ES2297755T3 - Derivados de oxindol substituidos y medicamentos que contienen los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto o compuestos de la fórmula general (I), en la cual A es arilo de C6-10, que puede estar sustituido máximo con cuatro radicales R4 que se seleccionan independientemente unos de otros del grupo consistente en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(alquilo de C1-C4), CON(alquilo de C1-C4)(alquilo de C1-C4), NHCHO, NHCONH2, N(alquileno de C0-C4)CONH2, N(alquileno de C0-C4)CONH(alquilo de C1-C4), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-alquilo de C1-C6, (CH2)0-2-O- alquilo de C1-C4, O-alquileno de C0-C4-fenilo, fenilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6, B es un mono- o biciclo de C6-10 aromático o semiaromático que puede estar sustituido con los radicales R6, R7, R8 y/o R9, seleccionando independientemente unos de otros a R6, R7, R8 y R9 del grupo consistente de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(alquilo de C1-C4), CON(alquilo de C1-C4)(alquilo de C1-C4), NHCHO, N(alquileno de C0-4)CONH(alquilo de C1-C4), NHCOCH3, NO2, OH, O-alquilo de C1-C4, (CH2)0-2-O-(CH2)0-3-CH3, O-alquileno de C0-C4-fenilo, fenilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 y C2-C6-alquinilo, R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, OH, O-(alquilo de C1-C4), N(alquilo de C1-C4)(alquilo de C1-C4), CN, CONH2, OCF3, CF3, Br, F, Cl, I, NO2, NHCHO, NHCO(alquilo de C1-C4) o NHCONH2, R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, O-(alquil de C1-C4), Cl o F, R3 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, siendo W alquileno de C1-C4, (alquileno de C0-C4)-O-(alquileno de C0-C4) o (alquileno de C0-C4)-NR15-(alquileno de C0-C4), donde R15 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, X es CO, SO2, (C=NH) o (C=N-CN) y Y es un radical seleccionado del grupo consistente en En la cual Y puede estar sustituido adicionalmente por R10 y/o R11, y R10 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, OH, O-alquilo de C1-C4, O-alquileno de C0-C4-fenilo, NH2, NH(alquilo de C1-C4) o N(alquilo de C1-C4)(alquilo de C1-C4), R11 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilode C2-C6, alquinilo de C2-C6, OH, O-alquilo de C1-C4, O-alquileno de C0-C4-fenilo, NH2, NH(alquilo de C1-C4) o N(alquilo de C1-C4)(alquilo de C1-C4), y Z es un radical seleccionado del grupo consistente en pudiendo Z estar adicionalmente sustituido por R12 y/o R13, y R12 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, OH, O-alquilo de C1-C4, O-alquileno de C0-C4-fenilo, NH2, NH(alquilo de C1-C4) o N(alquilo de C1-C4)(alquilo de C1-C4), R13 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, OH, O(alquilo de C1-C4), O-alquileno de C0-C4-fenilo, NH2, NH(alquilo de C1-C4) o N(alquilo de C1-C4)(alquilo de C1-C4), R14 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o alquileno de C0-C4- fenilo, y Sus formas tautoméricas, enantioméricas y/o diastereoméricas, así como las sales fisiológicamente tolerables del compuesto o de los compuestos previamente nombrados.
Description
Derivados de oxindol substituidos y medicamentos
que contienen los mismos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de oxindol y a medicamentos que los contienen para el
tratamiento de enfermedades.
Vasopresina es una hormona endógena que ejerce
los más variados efectos sobre órganos y tejidos. En diversos
estados de enfermedad se sospecha que el sistema vasopresina
desempeña un papel como, por ejemplo, en la insuficiencia cardiaca
y la hipertensión. Actualmente se conocen tres receptores (V1a, V1b
o V3 y V2) a través de los cuales se facilitan sus numerosos
efectos. De allí que se investiguen antagonistas de estos receptores
como nuevas formulaciones terapéuticas posibles para el tratamiento
de enfermedades (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7
(5), 729-740).
En la presente solicitud se describe nuevos
oxindoles sustituidos que en el primer posición llevan un grupo
arilsulfonilo.
1-Fenilsulfonil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onas
ya se describen como ligandos de los receptores de vasopresina. En
WO 93/15051, WO95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO
01/64668 y WO01/98295 se describieron derivados que se derivan del
esqueleto de oxindol y llevan grupos de arilsulfonilo en la posición
1. Estos compuestos se distinguen esencialmente en la sustitución en
la posición 3.
Particularmente en las WO 93/15051 y WO 98/25901
se describen
1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onas
como ligandos de los receptores de vasopresina en los cuales está
sustituido el esqueleto de oxindol en la posición 3 por dos
radicales alquilo que también pueden ser radicales cicloalquilo
(unión espiro). Como alternativa el anillo de espiro puede contener
heteroátomos como oxígeno o nitrógeno (opcionalmente con
sustituyentes).
La WO 95/18105 describe
1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onas
como ligandos de los recptores de vasopresina que tienen un átomo
de nitrógeno en la posición 3. Adicionalmente en la posición 3
estpan enlazados radicales pueden ser radicales alquilo,
cicloalquilo, fenilo o benzilo (cada uno opcionalmente con
sustituyentes).
Otras publicaciones como, por ejemplo WO
01/55130, describen compuestos que poseen anillos que tienen
nitrógeno (por ejemplo, prolina, homoprolina, morfolina,
tetrahidroisoquinolina, dihidroindol; cada uno opcionalmente con
sustituyentes), que están enlazados por su átomo de nitrógeno a la
posición 3 del esqueleto de oxindol, que no obstante están
sustituidos por grupos fenilsulfonilo o fenilo (opcionalmente con
sustituyentes) tanto en la posición 1 como también en la posición 3
en el anillo de oxindol.
En WO 03/008407 se describen
1-fenilsulfonil-oxindoles en los
cuales están enlazadas piridilpiperazinas al oxindol en la posición
3 por un grupo oxicarbonilo y grupos funcionales análogos.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos adicionales para el tratamiento o la
profilaxis de diversas enfermedades dependientes de vasopresina o
de oxitocina, donde estos compuestos muestran un alto nivel de
actividad selectiva.
El objetivo se logra mediante un compuento o
compuestos de la fórmula general (I)
donde
A es arilo de C_{6-10}, que
puede estar sustituido con un máximo de cuatro radicales R^{4} que
se seleccionan independientmeente uno de otro del grupo consistente
en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor,
(CH_{2})_{0-2}-CN,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONH(alquil de
C_{1}-C_{4}), CON(alquil de
C_{1}-C_{4})(alquil de
C_{1}-C_{4}), NHCHO, NHCONH_{2},
N(alquileno de
C_{0}-C_{4})CONH_{2},
N(C_{0}-C_{4}-alquilen)CONH(alquil
de C_{1}-C_{4}), NHCOCH_{3}, NO_{2},
(CH_{2})_{0-2}-OH,
O-alquil-C_{1}-C_{6},
(CH_{2})_{0-2}-O-alquil
de C_{1}-C_{4},
O-alquilen-C_{0}-C_{4}-fenilo,
fenilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y alquinilo de
C_{2}-C_{6},
B es un mono- o biciclo de
C_{6-10} aromático o parcielmente aromático que
puede estar sustituido con los radicales R^{6}, R^{7}, R^{8}
y/o R^{9}, y R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
independientemente uno de otro se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor,
(CH_{2})_{0-2}-CN,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), CON(alquilo de
C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCHO, N(alquileno de
C_{0-4})CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCOCH_{3}, NO_{2}, OH,
O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-3}-CH_{3},
O-alquileno-C_{0}-C_{4}-fenilo,
fenilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y alquinilo de
C_{2}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, OH, O-(alquilo de
C_{1}-C_{4}), N(alquilo de
C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), CN, CONH_{2}, OCF_{3},
CF_{3}, Br, F, Cl, I, NO_{2}, NHCHO, NHCO(alquilo de
C_{1}-C_{4}) o NHCONH_{2},
R^{2} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, O-(alquilo de
C_{1}-C_{4}), Cl o F,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, donde
W es alquileno de
C_{1}-C_{4}, (alquileno de
C_{0}-C_{4})-O-(alquileno de
C_{0}-C_{4}) o (alquileno de
C_{0}-C_{4})-NR^{15}-(alquileno
de C_{0}-C_{4}), donde R^{15} es hidrógeno o
alquilo de C_{1}-C_{4},
X es CO, SO_{2}, (C=NH) o
(C=N-CN) y
Y es un radical seleccionado del grupo
consistente en
donde
Y puede estar adiconalmente susituido por
R^{10} y/o R^{11}, y
R^{10} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, OH, O-alquilo de
C_{1}-C_{4}, O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, NH_{2},
NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) o
N(alquilo de C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
R^{11} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, OH, O-alquilo de
C_{1}-C_{4}, O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, NH_{2},
NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) o
N(alquilo de C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), y
Z es un radical seleccionado del grupo
consistente en
y Z puede estar sustituido
adicionalmente por R^{12} y/o R^{13},
donde
R^{12} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, OH, O-alquilo de
C_{1}-C_{4}, O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, NH_{2},
NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) o
N(alquilo de C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
R_{13} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, OH, O(alquilo de
C_{1}-C_{4}), O-alquilen de
C_{0}-C_{4}-fenilo, NH_{2},
NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) o
N(alquilo de C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
R_{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6} o alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, y
sus formas tautómeras, enantiómeras y/o
diastereémeras, así como las sales fisiológicamente tolerables del o
de los compuestos previamente mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma preferida de realización en los
compuestos de la fórmula general (I)
A es un anillo de fenilo que puede estar
sustituido máximo por cuatro radicales R^{4}, y
B es un anillo fenilo que puede estar sustituido
con los radicales R^{6}, R^{7}, R^{8} y/o R^{9}.
Además, se prefiere(n) un compuesto o
unos compuestos de la fórmula general (I) en donde
A es un anillo fenilo que puede estar sustituido
máximo con dos radicales R^{4} que se seleccionan
independientemente uno de otro del grupo consistente de hidrógeno,
cloro, O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y alquilo de C_{1}-C_{6},
B es un anillo fenilo que puede estar sustituido
con los radicales R^{6}, R^{7}, R^{8} y/o R^{9}, donde
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente unos de otros del grupo consistente en
hidrógeno, flúor, cloro, O-alquilo de
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, CN, F, Cl, alquilo de
C_{1}-_{4}, OH o O-(alquilo de
C_{1-4}),
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, donde
W es O, CH_{2}NH, NHCH_{2}, OCH_{2},
CH_{2}O o NH,
X es CO,
Y es un radical seleccionado del grupo
consistente en
Z es un radical seleccionado del grupo
consistente en
donde
Z puede estar sustituido adiconalmente por
R^{12} y/o R^{13}, donde
R^{12} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R^{13} es hidrógeno o alquil de
C_{1}-C_{4} y
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4}.
Particularmente se prefiere(n) un o unos
compuestos de la fórmula general (I), donde
A es un anillo fenilo que puede estar sustituido
máximo con dos radicales R^{4}, los cuales se seleccionan
independientemente uno de otro del grupo consistente de hidrógeno,
cloro, O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y alquilo de C_{1}-C_{6},
B es un anillo fenilo que puede estar sustituido
con los radicales R^{6} y/o R^{7}, donde R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente uno de otro del grupo consistente de
hidrógeno, flúor, cloro, O-alquilo de
C_{1}-C_{4} y alquilo de
C_{1}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, F, Cl, CH_{3}, CN,
CH_{2}CH_{3}, OCH_{3} o OCH_{2}CH_{3},
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, donde
W es O, CH_{2} o NH,
X es CO,
Y es un radical seleccionado del grupo
y
Z es un radical seleccionado del grupo
y Z puede estar sustituido por
R^{12} y/o R^{13},
donde
R^{12} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R^{13} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4} y
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmetne además compuestos
de la fórmula general (I), donde
A es un anillo fenilo que puese estar sustituido
máximo con dos radicales R^{4} que se seleccionan
independientemente uno de otro del grupo consistente en hidrógeno,
cloro, O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y alquilo de C_{1}-C_{6},
B es un anillo fenilo que puede estar sustituido
con los radicales R^{6} y/o R^{7}, donde R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente uno del otro del grupo consistente de
hidrógeno, flúor, cloro, O-alquilo de
C_{1}-C_{4} y alquilo de
C_{1}-C_{6},
R^{1} es Cl, CH_{3}, CN, CH_{2}CH_{3} o
OCH_{3},
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, donde
W es CH_{2}, O o NH,
X es CO,
Y es un radical
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Z es un radical
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefiere particularmente un
compuestos o unos compuestos de la fórmula general (I) en la
cual
A es un anillo fenilo que puede estar sustituido
máximo con dos radicales R4 que se seleccionan independientemente
uno de otro del grupo consistente de hidrógeno, cloro,
O-alquilo de C_{1}-C_{4} y
alquilo de C_{1}-C_{4},
B es un anillo de fenilo que está sustituido con
los radicales R^{6} y/o R^{7}, donde R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente uno de otro del grupo consistente de
hidrógeno, flúor, cloro, O-alquilo de
C_{1}-C_{4} y alquilo de
C_{1}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, Cl, CH_{3}, CN,
CH_{2}CH_{3}, OCH_{3} o OCH_{2}CH_{3},
R_{2} es hidrógeno,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, donde
W es CH_{2}, O o NH,
X es CO,
Y es un radical,
y
Z es un radical
en el
cual
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "máximo cuatro radicales
R^{4}" en conexión con la variable A significa la presencia de
uno, dos, tres, cuatro sustituyentes en A o de ninguno, donde los
radicales R^{4} pueden ser iguales o diferentes.
La expresión "máximo dos radicales R^{4}"
en conexión con la variable A significa la presencia de uno, dos
sustituyentes en A o de ninguno, donde los radicales R^{4} pueden
ser iguales o diferentes.
La expresión "R^{10} y/o R^{11}" en
conexión con la variable Y significa uno o dos radicales, iguales o
diferentes, seleccionados del grupo consistente en R^{10} y
R^{11}.
La expresión "R^{12} y/o R^{13}" en
conexión con la variable Z significa uno o dos radicales, iguales o
diferentes, seleccionados del grupo consistente de R^{12} y
R^{13}.
Las variables que caracterizan a los compuestos
de fórmula (I) según la invención poseen, independientemente unos de
otros, los siguientes significados preferidos.
A es preferiblemente un anillo fenilo que puede
estar sustituido máximo con cuatro radicales R^{4}, aún más
preferiblemente un anillo fenilo que puede estar sustituido máximo
con dos radicales R^{4}. En una forma de realización A es un
fenilo no sustituido.
\newpage
En otra forma de realización A está sustituido
con un sustituyente. Si A está sustituido, los sustituyentes
R^{4} se seleccionan independientemente unos de otros del grupo
consistente en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor,
(CH_{2})_{0-2}-CN,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), CON(alquilo de
C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCHO, NHCONH_{2},
N(alquileno de
C_{0}-C_{4})CONH_{2},
N(alquileno de
C_{0}-C_{4})CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCOCH_{3}, NO_{2},
(CH_{2})_{0-2}OH,
O-alquilo de C_{1}-C_{6},
(CH_{2})_{0-2}-O-alquilo
de C_{1}-C_{4}, O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, fenilo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y alquinilo de
C_{2}-C_{6}, preferiblemente hidrógeno, cloro,
O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y alquilo de C_{1}-C_{6}, aún más
preferiblemente hidrógeno, cloro, O-alquilo de
C_{1}-C_{4} y alquilo de
C_{1}-C_{4}. Si A es un anillo fenilo, un
sustituyente se encuentra preferiblemente en la posición 2, pudiendo
estar otros sustituyentes en las posiciones 3, 4 ó 5, aún más
preferiblemente se encuentra un sustituyente en la posición 2 y
otro en la posición 3, 4 ó 5, y lo más preferiblemente es cuando se
encuentra un sustituyente en la posición 2.
B es preferiblemente un anillo fenilo que puede
estar sustituido con los radicales R^{6}, R^{7}, R^{8} y/o
R^{9}. Preferiblemente B se sustituye con uno, dos, tres o cuatros
sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} o con ninguno. Aún más preferiblemente B
es es un anillo fenilo que puede sustituirse con los radicales
R^{6} y/o R^{7}. En una forma de realización B es un fenilo no
sustituido. En otra forma de realización B se sustituye con un
sustituyente R^{6}. Si B se sustituye se selecciona los
sustituyentes R^{6}, R^{7}, R^{8} y/o R^{9}
independientemente unos de otros del grupo que consiste en
hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor,
(CH_{2})_{0-2}-CN,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), CON(alquilo de
C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCHO, N(alquileno de
C_{0-4})CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCOCH_{3}, NO_{2}, OH,
O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-3}-CH_{3},
O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, fenilo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y alquinilo de
C_{2}-C_{6}, preferiblemente hidrógeno, flúor,
cloro, O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y alquilo de C_{1}-C_{6}, aún más
preferiblemente hidrógeno, flúor, cloro, O-alquilo
de C_{1}-C_{4} y alquilo de
C_{1}-C_{6}. Si B es un anillo fenilo, los
sustituyentes se encuentran preferiblemente en la posición 2, 3, 4,
5 y/o 6, se prefieren máximo 4 sustituyentes, de los cuales dos
sustituyentes están en la posición 2 y 4 o un sustituyente está ya
sea en la posición 2 o en la 4, más preferiblemente dos
sustituyentes están en la posición 2 y 4 o un sustituyente está,
bien sea en la posición 2 ó en la posición 4.
R^{1} es preferentemente hidrógeno, CN, F, Cl,
alquilo de C_{1-4} o O-(alquilo de
C_{1-4}), aún más preferiblemente hidrógeno, F,
Cl, CH_{3}, CN, CH_{2}CH_{3}, OCH_{3} o OCH_{2}CH_{3},
lo más preferiblemente Cl, CH_{3}, CN, CH_{2}CH_{3} o
OCH_{3}. R^{1} se encuentra preferiblemente en la posición 4, 5
ó 6, aún más preferiblemente en la posición 4 ó 5, y lo más
preferiblemente en la posición 5.
R^{2} es preferiblemente hidrógeno.
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, en el cual las definiciones
preferidas de R^{3} resultan de las definiciones de W, X, Y y Z,
en las cuales al menos una de las definiciones de W, X, Y y Z
representa una forma de realización preferida, tal como se ilustra
previamente. Preferiblemente todas las definiciones de W, X, Y y Z
representan cualquier forma de realización preferida. Lo que más se
prefiere es cuando R^{3} representa un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, en el cual todas las definiciones de
W, X, Y y Z representan la forma respectiva más preferida.
W es preferiblemente O, (alquileno de
C_{1}-C_{4})NH, NH(alquileno de
C_{1}-C_{4}), O(alquileno de
C_{1}-C_{4}), (alquileno de
C_{1}-C_{4})O o NH, más preferiblemente
O, CH_{2}NH, NHCH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O o NH, lo más
preferiblemente CH_{2}, O o NH.
X es preferiblemente CO o SO_{2}, lo más
preferiblemente CO. Y es preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
y lo más
preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
R_{10} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
de C_{1}-C_{4}, pudiendo los grupos alquilo
estar en la posición 2, 3, 5 ó 6, preferiblemente hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, que está en la
posición 2 y particularmente preferible hidrógeno.
R_{11} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
de C_{1}-C_{4}, pudiendo estar los grupos
alquilo en la posición 2, 3, 5 ó 6, preferiblemente hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, que está en la
posición 2 y particularmente preferible hidrógeno.
\newpage
Z es preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente Z es
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización Z es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Z es
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
de C_{1}-C_{4}, pudiendo estar el grupo alquilo
en posición 2, 3, 4 ó 6, preferiblemente hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4} que está en la posición 2
y particularmente preferible hidrógeno.
R_{13} es preferiblemente hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo, pudiendo
estar el grupo alquilo en la posición 2, 3, 4 ó 6, preferiblemente
hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} que
está en la posición 2 y particularmente preferible hidrógeno.
R^{14} es preferiblemente hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4}, aún más preferiblemente hidrógeno,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3} o
CH(CH_{3})_{2}, lo más preferiblemente
CH_{3}.
R^{15} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
de C_{1}-C_{4}, preferible hidrógeno, CH_{3},
CH_{2}CH_{3} o CH_{2}CH_{2}CH_{3}, lo más preferiblemente
hidrógeno o CH_{3}.
De allí resultan los siguientes grupos
particularmente preferidos para R^{3}:
Cada una de estas definiciones preferidas de una
variable puede combinarse con cualesquiera definiciones de las demás
variables.
También se prefieren particularmente los
siguientes compuestos:
4-(4-Metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-2-oxo-3-(2-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster,
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-cloro-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amid-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster]-dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-metil-2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-il]-éster-dihidrocloruro
4-(Piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)5-fluoro-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-ciano-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-bromo-2-metilbencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metil-2-oxo-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-ciano-2-oxo-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metil-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(3,4-dimetoxibenceno-sulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metoxi--2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(-1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-ciano-benceno
sulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol)-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-ciano-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-4-metilbenceno)-sulfonil-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(11-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-etoxi-2-oxo-3-(2-isopropoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosutfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il}-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(3-ciano-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-etil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-4-metilbencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Methi)-pipendin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-metil-2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
(4-Metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-2-oxo-3-(2-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-cloro-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]
amida dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster-dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-metil-2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metilfenil)2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
dihidrocloruro
4-(Piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi
bencenosulfonil)-5-fluoro-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-ciano-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-bromo-2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metil-2-oxo-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-ciano-2-oxo-3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amid
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metil-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(3,4-dimetoxibenceno-sulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-ciano-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi
bencenosulfonil)-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-ciano-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-Isopropoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-4-metilbenceno)-suffonil-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-{1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-isopropoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(3-ciano-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-etilbencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-4-metilbencenosulfonil)-5-metoxi
2-oxo-3-(2-propoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
dihidrocloruro
4-(11-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-metil-2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi
bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etilfenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-bencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-ciano-1-bencenosulfonil]-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-1-bencenosuffonil]-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-4-metil-1-bencenosulfonil]-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi-1-bencenosulfonil]-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi-1-bencenosulfonil]-5-cloro-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-4-metil-1-bencenosulfonil]-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4,6-trimetil-1-bencenosulfonil]-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dicloro-1-bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-triflúormetoxi-1-bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-1-bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]éster
1-(2,4-Dimetoxi-1-bencenosulfonil)-5-metoxi-3-(2-metoxifenil)-3{2[4-metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-1,3-dihidroindolon
dihidrocloruro
1-(2,4-Dimetoxi-1-bencenosulfonil-5-metoxi-3-(2-metoxifenil)-3{2[4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etoxi)-1,3-dihidroindolon
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi-1-bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metil-1-bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-[2-(2-metoxietil)
fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-4-metil-1-bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-[2-(2-metoxietil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi-1-bencenosulfonil]-5-metoxi-2-oxo-3-[2-(2-metoxietil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoximetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-metoxi-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amid-dihidrocloruro
4-(-1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-ciano-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi-1-bencenosulfonil)-5-ciano-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indo)-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dicloro-1-bencenosulfonil)-5-ciano-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-1-bencenosulfonil)-5-ciano-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4,6-trimetil-1-bencenosulfonil)-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amid-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-isopropil-1-bencenosufonil)-5-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-ciano-1-bencenosulfonil)-cloro-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-3-(2-etoxifenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-isopropoxifenil)-5-metoxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-metoxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-2,3-d-hidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-3-(2-etoxifenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-{5-metoxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-[2-(2-metoxietil)-fenil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-amid-dihidrocloruro
4-(-1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-metoxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-isopropoxifenil)-5-metoxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-metoxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoximetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoximetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)piperidin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-isopropoxifenil)-5-metoxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-3-(2-isopropoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-3-(2-etoxifenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-isopropoxifenil)-5-metoxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-3-(2-etoxifenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxibencenosulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-ciano-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-3-(2-etoxifenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoximetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi
bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-3-(2-etoxifenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-cloro-3-(2-etoxifenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-1-(toluol-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-1-(toluol-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-clorobencenosulfonil)-5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-ciano-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-(5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2-fluoro-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-1-[5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-5-ciano-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2-metoxi-4-metil-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]amida
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-acetilamino-bencenosulfonil)-5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-isopropil-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperazin-4-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-isopropil-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperazin-4-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
(-)-4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
(+)-4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxi
fenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
(-)-4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
(+)-4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-5-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[4-cloro-3-(2-metoxifenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[4-cloro-3-(2-metoxifenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperazin-4-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amid-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperazin-4-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amid-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperazin-4-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amid-dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida-dihidrocloruro
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[6-cloro-3-(2-metoxifenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(2,4-dimetoxi-bencenosutfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-Piperidin-4-il-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Etil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Propil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Isopropil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-14-metil-3-(2-etoxifenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-3-(2-etoxifenil)-1-(3,4-dibromo-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[4-metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[4-metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-metoxi-3-(2-etoxifenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-Piperazin-1-il-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amid-dihidrocloruro
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-metoxi
bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida-dihidrocloruro
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-diflúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-fluoro-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-diflúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
dihidrocloruro
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
4-(4-Proparg-3-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Alil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-isopropoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-isopropoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil)-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-isopropoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-flúor
bencenosulfonil)-3-(2-isopropoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-diflúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
3-(2-Etoxi-fenil)-1-bencenosulfonil-2-oxo-3-{2-oxo-2-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-ácido
carboxílico nitrilo
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-{2-oxo-2-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-ácido
carboxílico nitrilo
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-{2-oxo-2-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-ácido
carboxílico nitrilo
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(2-fluoro-bencenosulfonil)-2-oxo-3-{2-oxo-2-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-ácido
carboxílico nitrilo
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-{2-oxo-2-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-ácido
carboxílico nitrilo
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(2,4-diflúor-bencenosulfonil)-2-oxo-3-{2-oxo-2-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-ácido
carboxílico nitrilo
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-oxo-3-{2-oxo-2-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-ácido
carboxílico nitrilo
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-bencenosulfonil-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-y1]-amida
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-diflúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-diflúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(4-Propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ácido
carboxílico-[1-(4-metoxi-1-bencenosulfonil)-5-ciano-2-oxo-3-(2-etoxifenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-2-oxo-3-{2-oxo-2-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-ácido
carboxílico nitrilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Sus formas tautoméricas, enantioméricas y/o
diastereoméricas, así como formas de no sales y otras sales
fisiológicamente tolerables del compuesto o los compuestos de la
invención.
El compuesto o los compuestos de la invención
pueden estar presentes como racematos o como compuestos
enantioméricamente o diaestereoméricamente puros. Preferible, los
compuestos están presentes como compuestos puros en forma
enantiomérica o diaestereomérica.
Las sales tolerables fisiológicamente pueden
formarse, por ejemplo, con los siguientes aniones: cloruro, bromuro,
fosfato, carbonato, nitrato, percloroato, sulfato, citrato,
lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, benzoato,
ascorbato, cinnamato, glicolato, metansulfonato, formiato, malonato,
naftalin-2-sulfonato, tosilato,
salicilato y/o acetato. Otros ácidos adecuados se encuentran
listados, por ejemplo, en "Fortschritte der
Arzneimittelforschung" (Avances de la investigación de
medicamentos), 1966, Birkhäuser Editorial, V.10,
p.224-285.
En el contexto de la presente descripción, los
términos "alquilo" o "alquileno" siempre comprenden
"alquilo" o "alquileno" no ramificado o ramificado.
Alquilo de C_{1}-C_{4} es,
en el contexto de la descripción, preferiblemente metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo o
t-butilo.
En el contexto de la descripción alquileno de
C_{0} o (CH_{2})_{0} indica un enlace simple.
En el contexto de la descripción alquileno de
C_{1}-C_{4} es metileno, etileno o propileno
ramificado o sin ramificar o butileno.
Alquilo de C_{1}-C_{6}, en
el contexto de la descripción, es metilo, etilo o propilo ramificado
o sin ramificar, butilo, pentilo o hexilo, preferible alquilo de
C_{1}-C_{4}; es decir, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo o
t-butilo.
Alquileno de C_{1}-C_{6} es,
en el contexto de la descripción, metileno, etileno o propileno
ramificado o sin ramificar, butileno, pentileno o hexileno,
preferible alquileno de C_{1}-C_{4}; es decir,
metileno, etileno o propileno ramificado o sin ramificar o
butileno.
El símbolo 100 en las fórmulas
químicas de Y y Z muestra las posiciones de unión de Y con X y Z y
las posiciones de unión de Z con Y. En las fórmulas de Y, cada
posición de unión puede representar un enlace a
X o a Z.
X o a Z.
Los compuestos según la invención son efectivos
después de administración de diferentes maneras, particularmente de
forma oral.
Los compuestos según la invención muestran la
buena afinidad hacia los receptores de vasopresina, por ejemplo,
los receptores vasopresina del subtipo VIa y VIb. Debido a que los
diversos receptores de vasopresina imparten efectos muy diferentes
del vasopresina (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998,
7(5), 729-740; Serradeil-Le
Gal, C, et al.; Prog Brain Res. 2002;
139:197-210), es especialmente significativo obtener
efectos selectivamente, por ejemplo, sobre un receptor de
vasopresina, con el fin de lograr el efecto deseado sin causar
simultáneamente efectos colaterales significativos. Por ejemplo,
vasopresina produce efectos sobre el riñón y su función vía el
receptor V2, lo cual sería indeseable en el caso de un posible
tratamiento de enfermedades de CNS. En consecuencia, además de la
real afinidad en el receptor meta, la selectividad con respecto a
los otros receptores de vaso pressin es también particularmente
significativa. Los compuestos de la invención muestran la ventaja de
tener muy buenas afinidades con los receptores deseados, tales como
receptores de vasopresina VIb y VIa, mientras que, simultáneamente,
muestran una selectividad mejorada con respecto a los otros
receptores, tales como V2.
La presente invención también suministra la
aplicación de los compuestos según la invención para el tratamiento
y/o profilaxis de enfermedades en las que el progreso de la
enfermedad depende al menos parcialmente de vasopresina; es decir,
enfermedades que muestran un elevado nivel de vasopresina u
oxitocina, lo cual puede contribuir directa o indirectamente al
cuadro clínico.
Además, la presente invención suministra la
aplicación de compuestos según la invención para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades tales como diabetes insipidus, enuresis
nocturna, incontinencia y enfermedades en las que ocurren desórdenes
de coagulación y/o retrasos en la micción.
La presente invención suministra también la
aplicación de los compuestos según la invención para el producir un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las siguientes
enfermedades: hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia
cardiaca, infarto de miocardio, espasmo coronario, angina inestable,
PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty o angioplastia
coronaria transluminal percutánea), isquemias del corazón,
desórdenes del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de
la corteza renal, hiponatremia, hipocalemia, síndrome de
Schwartz-Bartter, desórdenes del tracto
gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, hepatocirrosis, úlcera
gástrica y péptica, tmesis, emesisi recurrente durante quimioterapia
y enfermedad de viaje.
Los compuestos según la presente invención
pueden usarse también para el tratamiento de diversas quejas
dependientes de vasopresina u oxitocina que tienen causas en el
sistema nervioso central o cambios en el eje de HPA (hipothalamic
pituitary adrenal axis), por ejemplo en caso de desórdenes afectivos
tales como desórdenes depresivos y desórdenes bipolares. Ejemplos
de este grupo son desórdenes ditímicos, fobias, desórdenes de
tensión post-traumática, desórdenes de ansiedad
general, desórdenes de pánico, depresiones de estación y desórdenes
del sueño.
Así mismo, los compuestos según la invención
pueden usarse para producir un medicamente para el tratamiento de
desórdenes de ansiedad y desórdenes de ansiedad relacionados con el
stress tales como, por ejemplo, desórdenes de ansiedad
generalizada, fobias, desórdenes de ansiedad
post-traumáticos, desórdenes de ansiedad de pánico,
desórdenes de ansiedad obsesivo compulsivos, desórdenes de ansiedad
relacionados con stress agudo y fobia social. Además, los
compuestos según la invención pueden usarse también en el
tratamiento de desórdenes en el desempeño de la memoria, enfermedad
de Alzheimer, sicosis, desórdenes sicóticos, desórdenes de sueño y/o
el síndrome de Cushing.
La presente invención se refiere también a las
composiciones farmacéuticas que contienen una dosis efectiva de un
compuesto según la invención de una sal farmacéuticamente compatible
del mismo y excipientes adecuados.
Estos excipientes se seleccionan según la forma
farmacéutica y la forma deseada de aplicación.
Los compuestos según la invención de la fórmula
general I o, opcionalmente, las sales adecuadas de estos compuestos,
pueden usarse para la producción de composiciones farmacéuticas
para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular,
intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasl, transdermal o rectal,
y puede administrarse a animales o humanos en formas estandarizadas
de administración, mezcladas con excipientes farmacéuticos
convencionales, para la profilaxis o tratamiento de los desórdenes
y enfermedades arriba mencionados.
Las formas unitarias adecuadas de administración
incluyen formas para administración oral, tales como tabletas,
cápsulas de gelatina, polvo, gránulos y soluciones o suspensiones
para ingestión oral, formas para administración sublingual, bucal,
intratraqueal o intranasal, aerosoles, implantes, formas de
administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y formas para
la administración rectal.
Para la administración tópica, los compuestos
según la invención pueden usarse en cremas, ungüentos o
lociones.
Con el fin de lograr el efecto profiláctico o
terapéutico deseado, la dosis del componente activo básico puede
variar entre 0.01 y 50 mg por kg de peso corporal y por día.
Cada dosis unitaria puede contener 0.05 hasta
5000 mg, preferiblemente 1 hasta 1000 mg, del componente activo en
combinación con un excipiente farmacéutico. La dosis unitaria puede
administrarse 1 a 5 veces por día, de modo que se administra una
dosis diaria de 0.5 hasta 25000 mg, preferiblemente 1 hasta 5000
mg.
Si se prepara una composición sólida en forma de
tabletas, el componente principal se mezcla con un excipiente
farmacéutico, tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de
magnesio, talcp, dióxido de silicio o similares.
Las tabletas pueden revestirse con sacarosa, un
derivado de celulosa u otra sustancia adecuada o tratada de otra
manera para obtener actividad sostenida o retrasada y con el fin de
obtener liberación continua de una cantidad predeterminada del
componente activo básico.
Una preparación en forma de cápsulas de gelatina
se obtiene mezclando el componente activo con un extendedor e
incorporando la mezcla resultantes a las cápsulas de gelatina suave
o dura.
Una preparación en la forma de un jarabe o
elíxires o para administración en la forma de gotas puede contener
componentes activos junto con un endulzante que es preferiblemente
libre de calorías, metilparabeno o propilparabeno en calidad de
antiséptico, un agente saborizante y una sustancia colorante
adecuada.
Los polvos capaces de dispersarse o gránulos
pueden contener los componentes activos, mezclados con agentes de
dispersión, agentes humectantes o agentes de suspensión, tales como
polivinilpirrolidonas, así como edulcorantes o correctores de
sabor.
Una administración rectal se logra por medio del
uso de supositorios que se preparan con agentes aglutinantes que se
licúan a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o
polietilenglicoles. La administración parenteral se efectúa
mediante el uso de suspensiones acuosas, soluciones salinas
isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen
agentes de dispersión y/o agentes humectantes bien tolerados
farmacológicamente, tales como propilenglicol o
polietilenglicol.
El componente activo básico puede formularse
también como microcápsulas o centrosomas, si es adecuado, con uno o
más excipientes o aditivos.
Además de los compuestos de la fórmula general
(I) o de sus sales farmacéuticamente bien toleradas, las
composiciones según la invención pueden contener otros componentes
básicos que pueden ser útiles para el tratamiento de los desórdenes
o las enfermedades ya mencionadas.
La presente invención se refiere de esta manera
además a composiciones farmacéuticas en las cuales están presentes
varios componentes activos básicos juntos, siendo al menos uno de
éstos un compuesto según la invención.
Los compuestos según la invención representan
antagonistas de los llamados receptores de la familia
vasopresina-oxitocina. Compuestos de este tipo
pueden examinarse en ensayos adecuados que determinan la afinidad
hacia un receptor, representando la constante de afinidad Ki una
medida de la potencia para enlazar al receptor de los compuestos,
representando un valor más pequeño una mayor potencia. Los
compuestos según la invención se ensayan, por ejemplo, para su
afinidad de receptor, de aquí en adelante
receptor-vasopresina-receptor
subtipo V1b.
Se disolvieron las sustancias en DMSO en una
concentración de 10^{-2} M y además se diluyó con DMSO a 10^{-3}
M hasta 10^{-9} M. Estas soluciones en DMSO se diluyeron 1:10 con
un búfer de prueba. En la tanda de prueba, la concentración de
sustancia se diluyó de nuevo 1:10.
El ensayo de enlazamientose realizó según el
método de Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J.
Farmacol. 125, 1463-1470 (1998)). En la tanda de
ensayo (0.250 ml) se incubaron membranas (50 \mug de proteína en
búfer de incubación (50 mM Tris, 10 mM MgCl_{2}, 0.1 % BSA
ajustados a un pH 7.4 con HCl)) de células-CHO con
receptores humanos V1a establemente expresados (clon V1a de
preparación 5.0, con inhibidores de proteasa, Roche complete Mini #
1836170) con 0,04 nM 125Yodo-AVP (NEX128) en búfer
de incubación (enlazamiento total) o adicionalmente con
concentraciones crecientes de la sustancia bajo prueba (experimentos
de desplazamiento). El enlazamiento no específico se determinó con
AVP de 10^{-6} M. Las determinaciones se realizaron tres
veces.
Después de la incubación, 60 minutos a
temperatura ambiente, el radioligando libre se filtró usando
filtración al vacío (Skatron cell harvester 7000) a través de
filtros de fibra de vidrio Wathman GF/B y los filtros se
transfirieron a contenedores de destellos o centelleo.
La medición de centelleo del líquido se hizo en
un dispositivo Tricarb Model 2000 o 2200CA (Packard). La conversión
de cpm medidos a dpm se llevó a cabo con la ayuda de series de
extinción estándar.
Los parámetros de enlazamiento se calcularon
usando una regresión no lineal en SAS. Los algoritmos del programa
funcionan de una manera análoga al program de evaluación LIGAND
(Munson PJ y Rodbard D, Analytical Biochem. 107,
220-239 (1980)).
Para los ejemplos según la invención se midieron
las afinidades al receptor de vasopresina humano V1b y se
determinaron constantes de afinidad en el ensayo de arriba. Los
ejemplos 1, 3, 4, 5, 8 y 13 mostraron valores Ki por debajo de 100
nM.
Las sustancias se disolvieron en DMSO en una
concentración de 10^{-2} M y se diluyeron con DMSO a 10^{-3} M
hasta 10^{-9} M. Estas soluciones de DMSO se diluyeron 1:10 con un
búfer de prueba. En la tanda de prueba, la concentración de
substancia se diluyó de nuevo 1:10.
El ensayo de enlazamiento se llevó a cabo de
acuerdo con el método de Tahara et al. (Tahara A et
al., Brit. J. Farmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
En la tanda de prueba (0.250 ml) se incubaron membranas (58 \mug
de proteína en búfer de incubación) de células
K1-CHO con receptores V1b humanos establemente
expresados (Preparación V1b-3H_{2}, con
inhibidores de proteasa, Roche complete Mini # 1836170) con 1,5 nM
3H-AVP
(8-Arg-Vasopresina, NET 800) en
búfer de incubación (50 mM Tris, 10 mM MgCl_{2}, 0.1 % BSA
ajustado a un pH 7.4 con HCl) (enlazamiento total) o adicionalmente
con concentraciones crecientes de la sustancia bajo prueba
(experimento de desplazamiento). El enlazamiento no específico se
determinó con AVP de 10^{-6} M. Las determinaciones se realizaron
tres veces.
Búfer de incubación. 50 mM Tris, 10 mM
MgCl_{2}, 0.1 % BSA ajustado a un pH 7.4 con HCl.
Después de la incubación, 60 minutos a
temperatura ambiente, se filtró el radioligando libre usando
filtración al vacío (Skatron cell harvester 7000) por filtros de
fibra de vidrio Wathman GF/B y los filtros se transfirieron a
envases de centelleo.
La medición de centelleo de líquido se efectuó
en un dispositivo Tricarb Model 2000 o 2200CA (Packard). La
conversión de los cpm medidos a dpm se realizó con ayuda de una
serie de extinción estándar.
Los parámetros de enlazamiento se calcularon
usando regresión no linear en SAS. Los algoritmos del programa
funcionan de una manera análoga al programa de evaluación LIGAND
(Munson PJ y Rodbard D, Analytical Biochem.
107,220-239 (1980)).
Para los ejemplos según la invención se midieron
las afinidades al receptor V1b de vasopresina humano y se
determinaron las constantes de afinidad en el ensayo de arriba. Los
ejemplos 2, 6, 10, 16, 17, 23, 24, 26 y 30 mostraron valores de Ki
por debajo de 100 nM.
La actividad funcional de las sustancias bajo
prueba se examinó en células CHO-K1 transfectadas de
una manera estable con el receptor humano VIb. Se sembraron 50.000
células en cada cavidad de una placa de microtitulación con 96
cavidades y se incubaron en un medio de cultivo por una noche a 37ºC
en una atmósfera saturada de vapor con 5% CO_{2}. El medio de
cultivo consistió en DMEM/Nut Mix F12 con Glutamax I (empresa
Invitrogen), 10% de suero fetal de ternero, 100 unidades/ml de
penicilina, 100 \mug/ml de estreptomizina y 800 \mug/ml de
geneticina. Al día siguiente se lavaron las céllulas con un medio de
cultivo y se cargaron con un colorante fluorescente para calcio
según la información del fabricante (Ca++-Plus-Assay
Kit, Molecular Devices). Las células se cargaron en la presencia de
probenecida (1% en volumen). Las sustancias bajo prueba se diluyeron
con medio de cultivo (concentración final 10^{-10} hasta
10^{-5}M) y se incubaron a temperatura ambiente por 15 minutos
con las células cargadas con el colorante. Después, se adicionó
Arg-vasopresina (10^{-8}M) y se determinó la
señal de máxima fluorescencia con un instrumento de medición
FLIPR-96 (Molecular Devices). Se prepararon curvas
de efecto de concentración con algoritmos de regresión no lineal
(GraphPad Prism 3.0). Se calcularon los valores Kb a partir de los
valores IC50 según Cheng y Prusoff (Kb=IC50/1+L/EC50).
En adelante se describen a manera de ejemplo
rutas sintéticas para la producción de los compuestos según la
invención.
La producción de oxindoles según la invención
puede realizarse de diversas maneras; esto se esboza en los
diagramas de síntesis 1-4. En estos diagramas de
síntesis las variables tienen el mismo significado que en la fórmula
general (I).
Esquema de síntesis
1
A partir de los compuestos A-H o
A-Br o A-Cl, los cuales se metalizan
de la manera usual tal como, por ejemplo, el compuesto de Grignard
(Mg) o compuesto organolitio, pueden obtenerse los
3-hidroxi-oxindoles III adicionando
isatina II. Los compuestos metalizados pueden obtenerse de la manera
habitual a partir de compuestos de halógeno o hidrocarburos. A
manera de ejemplo, en Houben-Weil, Methoden zur
Organischen Chemie (Métodos de química orgánica), V. 13,
1-2, Cap. Compuestos de Mg o Li, están contenidas
las instrucciones. Las isatinas II se encuentran disponibles
comercialmente o se produjeron usando métodos análogos a aquellos
descritos en la literatura (Advances in Heterociclic Chemistry,
A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18,
2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12,
273-324, 2001).
Los
3-hidroxi-oxindoles III pueden
convertirse en compuestos IV que llevan un grupo volátil LG en la
posición 3, pudiendo el grupo volátil LG ser grupos usuales de
salida tales como halogenuros, mesilatos o tosilatos. Entonces, por
ejemplo (LG = cloro), el producto intermedio IV puede producirse
tratando el alcohol III con cloruro de tionilo en presencia de una
base tal como la piridina, por ejemplo. De manera alterna, los
alcoholes III pueden obtenerse mediante conversión a mesilatos por
medio de cloruro de metano sulfonilo en presencia de una base tal
como la trietilamina, por ejemplo. Los compuestos IV se hacen
reaccionar a continuación con aminas NH_{2}R^{15} obteniéndose
las aminas análogas V. Por ejemplo, las reacciones de sustitución de
ese tipo de aminas en presencia de una base tal como
N,N-diisopropiletilamina puede dar lugar a los
3-amino-oxindoles V análogos. V
puede después dar lugar a DMF por un tratamiento con cloruros de
ácido sulfónico VI después de protonización con una base fuerte,
tal como ter.-butilato de potasio o hidruro de sodio, y puede
convertirse en el producto VII. De manera análoga, a partir de los
alcoholes III pueden obtenerse los derivados correspondientes VII
con Q = O.
Esquema de síntesis
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Para la producción de los compuestos XIII según
la invención se convierten primero los oxindoles IIIa con cloruros
de ácido sulfónico XI en condiciones ya descritas arriba. Los
cloruros de ácido sulfónico usados pueden adquirirse comercialmente
o pueden producirse de una manera análoga a los métodos conocidos
(véase, por ejemplo, J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)). Los compuestos
según la invención XIII se producen de diversas maneras, a partir
de los compuestos sulfonados XII: (i) reacción con cloruros de
carbamoilo Z-Y-CO-Cl
en presencia de una base, tal como la trietilamina;
(ii) Activación con feniléster de ácido
clorocarbónico en presencia de una base tal como la piridina y
seguida de una reacción con aminas
Z-Y-H, opcionalmente a temperatura
elevada. Las aminas Z-Y-H pueden
adquirirse comercialmente o pueden producirse mediante métodos
conocidos en la literatura.
La producción de los compuestos XXII según la
invención que llevan un átomo de nitrógeno funcionalizado en la
posición 3 (por ejemplo, amidas, sulfonamidas, carmatos y ureas) se
realiza de una manera análoga a la mostrada en el diagrama de
síntesis 2: los 3-amino-oxindoles
XII (Q = NR^{15}) se convierten en los compuestos XIII según la
invención por medio de una reacción con reactivos para la
preparación de derivados de grupos amino, tales como ácidos
carboxílicos, cloruros de ácidos carboxílicos, anhídridos de ácidos
carboxílicos, cloruros de ácido sulfónico, cloroformatos,
isocianatos o cloruros de carbamoilo, usándose métodos generalmente
usuales. (véase J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th
edition., Wiley, New York, p. 417-421; 499; 903).
Además, el grupo 3-amino en los compuestos XII (Q=
NH) pueden sustituirse mediante tratamiento con agentes de
alquilación tales como bromuros, yoduros o mesilatos de alquilo como
también mediante reacción con aldehídos o cetonas en presencia de
agentes reductores, tales como cianoborohidruro de sodio, en el
sentido de una aminación reductora (J. March, Advanced Organic
Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 411; 898).
De manera alternativa, los elementos
estructurales XII pueden producirse de acuerdo con el método de dos
etapas mostrado en el diagrama de síntesis 3.
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Esquema de síntesis
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Las isatinas sulfonadas XV se obtienen por medio
de la desprotonización de las isatinas II con una base fuerte tal
como hidruro de sodio o terc.-butanolato de potasio, seguida de un
tratamiento con cloruros de ácido sulfónico XI. Los compuestos XIIa
se obtienen en el segundo paso por la adición de compuestos
metalizados I al grupo 3-ceto de las
sulfonil-isatinas XV. Las instrucciones son análogas
a los métodos arriba descritos.
\newpage
Esquema de síntesis
4
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\vskip1.000000\baselineskip
En el diagrama de síntesis 4 se esbozan rutas
hacia compuestos en los que W puede variarse. Los alcoholes III se
hacen reaccionar con ésteres haloácidos, usándose preferiblemente
bromuros y cloruros aunque también pueden usarse mesilatos o
tosilatos análogos y compuestos similares en los que esté presente
un grupo de salida. Las reacciones pueden llevarse a cabo en
solventes polares, por ejemplo, tales como DMF o THF, con la adición
de sustancias básicas tales como, por ejemplo, NaH,
terc.-butanolato de potasio, etanolato de sodio, trialquilaminas o
carbonato de potasio, a temperatura ambiente o a temperatura
elevada, tal como la temperatura de ebullición del solvente. De
manera análoga se puede llevar a cabo la reacción de
indol-2-ona XXIII hacia XXIV. Las
indolonas XXIII pueden producirse sintéticamente, ya sea a partir
de alcoholes análogos III por reducción del grupo alcohol, por
ejemplo con trietilsilano o de una manera análoga a Mullock, E.B.
et al., J. Chem. Soc. C, 1970, 6, 829-833,
Ghosal, S. et al., Ind. J. Chem., 1969m 7,
1095-1097 y US 2,759,935. Los ésteres XXIV pueden
convertirse en ácidos carboxílicos análogos XXV con ácidos tales
como HCl y H_{2}SO_{4} o bases, como NaOH, KOH o LiOH, usándose
normalmente solventes tales como alcoholes o THF, con la adición de
ácidos o bases acuosos, a temperatura ambiente o a temperaturas de
25-70ºC. Estos ácidos XXV pueden convertirse en
derivados XXVI por medio de una reacción de los ácidos con, por
ejemplo aminas, usando condiciones de acoplamiento habituales, tal
como se cita en, por ejemplo R.C. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, Wiley 1999, Chap.9. La introducción del residuo de
ácido sulfónico B-SO_{2} se realiza de una manera
análoga a la descrita arriba. De manera alterna al diagrama 4, los
últimos cuatro pasos pueden realizarse también en el orden
inverso.
\vskip1.000000\baselineskip
40 g (1,65 Mol) de virutas de magnesio se
recubrieron con 100 ml Ether überschichtet, y después de la adición
de una pequeña cantidad de yodo se calentaron cuidadosamente hasta
que arrancó la reacción. A la solución en ebullición se adicionaron
a gotas 203 ml (1,65 Mol) de bromoanisol, disueltas en 450 ml de
éter de manera tan lenta para que la reacción procediera a
ebullición suave. A continuación, enfriando suavemente hasta 20ºC se
adicionaron a gotas 75 g (0,41 Mol) de
5-cloroisatina en 750 ml de tetrahidrofurano
anhidro. Después de esto se revolvió todo por 30 minutos más a
temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió a una
solución acuosa de NH_{4}Cl mientras se revolvía. Esta fase acuosa
se extrajo un número de veces con acetato de etilo y las fases
acuosas combinadas se lavaron cuatro veces, se secaron y se
concentraron al vacío. El residuo obtenido se cristalizó de
isopropanol, resultando 106 g del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
A 5 g (17,3 mMol) del producto intermedio 1a en
50 ml de dimetilformamida anhidra se adicionaron en forma de
porciones 2 g (18,1 mMol) terc.-butanolato de potasio y todo se
revolvió por cerca de 60 minutos. Luego 3,2 g (18,1 mMol) de
cloruro de benceno-ácido sulfónico se adicionaron rápidamente a
gotas a 0ºC. Esto se revolvió entonces por 2 horas a 0ºC y luego
por 16 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se
vertió después a 250 ml de agua helada/K_{2}CO_{3}, surgiendo
un sedimento que se disolvió en cloruro de metileno. Esta fase
orgánica se lavó con solución de NaCl, se secó y se concentró al
vacío. El residuo obtenido se cristalizó de etanol obteniéndose 2,8
g del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
3,3 g (7,7 mMol) del producto intermedio Ib y
4,65 g (46 mMol) de trietilamina se disolvieron en in 30 ml de
metilencloruro. A 0ºC 4,2 g (26,9 mMol) de feniléster de ácido
clorofórmico se adicionaron rápidamente a gotas. Se revolvió por 15
minutos más y luego la solución de reacción se vertió a una mezcla
al 5% de solución de carbonato de potasio y agua helada. La
solución acuosa se extrajo con cloruro de metilo tres veces. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de
carbonato de potasio y una solución de NaCl, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo obtenido se trató con
una pequeña cantidad de metanol por lo cual resultó un sólido que se
aisló y se secó. Se obtuvieron 3,2 g del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
0,15 g (0,27 mmol) del producto intermedio 1c y
204 mg (1,1 mmol) de
1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
se revolvieron por 16 horas a temperatura ambiente en 5 ml de
tetrahirofurano. A continuación el solvente se retiró al vacío. El
residuo se cristalizó a partir de 5 ml de metanol, obteniéndose 95
mg del producto.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 1.35(2H), 1.6(2H),
1.8(2H), 2.1(3H), 2.15(1H), 2.3(2H),
2.75(2H), 3.05(2H), 3.3(3H),
3.4-3.7 (1H), 6.9(1H), 7.1(1H),
7.15(1H), 7.35(1H), 7.45(1H), 7.65(2H),
7.7-7.9(3H) y 8.1 (2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
3.1 g (0.13 Mol) de virutas de magnesio se
recubrieron con 20 ml de éter y después de la adición de un poco de
yodo se calentó cuidadosamente hasta que la reacción arrancó. Ala
solución en ebullición se adicionaron 27,3 g (0,13 Mol)
2-propoxi-1-bromobenceno
a gotas tan lentamente que la reacción tenía lugar con una
ebullición suave. Luego, enfriando suavemente a 20ºC se adicionaron
por gotas 7,5 g (42 mMol) de 5-metoxiisatina en 150
ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de esto todo se revolvió por
30 minutos más a temperatura ambiente. La solución de reacción se
vertió a una solución acuosa de NH_{4}Cl. Esta fase acuosa se
extrajo varias veces con éster acético y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua cuatro veces, se secaron y se
concentraron al vacío. El residuo obtenido se cristalizó a partir de
un poco de éster acético, resultando 8,3 g del producto
intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
A 3 g (9,6 mMol) del producto intermedio 2a en
50 ml de piridina se agregaron a gotas rápidamente a 0ºC 1,26 ml
(10,1 mMol) de feniléster de ácido clorofórmico. Esto se revolvió
por 16 horas a temperatura ambiente. Luego todo se vertió a agua
helada y se extrajo con éter acético varias veces. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron varias veces más con agua, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El residuo
obtenido se trató con un poco de éter resultando un sólido que se
aisló y se secó. Se obtuvieron 3,4 g del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
3,3 g (7,6 mMol) del producto intermedio 2b y
5,6 g (30,5 mMol) de
1-metilpiperidin-4-il)-piperazina
se revolvieron por 16 horas a temperatura ambiente en 100 ml de
tetrahidrofurano. A continuación se retiró el solvente al vacío. El
residuo se repartió entre agua y éster acético. La fase de agua se
lavó dos veces con éster acético. Las fases de éster acético
combinadas se lavaron una vez más con agua, se secaron y se
concentraron al vacío. El residuo se revolvió éter, surgiendo un
sólido que se aisló. Se obtuvieron 2,9 g del producto
intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
A 200 mg (0,38 mMol) del producto intermedio 2c
en 5 ml de dimetilformamida anhidra se adicionaron a manera de
porciones 54 mg (0,48 mMol) terc.-butanolato de potasio y todo se
revolvió por cerca de 60 minutos. Después se adicionaron
rápidamente a gotas 113 mg (0,48 mMol) de cloruro de ácido
2,4-dimetoxibencenosulfónico a 0ºC. todo se
revolvió por 16 horas a temperatura ambiente. La solución de
reacción se vertió luego a NaOH de 1 M, resultando un precipitado
que se aisló. Este precipitado se disolvió en 1 ml de metanol y se
cargo con 1 ml de HCl etérico. Esta solución se mantuvo por una
noche a 0ºC resultando un precipitado que se aisló. Se obtuvieron
213 mg del producto como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 0.7(3H), 1.5(2H),
2.0(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.7(18H), 3.8(2H),
3.85(3H), 4.3(1H), 6.6(3H),
6.0-7.1(3H), 7.35(1H), 7.7(2H),
7.85(1H), y 10.4-10.8(N+H, breit)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A 100 g (0,345 Mol) del producto intermedio 1a,
56 ml (0,695 Mol) de piridina en 1 L de cloruro de metileno a 0ºC
se adicionaron lentamente a gotas 38 ml (0,518 Mol) de tionilcloruro
y luego se revolvió por cerca de 30 minutos más. Luego se vertió la
mezcla de reacción a agua helada y se separó la fase orgánica. Esta
fase orgánica se lavó además con agua, se secó y se concentró al
vacío. El residuo se trató varias veces con toluol y se retiró el
solvente orgánico respectivamente al vacío. Se obtuvieron 79 g del
producto crudo el cual se hizo reaccionar ulteriormente sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
10 g (32,45 mMol) del producto intermedio 2a se
suspendieron en 100 ml de cloruro de metileno. Después de la
adición de 100 ml de solución de amoniaco etanólica de 2 moles, se
revolvió la mezcla de reacción por 16 horas. Después todo se vertió
a agua helada y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se enfrió
formando un cristal blanco que se aisló. Se obtuvieron 5,7 g del
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,8 g (2,8 mMol) del producto intermedio 3b en
20 ml de piridina se adicionaron a 0ºC 0,38 ml (3,1 mMol) de etil
éster de ácido clorofórmico y luego todo se revolvió por 16 h a
temperatura ambiente. Luego la tanda se vertió a agua helada y se
extrajo con éster acético. La fase orgánica se lavó con agua, se
secó y se concentró al vacío. El residuo obtenido así se disolvió
en un poco de éter y resultó el producto mediante la adición
cuidadosa de n-pentano. Se obtuvieron 1,1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (2,4 mMol) del producto intermedio 3c y 1.8
g (9,8 mMol) de
1(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
se cocinaron en 35ml de tetrahidrofurano anhidro por 3 horas bajo
reflujo. Luego, el solvente se retiró al vacío. El residuo se
repartió entre agua y éster acético, se separó la fase orgánica, se
lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se trató
con éter/pentano después de lo cual resultó el producto en calidad
de un sólido. Se obtuvieron 0,76 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,21 g (0,42 mmol) del producto intermedio 3d
en 2 ml de dimetilformamida se adicionaron a 0ºC 0,052 mg (0,47
mMol) de terc.-butanolato de potasio. Todo se revolvió por 1 hora a
0ºC. Después se adicionaron 0,11 g (0,47 mMol) de cloruro de ácido
2,4-dimetoxibencenosulfónico. A continuación, la
mezcla de reacción se revolvió por 16 horas a temperatura ambiente.
La mezcla se vertió en una solución de carbonato de potasio al 5%,
después de lo cual se formó lentamente un precipitado. Este
precipitado se aisló se purificó cromatográficamente sobre gel de
sílice (fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 1/1). Se obtuvo
0,1 g del producto.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.0(2H),
2.3(2H), 2.7(3H), 2.8-3.1(4H),
3.1-3.3(1H),
3.25-3.7(2H),
3.3-3.6(9H), 3.7(3H), 3.85(3H),
3.9-4.1(1H), 6.7(2H), 6.95(1H),
7.05(1H), 7.3(1H), 7.35(3H), 7.7(1H),
7.9(2H) y 10.5(N+H, ancho) ppm.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a los métodos descritos en los ejemplos 1, 2, 3 y
192:
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.0(2H),
2.3(2H), 2.7(3H), 2.85-3.1(4H),
3.2-3.7(8H), 4.25(1H),
7.15(2H), 7.35(3H), 7.55(1H), 7.6(3H),
7.8(1H), 7.9(1H), 8.0(1H) y 10.5(N+H,
breit) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.05(1H),
1.4(1H), 1.65(1H), 1.8(1H), 2.1(3H),
2.2-2.5(8H), 2.65(1H), 3.0(1H),
3.5(2H), 4.1(1H), 7.1(2H), 7.35(3H),
7.45(1H), 7.55-7.7(3H),
7.8(1H), 7.9(1H) y 7.95(2H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.05(2H),
2.7(3H), 2.9-3.1(4H),
3.1-3.3(2H),
3.3-3.8(15H), 3.85(3H),
4.1-4.4(1H), 6.75(3H),
6.95(2H), 7.05(1H), 7.35(1H), 7.65(1H),
7.75(1H), 7.85(1H) y
10.5-11(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta =
1.2-1.7(4H),
1.9-2.2(2H), 2.3(3H),
2.6-2.8(5H), 3.0(2H),
3.2-3.8(6H), 4.2(1H), 7.1 (3H),
7.3(4H), 7.6(2H), 7.7(2H) y 7.9(2H)
ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 2.05(2H), 2.3(2H),
2.45(3H), 2.7(3H), 2.9-3.1(4H),
3.1-3.25(1H),
3.25-3.7(10H), 3.75(3H),
3.85(3H), 4.1-4.4(1H), 6.6(1H),
6.7(2H), 6.85(1H), 7.1(2H), 7.25(2H),
7.65(1H), 7.8(1H) y 10.5(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.4(2H),
1.7(2H), 2.25-2.4(3H),
2.55-2.7(2H),
3.05-3.2(4H),
3.25-3.4(2H),
3.45-3.6(8H), 3.65(3H),
3.85(3H), 6.55(1H), 6.65(1H), 6.7(1H),
6.9(1H), 6.95(1H), 7.05(1H), 7.35(1H),
7.65(1H), 7.7(1H) y 7.85(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta =
1.2-1.5(4H), 1.65(2H),
1.85(2H), 2.1(3H), 2,15(1H), 2,3(2H),
2.75(2H), 3.2(2H), 3.5(2H), 3,55(3H),
3,6(3H), 3,85(3H), 6,65(1H), 6,7(1H),
6.95(1H), 7,0(1H), 7,1(1H), 7.2(1H),
7.4(1H), 7.7(1H), 7.75(1H) y 7,85(1H)
ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.0(2H),
2.3(2H), 2.4(3H), 2.7(3H),
2.8-3.1(4H),
3.2-3.7(8H), 3.8(3H),
4.1-4.4(1H), 6.8(1H), 6.9(1H),
7.1(2H), 7.2-7.4(3H),
7.8-8.0(3H), 8.1(1H), 8.2(1H) y
10.5(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.0(2H),
2.3(2H), 2.5(6H), 2.7(3H),
2.9-3.1(4H),
3.1-3.25(1H),
3.25-3.7(6H), 3.75(3H),
3.8(1H), 4.1-4.4(1H), 6.7(1H),
6.9(1H), 7.15(2H), 7.25(1H),
7.1-7.3(3H), 7.95(1H) y
10.5(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.4(2H),
1.65(2H), 1.9(2H), 2.1.2.4(3H), 2.8(2H),
3.2(2H), 3.25-3.4(2H), 3.4(2H),
3.45-3.6(8H), 3.65(3H),
3.85(3H),6.6(1H), 6.65(2H), 6.9(1H),
6.95(1H), 7.05(1H),
7.2-7.4(6H), 7.6(1H), 7.65(1H)
y 7.85(1H) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 2.0(2H), 2.25(3H), 2.3(3H), 2.4(2H),
2.85(3H), 3.1 (2H), 3.25(3H),
3.25-3.5(5H),
3.55(2H),3.65(2H), 3.8(3H),
3.8-4.1(2H), 6.45(1H),
6.65(1H), 6.75(1H), 7.05(1H), 7.1(1H),
7.2-7.4(4H), 7.6(1H) y 7.95(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 1.9(2H), 2.3(3H), 2.4(2H), 2.8(3H),
3.1 (2H), 3.3(3H), 3.3-3.5(4H),
3.5-3.8(6H), 3.8(3H),
3.8-4.1(1H), 6.45(1H),
6.65(1h), 6.7(1H), 7.1(1H),
7.2-7.4(2H), 7.7(1H) y
7.9-8.0(3H) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 1.95(2H), 2.4(2H), 2.85(3H), 3.1(2H),
3.2-3.4(4H), 3.4(3H), 3.55(2H),
3.6(3H), 3.6-3.8(8H), 3.85(3H),
6.6(1H), 6.7(1H), 6.8-6.95(4H),
7.0(1H), 7.35(1H), 7.6(1H) y 8.0(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 1.9(2H), 2.1(3H), 2.4(2H), 2.8(3H),
3.1(2H), 3.25(2H), 3.35(2H), 3.4(3H),
3.5(2H), 3.7(3H), 3.75(1H), 3.8(3H),
3.9-4.1(2H), 6.65(1H), 6.7(1H),
6.95(1H), 7.0(1H), 7.1(1H), 7.2(1H),
7.4(1H), 7.6(1H), 7.8(1H) y 8.0(1H)
ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.1(3H),
1.2(3H), 2.05(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.1(4H),
3.2-4.0(15H),
4.1-4.4(1H), 6.4(1H), 6.5(1H),
6.65(1H), 6.85-7.0(1H), 7.1 (1H),
7.35(1H), 7.5(1H), 7.6(2H), 7.85(1H) y
10.5(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.1(3H),
1.2(3H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.1(4H),
3.1-3.7(8H), 3.7(1H), 3.75(1H),
3.8(3H), 4.1-4.4(1H), 6.45(1H),
6.9(1H), 6.95-7.15(4H),
7.35(1H), 7.5(1H), 7.75(1H), 7.8(2H) y
10.5(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.2(3H),
1.25(3H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.1(4H),
3.2-3.7(8H), 3.65(3H), 3.7(3H),
3.8(3H), 3.9(1H) 4.1-4.4(1H),
6.35(1H), 6.9(1H), 7.0(1H), 7.1(2H),
7.25(1H), 7.35(1H), 7.5(2H), 7.7(1H), y
10.4 (N+H ,ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.1(6H),
1.2(6H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.1(4H),
3.2-3.70(13H), 3.8(3H),
4.1-4.3(1H), 6.45(1H), 6.9(1H),
7.0(1H), 7.1(1H), 7.3-7.5(3H),
7.5(1H), 7.7-7.9(3H) y
10.6(N+H,ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.05(3H),
1.2(3H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.1(4H),
3.2-3.75(9H), 3.7(3H), 3.8(3H),
4.1-4.4(1H), 6.6(1H), 6.9(1H),
7.05(1H), 7.15(1H), 7.35(1H), 7.45(1H),
7.9(3H), 8.0(1H), 8,15(1H) y 10.5(N+H,
ancho) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 1.9(2H), 2.4(2H), 2.8(3H), 3.1(2H),
3.25(2H), 3.4(3H), 3.4-3.6(4H),
3.6(3H), 3.7(1H), 3.85(3H),
3.9-4.1 (2H), 6.65(1H), 6.7(1H),
6.9(1H), 7.1(3H), 7.4(2H), 7.7(1H),
7.8(1H) y 8.0(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 0.75(3H),
1.2(3H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.1(6H),
3.1-3.3(6H),
3.4-3.65(9H), 3.7(3H), 3.8(3H),
4.3(1H), 4.6(1H), 6.6(1H), 6.65(2H),
7.35(1H), 7.0(2H), 7.3(1H), 7.7(2H),
7.8(1H), 10.5-11 (N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 0.7(3H),
1.2(3H), 2.0(2H), 2.25(2H), 2.7(3H),
2.9-3.2(6H),
3.2-3.6(6H), 3.65(3H), 4.3(1H),
4.6(1H), 6.6(1H), 7.0(3H), 7.35(1H),
7.75(1H), 7.8-8.0(3H), 8.1 (1H),
8.2(1H), 10.5-11 (N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 0.7(3H),
1.2(3H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.4(3H),
2.7(3H), 2.8-3.0(4H),
3.0-3.3(4H),
3.3-3.6(9H), 3.7(3H), 4.3(1H),
4.5(1H), 6.55(1H). 6.9(1H), 7.0(4H),
7.35(1H). 7.7-7.8(3H),
10.5-11 (N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.1(3H),
1.2(3H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.4(3H),
2.7(3H), 2.9-4.1(4H),
3.1-3.3(2H),
3.3-3.9(12H),
4.1-4.3(1H), 6.5(1H), 6.95(1H),
7.0(1H), 7.05(1H),
7.3-7.45(3H), 7.5(1H), 7.6(1H),
7.7(1H), 8.05(1H), 10.5-11 (N+H),
ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 0.7(3H),
1.2(3H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.6(3H),
2.7(3H), 2.9-3.1(4H),
3.1-3.3(2H),
3.3-3.7(6H), 3.7(3H), 4.3(1H),
4.6(1H), 6.6(1H), 7.0(3H), 7.3(1H),
7.4(2H), 7.6(1H), 7.75(2H), 8.1(1H),
10.5-11 (N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.0(3H),
2.0(2H), 2.3(2H), 2.6(3H), 2.7(3H),
2.95(2H), 3.0-3.3(2H),
3.3-3.7(8H), 3.7(3H), 3.75(1H),
3.9(1H), 4.3(1H), 6.7(1H), 7.0(2H),
7.05(1H), 7.35(1H), 7.45(2H), 7.60(1H),
7.65(1H), 7.7(1H), 8.1 (1H),
10.3-10.8(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.05(3H),
2.0(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.25(6H),
3.3-3.7(9H), 3.7(3H), 3.75(1H),
3.85(3H), 3.9(1H), 4.3(1H),
6.6-6.7(3H), 6.95(2H),
7.05(1H), 7.35(1H), 7.7(2H), 7.75(1H) y
10.3-10.8(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 1.9(2H), 2.4(2H), 2.6(3H), 2.85(3H),
3.1(2H), 3.2-3.7(15H), 3.9(1H),
4.1(1H), 6.7(1H), 6.95(2H), 7.1(1H),
7.4(1H), 7.45(2H), 7.65(1H), 7.7(1H),
7.8(1H) y 8.2(1H) ppm.
^{1}H-NMR (D_{6}DMSO):
\delta = 1.1(3H), 2.1(2H), 2.3(2H),
2.7(3H), 2.8-3.1(4H),
3.1-3.3(2H), 3.33.65(6H),
3.65(3H), 3.8(1H), 3.9(1H), 4.3(1H),
6.65(1H), 6.95(2H), 7.05(1H), 7.35(1H),
7.75(1H), 7.8(1H), 7.85(1H), 8.25(1H),
8.3(1H), 8.35 (1H) y 1.0.5-11(N+H,
ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.0(3H),
1.2(3H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.9-3.1(4H),
3.1-3.3(2H),3.3-3.9(13H),
4.3(1H), 6.6(1H), 6.95(2H), 7.05(1H),
7.4(1 h), 7.5(2H), 7.7(1H), 7.8(1H),
7.9(2H) y 10.5-11 (N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 0.7(3H),
1.9(2H), 2.05(2H), 2.3(2H), 2.6(3H),
2.7(3H), 2.7-3.7(15H),
3.7-3.9(2H), 4.3(1H), 6.7(1H),
6.95(2H), 7.05(1H), 7.35(1H), 7.4(2H),
7.6(1H), 7.65(1H), 7.75(1H), 8.1(1), y
10.5-11(N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 0.7(3H),
1.5(2H), 2.0(2H), 2.3(2H), 2.4(3H),
2.7(3H), 2.9-3.7(19H), 3.8(1H),
4.3(1H), 6.6(1H), 6.7-7.1 (5H),
7.35(1H), 7.7(2H), 7.8(1H) y
10.5-11 (N+H, ancho) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.0(2H),
2.2-2.4(2H), 2.3(3H), 2.7(1H),
2.75(3H), 2.9-3.8(11H),
4.2(1H), 7.1 (2H), 7.15(1H),
7.3-7.5(4H), 7.6(2H), 7.75(2H)
y 8.0(2H) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 1.1(3H), 1.95(2H), 2.4(2H), 2.75(1H),
2.8-3.0(4H), 3.1(2H), 3.15(3H),
3.2-3.5(4H), 3.5-3.65 (4H),
3.65-3.75(8H), 3.8-4.1 (3H),
6.35(1H), 6.5(1H), 6.6(1H), 6.7(1H),
6.9(1H), 7.1(1H), 7.3(1H), 7.4(1H),
7.6(1H) y 7.9(1H) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O) \delta
= 1.9-2.1(2H). 2.4(2H),
2.9(3H), 3.1(2H), 3.2-3.6(11H),
3.65(3H), 3.7(3H), 3.8(3H), 3.9(3H),
3.9-4.2(3H), 6.65(1H), 6.7(1H),
6.75(1H), 6.95(1H), 7.0(2H), 7.3(1H),
7.6(1H) y 8.0(1H) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 1.9-2.1(2H),
2.4-2.6(2H), 2.7(3H), 2.9(3H),
3.1-3.3(2H), 3.3(1H),
3.3-3.6(7H),
3.6-3.75(4H), 3.8(3H), 3.9(3H),
3.9-4.2(2H), 6.9(1H), 7.0(1H),
7.1(2H), 7.45(1H), 7.5(2H), 7.7(1H),
7.8(1H) y 8.3 ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 1.95(2H), 2.4(2H), 2.85(3H), 3.1(2H),
3.2(3H), 3.2-3.6(7H), 3.65(3H),
3.7(2H), 3.75(3H), 3.8-4.2(2H),
6.75(1H), 6.8(1H), 6.95(2H), 7.3(1H),
7.6(2H), 7.75(2H) y 8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.3(3H), 1.5-1.7(2H),
1.7(2H), 1.9(2H), 2.2-2.35(4H),
2.4(2H), 2.5(2H), 2.8-3.05(4H),
3.55(2H), 3.8(1H), 4.0(1H), 6.8(1H),
6.95(1H), 7.0(1H),
7.25-7.35(2H), 7.7(1H),
7.75(2H), 7.9(1H) y 8.2(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.7(2H),
1.9(2H), 2.2-2.9(6H), 2.5(2H),
2.9(2H), 3.05(2H), 3.55(5H), 3.8(1H),
4.05(1H), 6.8(1H), 6.9-7.1 (4H),
7.25-7.35(2H), 7.5(1H),
7.65(1H), 7.95(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.7(2H),
1.9(2H), 2.2-2.6(11H), 2.9(2H),
3.1(2H), 3.6(5H), 3.8(1H), 4.05(1H),
6.7(1H), 6.8(1H), 6.85(1H), 6.95(2H),
7.3(2H), 7.65(1H), 7.95(1H) y 8.0(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.25(4H), 2.3(2H), 2.5(2H),
2.9(2H), 3.0(2H), 3.55(2H), 3.8(1H),
4.0(1H), 6.8(1H), 6.9(1H), 7.0(1H),
7.3(2H), 7.5(2H), 7.6(1H), 7.7(1H),
7.9(1H) y 8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.6(2H), 1.7(2H),
1.95(2H), 2.3(4H), 2.3(2H), 2.35(2H),
2.55(2H), 2.9(2H), 3.1(2H),
3.5-3.65(5H), 3.8(1H),
3.85(3H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.5(2H),
6.8(1H), 6.9-7.0(2H), 7.3(2H),
7.65(1H), 7.9(1H) y 8.05(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.05(2H),
2.3(2H), 2.65-2.8(3H),
2.9-3.7(18H), 3.9(3H), 4.3(1H),
6.7(2H), 7.0(1H), 7.1(1H), 7.1(1H),
7.4(1H), 7.45(1H), 7.8(1H), 7.9(1H),
10.6(N+-H) y 11.7(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.5(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.95(2H), 2.25(4H), 2.35(3H), 2.45(4H),
2.9(2H), 3.2(4H), 3.55(3H),
4.1-4.3(2H), 6.7(1H),
6.8-7.0(5H), 7.25(2H), 7.3(1H),
7.85(1H) y 8.0(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.15(3H), 1.6(2H), 1.7(2H),
1.9(2H), 2.2-2.3(7H), 2.4(2H),
2.5(2H), 2.7(6H), 2.9(2H), 3.1(1H),
3.35(1H), 3.55(1H), 3.6(1H), 3.85(1H),
4.05(1H), 6.8(1H), 6.9(2H), 7.0(2H),
7.2.-7.3(2H), 7.65(1H) y 7.95(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.2-2.4(4H),
2.4-2.6(3H), 2.9(2H), 3.1 (2H),
3.6(2H),3.75(3H), 3.8(1H), 4.05(1H),
6.55(1H), 6.75(1H), 6.85(1H), 7.0(1H),
7.3(1H), 7.35(1H), 7.45(1H), 7.65(1H),
7.9(1H) y 8.3(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.15(3H), 1.4-1.8(4H),
1.9(2H), 2.2-2.7(8H),
2.8-3.0(3H), 3.05(1H),
3.55(1H), 3.7(3H), 3.8(1H), 4.05(1H),
6.55(1H), 6.75(1H), 6.85(1H), 6.95(1H),
7.2-7.45(3H), 7.55(1H),
7.65(1H), 7.9(1H) y 8.3(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.4-1.8(4H),
1.9(2H), 2.2-2.6(8H), 2.9(2H),
3.05(2H), 3.5-3.7(4H),
3.75(3H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.55(1H),
6.75(1H), 6.8-7.1(4H),
7.25(1H), 7.5(1H), 7.7(1H), 7.9(1H) y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.5-1.8(4H),
1.9(2H), 2.2-2.4(6H), 2.5(2H),
2.9(2H), 3.0(2H), 3.55(2H), 3.7(3H),
3.75(1H), 4.0(1H), 6.5(1H), 6.75(1H),
6.8(1H), 7.0(1H), 7.25(1H), 7.45(1H),
7.6(1H), 7.7(1H), 7.85(1H) y 8.15(1H)
ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.1(2H),
2.3(2H), 2.7(3H), 2.8-3.3(6H),
3.3-3.7(8H),
3.7-4.0(12H), 4.2(1H), 6.5(1H),
6.8(2H), 6.95(1H),
7.1-7.15(2H), 7.35(1H),
7.7(1H), 7.75(1H), 7.95(1H), 10.6(N+-H)
y 11.8(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.5(2H),
2.1(2H), 2.8(3H), 2.9(1H),
3.25-3.8(22H), 3.9(3H),
4.3(1H), 6.5(1H), 6.75(2H), 6.95(1H),
7.05(1H), 7.15(1H), 7.35(1H), 7.75(1H),
7.8(1H) y 7.95(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 1.4(1H), 1.6(1H),
2.1(2H), 2.7(1H), 2.8(3H), 3.0(1H),
3.25-3.8(19H), 3.9(3H),
4.3(1H), 6.6(1H), 6.65(1H),
6.9-7.0(2H), 7.05(1H),
7.35(1H), 7.65(1H), 7.7(1H) y 7.9(1H)
ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.15(2H),
2.3(2H), 2.4(3H), 2.7(3H),
2.9-3.2(5H),
3.25-3.7(10H), 3.8(3H),
3.85(1H), 4.25(1H), 6.55(1H), 7.0(1H),
7.1(2H), 7.30-7.5(4H), 7.6(1H),
7.7(1H) y 8.05(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 2.1 (2H), 2.3(2H),
2.35(3H), 2.7(3H), 2.9-3.2(5H),
3.25-3.7(16H), 3.8(3H),
3.85(1H), 4.25(1H), 6.5(1H),
6.8-7.0(3H), 7.1 (2H), 7.35(1H),
7.4(1H), 7.65(1H), 7.75(1H), 10.6(N+-H)
y 11.8(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.1(2H),
2.3(2H), 2.7(3H), 2.8-3.2(5H),
3.25-3.7(16H), 3.75(3H),
3.8-3.9(4H), 4.25 (1H), 6.45(1H),
6.55(1H), 6.65(1H), 6.9(1H), 7.1(2H),
7.35(1H), 7.4(1H), 7.65(1H), 7.75(1H),
10.6(N+-H) y 11.8(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.6(2H), 1.75(2H), 1.95(2H),
2.2-2.3(4H),
2.35-2.6(4H), 2.9(2H),
3.25(2H), 3.4(6H), 3.55(2H), 3.85(3H),
4.7(1H), 5.0(1H), 6.35(1H), 6.55(2H),
7.05-7.15(1H), 7.35(1H),
7.4(1H), 7.65(1H), 7.9(1H) y 8.0(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.5-1.7(5H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.15-2.35(4H),
2.45(4H), 2.9(2H), 3.25(4H), 3.55(3H),
3.75(3H), 3.85(3H), 4.2(2H), 6.4(1H),
6.55(1H), 6.75-6.95(5H),
7.05(1H), 7.2(1H), 7.8(1H) y 8.1 (1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.25(3H),
2.0(2H), 2.3(2H), 2.75(3H),
2.75-3.0(4H), 3.15(2H),
3.3-3.6(4H),
3.65(3H),3.75-4.1(4H),
6.85(2H), 6.85-7.0(2H),
7.25-7.45(2H), 7.6(3H),
7.75(1H), 7.9(1H), 8.05(1H), 10.4(N+-H)
y 11.1(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2(3H), 1.4-2.1(6H),
2.3-2.7(8H), 2.9(2H), 3.15(2H),
3.6(2H), 3.75(1H), 4.0(1H), 6.8(1H),
7.0(1H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.5(2H),
7.6-7.75(3H) y 8.1(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.5-1.9(6H),
2.1(1H), 2.25-2.5(4H),
2.55(2H), 2.95-3.2(4H),
3.55(3H), 3.6(2H), 3.8(1H), 3.85(3H),
4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H),
7.0(1H), 7.25(2H), 7.65(2H), 8.05(1H) y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.5-1.9(6H),
2.1(1H), 2.25-2.5(4H),
2.55(2H), 2.95-3.2(4H),
3.55(3H), 3.6(2H), 3.8(1H), 3.85(3H),
4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H),
7.0(1H), 7.25(2H), 7.65(2H), 8.05(1H) y
8.15(1H) ppm.
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.2(3H),
2.1(2H), 2.3(2H), 2.7(3H), 2.9(4H),
3.2(2H), 3.3-3.7(8H),
3.8-4.0(5H), 4.05(2H),
6.65(2H), 6.9(1H), 7.0(1H), 7.2(1H),
7.25-7.4(3H), 7.7(1H), 7.9(2H),
10.5(N+-H) y 11.3(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.1(3H),
2.1(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.0(4H), 3.2(2H),
3.3-3.7(4H),
3.8-4.0(4H), 6.95(2H), 7.2(1H),
7.35(2H), 7.55(1H), 7.65(2H),
7.7-7.85(2H), 7.95(1H),
8.05(1H), 10.5(N+-H) y 11.3(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.2(3H),
2.05(2H), 2.3(6H), 2.6(3H),
2.85-3.05(4H), 3.2(2H),
3.4-3.7(4H), 3.95(2H),
4.05(2H), 6.85(2H), 7.0(1H), 7.1(3H),
7.3(1H), 7.35(1H), 7.45(1H), 7.75(1H),
7.95(1H), 10.5(N+-H) y 11.2(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.5(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.95(2H), 2.2-2.3(4H),
2.45(4H), 2.9(2H),
3.05-3.25(4H), 4.1(1H),
4.2(1H), 6.5(1H). 6.9(2H), 7.1(1H),
7.15(1H), 7.25-7.35(2H),
7.75(2H), 7.85(1H) y 8.2(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.5(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.95(2H), 2.2-2.35(4H),
2.45(4H), 2.9(2H), 3.25(4H), 3.6(3H),
4.1-4.25(2H),
6.75-6.85(2H), 6.9(3H),
7.1(1H), 7.25(2H), 7.35(1H), 7.55(2H),
7.9(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.65(2H), 1.75(2H),
2.05(2H), 2.2-2.7(8H),
2.95(2H), 3.1(2H), 3.6(5H),
3.75-3.9(4H), 4.05(1H),
6.4(1H), 6.55(1H), 6.7(1H), 6.8(1H),
6.9-7.1 (2H), 7.3(1H), 7.65(1H),
7.95(1H) y 8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
1.25(3H), 1.65(2H), 1.75(2H), 2.0(2H),
2.2-2.7(8H),
2.85-3.15(4H), 3.6(2H),
3.8(1H), 4.0(1H), 6.7(1H), 6.8(1H),
7.0(2H), 7.3(1H), 7.5(2H), 7.6(1H),
7.7(1H), 7.9(1H) y 8.15(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.4-1.9(6H),
2.2(2H), 2.25-2.7(6H),
2.9-3.2(4H), 3.6(2H), 3.8(1H),
3.85(3H), 4.0(1H), 6.8(1H), 6.95(2H),
7.05(1H), 7.3(1H), 7.35(1H), 7.65(1H),
7.7(1H) y 8.05(3H) ppm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.35(3H),
1.5-1.7(4H), 1.95(2H),
2.2-2.4(6H), 2.5(2H), 2.9(2H),
3.0(2H), 3.6(2H), 3.7(3H), 3.8(3H),
4.5(1H), 6.5(1H), 6.8(1H), 6.85(1H),
6.9-7.0(3H), 7.25(1H), 7.7(1H),
7.85(2H) y 8.05(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.8(3H), 1.5-1.85(6H),
1.9(2H), 2.2-2.3(4H), 2.35(2H),
2.5(2H), 2.9(2H), 3.05(2H), 3.6(2H),
3.65-3.75(4H), 3.85(3H),
3.9(1H), 6.55 (1H), 6.8(2H), 6.9(2H),
7.0(1H), 7.25(1H), 7.7(1H), 7.85(1H) y
8.15(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.5-1.75(5H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.2-2.35(4H), 2.4(4H),
2.9(2H), 3.15-3.3(4H),
3.85(3H), 4.15(1H), 4.2(1H), 6.65(1H),
6.85-7.05(5H),
7.2-7.3(3H), 7.8(1H) y 8.15(2H)
ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.05(2H),
2.3(2H), 2.7(3H), 2.85-3.2(5H),
3.25-3.7(16H), 3.75(3H),
3.85(1H), 4.25(1H), 6.5(1H), 6.9(1H),
7.25(1H), 7.4(1H), 7.75(2H), 7.9(1H),
10.S(N+-H) y 11.7(N+-H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.8(3H), 1.4-1.85(6H),
1.9(2H), 2.2-2.4(6H), 2.5(2H),
2.9(2H), 3.1(2H), 3.55(2H), 3.6(3H),
3.7(4H), 3.95(1H), 6.55(1H),
6.65-7.05(5H), 7.25(1H),
7.5(1H), 7.65(1H), 7.9(1H) y 8.1(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.4(3H),
1.5-1.8(4H), 1.95(2H),
2.2-2.45(6H), 2.5(2H), 2.9(2H),
3.05(2H), 3.45-3.65(5H),
3.7(3H), 4.5(1H). 6.5(1H), 6.8(1H),
6.85-6.95(3H), 7.0(1H),
7.25(1H), 7.5(1H), 7.7(1H), 7.9(1H) y
8.15 (1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.5-1.9(4H), 2.0(2H),
2.2-2.6(8H), 2.95(2H), 3.2(2H),
3.3-3.7(9H), 3.75(3H),
3.85(3H), 6.6(1H), 6.7(1H),
6.85-7.05(4H), 7.25(1H),
7.35(1H), 7.85(1H) y 8.20(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.4-1.8(6H), 1.9(2H),
2.2-2.3(4H), 2.35(1H), 2.4(2H),
2.55(1H), 2.9(2H), 3.15(2H), 3.4(3H),
3.55(2H), 4.75(1H), 5.0(1H), 6.55(1H),
7.05-7.15(2H),
7.3-7.55(4H),
7.6-7.7(2H), 7.95(1H) y
8.05(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(1H), 1.25(3H),
1.35-1.9(5H),
2.25-2.7(11H), 2.9(1H),
3.6(3H), 3.65(1H), 3.7(3H), 3.75(1H),
4.05(1H), 4.25(1H), 6.55(1H), 6.75(1H),
6.8-7.1 (4H), 7.3(1H), 7.5(1H),
7.7(1H), 7.9(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2(1H), 1.25(3H),
1.35-1.9(5H),
2.25-2.7(11H), 2.9(1H),
3.55(3H), 3.65-3.7(4H),
3.8(1H), 3.85(3H), 4.05(1H), 4.25(1H),
6.4(1H), 6.55(2H), 6.75(1H), 6.85(1H),
6.95(1H), 7.25(1H), 7.7(1H), 7.85(1H) y
8.05(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.35-1.9(6H),
2.25-2.7(11H), 2.9(1H),
3.6(1H), 3.7(3H), 3.8(1H), 3.85(3H),
4.0(1H), 4.25(1H), 6.5(1H), 6.75(1H),
6.8(1H), 6.95(2H), 7.0(1H), 7.25(1H),
7.7(1H), 7.85(1H) y 8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.85(3H), 1.1(1H),
1.25-1.9(11H),
2.2-2.7(11H), 2.85(1H),
3.5-3.65(4H), 3.7(3H), 4.2(1H),
4.5(1H), 6.5(1H), 6.75(1H),
6.8-7.1(5H), 7.25(1H), 7.7(1H),
7.9(1H) y 8.15(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.85(3H), 1.1-1.9(9H),
2.2-2.75(11H), 2.9(1H),
3.6(4H), 3.65-3.75(4H),
3.8(3H), 4.25(1H), 4.5(1H), 6.4(1H),
6.5(2H), 6.75(1H), 6.85(1H), 6.9(1H),
7.25(1H), 7.7(1H), 7.9(1H) y 8.1 (1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.35-2.0(6H),
2.2-2.75(10H), 2.9(1H),
3.6(1H), 3.75-3.9(4H), 4.0(1H),
4.25(1H), 6.8(1H), 6.95(3H), 7.0(1H),
7.3(2H), 7.7(1H), 7.85(1H) y 8.05(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.85(1H). 1.1-1.9(9H),
2.2-2.7(11H), 2.9(1H), 3.6(1H),
3.7(3H), 3.85(3H), 4.25(1H), 4.5(1H),
6.5(1H), 6.8(1H), 6.85(1H),
6.85-7.0(3H), 7.3(1H), 7.7(1H),
7.85(1H) y 8.05(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1 (1H), 1.25(3H),
1.35-1.9(5H),
2.2-2.7(11H), 2.9(1H),
3.5-3.7(4H), 3.8(1H), 4.05(1H),
4.25(1H), 6.8(1H), 6.9-7.1 (4H),
7.3(2H), 7.5(1H), 7.65(1H), 7.95(1H) y
8.15(1H) ppm.
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.85(3H), 1.0-1.9(6H),
2.25(3H), 2.25-2.7(8H),
2.9(1H), 3.55(3H), 3.65(1H),
3.75-3.85(4H), 4.05(1H),
4.2(1H), 6.4(1H), 6.5(1H), 6.75(1H),
6.9-7.1(2H), 7.3(2H), 7.7(1H),
7.9(1H) y 8.05(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.5-1.8(4H),
1.9(2H), 2.2-2.6(8H), 2.9(2H),
3.1(2H), 3.5-3.7(5H), 3.8(3H),
4.05(3H), 6.7(1H), 6.8(1H),
6.9-7.1(4H), 7.25(1H), 7.5(1H),
7.65(1H), 7.95(1H) y 8.150(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.0(3H),
2.05(2H), 2.3(2H), 2.7(3H),
2.8-3.9(17H), 4.3(1H),
6.95-7.05(2H), 7.1(2H),
7.25(1H), 7.35(1H), 7.75(2H), 7.95(2H),
10.5(NH+) y 11.6(NH+) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.3(3H), 1.5-1.8(4H),
1.9(2H), 2.2-2.6(8H),
2.8-3.05(4H), 3.55(2H),
3.8(1H), 4.05(3H), 6.7(1H), 6.8(1H),
7.05(2H), 7.3(1H), 7.7(1H), 7.8(2H),
7.9(1H) y 8.2(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.1(2H),
2.3(2H), 2.7(3H), 2.9(2H),
3.0-3.8(13H), 3.85(3H),
4.25(1H), 4.7(1H), 4.8(1H), 6.5(1H),
7.1(2H), 7.2(1H), 7.4(1H), 7.5(1H),
7.6(2H), 7.8-7.9(3H), 10.5(NH+)
y 11.7(NH+) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.6(2H), 1.7(2H), 1.9(2H),
2.5(4H), 2.4-2.6(4H), 2.9(2H),
3.25(2H), 3.4(3H), 3.5(3H), 3.6(2H),
4.3(1H), 5.0(1H), 6.55(1H), 6.85(1H),
7.0-7.2(3H), 7.35(1H),
7.45(1H), 7.55(1H), 7.65(1H), 7.95(1H) y
8.1 (1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.4-1.65(5H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.15-2.35(4H),
2.45(4H), 2.9(2H), 3.25(4H), 3.55(3H),
3.75(3H), 4.15(2H),
6.75-6.85(3H), 6.9(3H),
7.0(1H), 7.05(1H), 7.2(1H), 7.5(1H),
7.8(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.4-1.6(5H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.15-2.35(4H),
2.35-2.5(4H), 2.9(2H),
3.15-3.35(4H), 3.7(3H),
3.85(3H), 4.1-4.3(2H),
6.7-6.9(8H), 7.25(1H), 7.75(1H)
y 8.05(1H) ppm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.15(3H),
1.3-1.5(2H), 1.9-2.1 (2H),
2.5-2.7(2H), 2.8(3H),
3.2-3.8(9H),
3.8-4.1(7H), 6.95(2H),
7.15(2H), 7.25(1H), 7.3(2H), 7.4(1H),
7.7(1H), 7.75(1H) y 7.9(2H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 1.2(3H),
1.3-1.5(2H),
1.9-2.1(2H), 2.65(2H), 2.8(3H),
3.2-3.8(12H), 3.85(3H),
3.95(2H), 4.05(2H),
6.6-6.7(2H), 6.85(1H), 7.0(1H),
7.1(1H), 7.25-7.4(3H), 7.7(2H)
y 7.9(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2-1.4(2H), 1.55(3H),
1.75(2H), 2.2-2.8(14H),
3.55(3H), 3.75(2H), 4.2(2H),
6.8(1H),6.85(1H), 6.9-7.0(3H),
7.O5(1H), 7.25(2H), 7.3(1H), 7.55(1H),
7.9(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.95(2H), 2.2-2.45(6H),
2.55(2H), 2.65(3H), 2.9(2H), 3.05(1H),
3.15(1H), 3.55(2H), 3.85(1H), 4.05(1H),
6.8(1H), 7.0(1H), 7.3(1H), 7.35(1H),
7.45(1H), 7.65(1H), 8.05(1H) y 8.25(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
2.05(2H), 2.2-2.45(9H),
2.5(1H), 2.6(1H), 2.9-3.2(4H),
3.6(2H), 3.8(1H), 4.0(1H), 6.8(1H),
7.05(1H), 7.2-7.4(4H),
7.65(1H), 7.7(1H), 8.0(2H) y 8.05(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.2-2.3(4H), 2.35(2H),
2.5(1H), 2.6(1H), 2.8(2H),3.0(1H),
3.15(1H), 3.6(2H), 3.8(1H), 4.05(1H),
6.8(1H), 7.0(1H),
7.25-7.35(2H), 7.4(1H),
7.5(2H), 7.65(2H), 8.15(1H) y 8.4(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.2-2.3(4H), 2.35(2H),
2.55(2H), 2.9(2H), 3.1(2H),
3.5-3.7(5H), 3.8(4H), 4.05(1H),
6.8(1H), 6.85(1H), 7.0(1H), 7.1(1H),
7.25-7.35(2H),
7.6-7.75(3H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.6(2H), 1.7(2H),
1.95(2H), 2.2-2.4(6H),
2.45(1H), 2.6(1H), 2.7-3.1(4H),
3.5(1H), 3.6(1H), 3.8(1H), 4.05(1H),
6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(1H), 7.35(1H),
7.6-7.8(4H), 7.85(1H), 8.3(1H)
y 8.4(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.6(2H), 1.7(2H),
1.95(2H), 2.2-2.45(6H),
2.55(2H), 2.8-3.2(4H), 3.6(2H),
3.8(1H), 4.05 (1H), 6.8(1H), 6.95-7.1
(2H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.7(2H),
8.1(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.75(2H),
1.95(2H), 2.2-2.3(4H),
2.35(2H), 2.55(2H), 2.9(2H), 3.0(2H),
3.6(2H), 3.8(1H), 4.0(1H), 6.8(1H),
7.05(1H), 7.15(2H), 7.25(1H), 7.3(1H),
7.65(1H), 7.7(1H), 8.05(1H) y 8.15 (1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2-1.3(9H), 1.55(2H),
1.75(2H), 1.95(2H),
2.2-2.4(6H), 2.45(1H), 2.6(1H),
2.8-3.1(5H), 3.6(2H), 3.75(1H),
4.0(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H),
7.3-7.4(1H). 7.65(1H), 7.7(1H),
8.0(1H) y 8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.95(2H), 2.2-2.4(6H), 2.5(1H),
2.6(1H), 2.85-3.0(3H), 3.1(1H),
3.6(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.8(1H),
7.05(1H), 7.15(1H),
7.2-7.4(3H), 7.6(1H), 7.7(2H) y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.6(2H), 1.75(2H),
1.95(2H), 2.2-2.45(5H),
2.55(2H), 2.9(2H), 3.05(2H),
3.5-3.7(5H), 3.8(1H), 4.05(1H),
6.8(1H), 6.85(1H), 7.0(1H),
7.2-7.4(2H), 7.45(1H), 7.7(2H)
y 8.1 (2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.7(2H),
1.9(2H), 2.2-2.3(4H),
2.3-2.45(5H), 2.55(2H),
2.9(2H), 3.1(2H), 3.5-3.7(5H),
3.8(1H), 4.05(1H), 6.8(2H), 7.0(1H),
7.2-7.4(3H), 7.65(2H), 7.9(1H)
y 8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.7(2H),
1.9(2H), 2.2-2.3(4H),
2.3-2.45(5H), 2.55(2H),
2.9(2H), 3.1(2H), 3.5-3.7(5H),
3.8(1H), 4.05(1H), 6.7(1H), 6.8(1H),
6.85(1H), 7.0(1H), 7.3(2H), 7.65(2H),
8.0(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 0.95(3H), 1.85(2H), 2.3(2H), 2.8(3H),
3.05(2H), 3.1-3.55(9H),
3.6(2H), 3.7(1H), 3.8(1H), 6.85(1H),
6.95(1H), 7.25(1H), 7.45(1H), 7.5(3H),
7.6-7.7(2H) y
7.8-8.0(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.4-1.8(7H), 1.95(2H),
2.25(4H), 2.45(4H), 2.9(2H),
3.1-3.3(4H), 3.85(3H), 4.1(1H),
4.2(1H), 6.5(1H), 6.85-7.0(4H),
7.1(1H), 7.3(1H), 7.5(1H), 7.6(1H) y
7.95-8.1(3H) ppm.
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
= 0.75(3H), 1.95(2H), 2.4(2H), 2.85(3H),
3.05(2H), 3.2-3.4(4H), 3.4(3H),
3.5-3.9(9H), 6.95(2H),
7.1-7.2(2H),
7.3-7.4(2H), 7.6(1H),
7.7-7.8(2H), 7.8(1H) y 8.1(3H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.5-1.9(7H), 2.05(2H),
2.25-2.35(4H), 2.45(4H),
3.0(2H). 3.15-3.3(4H), 3.5(3H),
3.85(3H), 4.15(1H), 4.25(1H), 6.4(1H),
6.55(1H), 6.7(1H), 6.85(1H), 6.9(2H),
7.25(1H), 7.6(2H) y 8.2(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.6(2H), 2.0(2H),
2.15-2.25(4H),
2.25-2.4(5H), 2.5(2H),
2.9-3.1 (4H), 3.5(1H), 3.6(1H),
3.8(1H), 4.0(1H), 6.8(1H), 7.0(1H),
7.25(1H), 7.3(1H),
7.6-7.75(4H), 7.8 (1H) y 8.052(3H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.35(2H), 1.5-1.9(5H),
2.25-2.35(4H), 2.3(4H),
2.4-2.8(10H), 3.5(3H),
3.75-3.9(5H),
4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.55(1H),
6.7-7.0(3H), 7.05(1H),
7.25(1H), 7.9(2H) y 8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2-1.4(2H), 1.55(3H),
1.6-1.9(2H),
2.25-2.4(4H),
2.4-2.8(10H), 3.55(3H),
3.8(2H), 4.1-4.3(2H),
6.8-7.1(8H), 7.25(1H), 7.5(1H),
7.9(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.15(3H),
1.5(2H), 2.05(2H), 2.6(2H), 2.8(3H),
3.2-3.8(11H), 3.85(4H),
3.95(1H), 6.95(2H), 7.1(2H), 7.15(2H),
7.3(1H), 7.4(1H), 7.7(1H), 7.75(1H), y
7.95(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1-1.3(9H), 1.55(2H),
1.7(2H), 1.9(2H), 2.15-2.4(6H),
2.5(2H), 2.8(1H), 2.9(1H), 3.1(1H),
3.6(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.75(1H),
6.8(1H), 6.9(1H),
6.95-7.05(2H), 7.15(1H),
7.25(1H), 7.5(1H), 7.7(1H), 7.85(1H) y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25-1.45(2H),
1.45-1.7(5H), 1.75(2H),
2.25-2.75(12H), 3.55(3H),
3.75(2H), 4.15(1H), 4.25(1H), 6.65(1H),
6.85(1H), 6.9(1H), 6.95(1H); 7.05(1H),
7.25(1H), 7.55(1H), 7.6(2H), 8.1 (1H) y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.4-1.6(5H), 1.7(2H),
1.9(2H), 2.2-2.3(4H), 2.45(4H),
3.55(3H), 4.1-4.3(2H),
6.75-7.15(7H), 7.25(1H),
7.5(1H), 7.9(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.15(6H), 1.2(3H), 1.55(2H),
1.75(2H), 2.0(2H),
2.2-2.45(6H), 2.45(1H),
2.55(1H), 2.75(1H), 2.95(2H), 3.05(2H),
3.6(2H), 3.75(1H), 3.85(3H), 4.0(1H),
6.75(2H), 6.95(2H), 7.0(1H), 7.15(1H),
7.25(1H), 7.7(1H), 7.8(1H) y 8.1(2H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
1.2(3H), 1.35(2H), 1.55(2H), 1.75(2H),
2.2-2.8(12H), 3.5(3H),
3.75(2H), 3.85(3H), 4.15(1H), 4.2(1H),
6.4(1H), 6.55(1H), 6.7(1H), 6.85(1H),
6.9(1H), 6.95(1H), 7.25(1H), 7.6(2H) y
8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.2-2.45(6H),
2.55(2H), 2.9(2H), 3.1(2H),
3.55-3.7(5H), 3.8(1H), 4.1(1H),
6.8(1H), 6.95(1H), 7.0-7.1(3H),
7.3(1H), 7.6(1H), 7.7(2H) y 8.15(2H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.2-2.45(6H),
2.55(2H), 2.9(2H), 3.1(2H),
3.55-3.7(5H), 3.8(1H), 4.1(1H),
6.8(1H), 6.95(1H), 7.0-7.1(3H),
7.3(1H), 7.6(1H), 7.7(2H) y 8.15(2H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.2-2.45(6H),
2.55(2H), 2.95(2H), 3.1(2H),
3.5-3.7(5H), 3.8(1H), 3.85(3H),
4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H),
7.0(1H), 7.3(2H), 7.65(2H), 8.05(1H) y
8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.75(2H),
1.9(2H), 2.2-2.45(6H),
2.55(2H), 2.95(2H), 3.1(2H),
3.5-3.7(5H), 3.8(1H), 3.85(3H),
4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H),
7.0(1H), 7.3(2H), 7.65(2H), 8.05(1H) y
8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.35(2H), 1.5(3H), 1.85(2H),
2.25-2.8(14H), 3.7(2H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.5(1H), 6.9(2H),
7.05(1H), 7.3(1H),
7.45-7.7(5H), 8.05(1H) y
8.15(1H)ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.15(6H), 1.2(3H), 1.55(2H),
1.7(2H), 1.95(2H), 2.2-2.4(5H),
2.45(1H), 2.55(1H), 2.75(1H), 2.9(2H),
3.05(2H), 3.6(2H), 3.75(1H), 3.95(1H),
6.8(2H), 7.0(1H), 7.2(1H), 7.3(2H),
7.5(2H), 7.6(1H), 7.75(1H), 7.8(1H) y
8.15(2H)ppm.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1.43-1.94(7H),
2.24-2.66(7H),
2.86-3.30(3H), 3.60(3H),
3.68(3H), 3.84(1H), 6.40(1H), 6.52(1H),
6.78(1H), 6.93(1H), 7.00(1H),
7.33-7.20(m), 7.80(1H), 7.91 (1H),
8.06(1H).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1.43-2.01(5H),
2.26-2.56(6H), 2.63(1H),
3.10(2H), 3.25(1H),
3.50-3.65(4H), 3.73(1H),
3.84(3H), 6.76(1H),
6.91-7.07(4H),
7.22-7.37(m), 7.81 (2H), 8.08(2H).
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.3(3H),
1.45(2H), 2.05(2H), 2.6(2H), 2.85(3H),
3.2-3.9(15H),
3.9-4.2(4H), 6.8(2H), 7.0(3H),
7.15(1H), 7.2(1H), 7.3(1H), 7.6(1H),
7.7(2H) y 8.0(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.3(3H),
1.3-1.6(2H), 2.05(2H),
2.65(2H), 2.8(3H),
3.2-3.8(15H), 3.85(3H),
3.9-4.2(4H), 6.7(2H), 6.8(2H),
6.95(1H), 7.0(2H), 7.3(1H), 7.6(1H),
7.7(2H) y 7.9(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.2(3H),
1.35-1.6(2H),
1.9-2.1(2H), 2.6(2H), 2.8(3H),
3.2-3.8(12H),
3.8-4.1(7H),
6.8-6.95(3H), 6.95(1H),
7.15(2H), 7.2-7.3(2H), 7.6(1H),
7.7(1H) y 7.9(2H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.2(3H),
1.3-1.6(2H),
1.9-2.1(2H), 2.6(2H), 2.8(3H),
3.2-3.8(14H), 3.85(1H),
3.95(1H), 6.8(2H), 6.9(1H), 6.95(1H),
7.3(2H), 7.6-7.8(5H) y 8.0(2H)
ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 0.95(3H), 1.1 (6H),
1.4(2H), 1.65(2H), 2.0(2H),
2.15-2.35(4H), 2.4(2H),
2.55(2H), 2.85(2H), 2.95(1H), 3.15(1H),
3.4(1H), 3.45(3H), 3.65(1H), 3.7(1H),
3.85(3H), 3.9(1H), 6.6(1H), 6.65(1H),
6.85(1H), 6.95(1H), 7.05(1H), 7.25(1H),
7.3(1H), 7.65(1H), 7.7(1H) y 7.85(1H)
ppm.
4-Piperidin-4-il-piperazin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-éster-dihidrocloruro
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.0(3H),
1.9(2H), 2.25(2H),
2.8-3.7(15H), 3.75(1H),
3.85(3H), 3.95(1H), 4.3(1H),
6.6-6.7(2H), 7.0(1H), 7.1(2H),
7.35(1H), 7.65(1H), 7.8(1H), 7.85(1H),
7.95(2H), 9.0(NH+) y 11.8(NH+) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.35(2H), 1.5(3H), 1.55(2H),
1.75(2H), 2.3-2.5(4H),
2.5-2.8(8H), 3.7(2H), 3.85(3H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.5(1H),
6.8-7.0(4H), 7.05(1H),
7.25(1H), 7.45(1H), 7.6(1H) y
8.0-8.1(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(3H), 1.25(3H), 1.55(2H),
1.55(2H), 1.9(2H), 2.3(1H), 2.4(4H),
2.55(2H), 2.9-3.2(4H),
3.55(3H), 3.6(2H), 3.8(1H), 3.85(3H),
4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H),
7.00(1H), 7.2-7.4(2H),
7.65(2H), 8.05(1H), y 8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.25(3H),
1.4-1.6(4H), 1.7(2H), 1.9(2H),
2.25(3H), 2.35(2H), 2.55(2H), 2.95(2H),
3.15(2H), 3.55(3H), 3.6(2H), 3.8(1H),
3.85(3H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H),
6.8(1H), 7.00(1H), 7.2-7.4(2H),
7.6-7.75(2H), 8.05(1H), y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.45(6H), 1.6(2H),
1.9(2H), 2.3-2.8(8H).
3.1-3.3(2H),
3.4-3.8(7H), 3.8(1H), 3.85(3H),
4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H),
7.0(1H), 7.2-7.4(2H),
7.6-7.75(2H), 8.05(1H), y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.75(2H),
1.95(2H), 2.2-2.6(8H), 2.9(2H),
3.0(2H), 3.5 (1H), 3.65(1H), 3.8(1H), 4,0 (1H),
6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H),
7.6-7.8(3H), 7.85(1H), 8.0(1H)
y 8.3(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.55(2H), 1.7(2H),
1.9(2H), 2.2-2.3(4H), 2.4(2H),
2.5(2H), 2.9(2H), 3.1(2H), 3.6(4H),
3.7(3H), 3.75(1H), 3.8(3H), 4.05(1H),
6.4(1H), 6.5-6.6(2H), 6.75(1H),
6.8(1H), 6.95(1H), 7.25(1H), 7.65(1H),
7.85(1H), y 8.05(1H) ppm.
4-Piperazin-1-il-piperidin-1-ácido
carboxílico-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida-dihidrochloruro
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 1.25(3H),
1.45(2H), 2.0(2H), 2.65(2H),
3.2-3.8(13H), 3.8-4.1 (6H),
6.6-6.75(2H), 6.9(1H), 7.0(1H),
7.25-7.4(2H), 7.7(1H), 7.8(2H),
7.9(2H), 9.4(NH+), 9.6(NH+) y 11.9(NH+)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.2-1.4(5H), 1.5(3H),
1.75(2H), 2.4(1H),
2.5-2.8(12H), 3.5(3H),
3.75(2H), 3.85(3H), 4.15(1H), 4.2(1H),
6.4(1H), 6.55 (1H), 6.7(1H), 6.85(1H),
6.9(1H), 6.95(2H), 7.25(1H), 7.6(2H) y
8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 0.9(3H),
1.15(3H), 1.45(2H), 1.7(2H), 2.0(2H),
2.65(2H), 3.05(2H),
3.25-3.8(12H),
3.8-4.1(7H), 6.7(2H), 6.9(1H),
6.95(1H), 7.3(2H), 7.7(1H), 7.8(2H) y
7.9(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.35(2H),
1.45-1.55(5H), 1.75(2H),
2.3(3H), 2.4-2.8(10H), 3.7(2H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.45(1H), 6.9(2H),
7.1(1H), 7.3(1H), 7.5(3H),
7.55-7.7(2H), 8.0(1H) y 8.1(2H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.35(2H),
1.45-1.6(5H), 1.75(2H),
2.25-2.4(3H),
2.4-2.65(8H), 2.65(2H),
3.5(3H), 3.75(2H), 4.15(1H), 4.2(1H),
6.65(1H), 6.85(1H), 6.9(1H), 6.95(1H),
7.05(1H), 7.25(1H), 7.55(1H), 7.6(2H),
8.1(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.1(3H),
1.25(6H), 1.45(2H), 2.0(2H), 2.65(2H),
3.3-3.8(13H),
3.8-4.1(7H), 6.7(2H), 6.95(1H),
7.0(1H), 7.3(2H), 7.7(1H), 7.8(2H) y
7.9(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
0.9(3H), 1.1(1H), 1.25(3H), 1.35(1H),
1.4-1.65(4H), 1.7(1H),
1.85(1H), 2.25-2.75(10H),
2.95(1H), 3.55(1H), 3.8(1H), 4.05(1H),
4.2(1H), 6.8(1H), 6.9(1H), 7.0(2H),
7.25(1H), 7.3(1H), 7.7(2H) y
8.1-8.25(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
0.9(3H), 1.1-1.35(4H),
1.4-1.75(6H), 1.85(1H),
2.25-2.75(10H), 2.95(1H),
3.55(1H), 3.8(1H), 3.85(3H), 4.0(1H),
4.2(1H), 6.8(1H), 6.95(2H), 7.05(1H),
7.25(1H), 7.3(1H), 7.65(1H), 7.7(1H) y
8.05(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.1(1H), 1.3(3H),
1.35-1.75(4H),
1.75-1.95(1H),
2.25-2.75(12H), 2.9(1H),
3.55(1H), 3.8(1H), 4.0(1H), 4.2(1H),
6.8(1H), 7.0(1H), 7.15(1H),
7.2-7.4(3H), 7.6(1H), 7.7(2H) y
8.15(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.2(1H), 1.25(3H),
1.35-1.75(6H), 1.85(1H),
2.25-2.75(10H), 2.95(1H),
3.5(1H), 3.8(1H), 4.0(1H), 4.2(1H),
6.8(1H), 7.0(1H), 7.25(1H), 7.3(1H),
7.5(2H), 7.65(2H), 7.7(1H) y
8.05-8.2(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.35(2H),
1.45-1.6(5H), 1.75(2H),
2.3(2H), 2.35(1H),
2.4-2.8(10H), 3.7(2H),
3.85(3H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.5(1H),
6.85-7.0(4H), 7.1(1H), 7.3(1H),
7.5(1H), 7.6(1H), 8.05(1H) y 8.1(2H)
ppm.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.25(1H), 1.35(1H),
1.45-1.65(5H), 1.75(2H),
2.2-2.35(3H),
2.35-2.8(10H), 3.7(2H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.45(1H), 6.9(2H),
7.1(1H), 7.15(1H), 7.3(2H), 7.5(1H),
7.55-7.65(2H), 8.1(1H) y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.25(1H), 1.35(1H),
1.45-1.65(5H), 1.75(2H),
2.2-2.35(3H),
2.4-2.8(10H), 3.7(2H), 4.1(1H),
4.2(1H), 6.4(1H), 6.8-7.05(4H),
7.15(1H), 7.3(1H), 7.5(1H), 7.6(1H),
8.1(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.1(1H), 1.25(3H),
1.4-1.95(10H),
2.25-2.75(11H), 2.95(1H),
3.55(4H), 3.8(1H), 4.05(1H), 4.2(1H),
6.8(1H), 6.95(1H), 7.05(2H), 7.25(1H),
7.3(1H), 7.55(1H), 7.65(2H) y 8.1(2H)
ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 0.95(3H),
1.35(1H), 1.6(1H), 1.95(1H), 2.1(2H),
2.6(2H), 2.8(3H), 3.0(1H),
3.2-3.9(12H), 4.25(1H),
6.95(9H), 7.1(1H), 7.4(1H),
7.6-7.75(3H), 7.8(2H), 7.9(2H),
8.0(1H) y 8.05(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.2(3H),
1.35-1.7(2H),
1.85-2.2(2H), 2.6(1H), 2.8(3H),
3.0(1H), 3.2-3.8(11H),
3.95(1H), 4.25(1H), 7.0(1H), 7.1(1H),
7.3-7.5(2H),
7.5-7.7(2H), 7.8(1H), 7.95(2H)
y 8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.25(3H), 1.3-1.9(5H),
2.25-2.7(12H), 2.9(1H),
3.55(1H), 3.8(1H), 4.05(1H), 4.2(1H),
6.8 (1H), 7.05(1H), 7.15(1H),
7.2-7.4(3H), 7.6(1H), 7.7(2H) y
8.15(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.15-1.3(4H),
1.4-1.9(4H),
2.3-2.75(12H), 2.95(1H),
3.55(1H), 3.8(1H), 3.85(3H), 3.95(1H),
4.2(1H), 6.8(1H), 6.95(2H), 7.05(1H),
7.25(1H), 7.3(1H), 7.65(1H), 7.7(1H) y
8.05(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(1H), 1.25(3H),
1.3-1.9(4H),
2.25-3.2(12H), 2.95(1H),
3.5-3.65(4H), 3.8(1H),
4.05(1H), 4.2(1H), 6.8(1H), 6.9(1H),
7.0-7.1(2H), 7.3(1H), 7.55(1H),
7.65(2H) y 8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CF_{3}COOD):
\delta = 0.5(3H), 1.8(2H), 2.0(2H),
2.5(3H), 2.75(2H), 3.05(3H),
3.1-3.6(16H), 6.0(1H), 6.1(1H),
6.2(1H), 6.45(1H), 6.75(1H), 7.2(1H),
7.35(1H), 7.4(1H) y 7.5(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.3-1.5(2H), 1.5(3H),
1.7-1.85(2H), 2.25(1H),
2.5-2.8(10H), 3.3(2H), 3.5(3H),
3.8(2H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H),
6.4(1H), 6.55(1H), 6.7(1H), 6.85(1H),
6.9-7.0(2H), 7.3(1H), 7.6(2H) y
8.1 (2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(6H), 1.2(3H),
1.35-1.75(5H),
1.75-1.95(1H),
2.25-2.8(9H), 2.95(1H),
3.5(2H), 3.8(1H), 4.0(1H), 4.2(1H),
6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(1H), 7.35(1H),
7.5(1H), 7.6-7.7(3H) y
8.05-8.15(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(6H), 1.25(3H),
1.35-1.75(5H),
1.75-1.95(1H), 2.35(1H),
2.4-2.8(8H), 2.95(1H),
3.55(1H), 3.75(1H), 3.85(3H), 4.0(1H),
4.2(1H), 6.8(1H), 6.95(2H), 7.05(1H),
7.2(1H), 7.3(1H), 7.65(1H), 7.7(1H) y
8.05-8.15(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.3-1.5(2H),
1.5-1.7(5H),
1.7-1.85(2H),
2.3-2.8(9H), 3.05(2H), 3.5(3H),
3.75(2H), 3.85(3H),
4.1-4.3(2H),
5.1-5.3(2H), 5.9(1H), 6.4(1H),
6.55(1H), 6.7(1H), 6.85(1H), 6.9(1H),
6.95(1H), 7.25(1H), 7.6(2H) y 8.1 (2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(6H), 1.25(3H),
1.35-1.95(6H), 2.35(1H),
2.4-2.8(9H), 2.95(1H),
3.55(3H), 3.8(1H), 4.05(1H), 4.2(1H),
6.8(1H), 6.95(1H), 7.0-7.1 (2H),
7.25(1H), 7.3(1H), 7.55(1H), 7.7(2H) y
8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1 (3H), 1.35(2H), 1.5(3H),
1.75(2H), 2.25-2.8(13H),
3.8(2H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.45(1H),
6.9(2H), 7.1(2H), 7.3(1H), 7.5(3H).
7.55-7.7(2H), 8.0(1H) y
8.15(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(3H), 1.35(2H), 1.5(3H),
1.75(2H), 2.25-2.8(13H),
3.55(3H), 3.75(2H), 4.15(1H), 4.25(1H),
6.65(1H), 6.85(1H), 6.9(2H), 6.95(1H),
7.05(1H), 7.3(1H), 7.55(1H), 7.6(2H),
8.1(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1 (3H), 1.25(1H), 1.35(1H),
1.5(3H), 1.55(2H), 1.75(2H),
2.25-2.8(13H), 3.5(3H),
3.7(2H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.45(1H),
6.9(2H), 7.1(1H), 7.15(1H), 7.3(2H),
7.5(1H), 7.6(2H), 8.1(1H) y 8.15(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.25-1.4(5H),
1.45-1.65(5H), 1.75(2H),
2.25-2.8(13H), 3.5(3H),
3.7(2H), 3.9(3H); 4.75(1H), 6.4(1H),
6.55(1H), 6.65(1H), 6.85(1H), 6.9(1H),
7.0(1H), 7.25(1H), 7.6(1H), 7.65(1H) y
8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.25-1.4(5H),
1.45-1.65(5H), 1.75(2H),
2.25-2.8(13H), 3.5(3H),
3.75(2H), 4.75(1H), 6.65(1H), 6.85(1H),
6.9(2H), 7.0(1H), 7.05(1H), 7.25(1H),
7.55(1H), 7.6(1H), 7.65(1H), 8.1(1H) y
8.1(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.3(3H), 1.35(2H),
1.45(3H), 1.5(2H), 1.75(2H),
2.25-2.8(13H), 3.7(2H),
3.85(3H), 4.7(1H), 6.4(1H),
6.8-7.0(4H), 7.1(1H), 7.25(1H),
7.5(1H), 7.6(1H) y 8.0-8.1 (3H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.25-1.4(5H),
1.4-1.65(5H), 1.75(2H),
2.25-2.8(13H), 3.7(2H),
4.7(1H), 6.35(1H), 6.8(2H),
7.1-7.2(3H), 7.3(1H), 7.45(1H),
7.6(1H), 8.05(1H) y 8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(6H), 1.15-1.35(4H),
1.4-1.7(1H),
1.7-1.9(2H), 2.4(1H),
2.45-2.8(10H), 2.95(1H),
3.5(3H), 3.6(1H), 3.8(1H), 3.85(3H),
4.05(1H), 4.2(1H), 6.4(1H), 6.55(1H),
6.75(1H), 7.0(1H),
7.2-7.35(2H),
7.6-7.7(2H), 8.05(1H) y 8.1(1H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(6H), 1.25(3H),
1.4-1.95(4H), 2.35(1H),
2.4-2.9(10H), 2.95(1H),
3.5(1H), 3.8(1H), 4.0(1H), 4.2(1H),
6.8(1H), 6.9(1H), 7.0(2H), 7.25(1H),
7.3(1H), 7.7(2H) y 8.15(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
1.1(6H), 1.25(3H),
1.35-1.95(6H),
2.35-3.05(10H), 3.5(1H),
3.8(1H), 4.0(1H), 4.2(1H), 6.8(1H),
7.0(1H), 7.15(1H), 7.2-7.4(3H),
7.6(1H), 7.65(2H) y 8.15(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(6H), 1.25(3H),
1.35-1.95(4H), 2.35(1H),
2.4-2.8(10H), 2.95(1H),
3.5(1H), 3.8(1H), 4.0(1H), 4.2(1H),
6.8(1H), 7.05(1H),
7.15-7.4(4H),
7.6-7.75(2H) y
8.1-8.2(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.1-1.35(4H),
1.35-1.8(5H), 1.9(1H),
2.2-2.85(11H), 2.95(1H),
3.5(1H), 3.8(1H), 4.0(1H), 4.2(1H),
6.8(1H), 7.05(1H),
7.15-7.3(3H), 7.35(1H),
7.6-7.75(2H) y
8.0-8.15(3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.0-1.2(1H),
1.2-1.35(3H), 1.35(1H),
1.45-1.8(4H), 1.85(1H),
2.2(1H), 2.25-2.8(10H),
2.9(1H), 3.3(1H), 3.65(1H),
3.75-4.1(4H), 6.8(1H),
6.95(1H), 7.25(2H), 7.35(1H),
7.45-7.7(4H), 8.05(1H) y
8.15(2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.2(1H), 1.4(4H),
1.5-1.9(5H),
2.2-2.75(11H), 2.9(1H),
3.25(1H),
3.6(3H),3.75-3.85(2H),
3.9-4.05(2H), 4.15(1H),
6.75-6.95(3H), 7.05(1H),
7.15-7.3(3H),
7.5-7.65(2H). 8.1 (1H) y 8.15(1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A 73 g (0,25 Mol)
N-propilpiperazinadihidrobromuro en 1L de metanol se
adicionaron a 40ºC 42 g (0,50 Mol) de acetato de sodio en
porciones. Luego se enfrió a 0ºC y se agregaron sucesivamente 50 g
(0,25 Mol) de Boc-4-piperidona y en
porciones 16 g (0.25Mol) de cianoborhidruro de sodio. Se dejó todo
revolver por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se concentró al vacío y luego se dividió entre éster acético y NaOH
1M. La fase orgánica se separó y se lavó con NaOH de 1M, H_{2}O y
solución concentrada de NaCl, se lavó y se concentró al vacío. El
residuo se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice (fase
móvil: MeOH/CH_{2}Cl_{2} = 1/15). Se obtuvieron 43,6 g del
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
43,5 g (0,14 Mol) del producto intermedio 192a
se disolvieron en 500 ml de metanol y luego a 40ºC lentamente se
carga con 100ml de HCl de 5-6M isopropanólico,
estableciéndose de manera intermitente un fuerte desarrollo de gas
y cristalizándose el producto parcialmente. Después de 30 minutos
finalizó el desarrollo de gas. Después se adicionaron nuevamente 50
ml de HCl isopropanólico de 5-6 M y se dejó
revolviendo todo por 1 hora a 40ºC. Se dejó enfriar y se aisló el
producto resultado. Se obtuvieron 34 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
8,0 g (1,65 Mol) de virutas de magnesio se
recubrieron con 40 ml de éter y después de la adición de un poco de
yodo se calentó cuidadosamente hasta que arrancó la reacción. A la
reacción en ebullición se adicionaron por gotas 66,3 g (0,33 Mol)
de
2-bromo-1-etoxibenceno
disuelto en 200 ml de éter tan lento para que la reacción proceda
continuamente ebullendo suavemente. A continuación, enfriando a
20ºC, se adicionaron a gotas 30 g (0,11 Mol) de
5-yodoisatina en 800 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Luego todo se revolvió por 30 minutos más a temperatura ambiente.
La solución de reacción se vertió revolviendo a una solución acuosa
de NH_{4}Cl. Esta fase acuosa se extrajo varias veces con éster
acético y las fases acuosas combinadas se lavaron con agua cuatro
veces, se secaron y se concentraron al vacío, después de lo cual
resultó lentamente un cuerpo sólido que se aisló y se secó. Se
obtuvieron 33,6 g del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
37 g (94 mMol) del producto intermedio 192c y 11
g (94 mMol) de cianuro de cinc se pusieron en 300 ml de DMF y todo
se calentó a 90-95ºC rápidamente. Luego se
adicionaron 1,6 g (1,4 mMol) de Pd[Ph_{3}P]_{4} en
dos porciones en el transcurso de 20 minutos. Después de otros 30
minutos la mezcla de reacción se vertió a agua helada y se extrajo
con éster acético. La fase orgánica se aisló y se lavó con agua y
solución saturada de NaCl, se secó y se concentró al vacío. El
residuo se cristalizó a partir de u poco de éster acético y el
cristal se aisló. Se obtuvieron 24 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
10 g (34 mMol) del producto intermedio 192d y
5,6 ml (68 mMol) de piridina se disolvieron en 120 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Después, todo se enfrió a 0ºC y se adicionaron
goteando 3,7 ml (51 mMol) de SOCl_{2}. La mezcla de reacción se
revolvió por una hora más. Después se vertió todo a agua helada, se
separó la fase orgánica, se lavó varias veces con H_{2}O, se secó
y se concentró al vacío. El residuo obtenido se trató con
n-pentano y el cuerpo sólido aparecido se aisló,
después de lo cual se obtuvieron 9,9 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
3,8 g (96 mMol) NaH(60%) se pusieron
cuidadosamente en 200ml de DMF anhidro. A 10ºC se adicionaron
lentamente 12 ml (105 mMol) de dimetil éster de ácido malónico.
Todo se revolvió por 30 minutos más a temperatura ambiente. Después
se adicionaron 10 g (32 mMol) del producto intermedio 192e por
porciones y la mezcla de reacción se revolvió por 15 minutos más.
Esta mezcla se introdujo revolviendo cuidadosamente a HCl de 1M y a
continuación se enfrió todo, resultando un precipitado, que se
aisló y se recristalizó a partir de CH_{2}Cl_{2}/pentano. Se
obtuvieron 10,7 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
10,7 g (26 mMol) del producto intermedio 192f se
disolvieron en 10 ml de etanol. Se adicionaron 100 ml de soda
cáustica de 2M y se revolvió por 1 h a temperatura ambiente. La
tanda de reacción se vertió revolviendo a HCl de 1M resultando un
precipitado que se aisló y se secó. Este sólido se trasvasó a un
recipiente de 1 L y se calentó a 150ºC, por lo cual se hizo espuma
por desarrollo de gas. Después de la finalización de la reacción se
dejó enfriar. El residuo se trató con metanol y el precipitado
resultante se aisló. Se obtuvieron 6,4 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
A 5,9 g (16,8 mMol) del producto intermedio 192
g en 25 ml de etanol se adicionaron 36 ml de NaOH de 2M y todo se
revolvió por 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de
reacción se acidificó con 6 ml de ácido acético y se diluyó con
agua. Durante la noche resultó un sólido que se aisló y se secó. Se
obtuvieron 5,2 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,9 g (5,4 mMol) del producto intermedio 192b
en 25 ml de DMF anhidro se adicionaron cuidadosamente a 0ºC 1,8 g
(16,3 mMol) de t-BuOK. A continuación se adicionaron
sucesivamente 2 g (5,4 mMol) del producto intermedio 192h, 0,8 g
(5,4 mMol) de HOBT, 2,9 ml (20,9 mMol) de Et_{3}N y finalmente por
porciones 1,1 g (5,4 mMol) de EDAC. La mezcla de reacción se
revolvió luego a temperatura ambiente por 16 h. Esta mezcla se
revolvió con solución de K_{2}CO_{3} al 5%, resultando un
precipitado que se aisló y se secó. Se obtuvieron 2,6 g del
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,2 g (0,38 mmol) del producto intermedio 192i
en 4 ml de DMF se adicionaron a 0ºC 47 mg (0,42 mMol) de
t-BuOK. Todo se revolvió por 1 h a 0ºC. A
continuación se adicionaron a 0ºC 86 mg (0,42 mMol) de
4-metoxibencenosulfonilcloruro por porciones y todo
se revolvió por 16 h. La tanda de reacción se revolvió con NaOH 1 M
y el precipitado surgido se aisló. Este se recristalizó a partir de
metanol, resultando 0,15 g del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.0-1.2(1H),
1.2-1.3(3H), 1.35(1H),
1.45-1.75(4H), 1.85(1H),
2.25(1H), 2.3-2.8(10H),
2.9(1H), 3.3(1H), 3.65(1H),
3.75-3.95(5H), 4.0(1H),
6.8(1H), 6.9-7.0(3H), 7.25(2H),
7.35(1H), 7.55(1H) y
8.0-8.15(3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.15(1H),
1.25-1.4(4H),
1.4-1.75(4H), 1.8(1H),
2.1-2.8(11H), 2.9(1H), 3.3(1H),
3.65(1H), 3.8(1H), 3.85(1H), 3.95(1H),
4.0-4.15(2H), 6.8(1H),
6.95(1H), 7.15(1H),
7.2-7.4(3H), 7.6(2H), 8.15(1H)
y 8.2(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
0.9(3H), 1.2(1H), 1.3-1.45(4H),
1.45-1.9(5H),
2.2-2.8(11H), 2.9(1H),
3.25(1H), 3.55(1H),
3.75-3.9(5H), 3.95(1H),
4.05(1H), 4.15(1H), 6.4(1H), 6.55(1H),
6.85(1H), 6.9(1H), 7.2(1H), 7.25(1H),
7.55(2H) y 8.1(2H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
0.9(3H), 1.15(1H), 1.2-1.4(4H),
1.4-1.75(3H), 1.85(1H),
2.15-2.7(11H), 2.9(1H),
3.3(1H), 3.65(1H),
3.75-4.0(2H), 4.1(1H), 6.8(1H),
6.85(1H), 6.9-7.0(2H), 7.3(3H),
7.6(1H), 8.1(1H) y 8.2(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.0(1H), 1.15(1H),
1.25-1.8(4H), 1.85(1H),
2.15-2.8(11H), 2.95(1H),
3.3(1H), 3.6(1H), 3.7-3.95(3H),
4.0-4.15(1H), 6.8(1H),
6.95(1H), 7.3(3H), 7.45(2H), 7.55(1H) y
8.0-8.1(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
1.05(6H), 1.3(2H), 1.5(3H), 1.75(2H),
2.3(1H), 2.5-2.8(11H), 3.7(2H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.45(1H), 6.9(2H),
7.05(1H), 7.3(1H), 7.5(3H),
7.55-7.65(2H), 8.05(1H) y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.05(6H), 1.35(3H), 1.55(3H),
1.75(2H), 2.3(1H),
2.45-2.8(11H), 3.5(3H),
3.75(2H), 4.15(1H), 4.25(1H), 6.7(1H),
6.85(1H), 6.9(2H), 6.95(1H), 7.05(1H),
7.25(1H), 7.55(1H), 7.6(2H), 8.1(1H) y
8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d =
1.05(6H), 1.35(3H), 1.5(3H), 1.75(2H),
2.3(1H), 2.5-2.8(11H), 3.7(2H),
3.85(3H), 4.0(1H), 4.2(1H), 6.5(1H),
6.85-7.0(4H), 7.05(1H),
7.3(1H), 7.5(1H), 7.55(1H) y
7.95-8.1(3H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.05(6H), 1.25(1H), 1.35(1H),
1.5(3H), 1.75(2H), 2.3(1H),
2.45-2.8(11H), 3.7(2H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.45(1H), 6.9(2H),
7.1(1H), 7.15(1H), 7.3(2H), 7.5(1H),
7.6(2H), 8.1(1H) y 8.15(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.05(6H),
1.25(1H), 1.35(1H), 1.45(3H), 1.75(2H),
2.3(1h), 2.5-2.8(11H), 3.7(2H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.4(1H),
6.8-7.05(4H), 7.15(1H),
7.3(1H), 7.5(1H), 7.6(1H), 8.1(1H) y
8.2(1H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): d = 0.95(3H), 1.1(3H),
1.15(2H), 1.6(2H),
2.2-2.7(12H), 3.75(2H),
3.85(3H), 3.9(2H), 6.9-7.0(2H),
7.1(2H), 7.3(1H), 7.5(1H), 7.55(1H),
7.6(1H), 7.8(1H), 7.85(1H) y 7.95(2H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(3H), 1.25(1H), 1.35(1H),
1.45(3H), 1.75(2H)
2.25-2.8(12H), 3.7(2H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.4(1H),
6.8-7.05(4H), 7.15(1H),
7.35(1H), 7.5(1H), 7.6(1H), 8.1 (1H) y
8.2(1H) ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1.1(3H), 1.3(2H), 1.5(3H),
1.8(2H), 2.2-2.8(13H), 3.7(2H),
4.1(1H), 4.2(1H), 6.4(1H), 6.9(2H),
7.05-7.25(3H), 7.3(1H),
7.45(1H), 7.6(1H), 8.05(1H) y 8.15(2H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.3(2H),
1.4-1.6(5H), 1.75(2H),
2.2-2.8(13H), 3.7(2H), 4.1(1H),
4.2(1H), 6.4(1H), 6.9(2H),
7.05-7.2(3H), 7.3(1H),
7.45(1H), 7.6(1H), 8.0(1H) y 8.15(2H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):d =
1.25(3H), 1.6-1.9(4H), 2.1(2H),
2.25-2.45(4H), 2.5(1H),
2.6(1H), 2.9-3.2(4H), 3.6(2H),
3.8(1H), 3.85(3H), 4.0(1H), 6.8(1H),
6.95(2H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H),
7.65(1H), 7.7(1H) y 8.05(2H) ppm.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1.05(6H),
1.35(2H), 1.5(3H), 1.75(2H), 2.3(1H),
2.5-2.8(11H), 3.7(2H), 4.1(1H),
4.2(1H), 6.45(1H), 6.9(2H),
7.1-7.25(3H), 7.3(1H),
7.45(1H), 7.6(1H), 8.05(1H) y 8.15(2H)
ppm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0.9(3H), 1.1(1H), 1.15(1H),
1.25-1.4(4H),
1.45-1.6(2H), 1.7(1H),
1.85(1H), 2.15-2.7(12H),
2.95(1H), 3.3(1H), 3.65(1H),
3.75-3.95(3H), 4.05(1H),
6.8(1H), 6.95(1H), 7.15(2H),
7.25-7.4(3H), 7.55(1H),
8.05(1H) y 8.15(2H) ppm.
Claims (19)
1. Compuesto o compuestos de la fórmula general
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
A es arilo de C_{6-10}, que
puede estar sustituido máximo con cuatro radicales R^{4} que se
seleccionan independientemente unos de otros del grupo consistente
en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor,
(CH_{2})_{0-2}-CN,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), CON(alquilo de
C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCHO, NHCONH_{2},
N(alquileno de
C_{0}-C_{4})CONH_{2},
N(alquileno de
C_{0}-C_{4})CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCOCH_{3}, NO_{2},
(CH_{2})_{0-2}-OH,
O-alquilo de C_{1}-C_{6},
(CH_{2})_{0-2}-O-alquilo de C_{1}-C_{4}, O-alquileno de C_{0}-C_{4}-fenilo, fenilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6} y alquinilo de C_{2}-C_{6},
(CH_{2})_{0-2}-O-alquilo de C_{1}-C_{4}, O-alquileno de C_{0}-C_{4}-fenilo, fenilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6} y alquinilo de C_{2}-C_{6},
B es un mono- o biciclo de
C_{6-10} aromático o semiaromático que puede estar
sustituido con los radicales R^{6}, R^{7}, R^{8} y/o R^{9},
seleccionando independientemente unos de otros a R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} del grupo consistente de hidrógeno, cloro, bromo,
yodo, flúor,
(CH_{2})_{0-2}-CN,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), CON(alquilo de
C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCHO, N(alquileno de
C_{0-4})CONH(alquilo de
C_{1}-C_{4}), NHCOCH_{3}, NO_{2}, OH,
O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-3}-CH_{3},
O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, fenilo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, OH, O-(alquilo de
C_{1}-C_{4}), N(alquilo de
C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), CN, CONH_{2}, OCF_{3},
CF_{3}, Br, F, Cl, I, NO_{2}, NHCHO, NHCO(alquilo de
C_{1}-C_{4}) o NHCONH_{2},
R^{2} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, O-(alquil de
C_{1}-C_{4}), Cl o F,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, siendo W alquileno de
C_{1}-C_{4}, (alquileno de
C_{0}-C_{4})-O-(alquileno de
C_{0}-C_{4}) o (alquileno de
C_{0}-C_{4})-NR^{15}-(alquileno
de C_{0}-C_{4}), donde
R^{15} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4},
X es CO, SO_{2}, (C=NH) o
(C=N-CN) y
Y es un radical seleccionado del grupo
consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la cual Y puede estar sustituido
adicionalmente por R^{10} y/o R^{11}, y
R^{10} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, OH, O-alquilo de
C_{1}-C_{4}, O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, NH_{2},
NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) o
N(alquilo de C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
R^{11} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, OH, O-alquilo de
C_{1}-C_{4}, O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, NH_{2},
NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) o
N(alquilo de C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}), y
\newpage
Z es un radical seleccionado del grupo
consistente en
pudiendo Z estar adicionalmente
sustituido por R^{12} y/o R^{13},
y
R^{12} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, OH, O-alquilo de
C_{1}-C_{4}, O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, NH_{2},
NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) o
N(alquilo de C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
R_{13} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, OH, O(alquilo de
C_{1}-C_{4}), O-alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo,
NH_{2}, NH(alquilo de
C_{1}-C_{4}) o N(alquilo de
C_{1}-C_{4})(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6} o alquileno de
C_{0}-C_{4}-fenilo, y
Sus formas tautoméricas, enantioméricas y/o
diastereoméricas, así como las sales fisiológicamente tolerables del
compuesto o de los compuestos previamente nombrados.
2. Compuesto o compuestos según la
reivindicación 1, en la cual A es un anillo fenilo que puede estar
sustituido máximo con cuatro radicales R^{4} y B es un anillo de
fenilo que puede estar substituido con los radicales R^{6},
R^{7}, R^{8} y/o R^{9}, debiendo tener los radicales R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} los significados nombrados en la
reivindicación 1, y sus formas tautoméricas, enantioméricas y/o
diaestereoméricas, así como las sales fisiológicamente tolerables
del compuesto o compuesto previamente nombrados.
3. Compuesto o compuestos según la
reivindicación 1, en la cual A es un anillo fenilo que puede estar
substituido con máximo dos radicales R^{4} que se seleccionan
independientemente uno de otro del grupo consistente en hidrógeno,
cloro, O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y d-alquilo de C_{1}-C_{6},
B es un anillo fenilo que puede estar
substituido con los radicales R^{6}, R^{7}, R^{8} y/o R^{9},
seleccionando R6, R7, R8 y R9 independientemente unos de otros del
grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro,
O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, CN, F, Cl, alquilo de
C_{1-4}, OH o O-(alquilo de
C_{1-4}),
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, siendo
W O, CH_{2}NH, NHCH_{2}, OCH_{2},
CH_{2}O o NH,
X es CO,
Y es un radical seleccionado del grupo
consistente en
Z es un radical seleccionado del grupo
consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
pudiendo Z sustituirse
adicionalmente por R^{12} y/o R^{13},
y
R^{12} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R^{13} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4} y
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4},
y sus formas tautoméricas, enantioméricas y/o
diaestereoméricas así como las sales fisiológicamente tolerables del
compuesto o de los compuestos previamente mencionados.
4. Compuesto o compuestos según la
reivindicación 1, en los cuales A es un anillo fenilo que puede
estar substituido máximo con dos radicales R^{4} que se
seleccionan independientemente uno de otro del grupo consistente en
hidrógeno, cloro, O-alquilo de
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3}
y alquilo de C_{1}-C_{6}, B es un anillo de
fenilo que puede estar substituido con los radicales R^{6} y/o
R^{7} seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente uno de
otro del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro,
O-alquilo de C_{1}-C_{4} y
alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, F, Cl, CH_{3}, CN,
CH_{2}CH_{3}, OCH_{3} o OCH_{2}CH_{3},
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z, en el cual
W es O, CH_{2} o NH,
X es CO,
Y es un radical seleccionado del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
Z es un radical seleccionado del grupo
En el cual Z puede estar substituido por
R^{12} y/o R^{13}, siendo
R^{12} hidrógeno o alquilo de alquilo de
C_{1}-C_{4},
R^{13} hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4} y
R^{14} hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4},
y sus formas tautoméricas, enantioméricas y/o
diaestereoméricas así como las sales fisiologicamente tolerables del
compuesto o de los compuestos nombrados previamente.
\newpage
5. Compuesto o compuestos según la
reivindicación 1, en los cuales
A es un anillo fenilo que puede estar sustituido
máximo con dos radicales R4 que se seleccionan independientemente
uno de otro del grupo consistente en hidrógeno, cloro,
O-alquilo de C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{0-2}-O-(CH_{2})_{0-2}-CH_{3},
y alquilo de C_{1}-C_{6},
B es un anillo fenilo que puede estar
substituido con los radicales R^{6} y/o R^{7} y R^{6} y
R^{7} se seleccionan independientemente uno de otro del grupo
consistente en hidrógeno, flúor, cloro, O-alquilo de
C_{1}-C_{4}, y alquilo de
C_{1}-C_{6},
R^{1} es Cl, CH_{3}, CN, CH_{2}CH_{3} o
OCH_{3},
R_{2} es hidrógeno,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z en el cual
W es CH_{2}, O o NH,
X es CO,
Y es un radical
\vskip1.000000\baselineskip
Z es un radical
En el cual
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4},
y sus formas tautoméricas, enantioméricas y/o
diaestereoméricas, así como las sales fisiológicamente tolerables
del compuesto o de los compuestos previamente nombrados.
6. Compuesto o compuestos según la
reivindicación 1, en los cuales
A es un anillo fenilo que puede estar
substituido máximo con dos radicales R4 que se seleccionan
independientemente uno de otros del grupo consistente en hidrógeno,
cloro, O-alquilo de C_{1}-C_{4}
y alquilo de C_{1}-C_{4},
B es un anillo fenilo que está substituido con
los radicales R^{6} y/o R^{7}, seleccionándose R^{6} y R^{7}
independientemente uno de otro del grupo consistente de hidrógeno,
flúor, cloro, O-alquilo de
C_{1}-C_{4}, y alquilo de
C_{1}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, Cl, CH_{3}, CN,
CH_{2}CH_{3}, OCH_{3} o OCH_{2}CH_{3},
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es un radical
(W)-(X)-(Y)-Z en el cual
W es CH_{2}, O o NH,
X es CO,
Y es un radical
y
\newpage
Z
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el cual
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4} o alquinilo de
C_{2}-C_{4},
y sus formas tautoméricas, enantioméricas y/o
diaestereoméricas, así como las sales fisiológicamente soportables
del o de los compuestos previamente nombrados.
7. Medicamento que contiene al menos un
compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 6 así
como opcionalmente excipientes farmacéuticos usuales.
8. Uso de al menos un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades dependientes de
vasopresina o dependientes de oxitocin.
9. Uso de al menos un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes insipidus, enuresis
nocturna, incontinencia, enfermedades en las que surgen desórdenes
de coagulación de la sangre y/o para retardar la micción.
10. Uso de al menos un compuesto según una de
las reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión, hipertensión
pulmonar, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, espasmo
coronario, angina inestable, PTCA (percutaneous transluminal
coronary angioplasty), isquemias del corazón, desórdenes del sistema
renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis del córtex renal,
hiponatremia, hipocalemia, síndrome de
Schwartz-Bartter, desórdenes del tracto
gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, hepatocirrosis, úlcera
gástrica e intestinal, tmesis, tmesis en la quimioterapia y/o
enfermedad de viaje.
11. Uso de al menos un compuesto según una de
las reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades.
12. Uso de al menos un compuesto según una de
las reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de desórdenes afectivos.
13. Uso de al menos un compuesto según una de
las reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento desórdenes de ansiedad y de desórdenes de
ansiedad dependientes del estrés.
14. Uso de al menos un compuesto según una de
las reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de desórdenes en el desempeño de la memoria y/o
enfermedad de Alzheimer.
15. Uso de al menos un compuesto según una de
las reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de desórdenes de psicosis y/o psicóticos.
16. Uso de al menos un compuesto según una de
las reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento del síndrome de Cushing.
17. Uso de al menos un compuesto según una de
las reivindicaciones 1 hasta 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento desórdenes del sueño.
18. Compuesto o compuestos según una de las
reivindicaciones 1 hasta 6 para el uso como medicamento.
19. Método para la preparación de un compuesto
según la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, A y B que tienen los significados nombrados en una
de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque según
la variante (A) del método, la isatina o derivado de isatina, de por
sí conocida, que está sustituido con los radicales R^{1} y
R^{2}, se hace reaccionar según procedimiento de por sí conocido
introduciendo el radical A a la posición 3 obteniéndose los
derivados correspondientes de
3-hidroxi-oxindol, seguido de la
introducción del radical B-SO_{2} sobre el
nitrógeno del anillo e intercambio del radical R^{3} por el grupo
3-hidroxilo o algún otro grupo de salida adecuado; o
según la variante (B) del método la isatina o el derivado de
isatina, de por sí conocida, que está sustituida con los radicales
R1 y R2, se sustituye primero según un método de por sí conocido
introduciendo el radical B-SO_{2} sobre el
nitrógeno del anillo y se hace reaccionar introduciendo a
continuación el radical A a la posición 3 obteniéndose le
correspondiente derivado de
3-hidroxi-oxindol, seguido del
intercambio del radical R^{3} por el grupo
3-hidroxilo o algún otro grupo adecuado de
salida.
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