mol, más preferiblemente de aproximadamente 1-10
moles por mol del compuesto (1f). La reacción se lleva a cabo
generalmente a aproximadamente 0-200ºC,
preferiblemente a aproximadamente 0-170ºC y se
completa generalmente en aproximadamente 30 minutos a 75 horas. En
el sistema de reacción se puede utilizar un haluro de metal alcalino
(p. ej. yoduro de sodio o yoduro de potasio),
etc.
etc.
La reacción del compuesto (If) con el compuesto
(7) se lleva a cabo en ausencia de disolvente o en presencia de un
disolvente apropiado en presencia de un agente reductor. El
disolvente se puede ilustrar mediante agua; alcoholes tales como
metanol, etanol, isopropanol y similares; acetonitrilo; ácido
fórmico; ácido acético; éteres tales como dioxano, éter dietílico,
diglima, tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno, xileno y similares; y mezclas de los
mismos. El agente reductor se puede ilustrar mediante ácido
fórmico; sales de metales alcalinos de ácidos grasos, tales como
formiato de sodio y similares; agentes reductores de hidruro tales
como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de
litio y aluminio y similares; y agentes reductores catalíticos
tales como negro de paladio, paladio-carbono, óxido
de platino, negro de platino, níquel Raney y
similares.
similares.
Cuando se utiliza ácido fórmico como agente
reductor, la temperatura de reacción apropiada es generalmente de
aproximadamente la temperatura ambiente a 200ºC, preferiblemente de
aproximadamente 50-150ºC, y la reacción se completa
en aproximadamente 1-10 horas. La cantidad de ácido
fórmico utilizado es preferiblemente un gran exceso con respecto al
compuesto (1f).
Cuando se utiliza un agente reductor de hidruro,
la temperatura de reacción apropiada es generalmente de
aproximadamente -30ºC a 100º, preferiblemente de aproximadamente
0-70ºC, y la reacción se completa en aproximadamente
30 minutos a 12 horas.
La cantidad apropiada del agente reductor
utilizado es generalmente de aproximadamente 1-20
moles, preferiblemente de aproximadamente 1-6 moles
por mol del compuesto (1f). Cuando se utiliza hidruro de litio y
aluminio como agente reductor, se prefiere utilizar, como
disolvente, un éter (p. ej. éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano o diglima) o un hidrocarburo aromático (p. ej.
benceno, tolueno o xileno).
Cuando se utiliza un agente reductor catalítico,
la reacción se lleva a cabo en una atmósfera de hidrógeno
generalmente de aproximadamente la presión normal a 20 atm.,
preferiblemente de aproximadamente la presión normal a 10 atm. en
presencia de un donador de hidrógeno (p. ej. ácido fórmico, formiato
de amonio, ciclohexeno o hidrato de hidrazina) generalmente de
aproximadamente -30ºC a 100ºC, preferiblemente a aproximadamente
0-60ºC, y se completa generalmente en
aproximadamente 1-12 horas. La cantidad del agente
reductor catalítico utilizado es generalmente de aproximadamente
0,1-40% en peso, preferiblemente de aproximadamente
1-20% en peso basándose en el compuesto (1f).
La reacción del compuesto (1f) con el compuesto
(30) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en la
reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) en la fórmula de
reacción-1.
La cantidad apropiada del compuesto (7)
utilizado es generalmente al menos equimolar, preferiblemente de
equimolar a un gran exceso con respecto al compuesto (1f).
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En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X,
R^{5} y el enlace entre los carbonos de las posiciones 4 y 5 del
esqueleto de benzazepina se definen como antes. R^{18} es un grupo
alcanoil(inferior)oxi que tiene uno o varios
sustituyentes halógeno, o un grupo
alcanoil(inferior)oxi sustituido con alcoxi inferior.
R^{19} es un grupo alquenil(inferior)oxi, un grupo
-O-CO-A-NR^{8}R^{9}
(A, R^{8} y R^{9} se definen como antes), un grupo
-OACONR^{23}R^{24} (A, R^{23} y R^{24} se definen como
antes), un grupo pirrolidinilcarbonilalcoxi inferior que tiene uno
o varios grupos alcoxi(inferior)carbonilo en el anillo
de pirrolidina, un grupo -OANR^{27}R^{28} (A, R^{27} y
R^{28} se definen como antes), un grupo fenilsulfoniloxi que tiene
uno o varios sustituyentes alquilo en el anillo de fenilo, un grupo
un grupo alcoxi inferior que contiene hidroxilo, un grupo alcoxi
inferior sustituido con 1,2,4-triazolilo, un grupo
alcoxi inferior sustituido con 1,2,3,4-tetrazolilo,
un grupo alcoxi inferior sustituido con
1,2,3,5-tetrazolilo, un grupo alcoxi inferior
sustituido con piridiltio, un grupo tioalcoxi inferior sustituido
con pirimidinil que puede tener uno o varios grupos alquilo
inferiores en el anillo de anillo de pirimidina, un grupo alcoxi
inferior sustituido con imidazoliltio, grupo alcoxi inferior
sustituido con piridilsulfinilo, un grupo alcoxi inferior sustituido
con piridilsulfonilo, un grupo alcoxi inferior sustituido
imidazolilsulfinilo con o un grupo alcoxi inferior sustituido con
imidazolilsulfonilo. R^{20} es un grupo alquenilo inferior, un
grupo -CO-A-NR^{8}R^{9} (A,
R^{8} y R^{9} se definen como antes), un grupo
-ACONR^{23}R^{24} (A, R^{23} y R^{24} se definen como
antes), un grupo pirrolidinilcarbonilalquilo inferior que tiene uno
o varios grupos alcoxicarbonilo inferiores en el anillo de
pirrolidina, un grupo -ANR^{27}R^{28} (A, R^{27} y R^{28}
se definen como antes), un grupo fenilsulfoniloxi que tiene uno o
varios sustituyentes alquilo en el anillo de fenilo, un grupo
alquilo inferior que contiene grupos hidroxilo, un grupo alquilo
inferior sustituido con 1,2,4-triazolilo, un grupo
alquilo inferior sustituido con 1,2,3,4-tetrazolilo,
un grupo alquilo inferior sustituido con
1,2,3,5-tetrazolilo, un grupo alquilo inferior
sustituido con piridiltio, un grupo alquilo inferior sustituido con
pirimidiniltio que puede tener uno o varios grupos alquilo
inferiores en el anillo de pirimidina, un grupo alquilo inferior
sustituido con imidazoliltio, un grupo alquilo inferior sustituido
con piridilsulfinilo, un grupo alquilo inferior sustituido con
piridilsulfonilo, un grupo alquilo inferior sustituido con
imidazolilsulfinilo o un grupo alquilo inferior sustituido con
imidazolilsulfonilo. R^{17} es un grupo alcanoilo inferior que
tiene uno o varios sustituyentes halógeno o un grupo alcanoilo
inferior sustituido con alcoxi inferior.
La reacción del compuesto (1h) con el compuesto
(8) o (9) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en
la reacción del compuesto (1f) con el compuesto (6) en la fórmula de
reacción-4.
La reacción del compuesto (1h) con el compuesto
(10) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en la
reacción del compuesto (1f) con el compuesto (6) en la fórmula de
reacción 4.
Cuando el R^{18} del compuesto (1i) es un
grupo alcanoilo inferior que tiene uno o varios sustituyentes
halógeno, el compuesto (1i) se puede hacer reaccionar con un
compuesto HNR^{8}R^{9} (1l) (R^{8} y R^{9} se definen como
antes) en las mismas condiciones que en la reacción del compuesto
(1f) con el compuesto (6) en la fórmula de reacción 4, para obtener
un compuesto (1j) donde el R^{19} es un grupo
-O-CO-A-NR^{8}R^{9}
(A, R^{8} y R^{9} se definen como antes).
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\newpage
En lo anterior, R^{1}, R^{2} y R^{3} se
definen como antes. R^{20} es un grupo alcoxi inferior. R^{21}
es un grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo ciano
o un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes
alquilo. D es un grupo alquileno inferior. \ell es 0 o
1.
La reacción del compuesto (1c) con el compuesto
(1l) se lleva a cabo en presencia de un compuesto alcalino en un
disolvente apropiado. El compuesto alcalino se puede ilustrar
mediante bases inorgánicas tales como sodio metálico, potasio
metálico, hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales
como metilato de sodio, etilato de sodio,
t-butóxido de potasio y similares; alquil- o aril
litios o amiduros de litio tales como metil litio,
n-butil litio, fenil litio, diisopropilamiduro de
litio y similares; y bases orgánicas tales como piridina,
piperidina, quinolina, trietilamina,
N,N-dimetilanilina y similares. El disolvente puede
ser cualquier disolvente en tanto que no tenga un efecto adverso
sobre la reacción. El disolvente incluye, por ejemplo, éteres tales
como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima y
similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno,
xileno y similares; hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano, heptano, ciclohexano y similares; aminas
tales como piridina, N,N-dimetilanilina y similares;
disolventes polares apróticos tales como
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida
hexametilfosfórica y similares; y alcoholes tales como metanol,
etanol, isopropanol y similares. La temperatura de reacción
apropiada es generalmente de aproximadamente -80ºC a 150ºC,
preferiblemente de aproximadamente -80ºC a 120ºC. La reacción se
completa generalmente en aproximadamente
0,5-15
horas.
horas.
La reacción para convertir el compuesto (1k) en
un compuesto (1\ell) se lleva a cabo en las mismas condiciones
que la reacción de reducción en la fórmula de reacción 3 para
convertir el compuesto (1c) en un compuesto (1e). Cuando se utiliza
hidrógeno como agente reductor en la reacción de reducción, la
adición de un haluro metálico (p. ej. cloruro de níquel) permite
que la reacción prosiga favorablemente.
Cuando el compuesto (1\ell) es un compuesto
(1\ell) donde el R^{21} es un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, la reacción para convertir
el compuesto (1\ell) en un compuesto (1m) se puede llevar a cabo
en un disolvente apropiado o en ausencia de disolvente en presencia
de un ácido o un compuesto alcalino. El disolvente incluye, por
ejemplo, agua; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol,
isopropanol y similares; cetonas tales como acetona,
metiletilcetona y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol y similares; ácidos
grasos tales como ácido acético, ácido fórmico y similares; y
mezclas de los mismos. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos
minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
bromhídrico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido
fórmico, ácido acético, ácidos sulfónicos aromáticos y similares.
El compuesto alcalino incluye, por ejemplo, carbonatos metálicos
tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; e
hidróxidos metálicos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio y similares. La reacción prosigue
favorablemente generalmente de aproximadamente la temperatura
ambiente a 200ºC, preferiblemente de aproximadamente la temperatura
ambiente a 150ºC, y se completa generalmente en aproximadamente 10
minutos a 25
horas.
horas.
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En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{11}, R^{12}, A y el enlace entre los carbonos de
las posiciones 4 y 5 del esqueleto de benzazepina se definen como
antes. R^{22} es un grupo alquilo inferior sustituido con
carboxi.
La reacción del compuesto (1n) con el compuesto
(12) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en la
reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) en la fórmula de
reacción 1.
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En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{10} y el enlace entre los carbonos de las posiciones
4 y 5 del esqueleto de benzazepina se definen como antes.
La reacción del compuesto (1p) con el compuesto
(13) se lleva a cabo en un disolvente apropiado en presencia de un
compuesto alcalino. En el sistema de reacción, es aconsejable
utilizar un agente condensante tal como diciclohexilcarbodiimida,
carbonildiimidazol,
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
o similares. El compuesto alcalino y disolvente pueden ser
cualquier compuesto alcalino y disolvente utilizado en la reacción
del compuesto (1f) con el compuesto (6) en la fórmula de reacción 4.
La cantidad apropiada del compuesto (13) utilizado es de al menos 1
mol, preferiblemente de aproximadamente 1-2 moles
por mol del compuesto (1p). La reacción se lleva a cabo a
0-100ºC, preferiblemente a aproximadamente
0-70ºC y se completa en aproximadamente
1-15 horas.
Cuando el compuesto (13) se utiliza en la
reacción, es posible proteger el radical del grupo del resto
aminoácido del R^{10}, con un grupo protector de aminoácidos
habitual tal como un grupo
fenilalcoxi(inferior)carbonilo (p. ej. el grupo
benciloxicarbonilo), un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo (p. ej. grupo
t-butoxicarbonilo) o similares, hacer reaccionar el
producto resultante con un compuesto (1p) y desproteger dicho grupo
protector mediante una reacción de desprotección habitual tal como
reducción catalítica, hidrólisis o similares para obtener un
compuesto
(1q).
(1q).
El compuesto (2a) como sustancia de partida se
puede producir, por ejemplo, mediante la siguiente fórmula de
reacción.
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\vskip1.000000\baselineskip
En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y el enlace entre los carbonos de las posiciones 4 y 5 del
esqueleto de benzazepina se definen como antes.
La reacción del compuesto (2) con el compuesto
(14) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en la
reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) en la fórmula de
reacción-3.
La reacción para convertir el compuesto (15) en
un compuesto (2a) se lleva a cabo, por ejemplo, (1) reduciendo el
compuesto (15) con un catalizador de reducción catalítica en un
disolvente apropiado o (2) reduciendo el compuesto (15) en un
disolvente inactivo apropiado utilizando, como agente reductor, una
mezcla entre un metal o una sal metálica y un ácido o una mezcla
entre un metal o una sal metálica y un hidróxido de metal alcalino,
un sulfuro o una sal de amonio.
En el caso (1) utilizando un catalizador de
reducción catalítica, el disolvente incluye, por ejemplo, agua;
alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares;
hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano y similares; éteres
tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dietilenglicol
dimetilo éter y similares; ésteres tales como acetato de etilo,
acetato de metilo y similares; disolventes polares apróticos tales
como N,N-dimetilformamida y similares; y mezclas de
los mismos. El catalizador de reducción catalítica incluye, por
ejemplo, paladio, negro de paladio, paladio-carbono,
platino, óxido de platino, cromita de cobre y níquel Raney. La
cantidad apropiada del catalizador utilizado es generalmente de
aproximadamente de 0,02-1 veces la cantidad de la
sustancia de partida. La temperatura de reacción apropiada es
generalmente de aproximadamente -20ºC a 150ºC, preferiblemente de
aproximadamente 0-100ºC, la presión de hidrógeno
apropiada utilizada es generalmente de 1-10 atm. La
reacción se completa generalmente en aproximadamente
0,5-10 horas. En la reacción se puede utilizar un
ácido tal como ácido clorhídrico o
similares.
similares.
En el caso (2) de utilizar una mezcla como
agente reductor, se utiliza, como agente reductor, una mezcla entre
hierro, cinc, estaño o cloruro estannoso y un ácido mineral (p. ej.
ácido clorhídrico o ácido sulfúrico), o una mezcla entre hierro,
sulfato ferroso, cinc o estaño y un hidróxido de metal alcalino (p.
ej. hidróxido de sodio), a sulfuro (p. ej. sulfuro de amonio), agua
amoniacal o una sal de amonio (cloruro de amonio). El disolvente
inerte se puede ilustrar mediante agua, ácido acético, metanol,
etanol y dioxano. Las condiciones para la reacción de reducción se
pueden seleccionar apropiadamente dependiendo del agente reductor
utilizado. Por ejemplo, cuando se utilizan cloruro estannoso y
ácido clorhídrico como agente reductor, la reacción se lleva a cabo
preferiblemente a aproximadamente 0-80ºC durante
aproximadamente 0,5-10 horas. El agente reductor se
utiliza en una cantidad de al menos 1 mol, generalmente
1-5 moles por mol del compuesto materia prima.
También se puede obtener un compuesto (1) donde
el R^{1} es un grupo hidroxilo, desalquilando un compuesto (1)
donde el R^{1} es un grupo alcoxi inferior. La reacción de
desalquilación se puede llevar a cabo tratando con calor dicho
compuesto en una mezcla entre un ácido (p. ej. ácido bromhídrico o
ácido clorhídrico) y un disolvente (p. ej. agua, metanol, etanol o
alcohol isopropílico) a 30-150ºC, preferiblemente
50-120ºC, o hidrolizando dicho compuesto. La
hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente apropiado en presencia
de un ácido. El disolvente incluye, por ejemplo, agua; alcoholes
inferiores tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y similares; disolventes polares tales como
acetonitrilo y similares; y mezclas de los mismos. El ácido incluye,
por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y similares; ácidos de Lewis tales como trifluoruro de
boro, cloruro de aluminio, tribromuro de boro y similares; yoduros
tales como yoduro de sodio, yoduro de potasio y similares; y
mezclas de dicho ácido de Lewis y dicho yoduro. La reacción prosigue
favorablemente generalmente de la temperatura ambiente a 150ºC,
preferiblemente de la temperatura ambiente a 100ºC, y se completa
generalmente en aproximadamente 0,5-15 horas.
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En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5} R^{25}, R^{26}, A, B y el enlace entre los carbonos de
las posiciones 4 y 5 del esqueleto de benzazepina se definen como
antes. R^{31} es un grupo alquilo inferior sustituido con un
grupo hidroxilo.
La reacción del compuesto (1r) con el compuesto
(16) se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la reacción
del compuesto (1p) con el compuesto (13) en la fórmula de reacción
8.
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\vskip1.000000\baselineskip
En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5} R^{29}, R^{30}, R^{31}, X y el enlace entre los
carbonos de las posiciones 4 y 5 del esqueleto de benzazepina se
definen como antes. R^{32} es un grupo fenilsulfonilo que puede
tener uno o varios sustituyentes alquilo en el anillo de fenilo.
R^{33} es un grupo alquilo inferior sustituido con
fenilsulfoniloxi que puede tener uno o varios sustituyentes alquilo
en el anillo de fenilo. R^{34} es un grupo -ANR^{29}R^{30}
(A, R^{29} y R^{30} se definen como antes). R^{39} es un grupo
imidazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo
1,2,3,4-tetrazolilo o un grupo
1,2,3,5-tetrazoli-
lo.
lo.
La reacción del compuesto (1t) con el compuesto
(17) se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la reacción
del compuesto (1f) con el compuesto (6) en la fórmula de
reacción-4. La reacción del compuesto (1u) con el
compuesto (18a) o el compuesto (18b) se lleva a cabo también en las
mismas condiciones que en la reacción del compuesto (1f) con el
compuesto (6) en la fórmula de reacción-4.
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En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5} R^{27}, R^{28}, X, R^{32} y el enlace entre los
carbonos de las posiciones 4 y 5 del esqueleto de benzazepina se
definen como antes. R^{35} es un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi(inferior)-carbonilo o
un grupo alcoxi(inferior)carbonilo. R^{36} es un
grupo un grupo alcoxi inferior que contiene hidroxilo. R^{37} es
un grupo alcoxi inferior que tiene un grupo fenilsulfoniloxi que
puede tener uno o varios sustituyentes alquilo en el anillo de
fenilo. R^{38} es un grupo -OANR^{27}R^{28} (A, R^{27} y
R^{28} se definen como antes).
La reacción del compuesto (1h) con el compuesto
(19) se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la reacción
del compuesto (1f) con el compuesto (6) en la fórmula de reacción 4.
La reacción para convertir el compuesto (20) en un compuesto (1w)
se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la reacción para
convertir el compuesto (1c) en un compuesto (1d) en la fórmula de
reacción 3. La reacción del compuesto (1w) con el compuesto (17) se
lleva a cabo en las mismas condiciones que en la reacción del
compuesto (1f) con el compuesto (6) en la fórmula de reacción 4. La
reacción del compuesto (1x) con el compuesto (21) se lleva a cabo
también en las mismas condiciones que en la reacción del compuesto
(1f) con el compuesto (6) en la fórmula de
reacción-4.
En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, X y el enlace entre los carbonos de las posiciones 4 y 5
del esqueleto de benzazepina se definen como antes. R^{27a} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo
inferior, un grupo aminotiocarbonilo que puede tener uno o varios
sustituyentes alquilo, un grupo
[R^{41} es un átomo de hidrógeno
o un grupo ciano. R^{42} es un grupo alquilo inferior o un grupo
amino que puede tener uno o varios sustituyentes alquilo], un grupo
carbamoilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un
grupo cicloalquilo, un grupo fenilalquilo inferior que puede tener
uno o varios sustituyentes halógeno en el anillo de fenilo, un
grupo alquilo inferior sustituido con ciano, un grupo
alquil(inferior)sulfonilo sustituido con halógeno o
un grupo alquilo inferior que tiene un sustituyente amino que puede
tener uno o varios grupos alquilo inferior. R^{28a} es un grupo
alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo
inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo cicloalquilo, un
grupo fenilalquilo inferior que puede tener uno o varios
sustituyentes halógeno en el anillo de fenilo, un grupo alquilo
inferior sustituido con ciano, un grupo
alquil(inferior)sulfonilo sustituido con halógeno o
un grupo alquilo inferior que tiene un sustituyente amino que puede
tener uno o varios grupos alquilo inferior. R^{43} es un grupo
alquilo inferior. M es un metal alcalino tal como sodio, potasio o
similares. R^{44} es un grupo alcoxi inferior. R^{45} y
R^{46} son cada uno un grupo alquil(inferior)tio.
R^{47} es un grupo alquil(inferior)sulfonilo o
alquil(inferior)sulfonilo sustituido con
halógeno.
La reacción del compuesto (1z) con el compuesto
(22) o el compuesto (7) se puede llevar a cabo en las mismas
condiciones que en la reacción del compuesto (1f) con el compuesto
(6) o el compuesto (7) en la fórmula de reacción-4.
La reacción del compuesto (1z) con el compuesto (23) se lleva a cabo
en presencia o ausencia de un compuesto alcalino, preferiblemente
en ausencia de compuesto alcalino, en un disolvente apropiado o en
ausencia de disolvente. El disolvente y compuesto alcalino puede ser
cualquier disolvente y compuesto alcalino utilizado en la reacción
del haluro de ácido carboxílico con la amina (2) en la fórmula de
reacción 1.
La cantidad apropiada del compuesto (23)
utilizado es generalmente de aproximadamente 1-5
moles, preferiblemente de aproximadamente 1-3 moles
por mol del compuesto (1z). La reacción se lleva a cabo generalmente
a aproximadamente 0-200ºC, preferiblemente de la
temperatura ambiente a 150ºC generalmente en aproximadamente 5
minutos a 30 horas. En la reacción, se puede utilizar un compuesto
de boro tal como etiletarato de trifluoruro de
boro.
boro.
La reacción del compuesto (1z) con el compuesto
(24) se puede llevar a cabo en presencia de un ácido en un
disolvente apropiado. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y
similares y ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y similares. El disolvente puede ser cualquier disolvente
utilizado en la reacción del haluro de ácido carboxílico con amina
(2) en la fórmula de reacción-1.
La reacción del compuesto (1z) con el compuesto
(25) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en la
reacción anterior del compuesto (1z) con el compuesto (23).
La reacción del compuesto (1z) con el compuesto
(26) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en la
anterior reacción del compuesto (1z) con el compuesto (23). El
producto obtenido de este modo se hace reaccionar con un compuesto
(27) sin aislarlo, con lo que se puede obtener un compuesto (1ee).
La reacción con el compuesto (27) se puede llevar a cabo en el
mismo disolvente que se ha utilizado en la reacción del compuesto
(1z) con el compuesto (26), generalmente a 0-150ºC,
preferiblemente a aproximadamente 0-100ºC
generalmente en aproximadamente 1-10 horas. La
cantidad apropiada del compuesto (27) utilizado es de al menos 1
mol, generalmente de 1-25 moles por mol del
compuesto (1z).
La reacción del compuesto (1z) con el compuesto
(28) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en la
reacción del haluro de ácido carboxílico con la amina (2) en la
fórmula de reacción-1.
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En lo anterior, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, M y el enlace entre los carbonos de las posiciones 4 y 5
del esqueleto de benzazepina se definen como antes. R^{48} es un
grupo alquilo inferior sustituido con ciano. R^{49} es un grupo
alquilo inferior sustituido con
1,2,3,4-tetrazolilo.
La reacción del compuesto (1gg) con el compuesto
(29) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia
de un haluro de amonio tal como cloruro de amonio o similares.
La cantidad apropiada del compuesto (29)
utilizado es de al menos 1 mol, preferiblemente de
1-2 moles por mol del compuesto (1gg). La reacción
se lleva a cabo generalmente de la temperatura ambiente a 200ºC,
preferiblemente de la temperatura ambiente a 150ºC y se completa en
aproximadamente 1-10 horas.
Cuando el compuesto de fórmula general (1) es un
compuesto de fórmula general (1) donde el R^{4} es un grupo
alcoxi inferior sustituido con imidazoliltio o un grupo alcoxi
inferior sustituido con piridiltio, el compuesto se puede convertir
mediante oxidación en un compuesto de fórmula general (1) donde el
R^{4} es un grupo alcoxi inferior sustituido con
imidazolilsulfinilo o un grupo alcoxi inferior sustituido con
imidazolilsulfonilo, o un grupo alcoxi inferior sustituido con
piridilsulfinilo o un grupo alcoxi inferior sustituido con
piridilsulfonilo.
La reacción de oxidación para convertir el grupo
alcoxi inferior sustituido con imidazoliltio en un grupo alcoxi
inferior sustituido con imidazolilsulfinilo, la reacción de
oxidación para convertir el grupo alcoxi inferior sustituido con
imidazolilsulfinilo en un grupo alcoxi inferior sustituido con
imidazolilsulfonilo, la reacción de oxidación para convertir el
grupo alcoxi inferior sustituido con piridiltio en un grupo alcoxi
inferior sustituido con piridilsulfinilo, y la reacción de oxidación
para convertir el grupo alcoxi inferior sustituido con
piridilsulfinilo en un grupo alcoxi inferior sustituido con
piridilsulfonilo se llevan a cabo en un disolvente apropiado en
presencia de un agente oxidante. El disolvente se puede ilustrar
mediante agua; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido
acético, ácido trifluoroacético y similares; alcoholes tales como
metanol, etanol y similares; hidrocarburos halogenados tales como
cloroformo, diclorometano y similares; y mezclas de los mismos. El
agente oxidante incluye, por ejemplo, perácidos tales como ácido
perfórmico, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, ácido
perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, ácido
o-carboxiperbenzoico y similares; peróxido de
hidrógeno; metaperyodato de sodio; ácido bicrómico; bicromatos tales
como bicromato de sodio, bicromato de potasio y similares; ácido
permangánico; permanganatos tales como permanganato de potasio,
permanganato de sodio y similares; y sales de plomo tales como
tetraacetato de plomo y similares. La cantidad apropiada del agente
oxidante utilizado es de al menos 1 mol, preferiblemente de
1-2,5 moles por mol de la sustancia de partida. En
los casos de la reacción de oxidación para convertir el grupo alcoxi
inferior sustituido con imidazoliltio en un grupo alcoxi inferior
sustituido con imidazolilsulfonilo y la reacción de oxidación para
convertir el grupo alcoxi inferior sustituido con piridiltio en un
grupo alcoxi inferior sustituido con piridilsulfonilo, la cantidad
apropiada del agente oxidante utilizado es de al menos 2 moles,
preferiblemente de 2-4 moles por mol del agente
oxidante. La reacción se lleva a cabo generalmente a
0-150ºC, preferiblemente a aproximadamente
0-100ºC y se completa en aproximadamente 10 minutos
a 15 horas.
Cuando el compuesto de fórmula general (1) es un
compuesto de fórmula general (1) donde el R^{2} es un grupo
alcoxi inferior, se puede convertir mediante desalquilación en un
compuesto de fórmula general (1) donde el R^{2} es un grupo
hidroxilo.
La desalquilación se puede llevar a cabo
calentando dicho compuesto a 30-150ºC,
preferiblemente a 50-120ºC en una mezcla de un
ácido (p. ej. ácido bromhídrico o ácido clorhídrico) y un disolvente
(p. ej. agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico o ácido
acético). Alternativamente, la desalquilación se puede llevar a cabo
mediante hidrólisis. La hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente
apropiado en presencia de un ácido. El disolvente incluye, por
ejemplo, agua; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol,
isopropanol y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares;
disolventes polares tales como acetonitrilo y similares; y mezclas
de los mismos. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos minerales tales
como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y
similares; ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, cloruro
de aluminio, tribromuro de boro y similares; yoduros tales como
yoduro de sodio, yoduro de potasio y similares; y mezclas de dicho
ácido de Lewis y dicho yoduro. La reacción prosigue favorablemente
generalmente de la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente de
la temperatura ambiente a 100ºC, y se completa generalmente en
aproximadamente 0,5-15 horas.
De los compuestos (1) utilizados como
ingrediente activo en la presente invención, cada uno de los que
tienen un grupo ácido pueden formar una sal con un compuesto
alcalino farmacológicamente aceptable. El compuesto alcalino se
puede ilustrar mediante hidróxidos metálicos tales como hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de
calcio y similares; carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos
tales como carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio y
similares; y alcoholatos de metales alcalinos tales como metilato
de sodio, etilato de potasio y similares. De los compuestos (1)
utilizados como ingrediente activo en la presente invención, los
que tienen alcalinidad pueden formar fácilmente una sal con un ácido
corriente farmacológicamente aceptable. El ácido se puede ilustrar
mediante ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y similares; y ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido
succínico, ácido benzoico y similares. Estas sales se pueden
utilizar también como ingrediente activo en la presente invención,
de un modo similar a los compuestos (1) en forma libre.
Incidentemente, los compuestos (1) incluyen estereoisómeros e
isómeros ópticos y estos isómeros también se pueden utilizar como
ingrediente activo en la presente invención.
Cada uno de los compuestos (1) deseados
obtenidos mediante las fórmulas de reacción anteriores se pueden
separar del sistema de reacción mediante cualquier método habitual
y se puede purificar adicionalmente. Como métodos de separación y
purificación, se pueden utilizar diferentes métodos tales como
destilación, recristalización, cromatografía en columna,
cromatografía de intercambio iónico, cromatografía en gel,
cromatografía de afinidad, cromatografía en capa fina preparativa,
extracción con disolvente y similares.
Cada uno de los compuestos ingrediente activo
obtenidos de este modo es eficaz como antagonista de vasopresina y
se utiliza en forma de preparación farmacéutica habitual. La
preparación farmacéutica se prepara utilizando diluyentes o
excipientes utilizados normalmente, tales como cargas, agentes de
relleno, aglutinantes, humectantes, disgregantes, tensioactivos,
lubricantes y similares. La preparación farmacéutica se puede
utilizar en diferentes formas dependiendo del propósito del
remedio, y las formas típicas incluyen comprimidos, píldoras,
polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos,
supositorios, inyectables (p. ej. soluciones o suspensiones), etc.
Al preparar comprimidos, se pueden utilizar diferentes portadores
conocidos convencionalmente en la técnica. Los portadores se pueden
ilustrar mediante excipientes tales como lactosa, azúcar refinada,
cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio,
caolín, celulosa cristalina, ácido silícico y similares;
aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple,
solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina,
carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio,
polivinilpirrolidona y similares; disgregantes tales como almidón
seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminarina en polvo,
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos
grasos y polioxietilensorbitan, laurilsulfato de sodio,
monoglicérido de ácido esteárico, almidón, lactosa y similares;
inhibidores de la disgregación tales como azúcar refinada,
estearina, manteca de cacao, aceite hidrogenado y similares;
promotores de la absorción tales como sales de amonio cuaternario,
laurilsulfato de sodio y similares; humectantes tales como
glicerina, almidón y similares; adsorbentes tales como almidón,
lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y similares; y
lubricantes tales como talco refinado, sales de ácido esteárico,
polvo de ácido bórico, polietilenglicol y similares. Los
comprimidos se pueden preparar, según sea necesario, en forma de
comprimidos recubiertos habitualmente, tales como comprimidos
recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de gelatina,
comprimidos con recubrimiento entérico o comprimidos con
recubrimiento pelicular, o en forma de comprimidos de dos capas o de
comprimidos multicapa. Al preparar las píldoras, se pueden utilizar
diferentes portadores conocidos convencionalmente en la técnica.
Los portadores se puede ilustrar mediante excipientes tales como
glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales
endurecidos, caolín, talco y similares; aglutinantes tales como
acacia en polvo, tragacanto en polvo, gelatina, etanol y similares;
y disgregantes tales como laminarina, agar y similares. Al preparar
supositorios, se pueden utilizar diferentes portadores conocidos
convencionalmente en la técnica. Los portadores se pueden ilustrar
mediante un polietilenglicol, manteca de cacao, un alcohol
superior, un éster de alcohol superior, gelatina y un glicérido
semisintético. Las capsulas se pueden preparar generalmente
mezclando el compuesto ingrediente activo con diferentes portadores
mostrados antes y cargando la mezcla en una cápsula de gelatina
dura o una cápsula blanda mediante un método habitual. Al preparar
un inyectable (solución, emulsión o suspensión), este se esteriliza
y se hace isotónico con respecto a la sangre. Al preparar la
solución, emulsión o suspensión, se pueden utilizar todos los
diluyentes utilizados convencionalmente en la técnica, tales como
agua, alcohol etílico, polietilenglicol, propilenglicol, alcohol
isostearílico etoxilado, alcohol
polioxi-isoestearílico y ésteres de ácidos grasos y
polioxietilensorbitan. En este caso, el inyectable puede contener
cloruro de sodio, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente
para hacer la inyección isotónica, y puede contener adicionalmente
un agente solubilizante, una solución tampón, un agente calmante,
etc. todos utilizados habitualmente. La preparación farmacéutica
puede contener adicionalmente, según sea necesario, un agente
colorante, un conservante, un perfume, un agente aromatizante, un
agente edulcorante y otros
fármacos.
fármacos.
La cantidad del compuesto ingrediente activo que
va a estar contenida en el antagonista de vasopresina de la
presente invención no está particularmente restringida y se puede
seleccionar apropiadamente de un amplio intervalo, pero la cantidad
apropiada es generalmente de aproximadamente 1-70%
en peso, preferiblemente de aproximadamente 5-50%
en peso en la preparación farmacéutica.
El método de administración del antagonista de
vasopresina de la presente invención no está particularmente
restringido. El antagonista de vasopresina se puede administrar en
diferentes métodos dependiendo de la forma de preparación, la edad,
el sexo y otras condiciones del paciente, la enfermedad del
paciente, etc. Por ejemplo, los comprimidos, las píldoras, las
soluciones, las suspensiones, las emulsiones, los gránulos o las
cápsulas se administran oralmente. Los inyectables se administran
solos o mezclados con una solución auxiliar de glucosa habitual,
aminoácidos o similares, o, según sea necesario, se administran
solos, intramuscularmente, intradérmicamente, subcutáneamente o
intraperitonealmente. Los supositorios se administran
intrarrectalmente.
La dosis del antagonista de vasopresina de la
presente invención se selecciona apropiadamente dependiendo del
método de administración, la edad, el sexo y otras condiciones del
paciente, la enfermedad del paciente, etc., pero la dosis apropiada
es generalmente de aproximadamente 0,6-50 mg por kg
de peso corporal por día en términos de la cantidad de ingrediente
activo, esto es, el presente compuesto de fórmula general (1). La
preparación farmacéutica contiene aproximadamente
10-1.000 mg del compuesto ingrediente activo en cada
forma de administración
unitaria.
unitaria.
\newpage
La presente invención se describe con más
detalle más abajo mostrando los Ejemplos de Preparación para
preparar algunos de los antagonistas de vasopresina de la presente
invención, los Ejemplos de Referencia para producir algunas
de las materias primas utilizadas para la producción de los
compuestos ingrediente activo que van a estar contenidos en los
antagonistas de vasopresina de la presente invención, los
Ejemplos para producir dichos compuestos ingrediente activo,
y los Ejemplos de Ensayo para examinar las eficacias de
dichos compuestos ingrediente
activo.
activo.
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Ejemplo de Preparación
1
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El compuesto ingrediente activo de la presente
invención, el Avicel, el almidón de maíz y el estearato de magnesio
se mezclan y se muelen. Después, la mezcla se elabora en comprimidos
utilizando una máquina para comprimidos de R 10 mm (recubrimiento
de azúcar). Cada uno de los comprimidos es recubierto con una
película de recubrimiento que consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6.000, aceite de ricino
y etanol, para preparar comprimidos con recubrimiento
pelicular.
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Ejemplo de Preparación
2
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Se mezclan el compuesto ingrediente activo de la
presente invención, el ácido cítrico, la lactosa, el fosfato
dicálcico, el Pluronic F-68 y el laurilsulfato de
sodio.
La mezcla se tamiza utilizando un tamiz del Núm.
60 y después se noduliza en mojado utilizando una solución
alcohólica que contiene polivinilpirrolidona, Carbowax 1.500 y
Carbowax 6.000. Según sea necesario, la mezcla se elabora en una
pasta añadiendo etanol. Se añade almidón de maíz, después de lo cual
el mezclado se lleva a cabo hasta que se forman partículas
uniformes. La mezcla resultante se tamiza utilizando un tamiz del
Núm. 10 y se coloca en una bandeja. La mezcla de la bandeja se seca
en un horno a 100ºC durante 12-14 horas. Las
partículas secas se tamizan utilizando un tamiz del Núm. 16, después
se mezclan con laurilsulfato de sodio seco y estearato de magnesio
seco, y se comprimen en las formas deseadas utilizando una máquina
para fabricar comprimidos.
La porción núcleo de cada uno de los comprimidos
obtenidos se trata con un barniz y después se recubre con talco
para evitar la absorción de humedad. Se forma una subcapa sobre la
superficie de la porción núcleo. El recubrimiento con barniz se
lleva a cabo varias veces para uso interno. Adicionalmente, se
aplican una subcapa y un recubrimiento liso con el fin de elaborar
comprimidos completamente redondos y lisos. El recubrimiento de
color se lleva a cabo hasta que se obtiene un color deseado.
Después, se llevan a cabo el secado y el pulido por este orden para
obtener comprimidos de brillo uniforme.
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Ejemplo de Preparación
3
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Los dos parabenos, el metabisulfito de sodio y
el cloruro de sodio se disuelven en agua destilada para inyectables,
de aproximadamente la mitad de la cantidad anterior a 80ºC
agitando. La solución resultante se enfría a 40ºC. En ella se
disuelven el compuesto ingrediente activo de la presente invención,
el polietilenglicol y el monooleato de polioxietilensorbitan por
este orden. A la solución resultante se le añade la cantidad
restante de agua destilada para inyectables. La solución se filtra
para la esterilización utilizando un papel de filtro apropiado para
preparar un inyectable.
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Ejemplo de Referencia
1
Se añadieron 38,8 g de carbonato de potasio a
una solución de 50 g de
5-dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en 400 ml de acetona y 200 ml de agua. A la solución se
le añadieron 40 g de cloruro de p-nitrobenzoilo
enfriando con hielo y agitando. La mezcla resultante se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
mezcló con una cantidad apropiada de agua. Los cristales resultantes
se recogieron mediante filtración y se secaron para obtener 71 g de
5-dimetilamino-1-(4-nitro-benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Polvo de color amarillo claro
Punto de fusión: 139-142ºC.
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Ejemplo de Referencia
2
Se dispersaron 5 g de
paladio-carbono al 10% en 500 ml de etanol. A esto
se le añadieron 64,1 g de
5-dimetilamino-1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
La mezcla se sometió a reducción catalítica a temperatura normal a
presión normal. Después de la reducción, el
paladio-carbono al 10% se separó mediante
filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida
para obtener 56,1 g de
5-dimetilamino-1-(4-aminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Polvo de color blanco
Punto de fusión: 120-122ºC
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Ejemplo de Referencia
3
En 15 ml de cloroformo se disolvieron 0,7 g de
5-hidroxi-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina,
0,83 g de dimetilaminopiridina y 0,72 g de hidrocloruro de
dimetilaminopiridina. A esto se le añadieron 0,56 g de
N-t-butoxi-carbonil-L-metionina
y 0,93 g de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 3 ml de metanol
y 0,7 ml de ácido acético, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. La materia insoluble resultante se
separó mediante filtración. El producto filtrado se mezcló con una
solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 5%, seguido de
extracción con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden y se
secó sobre sulfato de magnesio. La solución de diclorometano
resultante se concentró para la separación del disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [eluyente: diclorometano/metanol = 150/1] para obtener 1,27
g de
5-(N-t-butoxicarbonil-L-metioniloxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,29-2,92, 3,35-5,40, 6,09-6,35 (total 30H, m, 1,45(s), 1,47(s)), 6,61-8,00 (12H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de la
misma manera que en Ejemplo de Referencia 3, utilizando las
sustancias de partida respectivas.
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RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,95-3,05, 3,29-5,22, 5,95-6,27 (total 23H, m), 6,86-8,17 (13H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,30-3,09, 3,69-5,29, 5,91-6,35 (total 21H, m), 6,77-8,48 (13H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,05-3,06, 3,25-3,63, 4,01-5,37 (total 26H, m), 5,97-6,28 (1H, m), 6,72-8,72 (13H, m)
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Ejemplo de Referencia
4
Los siguientes compuestos se obtuvieron de la
misma manera que en Ejemplo de Referencia 1, utilizando las
sustancias de partida respectivas.
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Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,4-2,6 (7H, m), 2,7-3,0 (1H, m), 3,0-4,1 (7H, m), 4,3-5,1 (2H, m), 6,6-7,0 (2H, m), 7,1-8,0 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,35-2,65 (9H, m), 2,65-3,0 (1H, m), 3,05-3,95 (5H, m), 3,95-4,45 (2H, m), 4,5-5,05 (2H, m), 6,6-7,05 (2H, m), 7,1-8,05 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,35-2,6 (4H, m), 2,7-3,0 (1H, m), 3,0-4,1 (7H, m), 4,35-5,0 (2H, m), 6,6-7,0 (2H, m), 7,1-8,05 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,35-2,6 (7H, m), 2,65-2,95 (1H,m), 3,0-3,95 (5H, m), 4,1-5,05 (4H, m), 6,55-7,05 (2H, m), 7,05-7,6 (4H, m), 7,65-8,0 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,2-1,5 (1H, m), 1,5-2,3 (3H, m), 2,6-2,95 (2H, m), 2,95-3,25 (1H, m), 3,3-4,2 (7H, m), 4,45-5,15 (1H, m), 6,65-6,85 (1H, m), 6,85-7,0 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,1-8,05 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Prisma de color amarillo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,2-1,75 (2H, m), 1,75-2,3 (2H, m), 2,6-3,15 (2H, m), 3,15-3,4 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,05-5,2 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 7,1-7,25 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,0-1,4 (1H, m), 1,4-2,15 (4H, m), 2,15-2,4 (1H, m), 2,4-2,55 (3H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 3,35-4,5 (6H, m), 6,6-8,0 (10H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,38-2,37, 2,66-4,22, 4,41-4,68, 5,03-5,24 [total 12H, m, (3,79(s))], 6,55-8,00 [6H, m, (6,76 (dd, J = 1,6 Hz, 8,3 Hz)), [6,92 (d, J = 1,4 Hz)], [7,23 (d, J = 2,0 Hz))]
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,25-2,26, 2,61-4,66, 5,01-5,25 [total 17H, m, (1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz)) (3,83 (3H, s))], 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,85-7,31 (4H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite de color amarillo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,37-1,53 (3H, m), 1,54-4,25 (8H, m), 4,40-5,05 (3H, m), 6,65-8,35 (7H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite de color amarillo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta;
- 1,37-4,19 (16H, m), 4,23-5,07 (3H, m), 6,56-8,43 (6H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color amarillo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,50-2,31 (4H, m), 2,45-5,20 (5H, m), 2,57, 2,61 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color amarillo
Punto de fusión: 133-134ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,05-2,28 (4H, m), 2,57-3,05 (2H, m), 3,06-3,32 (1H, m), 3,33-3,85 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,39-4,67 (1H, m), 6,78-7,19 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color ligeramente amarillo
Punto de fusión: 139,5-141ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,16-2,31 (4H, m), 2,61-3,09 (2H, m), 3,12-3,40 (1H, m), 3,41-5,23 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85-7,24 (4H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,12-5,14 (17H, m), 6,50 (1H, dd, J = 16 Hz, 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-8,45 (8H, m)
\newpage
Color Ligeramente amarillo y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,09-3,08 (13H, m), 3,09-5,18 (6H, m), 6,50 (1H, dd, J = 17,8 Hz, 8,4 Hz), 6,84-8,42 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,7-3,2 (5H, m), 3,36, 3,46 (total 3H, s), 4,10, 4,29 (total 2H, s), 4,7-5,2 (1H, m), 6,1-6,2 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,9-7,1 (1H, m), 7,2-7,5 (1H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 8,0-8,2 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite de color amarillo claro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,22-1,70 (2H, m), 1,77-2,23 (2H, m), 2,65-3,04 (2H, m), 3,12-3,30 81H, m), 3,75 (3H, s), 4,07-4,35 (1H, m), 4,40-5,18 (1H, m), 6,44-6,70 (2H, m), 6,80-7,05 (1H, m), 7,40-7,60 (2H, m), 7,95-8,10 (2H, m), 8,15-8,28 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,52-2,36 (4H, m), 2,68-2,95 (1H, m), 3,12 (3H, s ancho), 3,44-4,03 (3H, m), 4,65-5,17 (2H, m), 6,50-6,76 (2H, m), 6,80-8,03 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,43-2,62 (11H, m), 2,53, 2,59 (3H, s), 2,72-3,03 (1H, m), 3,10-3,83 (7H, m), 4,36-5,07 (2H, m), 6,46-6,71 (2H, m), 6,86-8,20 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite de color amarillo claro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,37-2,63 (6H, m), 2,52, 2,59, 2,60 (total 3H, s), 2,73-3,05 (1H, m), 3,10-3,80 (2H, m), 3,96-5,07 (4H, m), 6,46-6,72 (2H, m), 6,85-7,20 (4H, m), 7,26-8,23 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,19-2,26 (4H, m), 2,57-2,90 (2H, m), 2,95-3,20 (1H, m), 3,35-4,27 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,48-5,12 (1H, m), 6,52-6,67 (1H, m), 6,71-8,02 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite de color levemente amarillo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,34-1,88 (2H, m), 1,95-2,38 (2H, m), 2,40, 2,43, 2,45 (total 3H, s), 2,70-2,91 (1H, m), 3,43-4,00 (5H, m), 4,13-4,47 (2H, m), 4,56-5,03 (2H, m), 6,54-7,96 (10H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,38-2,67 (8H, m), 2,53, 2,59 (total 3H, s), 2,72-3,08 (1H, m), 3,14-3,93 (5H, m), 4,25-5,11 (2H, m), 6,47-6,73 (2H, m), 6,86-8,18 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,38-2,63 (6H, m), 2,42, 2,44 (total 3H, s), 2,52, 2,57, 2,58 (total 3H, s), 2,73-3,03 (1H, m), 3,10-3,83 (2H, m), 4,05-5,03 (4H, m), 6,45-6,70 (2H, m), 6,86-8,19 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,40-1,90 (2H, m), 1,95-2,63 (7H, m), 2,53, 2,58, 2,59 (total 3H, s), 2,75-3,90 (10H, m), 4,42-4,98 (2H, m), 5,22 (1H, s ancho), 6,47-6,68 (2H, m), 6,92-7,38 (2H, m), 7,56-8,32 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite de color amarillo claro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,38-2,63 (5H, m), 2,53, 2,58, 2,59 (total 3H, s), 2,76-3,93 (4H, m), 4,40-5,00 (2H, m), 6,49-8,18 (6H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color amarillo claro
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,40-2,31 (4H, m), 2,49, 2,54, 2,55 (total 3H, s), 2,62-3,43 (1H, m), 4,55-5,06 (2H, m), 5,77 (1H, s ancho), 6,66-6,98 (2H, m), 7,10-7,50 (2H, m), 7,60-8,36 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,13-1,40 (1H, m), 1,46-2,31 (3H, m), 2,40-3,50 (2H, m), 2,66 (1H, s ancho), 3,55-4,13 (5H, m), 4,53-5,03 (1H, m), 6,57 (1H, dt, J = 8,5 Hz, 2,8 Hz), 6,67-7,18 (2H, m), 7,28-8,03 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color blanco y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,38-2,35 (7H, m), 2,36-4,00 (7H, m), 4,30-4,53 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67-7,82 (1H, m), 7,91-8,08 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,07-2,78 [13H,m (2,46, s)], 2,79-3,38 (2H, m), 3,97-4,48 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,64 (2H, m), 7,72-7,91 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,1 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo de Referencia
5
Los siguientes compuestos se obtuvieron de la
misma manera que en Ejemplo de Referencia 2, utilizando las
sustancias de partida respectivas.
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Color rosa y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,3-2,35 (6H, m), 2,44 (3H, s), 2,55-4,0 (8H, m), 4,25 (2H, t, J = 6 Hz), 4,5-5,15 (2H, m), 5,93 (1H, s), 6,1-6,45 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,3-2,35 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,65-2,95 (1H, m), 3,05-4,0 (7H, m), 4,0-5,1 (4H, m), 5,90 (1H, s ancho), 6,05-6,4 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,75-7,15 (2H, m), 7,15-7,55 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,15-2,3 (4H, m), 2,55-3,25 (3H, m), 3,3-4,05 (9H, m), 4,1-4,7 (1H, m), 5,85-6,45 (2H, m), 6,65-6,8 (1H, m), 6,8-7,4 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Prismas incoloros (recristalizados en
etanol)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,15-2,3 (4H, m), 2,5-3,05 (2H, m), 3,05-3,3 (1H, m), 3,3-4,3 (6H, m), 4,35-5,3 (1H, m), 6,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,85-7,0 (1H, m), 7,0-7,4 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,0-2,4 (6H, m), 2,46 (3H, s), 2,5-4,4 (10H, m), 5,85-7,25 (6H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,65-7,9 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,21-2,33, 2,40-4,70, 5,05-5,39 (total 14H, m), 6,38-7,42 (4H, m), 6,43 (1H, d, J = 8,1H), 7,04 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,11-2. 28 [7H, m, (1,27 (t, J = 7,1 Hz))], 2,49-4,61, 5,01-5,35 (total 12H, 3,68(s)), 6,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,49-7,44 (4H, m), 6,95 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Color blanco y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,83-2,47 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,48-5,25 (7H, m), 3,72 (3H, s), 6,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,41 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00-7,42 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color Ligeramente amarillo y amorfo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,35-1,51 (3H, m), 1,51-5,14 (15H, m), 6,10-7,42 (7H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color ligeramente amarillo y amorfo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,33-2,64 (8H, m), 2,64-3,00 (1H, m), 3,01-4,44 (9H, m), 4,45-5,13 (3H, m), 6,12-7,46 (6H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,09-2,36 (4H, m), 2,45-5,19 (7H, M), 3,71 (3H, s), 6,12-7,50 (2H, m), 6,27 (1H, dd. J = 2,1 Hz. 8,3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 6,1 Hz)
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Color Ligeramente amarillo y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,01-2,29 (4H, m), 2,44-3,31 (3H, m), 3,32-5,29 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,50-6,78 (2H, m), 6,79-6,91 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04-7,24 (1H, m)
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Color amarillo y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,01-2,52 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,53-4,78 (9H, m), 5,86-8,03 (10H, m)
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Color Ligeramente amarillo y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,13-3,03 (7H, m), 2,33, 2,43 (6H, cada uno s), 3,04-5,18 (8H, m), 5,98-8,07 (10H, m)
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Polvo de color blanco
Punto de fusión: 166-169ºC
(recristalizado en diclorometano-éter dietílico)
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Aceite de color amarillo claro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-2,20 (4H, m), 2,40-3,22 (3H, m), 3,26-4,28 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,35-5,30 (1H, m), 6,23-6,45 (2H, m), 6,53-6,72 (2H, m), 6,75-7,20 (3H, m)
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Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta;
- 1,41-2,63 (10H, m), 2,33 (3H, s), 2,75-3,00 (1H, m), 3,32-3,92 (8H, m), 4,27-5,16 (2H, m), 5,98-6,75 (4H, m), 6,80-7,38 (2H, m)
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Aceite de color amarillo claro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,29-2,30 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,62-2,88 (1H, m), 2,96-3,97 (4H, m), 3,46 (3H, s), 4,08-4,43 (2H, m), 4,52-5,07 (2H, m), 5,86-6,00 (1H, m), 6,06-6,38 (1H, m), 6,47-6,75 (2H, m), 6,90-7,40 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,2 Hz)
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,40-2,70 (16H, m), 2,33 (3H, s), 2,73-2,96 (1H, m), 3,30-3,86 (4H, m), 4,28-5,14 (2H, m), 6,00-6,25 (1H, m), 6,30-6,72 (4H, m), 6,75-7,35 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,30-2,47 (13H, m), 2,33 (3H, s), 2,66-4,01 (8H, m), 4,32-5,13 (2H, m), 6,04-6,26 (4H, m), 6,80-7,36 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo claro y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,41-2,15 (4H, m), 2,57-3,14 (3H, m), 3,35-4,31 (3H, m), 3,59 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,45-5,15 (1H, m), 5,88-6,17 (2H, m), 6,51-7,07 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Color amarillo y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-2,53 [13H, m (2,31, 2,45, each 3H, cada uno s)], 2,54-4,46 (6H, m), 5,95-6,70 (3H, m), 6,71-7,56 [5H, m (7,36, 2H, d, J = 8,1 Hz)], 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz]
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo de Referencia
6
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 1, utilizando las sustancias de
partida apropiadas.
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Polvo de color amarillo claro
Punto de fusión: 123-124ºC
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo de Referencia
7
Los siguientes compuestos se obtuvieron de la
misma manera que en Ejemplo de Referencia 2, utilizando las
sustancias de partida respectivas.
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Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,09-2,31 (5H, m), 2,32-5,74 (6H, m), 3,84 (3H, s), 5,80-8,82 (11H, m)
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Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,17-2,59 (4H, m), 2,60-5,19 (13H, m), 5,83-7,55 (6H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \deltappm:
- 1,08-2,24 (5H, m), 2,42-4,67 (6H, m), 3,52 (3H, s), 5,78-7,46 (7H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color pardo
Punto de fusión: 205-206ºC
(recristalizado en
acetona-n-hexano)
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Ejemplo
1
(De
Referencia)
Se añadieron 38,8 g de carbonato de potasio a
una solución de 50 g de
5-dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en 400 ml de acetona y 200 ml de agua. A la mezcla se le
añadieron 66,5 g de cloruro de
4-[2-(2-cloro-fenil)acetilamino]benzoilo
enfriando con hielo y agitando. La mezcla se agitó durante la noche
a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con
agua, seguido de extracción con diclorometano. La capa de
diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y después se
sometió a destilación a vacío para eliminar el disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice y después se recristalizó en metanol para obtener 99,3 g de
5-dimetilamino-1-{4-[2-(2-clorofenil)acetilamino]benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzazepina.
benzazepina.
Polvo de color blanco
Punto de fusión: 187-189ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(De
Referencia)
Se añadieron 15 ml de cloruro de tionilo a 0,44
g de ácido 2-clorofenilacético. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
sometió a destilación para eliminar el cloruro de tionilo restante
y después se formó el azeotropo con tolueno dos veces para eliminar
completamente el cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en 10
ml de diclorometano. Se añadieron 0,36 ml de trietilamina, enfriando
con hielo, a una solución en diclorometano que contenía 0,40 g de
5-dimetilamino-1-(4-aminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
A esto se le añadió gota a gota la solución de cloruro de
2-(2-clorofenil)acetilo obtenida antes. La
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se lavó con agua dos veces, después se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: cloroformo/metanol = 200/1) y después se recristalizó en
metanol-éter dietílico para obtener 0,29 g de
5-dimetilamino-1-{4-[2-(2-clorofenil)acetilamino]-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Polvo de color blanco
Punto de fusión: 187-189ºC
Las Tablas 1 a 42 (Ejemplos 3 a 85) y sus datos
de RMN aparecen aquí.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de la
misma manera que en Ejemplos 1 y 2, utilizando las materias primas
respectivas.
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1) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,41-1,72 (2H, m), 1,86-2,13 (1H, m), 2,19-2,48 (1H, m), 2,64-3,18 (4H, m), 4,20-4,83 (2H, m), 6,44-7,10 (3H, m), 7,17-8,15 (7H, m), 9,32 (1H, s ancho), 9,91 (1H, s), 10,72 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
2) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,40-3,20 (11H, m), 3,27-5,05 (2H, m), 6,38-8,37 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
3) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,40-3,30 (14H, m), 3,30-5,20 (2H, m), 6,70-8,60 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
4) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,47-5,16 (7H, m), 6,30-8,23 (11H, m) 8,90-9,10 (1H, m), 10,10-10,55 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
5) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,30-5,28 (9H, m), 6,19-8,13 (11H, m), 9,44-9,60 (1H, m), 10,56-10,94 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
6) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,46-5,10 (21H, m), 6,43-8,44 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
7) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,00-2,55 (10H, m), 2,33 (3H, s), 2,57-3,14 (1H, m), 3,39-3,78 (1H, m), 3,61 (2H, s), 3,84-5,20 (1H, m), 6,40-7,71 (12H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
8) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,05-2,57 (10H, m), 2,35 (3H, s), 2,57-3,15 (1H, m), 3,30-3,82 (1H, m), 3,63 (2H, s), 3,89-5,19 (1H, m), 6,42-7,70 (12H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
9) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-3,18 (11H, m), 3,32-3,80 (1H, m), 3,57 (2H, s), 3,95-5,20 (1H, m), 6,43-7,68 (12H, m), 8,13-8,44 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
10) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-3,21 (11H, m), 3,313,90 (1H, m), 3,54 (2H, s), 3,90-5,18 (1H, m), 6,38-7,65 (12H, m), 8,26-8,62 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
11) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-3,14 (11H, m), 3,34-3,75 (1H, m), 3,65 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,95-5,20 (1H, m), 6,45-7,70 (12H, m), 7,72-8,05 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
12) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,09-3,16 (11H, m), 3,35-5,20 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,78 (3H, s), 6,38-7,64 (12H, m), 7,70 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
13) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-3,25 (11H, m), 3,36-3,71 (3H, m), 3,75-3,90 (3H, m), 3,95-5,20 (1H, m), 6,42-7,68 (12H, m)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
14) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,08-3,21 (11H, m), 3,36-3,79 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,91-5,19 (1H, m), 6,45-7,65 (12H, m), 8,04-8,35 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
15) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,08-3,20 (11H, m), 3,34-3..79 (1H, m), 3,58 (2H, s), 3,90-5,19 (1H, m), 6,43-7,65 (12H, m), 7,91-8,20 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
16) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,11-3,13 (11H, m), 3,35-3,72 (1H, m), 3,61 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,94-5,20 (1H, m), 6,45-7,69 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
17) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-3,27 (11H, m), 3,36-3,75 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,90-5,20 (1H, m), 6,41-7,84 (11H, m), 8,81-9,59 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
18) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-3,20 (11H, m), 3,35-3,66 (1H, m), 3,73 (2H, s), 3,91-5,20 (1H, m), 6,48-7,65 (11H, m), 7,68-7,94 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
19) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,08-3,21 (11H, m), 3,38-3,68 (1H, m), 4,00 (2H, s), 3,95-5,20 (1H, m), 6,45-7,70 (11H, m), 8,15 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
20) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,08-3,25 (11H, m), 3,36-3,69 (1H, m), 3,91 (2H, s), 3,88-5,20 (1H, m), 6,45-7,72 (11H, m), 7,85-8,13 (1H, m), 8,85 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
21) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-3,30 (11H, m), 3,39-3,95 (3H, m), 3,95-5,20 (1H, m), 6,45-7,82 (10H, m), 7,94-8,36 (2H, m), 8,82-9,17 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
22) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-3,11 (11H, m) 3,35-3,70 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,92-5,20 (1H, m), 6,45-7,67 (11H, m), 7,81-8,16 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
23) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,04-5,10 (17H, m), 5,96-6,17 (1H, m), 6,52-7,86 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
24) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,41-1,89 (2H; m), 1,90-2,24 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,47-2,89 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,69 (2H, s), 4,57-5,13 (2H, m), 6,39-6,76 (2H, m), 6,78-6,95 (1H, m), 6,95-7,41 (7H, m), 7,41-7,65 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
25) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,45-1,92 (2H, m), 1,92-2,28 (2H, m), 2,50-2,96 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,64-5,20 (2H, m), 6,28-7,12 (3H, m), 7,13-7,50 (5H, m), 7,50-7,64 (1H, m), 7,65-7,99 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
26) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,52-2,54 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,70-2,98 (2H, m), 2,98-5,52 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,56-6,87 (1H, m), 6,97-7,43 (8H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,91-8,15 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
27) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,76-2,40 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,00-5,32 (2H, m), 3,69 (2H, s), 6,46-8,05 (10H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
28) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,47-2,92, 3,44-4,11 (total 21H, m), 4,66-5,12 (1H, m), 5,85-6,30 (1H, m), 6,61-8,10 (11H, m)
- [\alpha]_{D}^{24}= +90º (metanol, c=0,2) (medido para el hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
29) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,48-2,88, 3,45-4,09 (total 21H, m), 4,60-5,05 (1H, m), 5,85-6,31 (1H, m), 6,62-7,78 (10H, m), 7,92-8,41 (1H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = -107º (metanol, c=0,2) (medido para el hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
30) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,21-3,06, 3,40-3,87 (total 14H, m), 4,54-5,05 (1H, m), 5,88-6,22 (1H, m), 6,83-8,09, 8,33-8,59, 8,82-9,03 (total 12H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = +90º (metanol, c=0. 2) (medido para el hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
31) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,50-3,22, 3,54-3,99 (total 16H, m), 4,41-4,90 (1H, m), 5,88-6,22 (1H, m), 6,79-8,04 (11H, m), 9,05-9,63 (1H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = +54º (metanol, c=0,2) (medido para el hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
32) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,51-4,12 (16H, m), 4,60-5,17 (1H, m), 5,89-5,29 (1H, m), 6,71-8,50, 9,85-10,36 (total 12H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = -68º (metanol, c=0,2) (medido para el hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
33) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,04-4,63 (20H, m), 6,42-7,74 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
34) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,08-2,23 (4H, m), 2,23-2,55 (6H, m), 2,55-3,00 (2H, m), 3,00-5,10 (3H, m), 6,68-7,90 (10H, m), 10,13-10,50 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
35) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,49-2,43 (3H, m), 2,43-2,61 (6H, m), 2,61-2,92 (2H, m), 2,92-3,99 (3H, m), 4,48-4,97 (1H, m), 5,80 (1H, s ancho), 6,44 (1H, s ancho), 6,53-7,83 (11H, m)
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
36) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,43-2,38 (3H, m), 2,38-2,77 (8H, m), 2,77-3,33 (8H, m), 3,33-5,10 (2H, m), 6,36-8,04 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
37) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,43-2,13 (2H, m), 3,13-2,63 (7H, m), 2,63-3,75 (2H, m), 3,75-4,82 (4H, m), 4,97-5,50 (2H, m), 5,83-6,15 (1H, m), 6,51-7,73 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
38) Isómero A; incoloro y amorfo
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,95-4,18, 4,61-5,18 (total 19H, m), 5,85-6,29 (1H, m), 6,90-8,35 (12H, m)
- \quad
- Isómero B; incoloro y amorfo
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,94-4,33, 4,61-5,23 (total 19H, m), 5,84-6,28 (1H, m), 6,76-7,91 (11H, m), 9,25-9,76 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
39) Isómero A; incoloro y amorfo
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,46-2,98, 3,22-4,05 (total 21H, m), 4,67-5,19 (1H, m), 5,79-6,22 (1H, m), 6,50-7,81 (11H, m)[\alpha]_{D}^{24} = +112º (metanol, C=0,2) (medido para el hidrocloruro)
- \quad
- Isómero B; incoloro y amorfo
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,42-2,98, 3,30-4,01 (total 21H, m), 4,58-5,20 (1H, m), 5,85-6,21 (1H, m), 6,43-8,14 (11H, m)[\alpha]_{D}^{24} = -143º (metanol, C=0,2) (medido para el hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
40) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,30-2,30 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,95-3,54 (3H, m), 2,71 (2H, s), 2,80-4,60 (2H, m), 5,01-5,39 (2H, m), 5,70-6,05 (1H, m), 6,41-6,63 (1H, m), 6,80-7,43 (9H, m), 7,50-7,67 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
41) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,49-1,97 (2H, m), 2,02-2,30 (2H, m), 2,30-2,61 (12H, m), 2,68-2,95 (1H, m), 3,11-3,49 (2H, m), 3,62-3,86 (2H, m), 4,68-5,15 (1H, m), 5,90-6,19 (1H, m), 6,41-6,60 (1H, m), 6,60-7,02 (3H, m), 7,05-7,40 (6H, m), 7,40-7,52 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
42) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,55-1,94 (2H, m), 1,95-2,59 (14H, m), 2,60-2,91 (1H, m), 2,91-3,47 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,60-5,20 (1H, m), 5,90-6,22 (1H, m), 6,40-6,66 (1H, m), 6,72-7,41 (9H, m), 7,77-8,04 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
43) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,53-1,94 (2H, m), 2,0-2,25 (2H, m), 2,25-2,52 (9H, m), 2,58-2,92 (1H, m), 3,07-3,41 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,60-3,91 (2H, m), 4,66-5,13 (1H, m), 6,39-7,55 (10H, m), 7,60-7,80 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
44) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,62-1,98 (2H, m), 1,98-2,58 (11H, m), 2,64-2,98 (1H, m), 2,99-3,44 (2H, m), 3,44-3,60 (3H, m), 3,72 (2H, s), 4,60-5,21 (1H, m), 5,91-6,28 (1H, m), 6,44-7,120 (4H, m), 7,10-7,49 (5H, m), 7,72 (1H, s), 8,00-8,36 (1H, m)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
45) Isómero A; Incoloro y amorfo
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,67-3,62, 4,67-5,20 (total 22H, m), 5,87-6,31 (1H, m), 6,49-7,85 (11H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = -133º (metanol, C=0,2) (medido para el hidrocloruro)
- \quad
- Isómero B; Incoloro y amorfo
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,81-3,65, 4,65-5,18 (total 22H, m), 5,86-6,28 (1H, m), 6,44-8,03 (11H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = +126º (metanol, C=0,2) (medido para el hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
(De
Referencia)
Se añadieron 0,85 g de hidruro de sodio al 60% a
200 ml de tetrahidrofurano. A esto se le añadieron gota a gota 4,68
ml de dietilfosfonoacetato de etilo enfriando con hielo y agitando.
La mezcla se agitó durante 10 minutos enfriando con hielo. A la
mezcla de reacción se le añadieron 2,10 g de
5-oxo-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzazepina.
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. La
mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua helada. La mezcla
resultante se sometió a extracción con 300 ml de acetato de etilo.
El extracto se lavó con 300 ml de una solución acuosa de cloruro de
sodio, después se secó sobre sulfato de magnesio, y se sometió a
destilación para eliminar el disolvente. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/n-hexano = 1/2) para obtener 2,22 g
de
5-etoxi-carbonilmetiliden-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
en forma de una mezcla de la forma E y la forma Z.
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04-5,10 (17H, m),
5,96-6,17 (1H, m), 6,52-7,86 (11H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
(De
Referencia)
En 30 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y
metanol se disolvieron 0,30 g de
5-etoxicarbonilmetilideno-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
y 0,55 g de hexahidrato de cloruro de níquel. A esto se le
añadieron lentamente 0,26 g de borohidruro de sodio enfriando con
hielo y agitando. La mezcla se agitó durante 10 minutos enfriando
con hielo. La materia insoluble resultante se eliminó mediante
filtración con Celite. El producto filtrado se concentró. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1) para
obtener 0,13 g de
5-etoxicarbonilmetil-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,04-4,63 (20H, m),
6,42-7,74 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
(De
Referencia)
Se añadieron 672 mg de
N-benciloxicarbonil-L-valina
y 1,42 g de diciclohexilcarbodiimida a una solución de 1,0 g de
5-hidroxi-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina,
1,26 g de dimetilaminopiridina y 1,10 g de hidrocloruro de
dimetilaminopiridina disueltos en 20 ml de cloroformo. La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. A esto se le
añadieron 3 ml de metanol y 0,7 ml de ácido acético, y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La materia
insoluble resultante se eliminó mediante filtración. Al producto
filtrado se le añadió una solución acuosa de hidrogenosulfato de
sodio al 5%. La mezcla se sometió a extracción con diclorometano. El
extracto se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio por este orden, después se secó sobre sulfato de
magnesio, y se sometió a destilación a vacío para eliminar el
disolvente para obtener 2,0 g de
5-N-bencil-oxicarbonil-L-valiloxi-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metil-benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
bruta. Este producto bruto se disolvió en una mezcla disolvente que
consistía en 15 ml de ácido acético y 15 ml de acetato de etilo. A
la solución se le añadieron 0,3 g de Pd-C al 5%. La
mezcla se sometió a hidrogenolisis a temperatura normal a presión
normal. Después, el catalizador se eliminó mediante filtración. El
producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo) para obtener 0,48 g de un isómero A y 0,47 g de un isómero B
ambos de
5-L-valiloxi-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Isómero A
Valor Rf: 0,3 (disolvente de desarrollo: acetato
de etilo/metanol = 10/1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,67-3,62, 4,67-5,20 (total 22H, m), 5,87-6,31 (1H, m), 6,49-7,85 (11H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = -133º (metanol, c = 0,2) (medido para el hidrocloruro)
Isómero B
Valor Rf: 0,4 (disolvente de desarrollo: acetato
de etilo/metanol = 10/1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,81-3,65, 4,65-5,18 (total 22H,m), 5,86-6,28 (1H, m), 6,44-8,03 (11H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = +126º (metanol, c = 0,2) (medido para el hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
(De
Referencia)
Una solución uniforme de 1,27 g de
5-(N-t-butoxicarbonil-L-metioniloxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina,
2,5 ml de ácido trifluoroacético y 0,6 ml de anisol se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La mayor parte del ácido
trifluoroacético se eliminó mediante destilación a presión reducida.
Al residuo se le añadió una solución acuosa 0,2 N de hidróxido de
sodio para alcalinizar el residuo. La mezcla se sometió a
extracción con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con
agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo) para obtener 0,34 g de un
isómero A y 0,35 g de un isómero B ambos de
5-(L-metioniloxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Isómero A
Incoloro y amorfo
Valor Rf: 0,5 (disolvente de desarrollo: acetato
de etilo/metanol = 10/1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,47-2,92, 3,44-4,11 (total 21H, m), 4,66-5,12 (1H, m), 5,85-6,30 (1H, m), 6,61-8,10 (11H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = +96º (metanol, c = 0,2) (medido para el hidrocloruro)
Isómero B
Incoloro y amorfo
Valor Rf: 0,4 (disolvente de desarrollo: acetato
de etilo/metanol = 10/1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,48-2,88, 3,45-4,09 (total 21H, m), 4,60-5,05 (1H, m), 5,85-6,31 (1H, m), 6,62-7,78 (10H, m), 7,92-8,41 (1H, m)
- [\alpha]_{D}^{24} = -107º (metanol, c = 0,2) (medido para el hidrocloruro)
Las Tablas 43 a 109 (Ejemplos 90 a 221) y sus
datos de RMN aparecen aquí.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de la
misma manera que en los Ejemplos 1 y 2, utilizando las materias
primas respectivas.
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46) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,35-2,45 (12H, m), 2,55-2,95 (3H, m), 3,1-4,0 (4H, m), 4,05-4,45 (1H, m), 4,5-4,8 (1H, m), 5,95-6,3 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,8 (9H, m), 8,17 (3H, s ancho), 8,90 (3H, s ancho), 10,25-10,60 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
47) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,47-2,17 (3H, m), 2,32-2,92 (8H, m), 2,92-4,57 (6H, m), 5,17 (1H, s ancho), 5,76 (1H, s ancho), 6,17-8,14 (12H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
48) ^{1}H-MNR (CDCl_{3})
\delta:
- 1,22-2,52 (10H, m), 2,70-3,05 (1H, m), 3,30-5,10 (8H, m), 6,60-8,05 (12H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
49) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,21-2,46 (7H, m), 2,70-2,95 (1H, m), 2,95-5,60 (7H, m), 6,60-8,32 (11H, m), 8,60-9,40 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
50) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,35-2,52 (10H, m), 2,70-3,02 (1H, m), 3,02-5,05 (8H, m), 6,60-7,85 (11H, m), 7,85-8,23 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
51) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,44-2,51 (11H, m), 2,67-3,77 (7H, m), 3,88-5,00 (4H, m), 6,66-9,05 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
52) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,02-1,43 (3H, m), 1,43-4,98 (10H, m), 6,80-8,25 (11H, m), 10,35-10,72 (1H, m), 12,37-13,00 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
53) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,2-2,2 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,83 (6H, s), 2,7-3,2 (1H, m), 3,3-3,6 (3H, m), 4,29 (2H, s), 4,2-5,1 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,0-7,8 (10H, m), 10,4-10,6 (1H, m), 10,6-10,9 (1H, ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
54) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,15-5,30 {20H, m [1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50 (s), 3,73 (3H, s)]}, 6,50-7,61 (9H, m), 8,32 (1H, s ancho), 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
55) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,21-5,34 {15H, m [2,50 (s), 3,78 (s)]}, 5,91-8,78 {13H, m [6,56 (1H, d, J = 8,3 Hz)])}
\vskip1.000000\baselineskip
56) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,22-3,04, 3,15-3,89 (total 25H, m), 4,65-5,21 (1H, m), 5,86-6,33 (1H, m), 6,49-7,78 (8H, m), 8,01-8,52 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
57) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-4,66, 5,02-5,26, 5,54-5,79 (total 25H, m [2,48(s), 2,56(s), 3,98(s)]), 6,61-7,64, 8,04-8,39, 8,57-5,76 (total 12H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
58) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,23-3,23 (7H, m), 2,35 (3H, m), 4,64-5,01 (1H, m), 6,32 (6H, dd, J = 2,6 Hz, 8,4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (6H, d, J = 2,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14-7,80 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,40 (1H, s ancho), 10,32 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
59) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,26-4,82 (19H, m), 5,68 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,64-7,47 (9H, m), 7,80-8,30 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
60) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,26-4,68 (19H, m), 5,58 (1H, t, J = 6,9 Hz), 6,63-8,50 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
61) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,02-2,04 (4H, m), 2,33, 2,40 (total 3H, s), 2,50-4,22 (14H, m), 2,75, 2,77 (total 3H, s), 4,29-4,68 (2H, m), 6,73-7,78 (10H, m), 10,30, 10,50 (total 1H, s ancho), 11,50 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
62) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,0-1,4 (1H, m), 1,4-2,25 (3H, m), 2,25-3,3 (12H, m), 3,35-4,15 (4H, m), 4,3-4,95 (1H, m), 6,6-8,0 (10H, m), 8,6-9,25 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
63) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,25-3,36 (1,1H, m), 2,31 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,77-5,00 (1H, m), 6,42 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 6,9 Hz), 6,52 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,98-7,61 (8H, m), 8,42 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
64) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,35-3,16 (9H, m), 1,91 (3H, s), 2,43 (3H, m), 3,25-3,58 (2H, m), 3,76-4,12 (2H, m), 4,80-5,09 (1H, m), 5,06 (1H, s ancho), 6,42 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 6,8 Hz), 6,56 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,98-7,64 (8H, m), 7,96 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
65) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,20-3,18 (11H, m), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,20-5,12 (6H, m), 6,40-7,93 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
66) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,21-2,22 (2H, m), 2,35-3,21 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,45-4,63 (4H, m), 6,47-7,83 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
67) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,42-2,95 (16H, m), 2,40 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,35-4,45 (3H, m), 4,50-5,03 (2H, m), 6,51-8,02 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
68) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,43-2,96 (12H, m), 7,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,36-3,83 (7H, m), 4,32-5,08 (2H, m), 6,51-7,76 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
69) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,42-2,60 (9H, m), 2,45 (3H, s), 2,66-3,83 4H, m), 4,03-5,13 (3H, m), 6,50-8,39 (14H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
70) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,2-2,35 (6H, m), 2,35-2,6 (6H, m), 2,6-2,95 (1H, m), 3,1-4,05 (5H, m), 4,05-4,45 (2H, m), 4,45-5,1 (2H, m), 6,55-6,8 (1H, m), 6,8-7,55 (11H, m), 7,6-7,95 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
71) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,3-2,45 (9H, m), 2,6-2,85 (1H, m), 2,9-4,1 (14H, m), 4,4-4,8 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,0-7,75 (10H, m), 10,25-10,55 (1H, m), 11,01 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
72) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,2-2,45 (8H, m), 2,6-2,85 (1H, m), 3,2-4,0 (6H, m), 4,2-4,8 (4H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,0-8,0 (11H, m), 9,05-9,3 (1H, m), 10,2-10,55 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
73) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,10-2,4 (12H, m), 2,65-4,10 (13H, m), 4,48-5,00 (2H, m), 6,58-7,22 (2H, m), 7,22-7,86 (8H, m), 10,29, 10,45 (total 1H, s ancho), 11,07 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
74) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,24-1,82 (3H, m), 1,82-2,48 (9H, m), 2,66-3,94 (3H, m), 4,22-4,93 (2H, m), 6,63-7,98 (14H, m), 9,08, 9,18 (total 1H, s ancho), 10,29, 10,44 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
75) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,2-2,45 (13H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 2,8-3,8 (10H, m), 3,83 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,4-4,8 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,0-7,75 (9H, m), 10,2-10,8 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
76) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 0,96-2,63 (19H, m), 2,63-4,04 (6H, m), 4,07-4,95 (2H, m), 6,57-7,99 (11H, m), 10,29, 10,44 (total 1H, s ancho), 10,49 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
77) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,44-2,59 (10H, m), 2,60-5,25 (3H, m), 6,42-8,33 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
78) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-2,54 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,57-5,02 (12H, m), 6,53-8,38 (11, m)
\vskip1.000000\baselineskip
79) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,2-2,3 (9H, m), 2,3-2,45 (3H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 2,8-3,9 (14H, m), 3,9-4,15 (1H, m), 4,3-3,8 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95-7,7 (9H, m), 10,2-10,5 (1H, m), 10,95 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
80) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 0,97-2,62 {15H, m [2,07(3H, s)]}, 2,63-4,19 (13H, m), 4,31-5,01 (2H, m), 6,54-8,07 (10H, m), 10,30, 10,46 (total 1H, s ancho), 10,98 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
81) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,02-2,15 (4H, m), 2,15-2,48 (6H, m), 2,80 (3H, s), 2,64-3,88 {10H, m [2,80 (3H, s-like)]}, 3,95-4,78 (3H, m), 6,45-8,12 (10H, m), 10,26, 10,47 (total 1H, s ancho), 11,30 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
82) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,3-1,8 (2H, m), 1,85-2,35 (2H, m), 2,35-2,6 (6H, m), 2,65-2,9 (1H, m), 3,35-4,0 (5H, m), 4,1-5,05 (4H, m), 6,5-6,8 (1H, m), 6,8-7,6 (10H, m), 7,6-8,05 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
83) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-1-38 (1H, m), 1,23 (6H, d, J = 5,6 Hz), 1,53-2,09 (3H, m), 2,13-3,46 (3H, m), 2,53 (3H, s), 3,56-4,52 (6H, m), 6,32-8,21 (12H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
84) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,45-2,10 (3H, m), 2,13-3,40 (4H, m), 2,39 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,53 (3H, s), 3,42-4,68 (5H, m), 6,38-7,59 (10H, m), 7,79 (1H, s ancho), 8,16 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
85) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,13-2,21 (3H, m), 2,41-3,24 82H, m), 2,45 (3H, s), 2,99, 3,14 (total 6H, s), 3,47-4,65 (4H, m), 6,53-8,14 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
86) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,25-2,45 (9H, m), 2,55-2,85 (1H, m), 2,9-4,1 (15H, m), 4,3-4,8 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,0-7,8 (9H, m), 9,84 (2H, s ancho), 10,15-10,55 (1H, m), 12,02 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
87) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,3-2,15 (3H, m), 2,15-2,45 (4H, m), 2,6-2,85 (1H, m), 3,0-4,25 (15H, m), 4,45-4,9 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,0-7,75 (9H, m), 10,25-10,6 (1H, m), 11,05-11,65 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
88) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,15-2,2 (4H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 2,6-2,85 (1H, m), 3,0-3,95 (4H, m), 3,95-4,15 (1H, m), 4,35-4,8 (4H, m), 6,6-6,95 (1H, m), 6,95-8,0 (12H, m), 9,15-9,45 81H, m), 10,25-10,6 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
89) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,3-2,2 (7H, m), 2,2-2,45 (4H, m), 2,55-2,85 (1H, m), 2,85-4,25 (11H, m), 4,25-4,85 (5H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,0-7,8 (9H, m), 10-25-10,6 (1H, m), 11,45-12,0 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
90) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,3-2,2 (7H, m), 2,2-2,45 (4H, m), 2,55-2,9 (1H, m), 2,9-4,15 (11H, m), 4,4-4,9 (2H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,0-7,8 (9H, m), 10,2-10,7 (1H, m), 10,88 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
91) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,3-2,1 (3H, m), 2,15-2,45 (4H, m), 2,55-2,85 (1H, m), 2,9-4,25 (15H, m), 4,4-4,85 (2H, m), 6,75-7,0 (1H, m), 7,0-7,9 (9H, m), 9,90 (2H, s ancho), 10,2-10,55 (1H, m), 11,65-12,50 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
92) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 0,91-2,16 (4H, m), 2,22-4,98 (8H, m), 6,61-7,85 (12H, m), 10,35-10,81 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
93) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 0,94-2,05 (4H, m), 2,45-4,90 (22H, m), 2,77 (3H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,94-7,77 (9H, m), 10,52, 10,72 (total 1H, s ancho), 11,47 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
94) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,0-2,3 (8H, m), 2,4-3,2 (1H, m), 3,2-4,2 (6H, m), 4,2-4,8 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95-7,8 (9H, m), 10,5-10,75 (1H, m), 10,86 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
95) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 0,9-1,3 (1H, m), 1,3-2,0 (3H, m), 2,05-2,45 (3H, m), 2,55-3,3 (6H, m), 3,3-4,55 (10H, m), 6,8-7,8 (10H, m), 9,51 (2H, s ancho), 10,2-10,6 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
96) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,42-2,36 (14H, m), 2,36 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,86-3,96 (5H, m), 4,43-5,03 (1H, m), 6,52-8,33 (11H, m), 6,54-7,58 (10H, m), 7,80 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
97) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,37-2,90 (15H, m), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,38-3,99 (5H, m), 4,31-5,08 (2H, m), 6,56-7,98 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
98) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 0,75-2,25 (10H, m), 2,25-4,4 (13H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,9-7,9 (14H, m), 8,25-8,8 (1H, m), 10,45-10,85 (1H, m), 10,85-11,35 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
99) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,07-2,10 (4H, m), 2,19-2,62 (3H, m), 2,62-4,72 (16H, m), 6,60-7,84 (10H, m), 10,48, 10,68 (total 1H, s ancho), 11,32 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
100) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,04-2,68 {[13H, m [2,08 (3H, s)]], 2,68-4,24 (13H, m), 4,32-5,00 (2H, m), 6,54-7,91 (10H, m), 10,29, 10,44 (total 1H, s ancho), 11,14 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
101) RMN H^{1} (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}) \delta:
- 1,00-2,21 (4H, m), 2,54-2,99 (2H, m), 2,42, 2,49 (3H, cada uno s), 3,00-5,14 (3H, m), 6,78-8,23 (11H, m), 10,04, 10,29 (1H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
102) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,06-2,14 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,48-3,65 (4H, m), 4,21-4,50 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz), 7,14-7,82 (7H, m), 10,44, 10,64 (1H, cada uno s), 12,42 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
103) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,20-2,81 (9H, m), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,85-3,93 (7H, m), 4,43-5,21 (1H, m), 6,53-6,87 (3H, m), 7,15-7,86 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
104) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,22-2,21 (4H, m), 2,42-3,24 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,58-4,03 (1H, m), 4,40-5,22 (1H, m), 6,53-6,72 (3H, m), 7,13-7,67 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
105) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,21-2,23 (8H, m), 2,40-4,10 (7H, m), 2,47 (3H, s), 4,35-5,22 (2H, m), 6,53-6,85 (3H, m), 7,13-7,70 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
106) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,08-2,63 (9H, m), 2,32, 2,34 (total 3H, s), 2,63-4,11 (10H, m), 4,35-5,06 (1H, m), 6,53-8,24 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
107) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,11-2,28 (4H, m), 2,45-3,23 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,45-4,15 (4H, m), 4,38-5,07 (1H, m), 6,53-8,16 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
108) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-2,23 (8H, m), 2,50-4,12 (7H, m), 3,76 (3H, s), 4,34-5,10 (2H, m), 6,52-8,23 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
109) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,02-2,59 {16H, m [2,09 (3H, s-like)]}, 2,59-3,83 (9H, m), 3,87-4,63 (2H, m), 6,56-8,12 (10H, m), 10,27, 10,45 (total 1H, s ancho), 11,00 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
110) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,38-5,08 [25H, m (2,36, s-like)], 6,60-9,20 (12H, m), 10,29, 10,43 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
111) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,04-2,10 (8H, m), 2,16-3,25 (6H, m), 2,28 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,44, 2,51 (total 3H, s), 3,36-4,18 (5H, m), 4,32-5,02 (2H, m), 6,50-7,90 (10H, m), 8,32, 8,64 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
112) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-2,17 (10H, m), 2,45, 2,51 (total 3H, s), 2,47-3,06 (2H, m), 3,13-4,06 (8H, m), 4,30-5,00 (2H, m), 6,52-7,82 (10H, m), 8,36, 8,72 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
113) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,12-2,20 (8H, m), 1,91, 1,93 (total 3H, s), 2,34-3,41 (5H, m), 2,44 (3H, m), 3,55-4,13 (3H, m), 4,32-5,25 (2H, m), 5,96-7,55 (11H, m), 8,16, 8,23 (total 1H, s ancho), 8,52 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
114) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-2,20 (8H, m), 1,92, 1,93 (total 3H, s), 2,36-3,30 (5H, m), 2,43, 2,52 (total 3H, m), 3,46-4,09 (6H, m), 4,35-5,03 (1H, m), 6,00-7,58 8,25 (1H, s ancho), 8,44 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
115) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,06-2,25 (8H, m), 1,90 (3H, s), 2,35-3,30 (5H, m), 3,36-4,07 (7H, m), 4,30-4,97 (1H, m), 6,23-7,92 (10H, m), 8,83 (1H, s ancho), 9,90 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
116) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,34 (3H, t, J = 5,6 Hz), 1,55-2,3 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,8-3,9 (6H, m), 4,24 (2H, q, J = 5,6 Hz), 5,96 (1H, s), 6,6-7,6 (10H, m), 8,10 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
117) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,3-2,6 (28H, m), 2,6-2,9 (1H, m), 3,0-4,0 (5H, m), 4,3-5,1 (2H, m), 6,6-7,6 (10H, m), 7,70 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
118) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,1-2,25 (4H, m), 2,55-3,15 (3H, m), 3,3-4,0 (7H, m), 4,05-5,1 (1H, m), 6,7-7,9 (10H, m), 8,3-8,75 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
119) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,3-2,9 (23H, m), 3,25-4,0 (9H, m), 4,3-5,1 (2H, m), 6,6-7,55 (10H, m), .7,6-7,95 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
120) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,15-2,2 (4H, m), 2,5-3,3 (3H, m), 3,4-3,9 (4H, m), 4,3-5,25 (1H, m), 6,45-6,7 (1H, m), 6,8-7,05 (1H, m), 7,05-7,6 (8H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 8,1-8,4 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
121) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,2-2,5 (7H, m), 2,55-3,25 (3H, m), 3,3-3,85 (4H, m), 4,35-5,2 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 6,7 Hz, 1,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,15-8,05 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
122) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,95-2,35 (6H, m), 2,35-2,6 (6H, m), 2,6-3,3 (2H, m), 3,35-5,05 (6H, m), 6,55-6,8 (1H, m), 6,8-8,15 (14H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
123) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,2-2,2 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,55-3,05 (2H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 3,45-3,75 (1H, m), 4,2-5,15 (1H, m), 6,45-6,6 (1H, m), 6,75-6,95 (1H, m), 7,0-8,05 (9H, m), 8,15-8,45 (1H, m)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
124) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,2-2,2 (4H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 3,0-3,25 (1H, m), 3,3-3,75 (1H, m), 4,2-5,2 (1H, m), 6,45-6,65 (1H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,0-7,5 (8H, m), 7,55 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,4-8,6 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
125) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,15-1,45 (1H, m), 1,45-2,4 (5H, m), 2,4-2,7 (3H, m), 3,05-3,35 (2H, m), 3,45-4,1 (5H, m), 4,35-5,2 (1H, m), 6,6-7,6 (10H, m), 7,6-7,8 (3H, m), 7,8-8,05 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
126) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,23-2,30, 2,56-3,98, 4,27-5,65 [total 16H, 2,47 (3H, s), 3,72 (3H, s)), 6,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,18-7,57 (8H, m), 8,15 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 8,1 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
127) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,56-5,10 (6H, m), 2,50 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,59 (1H, s), 6,51-6,86 (2H, m), 6,91-7,06 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,19-7,58 (5H, m), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 8,4 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
128) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,88-4,12 (16H, m), 1,44, 1,46, 1,48 (9H, cada uno s), 2,45, 2,51 (6H, cada uno s), 4,31-4,62 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,78-8,31 (10H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
129) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,81-2,98 (5H, m), 2,35, 2,37, 2,43, 2,49 (9H, cada uno s), 3,02-4,75 (6H, m), 6,61 (1H, dd, J = 18 Hz, 8,4 Hz), 4,93 (1H, d, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 7,08-8,40 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
130) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,33-3,00 (7H, m), 2,41, 2,43, 2,46 (9H, cada uno s), 3,05-5,14 (6H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82-8,28 (13H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
131) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,83-2,52 (4H, m), 2,42, 2,45 (3H, cada uno s), 2,56-5,18 (5H, m), 3,72 (3H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,7 Hz, 2,3 Hz), 6,67-8,49 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
132) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,05-2,23 (4H, m), 2,24-5,07 (5H, m), 2,43, 2,49 (3H, cada uno s), 3,71 (3H, s), 6,75-9,00 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
133) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,78-2,31 (4H, m), 2,48-3,35 (3H, m), 3,36-5,39 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,35-7,93 (8H, m), 8,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,61, 8,86 (1H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
134) RMN H^{1} (CDCl_{3}) 6:
- 1,03-2,28 (4H, m), 2,50-3,33 (3H, m), 3,34-5,48 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,43-7,82 (8H, m), 8,18-8,70 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
135) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,02-2,30 (4H, m), 2,49-3,40 (3H, m), 3,41-5,42 (2H, m), 3,73 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,34-7,99 (8H, m), 8,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61, 8,86 (1H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
136) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 0,98-2,35 (4H, m), 2,36-5,47 (5H, m), 3,72 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,47-7,91 (9H, m), 8,12-8,72 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
137) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,28-2,55 (12H, m), 2,34 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,65-2,94 (2H, m), 3,03-3,98 (5H, m), 4,35-5,03 (2H, m), 6,50-8,54 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
138) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,17-2,17 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,53-3,21 (3H, m), 3,31-3,82 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,31-5,20 (1H, m), 6,50-6,73 (2H, m), 6,77-7,53 (8H, m), 7,99, 8,00, 8,08 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
139) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,18-2,15 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,52-3,27 (3H, m), 3,47-3,73 (1H, m), 4,22-5,18 (1H, m), 6,50-6,72 (2H, m), 6,78-6,94 (1H, m), 7,07-7,50 (7H, m), 8,45 (2H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
140) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,11-2,23 (7H, m), 2,45 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,63-3,82 (4H, m), 4,10-5,20 (3H, m), 6,55-7,83 (10H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
141) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,13-2,09 (4H, m), 2,36 (6H, s), 2,56-3,68 (4H, m), 4,28-5,13 (1H, m), 5,92 (1H, s ancho), 6,55-7,66 (10H, m), 8,17 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
142) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,12-1,41 (4H, m), 1,43-2,18 (3H, m), 2,28-3,03 (3H, m), 2,44 (3H, s), 3,32-3,90 (1H, m), 3,60 (3H, s), 4,02-4,96 (3H, m), 6,55-7,56 (10H, m), 8,53 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
143) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-2,12 (4H, m), 2,53-3,03 (3H, m), 3,34-3,95 (1H, m), 4,27-4,95 (1H, m), 6,53-7,70 (10H, m), 8,57, 8,59, 8,86 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
144) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,13-2,13 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,53-3,14 (3H, m), 3,27-4,10 (4H, m), 4,30-5,02 (1H, m), 6,52-7,05 (5H, m), 7,07-7,53 (5H, m), 8,70 (1H, s ancho), 9,13 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
145) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,08-2,15 (4H, m), 2,50-3,12 (3H, m), 3,25-4,02 (4H, m), 4,28-5,00 (1H, m), 6,52-7,05 (5H, m), 7,11-7,67 (5H, m), 8,91 (1H, s ancho), 9,13 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
146) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,12-2,75 (16H, m), 2,76-3,92 (3H, m), 3,93-4,42 (1H, m), 6,32-8,25 (15H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
222
(De
Referencia)
Se añadieron 0,41 g de dimetilaminopiridina y
0,35 g de hidrocloruro de dimetilaminopiridina a una solución de
0,4 g de
5-hidroximetil-7-cloro-1-[4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disuelta en 10 ml de cloroformo. La mezcla se calentó y se
confeccionó una solución. A la solución se le añadieron 0,15 g de
hidrocloruro de N,N-dimetilglicina y 0,46 g de
diciclohexilcarbodiimida por este orden a la temperatura ambiente
agitación. La mezcla se agitó durante la noche a la temperatura
ambiente. A esto se le añadieron 1,3 ml de metanol y 0,4 ml de
ácido acético, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se mezcló con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de
extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de
magnesio y se sometió a destilación a vacío para eliminar el
disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: acetato de metilo) y después mezcló con
ácido clorhídrico-metanol. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora para formar un hidrocloruro y
obtener 0,36 g de hidrocloruro de
5-[(2-dimetilaminoacetiloxi)metil]-7-cloro-1-[4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Incoloro y amorfo
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta:
- 1,2-2,2 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,83 (6H, s), 2,7-3,2 (1H, m), 3,3-3,6 (3H, m), 4,29 (2H, s), 4,2-5,1 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,0-7,8 (10H, m), 10,4-10,6 (1H, m), 10,6-10,9 (1H, ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
223
(De
Referencia)
Se añadieron 0,28 g de borohidruro de litio a
una solución de 2,2 g de
5-etoxicarbonilmetoxi-7-cloro-1-[4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente
agitando. La mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido. La mezcla
se sometió a extracción con diclorometano. El extracto se secó
sobre sulfato de magnesio y se sometió a destilación a vacío para
eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 100/1-50/1) y después se
recristalizó en diclorometano-éter dietílico para obtener 1,6 g de
5-(2-hidroxietoxi)-7-cloro-1-[4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Polvo de color blanco
Punto de fusión: 185-187,5ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
224
(De
Referencia)
En 10 ml de dimetilformamida se dispersaron 0,4
g de
5-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etoxi]-7-fluoro-1-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina,
0,38 ml de N-metilpiperazina y 0,3 g de yoduro de
sodio. La dispersión se agitó a la temperatura ambiente durante 3
días. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se mezcló con
agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. El
extracto se secó sobre carbonato de sodio y se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 10/1) para obtener 1,15 g de
5-[2-(4-metil-1-piperazinil)-etoxi]-7-fluoro-1-[2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Incolora y amorfo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) 6:
- 1,37-2,90 (15H, m), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,38-3,99 (5H, m), 4,31-5,08 (2H, m), 6,56-7,98 (11H, m)
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Ejemplo
225
(De
Referencia)
Se añadieron 0,178 g de yoduro de sodio y 0,152
g de 4-acetil-piperazina a una
solución de 0,25 g de
5-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metil-benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en 20 ml de dimetilformamida seca. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 50ºC durante
2 horas y a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se mezcló
con ácido clorhídrico 1 N y éter dietílico. La capa acuosa se
separó, después se neutralizó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, y se sometió a extracción con diclorometano.
La capa de diclorometano se lavó con agua, después se secó y se
sometió a destilación para eliminar el disolvente. El residuo se
mezcló con ácido clorhídrico-etanol para formar un
hidrocloruro y obtener 150 mg de hidrocloruro de
5-[2-(4-acetil-1-piperazinil)-etil]-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
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Incoloro y amorfo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,02-2,59 [16H, m (2,09, 3H, s-like)], 2,59-3,83 (9H, m), 3,87-4,63 (2H, m), 6,56-8,12 (10H, m), 10,27, 10,45 (total 1H, s ancho), 11,00 (1H, s ancho)
Tablas 110 a 154 (Ejemplos 226 a 314) y sus
datos de RMN aparecen aquí.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de la
misma manera que en los Ejemplos 1 y 2, utilizando las materias
primas respectivas.
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147) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,36-2,23 (4H, m), 2,25-3,20 (5H, m), 3,66 (3H, s), 4,00-4,27 (4H, m), 4,87-5,19 (1H, m), 6,52-7,23 (8H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31-7,55 (2H, m), 8,18 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,90-10,05 (total 1H, cada uno s)
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
148) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,12-4,32 (28H, m), 4,73-5,12 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,45-7,47 (8H, m), 8,15 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,19, 10,28 (total 1H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
149) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,20-3,29, 3,51-4,52, 4,95-5,19 (total 14H, m), 6,37-7,85 (13H, m), 8,54-8,79, 8,91-9,19 (total 1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
150) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,15-4,03, 4,12-4,47, 4,91-5,14 (total 22H, m), 2,02 (3H, s), 6,40-7,78 (10H, m), 8,45, 8,69 (total 1H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
151) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,40-3,02, 3,09-3,94, 4,27-5,15 (total 25H, m), 6,40-6,83, 7,05-7,78 (total 9H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 8,56, 8,73, 8,86 (total 1H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
152) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,31-3,18, 3,35-3,97, 4,30-4,77, 4,86-5,13 (total 26H, m), 5,49-6,02, 6,18-6,40 (total 1H, m), 6,41-7,00, 7,06-7,84 (total 10H, m), 8,25-8,63 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
153) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,12-3,91, 4,16-4,92, 4,87-5,11 (total 23H, m), 1,87 (3H, s), 5,85-6,18 (1H, m), 6,35-6,99, 7,04-7,78 (total 10H, m), 8,45-8,96 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
154) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,00-2,25 (5H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,26-5,08 (17H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,61-7,92 (10H, m), 8,25, 8,47 (total 1H, cada uno s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
155) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,75-1,01 (3H, m), 1,05-2,04 (13H, m), 2,62-4,69 (17H, m), 6,79-7,78 (10H, m), 10,54, 10,76 (total 1H, cada uno s ancho), 11,17 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
156) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,22-1,67 (2H, m), 1,71-3,34 (16H, m), 2,49 (3H, s), 3,53-4,08 (1H, m), 3,64, 3,70 (total 3H, s), 4,37-5,21 (1H, m), 6,55-7,53 (9H, m), 8,03-8,44 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
157) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,12-4,13 (17H, m), 2,49 (3H, s), 4,37-5,25 (1H, m), 6,54-7,58 (9H, m), 8,04-8,46 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
158) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,20-4,02 (21H, m), 2,49 (3H, s), 4,40-5,23 (1H, m), 6,53-7,58 (9H, m), 8,03-8,47 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
159) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,31-4,70, 4,87-5,14 (total 14H, m), 6,48-7,84 (13H, m), 9,15, 9,31, 9,53 (total 1H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
160) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,10-5,05 (22H, m), 5,57-5,88 (1H, m), 6,68-7,89 (10H, m), 8,29, 8,50 (total 1H, cada uno s ancho)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
161) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,88-2,72 (6H, m) 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,28-3,97 (10H, m), 4,58-4,82 (1H, m), 5,90-6,18 (1H, m), 6,58-7,56 (10H, m), 8,06, 8,28 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
162) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 2,03-2,68 (2H,m), 2,45 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,32-3,55 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,57-4,78 (1H, m), 5,88-6,16 (1H, m), 6,57-7,56 (10H, m), 8,25, 8,51 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
162) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 2,03-2,68 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,32-3,55 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,57-4,78 (1H, m), 5,88-6,16 (1H, m), 6,57-7,56 (10H, M), 8,25, 8,51 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
163) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,44-1,82 (6H, m), 2,16-2,69 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,18-3,9,3 (7H, m), 3,74 (3H, s), 4,58-4,82 (1H, m), 5,87-6,17 (1H, m), 6,56-7,57 (10H, m), 8,24, 8,51 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
164) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,21-2,23 (4H, m), 2,56-3,37 (9H, m), 3,57-4,05 (1H, m), 3,64, 3,71 (total 3H, s), 4,37-5,23 (1H, m), 6,52-7,76 (9H, m), 8,23-8,58 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
165) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,19-2,25 (10H,m), 2,54-4,02 (15H, m), 4,34-5,23 (1H, m), 6,54-7,73 (9H, m), 8,22-8,55 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
166) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,23-2,27 (4H, m), 2,55-3,37 (9H, m), 3,58-3,99 (1H, m), 3,65, 3,72 (total 3H, s), 4,37-5,23 (1H, m), 6,53-6,68 (1H, m), 6,77-7,93 (8H, m), 8,30-8,95 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
167) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,18-2,27 (10H, m), 2,52-3,98 (15H, m), 4,35-5,26 (1H, m), 6,52-7,48 (9H, m), 8,29-8,47 (1H, m), 8,60, 8,87 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
168) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
- 0,73-2,03 (16H, m), 2,62-4,68 (17H, m), 6,78-7,75 (10H, m), 10,54, 10,76 (total 1H, cada uno s ancho), 11,17 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
169) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
- 1,40-3,05, 3,14-4,06 (total 20H, m), 4,31-4,75, 4,82-5,11 (total 2H, m), 6,41-6,82, 7,08-7,80 (total 9H, m), 6,93 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,22, 8,37, 8,55 (total 1H, cada uno s).
\vskip1.000000\baselineskip
170) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
- 1,35-4,15 (20H, m),
4,46-5,08 (2H, m), 6,55-6,98,
7,04-7,21,
\hbox{7,22-7,84 (total 10H, m), 10,25-10,91 (2H, m)}
\vskip1.000000\baselineskip
171) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,88-1,18 (6H, m), 2,05-3,98 (16H, m), 2,46 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,58-4,83 (1H, m), 5,93-6,23 (1H, m), 6,55-7,58 (10H, m) 7,93, 8,01 (total 1H, s ancho)
\newpage
\global\parskip0.840000\baselineskip
172) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,18-4,02 (23H, m), 2,47 (3H, s), 4,68-4,87 (1H, m), 6,03-6,26 (1H, m), 6,57-8,12 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
173) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,81-4,07 (25H, m), 3,69, 3,73 (total 3H, s), 4,32-5,23 (1H, m), 6,52-6,66 (1H, m), 6,67-7,72 (8H, m), 8,19-8,54 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
174) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,93-4,13 (17H, m), 2,32 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,70, 3,73 (total 3H, s), 4,35-5,23 (1H, m), 6,53-6,70 (1H, m), 6,72-7,74 (8H, m), 8,26-8,57 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
175) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,78-4,13 (25H, m), 3,70, 3,75 (total 3H, s), 4,32-5,23 (1H, m), 6,51-6,74 (1H, m), 6,88-7,58 (7H, m), 7,65-7,88 (1H, m), .8,26-8,94 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
176) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,93-4,13 (17H, m), 2,32 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,71, 3,73 (total 3H, s), 4,36-5,23 (1H, m), 6,52-6,75 (1H, m), 6,80-7,57 (7H, m), 7,65-7,90 (1H, m), 8,27-8,92 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
177) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,35-4,71, 4,84-5,14 (total 14H, m), 6,41-6,80, 6,80-7,79 (total 10H, m), 7,91, 7,98, 8,04, 8,15, 8,20 (total 2H, cada uno s), 8,46, 8,86 (total 1H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
178) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,32-5,12 (14H, m), 6,42-7,88 (10H, m), 8,42-8,57, 8,70, 8,77, 8,83 (total 2H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
179) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,31-5,11 (14H, m, 2,35, 2,42 (cada uno s)), 6,41-7,83 (10H, m), 8,32, 8,47, 8,50, 8,57, 8,85 (total 2H, cada uno s)
\vskip1.000000\baselineskip
180) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
- 0,68-2,49 (13H, m), 2,35, 2,41 (total 1H, cada uno s), 2,50-5,09 (8H, m), 6,56-8,08 (10H, m), 10,52, 10,69 (total 1H, cada uno s ancho), 10,81 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
181) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
- 1,00-2,49 (11H, m), 2,35, 2,41 (total 3H, cada uno s), 2,51-5,13 (8H, m), 6,53-7,82 (10H, m), 10,54, 10,71 (total 1H, cada uno s ancho), 10,73 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
182) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,13-3,32 (10H, m), 3,42-5,10 (3H, m), 4,62 (1H, t, J = 7 Hz), 6,45-7,93 (10H, m), 8,67-9,26 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
183) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,02-3,35 (10H, m), 3,37-5,12 (3H, m), 4,83 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,47-7,89 (10H, m), 8,42-9,11 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
184) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
- 1,01-2,52 (10H, m), 2,53-5,06 (9H, m), 5,38-5,73 (2H, m), 5,83-6,24 (1H, m), 6,54-7,82 (10H, m), 10,51, 10,69 (total 1H, cada uno s ancho), 11,10 (1H, s ancho)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
185) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
- 1,00-2,57 (10H, m), 2,58-5,06 (6H, m), 5,15-5,63 (2H, m), 5,82-6,18 (1H, m), 6,52-8,08 (10H, m), 9,15-9,74 (2H, ancho), 10,51, 10,68 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
186) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
- 1,04-2,59 (10H, m), 2,60-5,08 (7H, m), 6,53-7,88 (10H, m), 9,70 (2H, s ancho), 10,52, 10,68 (total 1H, (cada uno s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
187) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,16-2,63 (5H, m), 2,36, 2,47, 2,52 (total 6H, s), 2,66-3,32 (2H, m), 3,36-5,22 (4H, m), 6,44-8,15 (14H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
188) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,14-3,92 (18H, m), 2,40 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,23-5,18 (1H, m), 6,41-6,98 (3H, m), 7,02-7,90 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
189) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,13-3,92 (13H, m), 2,41 (3H, s), 4,27-5,14 (1H, m), 5,10-5,23 (2H, m), 5,78-6,05 (1H, m), 6,43-8,35 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
190) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,12-3,87 (18h, m), 2,07 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,28-5,16 (1H, m), 6,46-8,22 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
191) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,17-3,40 (18H, m), 2,43 (3H, s), 4,30-5,17 (1H, m), 6,45-8,13 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
192) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,79-5,21 (11H, m), 2,38, 2,44 (total 3H, cada uno s), 6,50-8,30 (13H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
193) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,14-3,92 (18H, m), 2,04 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,23-5,08 (1H, m), 6,78-8,35 (11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
194) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,82-4,01 (30H, m), 4,44-5,06 (1H, m), 6,68-7,80 (10H, m), 8,24, 8,48 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
195) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,07-4,12 (21H, m), 2,38, 2,41 (total 3H, s), 4,43-5,03 (1H, m), 6,71-7,87 (10H, m), 8,36, 8,58 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
196) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,13-4,12 (9H, m), 3,92 (3H, s ancho), 4,25-4,47 (2H, m), 6,45-6,85 (2H, m), 6,88-7,52 (8H, m), 7,56-7,96 (2H, m), 8,27-8,56 (2H, m), 8,23, 9,03 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
197) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,06-4,08 (15H, m), 4,37-5,03 (1H, m), 6,65-8,56 (16H, m)
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
198) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,14-2,12 (4H, m), 2,28-5,06 (10H, m), 6,51-7,89 (14H, m), 8,28-8,75 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
199) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,56-2,17 (4H, m), 2,33-3,52 (4H, m), 3,76-4,17 (4H, m), 6,98-7,55 (10H, m), 7,63-7,97 (2H, m), 8,22 (2H, dd, J = 4,9 Hz, 1,5 Hz), 8,68-9,16 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
200) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,14-3,93 (18H, m), 4,25-5,14 (1H, m), 5,08-5,29 (2H, m), 5,78-6,02 (1H, m), 6,44-7,78 (10H, m), 7,96, 8,21 (total 1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
201) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,10-1,40 (1H, m), 1,50-4,00 (22H, m), 4,50-5,10 (1H, m), 6,40-7,05 (3H, m), 7,10-7,90 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
202) RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
- 1,05-2,52 (4H, m), 2,53-2,82 (1H, m), 3,01-4,12 (10H, m), 4,48-4,89 (2H, m), 6,76-7,76 (10H, m), 9,68 (2H, s ancho), 10,59, 10,75 (total 1H, cada uno s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
203) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 0,78-2,45 (5H, m), 2,46-5,95 (9H, m), 3,02 (3H, s), 6,67-7,92 (10H, m), 8,27, 8,60 (total 1H, cada uno s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
204) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,51-2,59 (4H, m), 2,65-3,07 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,04-5,29 (6H, m), 6,50-6,7,8, 6,88-7,10, 7,12-8,01 (total 11H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
205) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,37-3,08 (5H, m), 3,95-5,25 (6H, m), 5,65-6,27 (2H, m), 6,42-6,73, 6,77-7,10, 7,10-8,08 (total 10H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
206) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,11 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,50-3,06 (11H, m), 3,35-3,85 (4H, m), 4,07-5,29 (6H, m), 6,46-6,73, 6,86-7,14, 7,14-7,69 (total 8H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,1 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
207) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,50-3,02 (5H, m), 3,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,04-5,23 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,07-7,80 (8H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,5 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
208) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,45-3,32 (7H, m),
3,59-5,22 (6H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz),
\hbox{6,87-7,75 (10H, m), 8,07 (1H, d, J = 6,3 Hz)}
\vskip1.000000\baselineskip
209) RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,10 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-3,22 (13H, m), 3,32-3,79 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,04-5,25 (4H, m), 6,53-6,75 (1H, m), 6,87-7,67 (9H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,4 Hz)
Los compuestos mostrados en la Tabla 155 se
obtuvieron de la misma manera que en los Ejemplos 1 y 2, utilizando
las sustancias de partida respectivas.
La Tabla 155 (Ejemplos 315 a 429) y sus datos de
RMN aparecen aquí.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
430
(De
Referencia)
Se añadieron 0,13 ml de isotiocianato de metilo
a 20 ml de una suspensión de 0,5 g de
5-(2-aminoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
en etanol. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La
mezcla de reacción se sometió a destilación a vacío para eliminar
el etanol. El residuo se mezcló con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después
se sometió a destilación a vacío para eliminar el disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 50/1) para obtener 0,46 g
de
5-(2-metilaminotiocarbonilaminoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,05-4,82 (17H, m), 6,16-8,42 (13H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
431
(De
Referencia)
Se añadieron 0,129 g de hidrocloruro de
acetoimidato de etilo a 15 ml de una suspensión de 0,5 g de
5-(2-aminoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoil-amino)-benzoil]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
en etanol enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante la noche
a la temperatura ambiente. Después, se añadieron nuevamente 0,163 g
de hidrocloruro de acetoimidato de etilo. La mezcla se agitó a 50ºC
durante 7 horas y después se sometió a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se sometió a filtración
para eliminar la materia insoluble. El producto filtrado se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 30/1) para
obtener 0,2 g de hidrocloruro de
5-[2-(1-iminoetil)aminoetoxi]-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Incoloro y amorfo
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,08-2,48 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,57-4,10, 4,41-4,89 (total 10H, m), 6,65-7,82 (10H, m), 8,79, 9,45, 9,96 (cada uno 1H, cada uno s ancho), 10,63, 10,78 (total 1H, cada uno s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
432
(De
Referencia)
Se añadieron 0,12 g de cianato de sodio y 0,22
ml de ácido trifluoroacético a una solución de 0,5 g de
5-(2-amino-etoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en 15 ml de dimetilformamida seca. La mezcla se agitó a
80ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
mezcló con pequeñas cantidades de una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y hexano, seguido de extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, después se
secó sobre sulfato de magnesio y se sometió a destilación a vacío
para eliminar el disolvente. El residuo se recristalizó en
acetona-n-hexano para obtener 0,41 g
(76%) de
5-(2-ureidoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-cloro-benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Polvo de color blanco
Punto de fusión: 206-207ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
433
Se añadieron 0,14 g de cloruro de amonio y 0,17
g de azida de sodio a una solución de 0,7 g de
5-cianometil-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-clorobenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en 10 ml de dimetilformamida seca. La mezcla se agitó a
100ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido
clorhídrico para controlar el pH de la mezcla a aproximadamente 2,
seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua, después se secó y se sometió a destilación a vacío
para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 30/1) para obtener 0,52 g de
5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metil-7-cloro-1-[2-metil-4-(2-clorobenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,01-5,18 (12H, m), 6,48-7,98 (11H, m), 8,44, 8,50 (total 1H, cada uno s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
434
Una solución acuosa que contenía 0,27 g de
metaperyodato de sodio se añadió, a la temperatura ambiente, a una
suspensión de 0,33 g de
5-[2-(4-piridil)tioetoxi]-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
en 20 ml de metanol. La mezcla se agitó a 70ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se sometió a destilación a vacío para eliminar
el metanol. El residuo se mezcló con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El
extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se
sometió a destilación a vacío para eliminar el disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 50/1) y se recristalizó en
acetato de etilo-n-hexano para
obtener 0,18 g de
5-[2-(4-piridil)sulfiniletoxi]-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Polvo de color blanco
Punto de fusión: 192-193,5ºC
El compuesto de Ejemplo 331 mencionado antes se
obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 434 utilizando las
sustancias de partida apropiadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
435
(De
Referencia)
Se añadieron 0,33 g de metaperyodato de sodio a
una suspensión de 0,3 g de
5-[2-(4-piridil)tioetoxi]-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
en 20 ml de metanol. La mezcla se sometió a reflujo durante 5
horas. La mezcla de reacción se sometió a destilación a vacío para
eliminar el metanol. El residuo se mezcló con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, seguido de extracción con
diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y después se sometió a destilación a vacío para eliminar el
disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 50/1)
para obtener 0,28 g de
5-[2-(4-piridil)sulfoniletoxi]-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,12-2,21 (4H, m), 2,52-5,01 (7H, m), 3,62 (3H, s), 6,58-7,91 (12H, m), 8,23, 8,35 (total 1H, cada uno s ancho), 8,75-9,02 (2H, m)
El compuesto de Ejemplo 332 mencionado antes se
obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 435 utilizando las
sustancias de partida apropiadas.
\newpage
Ejemplo
436
(De
Referencia)
Se añadieron 0,18 g de ácido
m-cloroperbenzoico, enfriando con hielo, a una
suspensión de 0,32 g de
5-[2-(2-imidazolil)tioetoxi]-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-cloro-benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se mezcló con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido de
extracción con diclorometano. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se sometió a destilación a
vacío para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/metanol = 100/1) y se recristalizó en acetona-éter dietílico
para obtener 0,27 g de
5-[2-(2-imidazolil)sulfoniletoxi]-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Polvo de color blanco
Punto de fusión: 247-248ºC
El compuesto del Ejemplo 329 mencionado antes se
obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 436 utilizando las
sustancias de partida apropiadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
437
(De
Referencia)
Se añadió una solución etanólica que contenía
0,174 g de cianoditioimidocarbonato de dimetilo a una solución de
0,6 g de
5-(2-aminoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-cloro-benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en 30 ml de etanol. La mezcla se agitó durante la noche a
la temperatura ambiente. A esto se le añadieron 1,76 ml de una
solución metanólica que contenía 40% de metilamina. La mezcla se
agitó a 40-50ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se sometió a destilación a vacío para eliminar etanol. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 100/1) para obtener 0,46
g de
5-[2-(3-metil-2-cianoguanidino)-etoxi]-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzazepina.
benzazepina.
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,34-2,48 (4H, m), 2,49-4,94 (13H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,86 Hz), 5,19-6,23 (2H, m), 6,55-8,04 (10H, m), 8,30-8,58 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
438
(De
Referencia)
Se añadieron gota a gota, enfriando con hielo,
0,64 ml de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico a una
solución de 0,4 g de
5-(2-aminoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-cloro-benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzapina
disueltos en 10 ml de piridina. La mezcla se agitó durante 1,5
horas a la misma temperatura. A esto se le añadió ácido clorhídrico
al 10%, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se
lavó con agua, se secó y se sometió a destilación a vacío para
eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 100/1) para obtener 0,18 g de
5-(2-trifluorometanosulfonilaminoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Placas de color amarillo
Punto de fusión: 140-142,5ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
439
(De
Referencia)
Se añadieron 0,01 ml de cloroacetonitrilo, 0,22
ml de trietilamina y 0,24 ml de yoduro de sodio a 50 ml de una
solución de 0,7 g de
5-(2-aminoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en dimetilformamida. La mezcla se agitó a 60ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se mezcló con agua, seguido de
extracción con acetato de
etilo-n-hexano (10:1). La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se sometió a destilación a
vacío para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 50/1) y se cristalizó en
acetona-n-hexano para obtener 0,5 g
de
5-(2-cianometilaminoetoxi)-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
Polvo de color blanco
Punto de fusión: 152,5-153ºC
Los compuestos de los Ejemplos 321, 322, 337,
338, 340 y 343-349 se obtuvieron de la misma manera
que en el Ejemplo 439 utilizando las sustancias de partida
respectivas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
440
(De
Referencia)
Se añadieron gota a gota 9,1 ml de tribromuro de
boro al 98%, a -10ºC con agitación, a una solución de 10 g de
5-carboximetil-7-cloro-1-[2-metoxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
disueltos en 400 ml de diclorometano. Se hizo que la mezcla tornara
lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche a
la misma temperatura. La mezcla de reacción se mezcló con agua,
seguido de extracción con diclorometano. El extracto se lavó con
agua, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
sometió a destilación a vacío para eliminar el disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener 9,08 g de
5-carboximetil-7-cloro-1-[2-hidroxi-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzazepina.
benzazepina.
Incolora y amorfa
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
- 1,20-2,20 (4H, m), 2,50-3,30 (3H, m), 3,40-3,80 (1H, m), 4,25-4,50, 5,05-5,30 (total 1H, m), 5,30-6,20 (1H, ancho), 6,40-6,80 (3H, m), 7,00-7,40 (6H, m), 7,62 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,08 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ensayo
1
Utilizando preparaciones de membrana plasmática
de hígado de rata preparadas de acuerdo con el método de Ichiraha
[de Akira Ichihara: J. Bio. Chem., 258, 9283 (1983)], se incubaron
la membrana plasmática (50.000 dpm, 2 x 10^{-10} M) de
vasopresina-Arg-[H^{3}] y un compuesto de ensayo
(60 \mug, 10^{-8} a 10^{-4} M) a 37ºC durante 10 minutos en
250 \mu\ell (en un volumen total) de tampón
Tris-HCl 100 mM (pH = 8,0), que contenía MgCl_{2}
5 mM, EDTA 1 mM y BSA al 0,1%. Después de la incubación, la mezcla
se filtró tres veces utilizando un filtro de vidrio (GF/F) para
separar la preparación de membrana combinándola con vasopresina y
después se lavó con el tampón (5 ml). Este filtro de vidrio se
recogió y se mezcló con un cóctel de centelleo líquido. La cantidad
de vasopresina-[H^{3}] que se combinó con la membrana se midió
mediante un contador de centelleo líquido y la tasa del efecto
inhibidor del compuesto de ensayo se calculó de acuerdo con la
siguiente ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa de
efecto inhibidor}\ (%) = 100 - [(C_{1} - B_{1})/(C_{0} - B_{1})]\ x\
100
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- C_{1}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] que se combina con la membrana en presencia del compuesto de ensayo de una cantidad conocida,
- C_{0}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] que se combina con la membrana en ausencia del compuesto de ensayo,
- B_{1}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] que se combina con la membrana en presencia de la cantidad de vasopresina (10^{-6} M) en exceso.
\newpage
Los resultados se expresan en forma del valor de
CI_{50}, que es la concentración del compuesto de ensayo
requerida para alcanzar el efecto inhibidor en la tasa del 50% y se
muestran en la siguiente Tabla 156.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Ensayo
2
Utilizando preparaciones de membrana plasmática
de riñón de rata preparadas de acuerdo con el método de Hechter [de
O. Hechter: J. Bio. Chem., 253, 3211 (1978)], se incubaron la
membrana plasmática (100.000 dpm, 4 x 10^{-10} M) de
vasopresina-Arg-[H^{3}] y un compuesto de ensayo
(0,6 mg, 10^{-10} a 10^{-5} M) a 4ºC durante 3 horas en 250
\mu\ell (en un volumen total) de tampón Tris-HCl
100 mM (pH = 8,0), que contenía, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM y BSA
al 0,1%. Después de la incubación, la mezcla se filtró utilizando un
filtro de vidrio (GF/F) para separar la preparación de membrana que
se combinó con la vasopresina, después se lavó dos veces con el
tampón (5 ml). Este filtro de vidrio se recogió y se mezcló con un
cóctel de centelleo líquido. La cantidad de vasopresina-[H^{3}]
que se combinó con la membrana se midió mediante un contador de
centelleo líquido y la tasa del efecto inhibidor del compuesto de
ensayo se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa del
efecto inhibidor}\ (%) = 100 - [(C_{1} - B_{1})/(C_{0} - B_{1})]\ x\
100
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- C_{1}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] que se combinaba con la membrana en presencia del compuesto de ensayo de una cantidad conocida,
- C_{0}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] que se combinaba con la membrana en ausencia del compuesto de ensayo,
- B_{1}:
- cantidad de vasopresina-[H^{3}] que se combinaba con la membrana en presencia de la cantidad en exceso de vasopresina (10^{-6} M).
Los resultados se expresan en forma del valor de
CI_{50}, que es la concentración del compuesto de ensayo
requerida para alcanzar el efecto inhibidor en la tasa del 50%, y se
muestran en la siguiente Tabla 157.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
3
Con el fin de someter a ensayo la actividad
antagónica de vasopresina del compuesto de la presente invención
cuando administró oralmente a ratas en vigilia, se llevó a cabo el
siguiente experimento. Las cánulas se insertaron en la aorta
abdominal y las arterias carótidas de ratas SD macho (peso corporal:
300-450 g) con anestesia de pentobarbital. Unos
pocos días después de eso, se administró vasopresina (30 mU/kg)
intravenosamente a las ratas en vigilia midiendo la presión
arterial en la cánula insertada en la aorta abdominal mediante un
transductor piezoeléctrico. El compuesto de ensayo se disolvió en
polietilenglicol o agua, o se suspendió en una solución de goma
arábiga al 5%, y se administró oralmente a la fuerza a las
ratas.
El aumento de la presión diastólica de la rata
se midió periódicamente a intervalos de 30 minutos después de la
administración de vasopresina durante 8 horas. La tasa del efecto
inhibidor (%) del compuesto de ensayo sobre el aumento de la
presión diastólica ocasionado por la vasopresina (30 mU/kg) se
calculó basándose en el aumento de la presión diastólica cuando la
vasopresina (30 mU/kg) se administró intravenosamente sin un
compuesto de
ensayo.
ensayo.
El resultado del ensayo se expresa en forma del
valor DI_{50}, que es la dosis oral del compuesto de ensayo
requerida para alcanzar el efecto inhibidor en la tasa del 50% y se
muestra en la Tabla 158 siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
4
El compuesto de ensayo de la presente invención
se disolvió en polietilenglicol 400 o agua o se suspendió en una
solución acuosa de goma arábiga al 5%, y la mezcla se administró
oralmente a la fuerza a ratas SD macho (peso corporal: 300 a 400 g)
bajo tratamiento y no confinadas. Después de la administración las
ratas se mantuvieron en una jaula metabólica y la cantidad de orina
excretada espontáneamente por las ratas se midió a intervalos de 2
horas, durante los cuales se proporcionó libremente a las ratas
alimento y agua.
Al grupo de control, se le administró un
disolvente en lugar de una solución (o suspensión) del compuesto
de ensayo.
Los resultados de ensayo se expresan en forma de
la DE_{3}, que es la dosis oral del compuesto de ensayo que es
requerida para aumentar la cantidad de orina excretada de la rata en
el grupo tratado con el compuesto de ensayo durante las primeras 2
horas de tiempo basándose en la cantidad de orina excretada por la
rata durante las primeras 2 horas en el grupo de control. Los
resultados se muestran en Tabla 159 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
5
De acuerdo con el método de Chan [de W. Y. Chan,
et al.: Endocrinology, 126, 2095-2101
(1990)], al músculo uterino se le administró subcutáneamente
dietilestilbestrol (DES) el día anterior y se homogeneizó, lo que
se utilizó como preparación de membrana. La preparación de membrana
(0,2 mg), la oxitocina-[H^{3}] (100.000 dpm, 10^{-9} M), y un
compuesto de ensayo (10^{-9} a 10^{-5} M) se incubaron a 25º
durante una hora en tampón Tris-HCl 100 mM (pH=8,0,
250 \mu\ell) que contenía MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM y BSA al
0,1%. La mezcla se filtró a través de un filtró de vidrio (GF/F)
para separar la preparación de membrana que se combinó con
oxitocina-[H^{3}]; después, se lavó dos veces con el tampón (5
ml). El filtro de vidrio se colocó en un vial y se mezcló con
Aquasole (un cóctel de centelleo líquido). La cantidad de
oxitocina-[H^{3}] que se combinó con la membrana se midió
mediante un contador de centelleo líquido. La tasa del efecto
inhibidor del compuesto de ensayo se calculó de acuerdo con la
siguiente
ecuación:
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa del
efecto inhibidor}\ (%) = 100 - [(C_{1} - B)/(C_{0} - B)]\ x\
100
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- C_{1}:
- cantidad de oxitocina-[H^{3}] que se combinó con la membrana en presencia de un compuesto de ensayo (en una cantidad conocida),
- C_{0}:
- cantidad de oxitocina-[H^{3}] que se combinó con la membrana en ausencia de un compuesto de ensayo,
- B:
- cantidad de oxitocina-[H^{3}] que se combinó con la membrana en presencia de la cantidad de oxitocina (5 x 10^{-6} M) en exceso.
\newpage
Los resultados se expresan en forma de los
valores de CI_{50}, que es la concentración del compuesto de
ensayo requerida para alcanzar el efecto inhibidor en la tasa del
50%. Los resultados se muestran in Tabla 160 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (19)
1. Un compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo representado por la fórmula general (1A):
donde:
R^{1} es un átomo de halógeno,
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{3} es un grupo de fórmula:
(donde R^{13} es un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}; m es 0 o un número entero
de 1 a
3),
R^{4} es
(I) un grupo de fórmula:
(donde A es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}; R^{11} es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{12} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un
grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con piridilo, un grupo
piridilo,
un grupo de fórmula:
(donde A se define como antes; y
R^{39} y R^{40} son iguales o diferentes, y son cada uno un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener grupos hidroxilo
como
sustituyentes;
adicionalmente R^{39} y R^{40} pueden formar
un grupo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros, combinándolos
con el átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto
con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, dicho anillo
heterocíclico puede tener grupos alquilo
C_{1}-C_{6} en el anillo heterocíclico), o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con
pirrolidinilo que puede tener, como sustituyentes, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} en el anillo de pirrolidina;
adicionalmente, R^{11} y R^{12} pueden
formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros,
combinándolos con el átomo de nitrógeno adyacente que está unido a
ellos, junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno;
dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo amino que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y
un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo fenilo que puede tener átomos de halógeno en el anillo de
fenilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
con ciano, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con
oxiranilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con carbamoilo, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un
grupo amino que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
(II) un grupo de fórmula:
(donde A se define como antes;
R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; y R^{24} es un grupo de
fórmula:
(donde B es un grupo alquileno;
R^{23A} y R^{24A} son iguales o diferentes, y son cada uno un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; adicionalmente R^{23A} y
R^{24A} pueden formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6
miembros, combinándolos con el átomo de nitrógeno adyacente que está
unido a ellos, junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de
oxígeno),
adicionalmente R^{23} y R^{24} pueden formar
a un grupo heterocíclico saturado de 7 miembros, combinándolos con
el átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto con o
sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, dicho grupo
heterocíclico puede tener grupos alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyentes),
(III) un grupo de fórmula:
(donde A se define como antes;
R^{27} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{28} es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, a un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, o un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, o
un grupo
cicloalquilo;
adicionalmente, R^{27} y R^{28} pueden
formar un grupo heterocíclico saturado o insaturado de anillo
sencillo o anillo binario de 5 a 10 miembros, combinándolos con el
átomo de nitrógeno adyacente que está unido a ellos, junto con o
sin otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, dicho grupo
heterocíclico está sustituido con un grupo
alcanoil(C_{1}-C_{6})amino en el
anillo heterocíclico),
(IV) un grupo de fórmula:
(donde A se define como antes;
R^{29} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{30} es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo o un grupo
alquinilo C_{2}-C_{6}; adicionalmente R^{29}
y R^{30} pueden formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6
miembros, combinándolos con el átomo de nitrógeno adyacente que
está unido a ellos, junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo
de oxígeno; dicho grupo heterocíclico está sustituido con un grupo
amino que tiene un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6},
(V) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con
imidazolilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con 1,2,4-triazolilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,4-tetrazolilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,5-tetrazolilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,4-tetrazolilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,3,5-tetrazolilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
1,2,4-triazolilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con imidazoltio, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con
piridilsulfinilo, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con imidazolilsulfinilo;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo;
siempre
que
cuando R^{11} y R^{12} forman un grupo
heterocíclico saturado, combinándolos junto con el átomo de
nitrógeno adyacente con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo de
oxígeno, y dicho grupo heterocíclico puede tener, como
sustituyentes, los seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo y un
grupo amino que puede tener, como sustituyentes, los seleccionados
del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6},
en ese caso dicho grupo heterocíclico saturado
que está formado combinándolo con R^{11} y R^{12} debe ser un
grupo heterocíclico de 7 miembros.
2. El compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{4} es
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con imidazolilo,
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con 1,2,4-triazolilo,
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con 1,2,3,4-tetrazolilo,
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con 1,2,3,5-tetrazolilo,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con 1,2,3,4-tetrazolilo,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con 1,2,3,5-tetrazolilo,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con 1,2,4-triazolilo,
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con imidazoltio,
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con piridilsulfinilo, o
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido con imidazolilsulfinilo.
3. El compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{4} es un grupo
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{4} es un grupo
de fórmula:
5. El compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{4} es un grupo
de fórmula:
6. El compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{4} es un grupo
de fórmula:
7. El compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
donde R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, R^{3} es un
grupo de fórmula:
(donde R^{13} es un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), y
R^{5} es un átomo de
hidrógeno.
8. El compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
donde R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
átomo de halógeno; R^{3} es un grupo de fórmula:
(donde R^{13} es un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), y
R^{5} es un átomo de
hidrógeno.
9. El compuesto benzoheterocíclico o una sal del
mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
donde R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; R^{3} es un
grupo de fórmula:
(donde R^{13} es un grupo
hidroxilo, o un grupo carbamoilo), y R^{5} es un átomo de
hidrógeno.
10. El compuesto benzoheterocíclico o una sal
del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, donde R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
átomo de halógeno;
R^{3} es un grupo de fórmula:
(donde R^{13} es un grupo
hidroxilo, o un grupo carbamoilo), y R^{5} es un átomo de
hidrógeno.
11. El compuesto benzoheterocíclico o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{5} es un
grupo hidroxilo.
12. El compuesto benzoheterocíclico o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{11} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{12} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con piridilo, un
grupo piridilo, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con pirrolidinilo que puede tener, como sustituyentes,
grupos alquilo C_{1}-C_{6} en el anillo de
pirrolidina, o una sal del mismo.
13. El compuesto benzoheterocíclico o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{11} es un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{12} es un grupo de
fórmula:
(donde R^{39} y R^{40} son
iguales o diferentes, y son cada uno un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener
grupos hidroxilo como sustituyentes; R^{39} y R^{40} pueden
formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros,
combinándolos con el átomo de nitrógeno adyacente, junto con o sin
otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, dicho grupo
heterocíclico puede estar sustituido con grupos alquilo
C_{1}-C_{6}).
14. El compuesto benzoheterocíclico o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{11} y
R^{12} pueden formar a un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros, combinándolos con el átomo de nitrógeno adyacente que
está unido a ellos, junto con o sin otro átomo de nitrógeno o átomo
de oxígeno; dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo amino que puede tener los sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo fenilo que puede tener átomos de halógeno en el anillo de
fenilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
con ciano, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un
grupo alquilo sustituido con oxiranilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
hidroxilo y un grupo amino que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
15. El compuesto benzoheterocíclico o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es
7-Cloro-5-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-amino]-carbonilmetil-1-[3-metoxi-4-(2-bromobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
16. Una composición antagónica de vasopresina
que comprende, como ingrediente activo, un compuesto
benzoheterocíclico representado por la fórmula general (1A) de
acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable mezclado con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, un compuesto benzoheterocíclico o una sal
del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15, mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
18. El uso de un compuesto benzoheterocíclico o
una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, como ingrediente activo para la
preparación de una composición farmacéutica para su uso como
antagonista de vasopresina.
19. El uso de un compuesto benzoheterocíclico o
una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, como ingrediente activo para la
preparación de una composición farmacéutica para su uso como
antagonista de oxitocina.
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