ES2297448T3 - Vacuna aviar contra e.coli destinada a la proteccion contra la colibacilosis. - Google Patents
Vacuna aviar contra e.coli destinada a la proteccion contra la colibacilosis. Download PDFInfo
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Abstract
Microorganismo de Escherichia coli aroA- que presenta las características identificativas de la cepa depositada en la American Type Culture Collection con el número asignado PTA-5094, comprendiendo dichas características identificativas una deficiencia en la biosíntesis de aminoácidos aromáticos.
Description
Vacuna aviar contra E. Coli destinada a
la protección contra la colibacilosis.
La presente invención se refiere a vacunas
aviares contra la infección por E. coli. En particular, la
invención está dirigida a vacunas de una cepa mutante de E.
coli que son útiles para aves de corral, y especialmente para
pollos. La invención también se refiere a un nuevo inmunógeno que es
un microorganismo de E. coli con el gen aroA eliminado, que
es útil y eficaz en una vacuna administrada en aerosol o en el agua
potable frente a la colibacilosis provocada por E. coli, una
enfermedad devastadora de las aves de corral.
La colibacilosis es una enfermedad sistémica
frecuente en aves de corral, que tiene importancia económica, y que
se da en todo el mundo. Esta infección por Escherichia coli
(E. coli) se manifiesta como una septicemia aguda mortal o
como pericarditis y aerosaculitis subagudas, así como con
perihepatitis, artritis, y también con celulitis. Entre las
infecciones bacterianas, la colibacilosis es muy frecuentemente la
primera causa de morbimortalidad en aves de corral. En el entorno
en el que se alojan las aves de corral se mantienen elevados
números de E. coli debido a la contaminación fecal. La
infección sistémica se da cuando un gran número de E. coli
tiene acceso al torrente sanguíneo a través de las vías
respiratorias o el intestino. La bacteriemia progresa hasta
septicemia y muerte, o la infección se extiende a las superficies
serosas, el pericardio, las articulaciones y otros órganos.
Los datos de la literatura indican que los
serotipos O1, O2 y O78 de E. coli asociados a la
colibacilosis son los serotipos encontrados con más frecuencia en
pollos y pavos. Muchas cepas aisladas son asimismo no tipificables y
se consideran especialmente virulentas.
Las estrategias de tratamiento incluyen el
control de las infecciones predisponentes o los factores
ambientales, así como la utilización temprana de antibióticos. Por
desgracia, se ha observado una elevada frecuencia de resistencia a
la tetraciclina, kanamicina, neomicina, cefalotina, estreptomicina y
eritromicina. Muchas cepas son asimismo resistentes a varios
antibióticos. También se ha observado una amplia sensibilidad a la
ampicilina y al cloramfenicol.
Aunque hay una vacuna comercial con
microorganismos vivos de E. coli para su utilización contra
la colibacilosis asociada a la infección por E. coli O78 en
pavos, no parece haber vacunas completamente seguras y eficaces de
E. coli para su utilización en pollos. En particular, no
parece haber ninguna vacuna comercial para aves de corral con
microorganismos vivos, atenuados de E. coli con el gen
mutante aroA eliminado. Tampoco parece haber una vacuna
especialmente eficaz de E. coli adecuada para la
administración masiva por pulverización en aerosol o adición al agua
potable, por ejemplo.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es proporcionar una vacuna segura y eficaz de
microorganismos vivos de E. coli, adecuada para su
utilización en pollos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un método para prevenir o para mejorar la colibacilosis
en aves de corral, que es seguro y eficaz cuando se utiliza en
pollos.
Una característica de la presente invención es
que la vacuna de E. coli es adecuada para su aplicación
masiva.
Una ventaja de la presente invención es que la
vacuna con microorganismos vivos proporciona una buena respuesta
inmunitaria tanto celular como humoral en el hospedador.
La presente invención proporciona el
microorganismo mutante de Escherichia coli con un gen
eliminado, E. coli aroA-, que tiene las características
identificativas de la cepa depositada en la American Type Culture
Collection con el número PTA- 5094.
La presente invención proporciona asimismo una
composición de vacuna aviar que comprende una cantidad eficaz desde
el punto de vista inmunógeno de dicho microorganismo E. coli
aroA- y un excipiente aceptable desde el punto de vista
farmacológico.
La presente invención también proporciona dicho
microorganismo E. coli aroA- para su utilización en la
prevención o en la mejora de la colibacilosis en aves de corral, que
comprende administrar a dichas aves de corral una cantidad eficaz
desde el punto de vista inmunógeno de dicho microorganismo E.
coli aroA-.
Otras características de la invención se pondrán
de manifiesto a partir de la descripción detallada presentada a
continuación en la presente memoria.
La colibacilosis aviar en aves de corral
domésticas está asociada con frecuencia al serotipo O78 de
Escherichia coli (E. coli). La infección tiene lugar
generalmente por las vías respiratorias, a menudo a consecuencia de
la exposición a, o a la infección por, otras enfermedades del
entorno de aves de corral tales como micoplasmosis, bronquitis
infecciosa, enfermedad de Newcastle, enteritis hemorrágica o
bordetelosis de los pavos. En pollos, la colibacilosis afecta
generalmente a pollos jóvenes de 3 a 10 semanas de edad, y está
asociada a una elevada morbimortalidad. La manifestación más grave
de la colibacilosis aviar es la septicemia, que se caracteriza por
pericarditis, perihepatitis y aerosaculitis. La celulitis es también
un problema formidable. Las cepas de E. coli aisladas de
aves de corral con frecuencia son resistentes a fármacos tales como
ampicilina, cloramfenicol, oxitetraciclina, neomicina, gentamicina,
nitrofuranos, ácido nalidíxico, polimixina B, sulfonamidas, o
similares. Además, en la actualidad, no parece haber vacunas
comerciales de E. coli para pollos.
Sorprendentemente, se ha comprobado a
continuación que el mutante de E. coli con el gen aroA
eliminado, E. coli aroA-, depositado en la American Type
Culture Collection (ATCC) el 27 de marzo de 2003 con el número
PTA-5094 de la ATCC es seguro y eficaz para su
utilización contra la colibacilosis aviar en pollos. De forma
ventajosa, el E. coli aroA- PTA-5094 de la
invención, cuando se administra a pollos, proporciona buenas
respuestas inmunitarias de tipo celular y humoral, y dicho E.
coli aroA- PTA-5094 puede producirse fácilmente
y puede administrarse por aplicación masiva, por ejemplo en
pulverización de gotas gruesas o en el agua potable.
Tal como se utiliza en la descripción y en las
reivindicaciones, el término E. coli aroA-
PTA-5094 se refiere al microorganismo mutante de
Escherichia coli con el gen aroA eliminado que se depositó en
la ATCC el 27 de marzo de 2003, y que recibió el número
PTA-5094 de la ATCC. Este terminó también tiene como
objetivo comprender otras cepas de mutantes de E. coli con
el gen aroA- eliminado, que se preparan de forma sustancialmente
idéntica a la expuesta en la presente memoria, y que presentan
sustancialmente las mismas características inmunógenas.
La cepa mutante de E. coli con el gen
aroA eliminado de la invención puede propagarse adicionalmente por
pases utilizando medios y técnicas conocidos por el experto en la
materia. La propagación por pases puede servir para atenuar de
forma adicional la cepa con el objetivo de hacerla más adecuada como
inmunógeno para vacunas. En la presente memoria, se contemplan
hasta aproximadamente 10 pases en serie, siendo preferidos
aproximadamente
3 a 5.
3 a 5.
El mutante de E. coli con el gen aroA
eliminado de la invención presenta la ventaja clara de que sigue
expresando los apéndices superficiales tales como las fimbrias de
tipo 1 y los flagelos, que han demostrado ser importantes para la
patogénesis de la colibacilosis aviar (LaRagione, R. M.; Sayus, A.
R.; y Woodward, M. J., Epidemiology and Infection, 2000, 124:
351-363, y LaRagione, R. M.; Cooly, W. A.; y
Woodward, M. J., Joumal of Medical Microbiology, 2000, 49:
327-338). Las vacunas con deleciones genéticas
completamente definidas son preferibles como candidatos para
vacunas con microorganismos vivos, ya que ofrecen la posibilidad de
una combinación de seguridad y elevado grado de eficacia en el
hospedador. Son particularmente deseables los mutantes de deleción
que no pueden revertir al fenotipo salvaje. En la práctica, un
mutante definido de E. coli aroA- con deficiencias en la
biosíntesis de aminoácidos aromáticos se construyó en una cepa
patógena de E. coli para producir el E. coli aroA-
PTA-5094 de la invención. Dicho E. coli aroA-
PTA-5094 es seguro y eficaz en pollos cuando se
exponen a E. coli de tipo salvaje. Por consiguiente, la
presente invención proporciona asimismo un método para prevenir o
mejorar la colibacilosis aviar en aves de corral, que comprende
administrar a dichas aves de corral una cantidad eficaz desde el
punto de vista inmunógeno de E. coli aroA-
PTA-5094.
Las cantidades eficaces desde el punto de vista
inmunógeno pueden variar en función de la edad y el tamaño del
hospedador, la gravedad de la infección, la virulencia del patógeno,
la vía de administración, o similares. En general, las cantidades
eficaces adecuadas por dosis unitaria puede ser aproximadamente
10^{2} a 10^{14} unidades formadoras de colonias (UFC),
preferentemente entre aproximadamente 5,0 x 10^{2} y 5,0 x
10^{10} UFC, más preferentemente aproximadamente 3,0 x 10^{6}
UFC a 6,0 x 10^{6} UFC, y aun más preferentemente aproximadamente
5,0 x 10^{6} UFC a 6,0 x 10^{6} UFC. El experto en la materia
puede proyectar el empleo de una o dos dosis unitarias. Si se
escogen dos dosis unitarias, es preferible la vacunación en
aproximadamente el día 1 después de la eclosión, y nuevamente en
aproximadamente una semana hasta dos semanas de edad. Una dosis
unitaria es preferentemente aproximadamente 0,5 a 1 ml de vacuna por
cada ave, pero la cantidad puede optimizarse para suministrar una
cantidad eficaz desde el punto de vista inmunógeno del
microorganismo inmunógeno descrito anteriormente en la presente
memoria.
Las aves de corral adecuadas para su utilización
en el método de la invención incluyen pollos, patos, pavos, gansos,
gallinas Bantam, codornices, faisanes, palomas, o similares,
preferentemente aves de corral de importancia comercial tales como
pollos, patos, gansos y pavos, más preferentemente pollos y pavos;
en particular preferentemente pollos.
El E. coli aroA- PTA-5094
de la invención puede administrarse mediante cualquier medio
convencional, preferentemente un medio viable desde el punto de
vista económico para la industria avícola, tal como a la
administración masiva mediante pulverización o en el agua potable.
Resulta bastante inesperado que E. coli, un patógeno natural
de las mucosas respiratorias, puede aplicarse mediante pulverización
(preferentemente aerosol), y siga siendo seguro y eficaz.
Normalmente cabría esperar que una vacuna contra un patógeno
potencialmente mortal, especialmente bacterias, sólo pudiera
suministrarse por inyección, o por alguna otra vía. La cepa que
porta la mutación aroA- de la invención es segura para su
administración mediante pulverización. En la práctica, el E.
coli aroA- PTA-5094 se mezcla con un excipiente
líquido y se administra mediante pulverización o como aditivo en el
agua potable. Por tanto, la presente invención también proporciona
una composición de vacuna aviar que comprende una cantidad eficaz
desde el punto de vista inmunógeno de E. coli aroA-
PTA-5094 y un excipiente aceptable desde el punto de
vista farmacológico.
Los excipientes aceptables desde el punto de
vista farmacológico adecuados para su utilización en la composición
de vacuna de la invención pueden ser cualquier excipiente líquido
convencional adecuado para composiciones farmacéuticas
veterinarias, preferentemente una solución salina equilibrada
adecuada para medios de cultivo de tejidos o de células, tal como
solución salina estéril tamponada con fosfato, más preferentemente
agua destilada. Otros medios adecuados pueden incluir emulsiones.
La vacuna de la invención también puede mezclarse con adyuvantes
por el experto la materia. Cuando la aplicación de la vacuna se
lleva cabo a través del agua potable, puede utilizarse leche
desnatada en polvo como excipiente. La leche desnatada en polvo
parece estabilizar la vacuna, y quizá neutraliza la acción de
algunos oligoelementos que pueden afectar a la viabilidad.
Además del microorganismo E. coli
aroA-PTA-5094 como principio activo,
se contempla que la composición de vacuna de la invención puede
contener también otros componentes activos tales como un compuesto
inmunógeno aviar antipatógeno dirigido contra la leucosis aviar, la
reticuloendoteliosis, bronquitis infecciosa, bursitis infecciosa,
enfermedad de Newcastle, infección por adenovirus aviar, infección
por reovirus aviar, viruela aviar, laringotraqueitis infecciosa,
gripe aviar, coriza infecciosa, fiebre tifoidea aviar, coccidiosis,
criptosporidiosis, cólera aviar, o similares.
En una forma de realización de la invención, el
microorganismo E. coli aroA- PTA-5094 de la
invención puede incorporarse en liposomas utilizando técnicas
conocidas tales como las descritas en Nature, 1974, 252:
252-254, o en Joumal of Immunology, 1978, 120:
1109-1113. En otra realización de la invención, el
microorganismo E. coli aroA- PTA-5094 de la
invención puede conjugarse con compuestos biológicos adecuados tales
como polisacáridos, péptidos, proteínas, o similares, o una
combinación de los mismos, utilizando protocolos conocidos por el
experto la materia.
La vacuna de la invención según las formas de
realización descritas en la presente memoria se considera eficaz
contra todos los serotipos de colibacilosis por E. coli,
incluidos los serotipos O1, O2 y O78, así como los serotipos no
tipificados, especialmente virulentos. La vacuna descrita en la
presente memoria es eficaz contra la septicemia, pericarditis,
aerosaculitis, perihepatitis, artritis, y particularmente celulitis.
Este último síntoma está asociado a menudo con la colibacilosis,
pero puede ser un problema significativo por sí mismo.
Para que se entienda mejor la invención, se
exponen a continuación los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son
meramente ilustrativos, y no deben considerarse de ningún modo a
título limitativo del alcance o de los principios subyacentes de la
invención. En realidad, los expertos en la materia apreciarán que
son posibles varias modificaciones de la invención, además de las
mostradas y descritas en la presente memoria, a partir de los
ejemplos expuestos a continuación en la presente memoria y de la
descripción anterior. Deberá entenderse que dichas modificaciones
están comprendidas asimismo dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
El microorganismo progenitor es una cepa aviar
de E. coli aislada a partir de un caso clínico de
colibacilosis aviar presentado a la Agencia de Laboratorios
Veterinarios (VLA), Addlestone, Surrey, Reino Unido, y serotipado en
la VLA en 1995. La cepa progenitora se seleccionó por su
colonización, invasión, persistencia y capacidad patógena en pollos
SPF de un día de edad, y mediante caracterización in vitro de
su perfil de sensibilidad a antibióticos. La cepa receptora fue
generada por conjugación entre el donante transformado (E.
coli K12 S17 \lambda pir que porta PNG101 con aroA que
porta una deleción de 100 pb) y la cepa progenitora de tipo salvaje
(cepa aislada EC34195 de E. coli de tipo salvaje).
El gen aroA, que codifica la
3-fosfoenolpiruvilshikimato-5-fosfato-sintetasa,
una enzima de la ruta común de biosíntesis de compuestos aromáticos,
está localizado en situación adyacente y distal del promotor de
serC en el operón serC-aroA. La
pérdida de la función del gen aroA en el receptor hace necesarios
los metabolitos aromáticos, incluidas la tirosina, la fenilalanina,
el triptófano, el p-aminobenzoato (PABA) y el
2,3-dihidroxibenzoato. La necesidad de PABA, un
metabolito que no está presente en los tejidos de vertebrados, da
lugar a la atenuación de la proliferación in vivo.
- a)
- Se diseñan cebadores de PCR que incorporan sitios de restricción para SrfI y BglII y codones de terminación para amplificar dos productos independientes de PCR de aproximadamente 650 pb de los extremos 5' y 3' del gen aroA de la cepa E. coli O78 de aves de corral descrita anteriormente.
\newpage
- b)
- Ambos productos de PCR se digieren con BglII durante 2 horas, se realiza la electroforesis durante 1 hora a 100 voltios, se cortan las bandas y las correspondientes bandas se purifican utilizando un kit SephaGlas de preparación de bandas.
- c)
- Se mezclan volúmenes iguales de cada producto de PCR purificado, y se ligan en pCR2.1.
- d)
- Los plásmidos ligados que portan aroA se emplean para transformar células DH5\alpha maxicompetentes, y la clonación se confirma por cartografía de enzimas de restricción y por PCR.
- e)
- El gen completo de aroA, con la deleción, procedente de pCR2.1 se corta con EcorV y Spel, y después se purifica y se liga en un vector suicida (SacB, pKNG101), previamente digerido (Spel), se emplea para transformar células competentes de E. coli K12 S17 \lambda pir, y la clonación se confirma por cartografía de enzimas de restricción y por PCR.
- f)
- Se lleva a cabo una conjugación entre el donante (E. coli S17 \lambda pir que porta pKNG101 con aroA que porta una deleción de 100 pb) y la cepa de E. coli de tipo salvaje.
- g)
- Las colonias que aparecen después de 48 horas de incubación a 37ºC se subcultivan en medio mínimo enriquecido con gentamicina y estreptomicina y aminoácidos aromáticos (20 mg/l de cada uno de DL-triptófano, DL-fenilalanina y DL-tirosina). Las colonias individuales se analizan por PCR. Las colonias que presentan un producto de PCR de tipo salvaje y un producto de PCR mutado con aproximadamente 100 pb menos se retienen para estudios posteriores.
- h)
- Las colonias individuales entrecruzadas se cultivan en medio LB-G enriquecido con sacarosa al 10%, a 37ºC, con agitación suave durante 16 horas. Las disoluciones en serie de cultivos realizados durante toda la noche se siembran en placas de LB-G enriquecidas con sacarosa al 10%, y se incuban a 37ºC durante 16 horas.
- i)
- Las colonias que crecen en placas de LB-G con sacarosa al 10% se subcultivan en cada uno de los siguientes medios: LB-G, LB-G + gentamicina y estreptomicina, y medio mínimo, y se incuban a 37ºC durante 16 horas. Las colonias que sólo crecen en las placas de LB-G (entrecruzados dobles) se subcultivan en agar con sangre de oveja al 5%, y se mantienen a 4ºC.
El vector suicida (SacB, PNG101) era el vector
de clonación intermedio. La conjugación se realizó entre el donante
(S17 que porta PNG101 con aroA que porta la deleción de 100 pb) y la
cepa de E. coli de tipo salvaje.
La cepa E. coli aroA- (construida en el
Ejemplo 1) se cultiva una vez en una placa de agar con triptona de
soja y se propaga por pases 3 veces en caldo de triptona de soja. El
cultivo se distribuye en viales de vidrio, que se cierran y se
liofilizan.
En esta evaluación, 96 pollos SPF de la raza
Leghorn blanca se dividen en 3 grupos de 32 aves cada uno. Las aves
se escogen manualmente y se colocan en un aislador asignado de forma
arbitraria. Cada grupo de prueba se aloja en 2 aisladores, que
contienen 16 aves cada uno.
El grupo A se vacuna en el día 1 de edad con
pulverización de gotas gruesas utilizando un pulverizador manual. A
la edad de un día, las aves del grupo de prueba A se agrupan juntas
en un pequeño recipiente, y la vacuna se pulveriza en las cabezas de
las aves hasta suministrar la dosis calibrada. El microorganismo
E. coli aroA- del Ejemplo 2 se diluye con solución salina
estéril tamponada con fosfato (PBS) hasta un título de 5,0 x
10^{6} UFC por dosis (1 ml por cada ave).
A las 6 semanas de edad, el grupo A y el grupo B
(no vacunados) se someten a exposición por vía intratraqueal (IT)
con 1,0 ml de una dosis de 1,0 x 10^{9} UFC de E. coli
O78.
El grupo de prueba C está constituido por
animales no vacunados y no sometidos a exposición (grupo testigo
negativo). Las aves vacunadas y las aves testigo se mantienen en
aisladores separados hasta la finalización del estudio.
\newpage
Todas las aves se encuentran bajo supervisión
veterinaria con alimento y agua ad libitum. Las aves se
someten a observación diaria durante 7 días después de la
exposición. Al final del período de 7 días después de la exposición,
todas las aves supervivientes se someten a autopsia y se examinan
para comprobar la presencia de lesiones típicas de la colibacilosis.
Las aves no supervivientes y las aves que presentan cualquiera de
las lesiones macroscópicas tales como perihepatitis, pericarditis,
aerosaculitis, celulitis o artritis, se consideran positivas para la
colibacilosis.
Los resultados se presentan en la Tabla I.
Como puede observarse a partir de los datos de
la Tabla I, la vacuna con E. coli aroA- de la invención es
segura y eficaz para la prevención de la colibacilosis en pollos
causada por E. coli O78, cuando se administra dicha vacuna a
la edad de un día.
En esta evaluación, 96 pollos SPF de la raza
Leghorn blanca se dividen en 3 grupos de 32 aves cada uno. Las aves
se seleccionan manualmente y se colocan en un aislador asignado de
forma arbitraria. Cada grupo de prueba se aloja en 2 aisladores, que
contienen 16 aves cada uno.
El grupo A (vacunados) se vacuna a la edad de un
día con pulverización de gotas gruesas, como se ha descrito en el
Ejemplo B, y nuevamente a la semana 1 de edad mediante
administración de la vacuna en el agua potable. A la semana 1 de
edad, se retira el agua de la debida a las aves durante 3 h. La
vacuna de E. coli aroA- del Ejemplo 2 se diluye y se mezcla
con una cantidad medida de agua destilada fresca hasta obtener un
título final de 5,0 x 10^{6} UFC. La cantidad medida de agua
destilada es la cantidad que se ha determinado previamente que se
consumirá en una hora.
A las 6 semanas de edad, el grupo A (vacunados)
y el grupo B (no vacunados) se someten a exposición por vía
intratraqueal (IT) con una dosis de 1,0 ml con 1,0 x 10^{9} UFC de
E. coli O78.
El grupo de prueba C está constituido por
animales no vacunados y no sometidos a exposición (grupo testigo
negativo). Las aves vacunadas y las aves testigo se mantienen en
aisladores separados hasta la finalización del estudio.
Todas las aves se encuentran bajo supervisión
veterinaria con alimento y agua ad libitum. Las aves se
someten a observación diaria durante 7 días después de la
exposición. Al final del período de 7 días después de la exposición,
todas las aves supervivientes se someten a autopsia y se examinan
para comprobar la presencia de lesiones típicas de la colibacilosis.
Las aves no supervivientes y las aves que presentan cualquiera de
las lesiones macroscópicas tales como perihepatitis, pericarditis,
aerosaculitis, celulitis o artritis, se consideran positivas para la
colibacilosis.
Los resultados se presentan en la Tabla II.
Como puede observarse a partir de los datos de
la Tabla II, la vacuna con E. coli aroA- de la invención es
segura y eficaz para la prevención de la colibacilosis en pollos
causada por E. coli O78, cuando se administra dicha vacuna a
la edad de un día mediante pulverización de gotas gruesas y
nuevamente a la semana 1 de edad en el agua potable.
Este estudio investigó la eficacia de una vacuna
con microorganismos vivos de E. coli aroA- en la prevención
de la colibacilosis en pollos tras la exposición por vía
intratraqueal con una cepa virulenta de E. coli: serotipo
O78. Cada ave del grupo de prueba n.º 1 (32 aves) se vacunó por
pulverización de gotas gruesas a la edad de 1 día y nuevamente en el
agua potable a la semana 1 de edad, con una dosis de vacuna de E.
coli aroA- por ave. Las aves del grupo de prueba nº 2 (32 aves)
servían de testigos expuestos no vacunados. Las aves del grupo de
prueba nº 3 (32 aves) no fueron vacunadas ni fueron sometidas
exposición. Todas las aves en los grupos nº 1 y nº 2 fueron
sometidas a exposición por vía intratraqueal a las 6 semanas de edad
con 1,5 x 10^{9} UFC por dosis de E. coli O78. A los 7
días después de la exposición, todas las aves supervivientes se
sometieron a autopsia y se examinaron para comprobar la presencia de
lesiones macroscópicas típicas de la colibacilosis (perihepatitis,
pericarditis, aerosaculitis, celulitis, o artritis).
No hubo reacciones desfavorables (muertes u
otros signos clínicos) atribuibles a la administración de la vacuna
FDAH con microorganismos vivos de E. coli aroA-, lo que
constituye una indicación de su seguridad para la administración
masiva.
La cepa virulenta de E. coli O78 causó
una mortalidad del 28,1% (murieron 9 de 32 aves) en los testigos
expuestos no vacunados (grupo n.º 2) durante el período de 7 días
posterior a la exposición. La mortalidad causada por la cepa
virulenta de E. coli O78 en aves vacunadas con la vacuna FDAH
con microorganismos vivos de E. coli aroA- fue 0% (murieron 0
de 32 aves) durante el período de 7 días posterior a la
exposición.
Se hizo un análisis estadístico de las tasas de
colibacilosis entre aves vacunadas sometidas a exposición y aves
testigo no vacunadas y sometidas exposición. Hubo una diferencia
significativa (p < 0,0001) entre las aves vacunadas y no
vacunadas sometidas a exposición en lo referente a lesiones
macroscópicas típicas de la colibacilosis. La fracción protegida fue
72,4% (IC del 95%: 53,7, 83,6).
Sobre la base del presente estudio, se concluyó
que la vacuna FDAH con microorganismos vivos de E. coli aroA-
con un título de 3,2 x 10^{6} UFC por dosis era segura y eficaz
para la prevención de la colibacilosis en pollos causada por E.
coli O78 cuando se administra a la edad de un día con
pulverización de gotas gruesas y nuevamente a la edad de 1 semana en
el agua potable.
Este estudio investigó la eficacia de una vacuna
con microorganismos vivos de E. coli aroA- en la prevención
de la colibacilosis en pollos tras la exposición por vía
intratraqueal con una cepa virulenta de E. coli: serotipo
O78. Cada ave del grupo de prueba n.º 1 (32 aves) se vacunó por
pulverización de gotas gruesas a la edad de un día con una dosis de
vacuna de E. coli aroA- por ave. Las aves del grupo de prueba
n.º 2 (32 aves) servían de testigos expuestos no vacunados. Las aves
del grupo de prueba n.º 3 (32 aves) no fueron vacunadas ni fueron
sometidas exposición. Todas las aves en los grupos n.º 1 y n.º 2
fueron sometidas a exposición por vía intratraqueal a las 6 semanas
de edad con 1,5 x 10^{9} UFC por dosis de E. coli O78. A
los 7 días después de la exposición, todas las aves supervivientes
se sometieron a autopsia y se examinaron para comprobar la presencia
de lesiones macroscópicas típicas de la colibacilosis
(perihepatitis, pericarditis, aerosaculitis, celulitis, o
artritis).
No hubo reacciones desfavorables (muertes u
otros signos clínicos) atribuibles a la administración de la vacuna
FDAH con microorganismos vivos de E. coli aroA-, lo que
constituye una indicación de su seguridad para la administración
masiva.
La cepa virulenta de E. coli O78 causó
una mortalidad del 28,1% (murieron 9 de 32 aves) en los testigos
expuestos no vacunados durante el período de 7 días posterior a la
exposición. La mortalidad causada por la cepa virulenta de E.
coli O78 en aves vacunadas con la vacuna FDAH con
microorganismos vivos de E. coli aroA- fue 0% (murieron 0 de
32 aves) durante el período de 7 días posterior a la exposición.
Se hizo un análisis estadístico de las tasas de
colibacilosis entre aves vacunadas sometidas a exposición y aves
testigo no vacunadas y sometidas exposición. Hubo una diferencia
significativa (p < 0,0001) entre las aves vacunadas y no
vacunadas sometidas a exposición en lo referente a lesiones
macroscópicas típicas de la colibacilosis. La fracción protegida fue
76,5% (IC del 95%: 57,9, 86,9).
Sobre la base del presente estudio, se concluyó
que la vacuna FDAH con microorganismos vivos de E. coli aroA-
con un título de 3,2 x 10^{6} UFC por dosis era segura y eficaz
para la prevención de la colibacilosis en pollos causada por E.
coli O78 cuando se administra a la edad de un día con
pulverización de gotas gruesas.
Este estudio investigó la eficacia de una vacuna
con microorganismos vivos de E. coli aroA- en la prevención
de la colibacilosis en pollos tras la exposición por vía
intratraqueal con una cepa virulenta de E. coli: que no
estaba tipificada. Cada ave del grupo de prueba n.º 1 (32 aves) se
vacunó por pulverización de gotas gruesas a la edad de un día y
nuevamente en el agua potable a la semana 1 de edad, con una dosis
de vacuna de E. coli aroA- por ave. Las aves del grupo de
prueba n.º 2 (32 aves) servían de testigos expuestos no vacunados.
Las aves del grupo de prueba n.º 3 (32 aves) no fueron vacunadas ni
fueron sometidas exposición. Todas las aves en los grupos n.º 1 y
n.º 2 fueron sometidas a exposición por vía intratraqueal a las 6
semanas de edad con 2,5 x 10^{10} UFC por dosis de E. coli
virulenta. A los 7 días después de la exposición, todas las aves
supervivientes se sometieron a autopsia y se examinaron para
comprobar la presencia de lesiones macroscópicas típicas de la
colibacilosis (perihepatitis, pericarditis, aerosaculitis,
celulitis, o artritis).
No hubo reacciones desfavorables (muertes u
otros signos clínicos) atribuibles a la administración de la vacuna
FDAH con microorganismos vivos de E. coli aroA-, lo que
constituye una indicación de su seguridad para la administración
masiva.
La cepa virulenta de E. coli no causó
mortalidad en los testigos expuestos no vacunados o en las aves
vacunadas con la vacuna FDAH con microorganismos vivos de E.
coli aroA- durante el período de 7 días posterior a la
exposición.
Se hizo un análisis estadístico de las tasas de
colibacilosis entre aves vacunadas sometidas a exposición y aves
testigo no vacunadas y sometidas exposición. Hubo una diferencia
significativa (p < 0,0001) entre las aves vacunadas y no
vacunadas sometidas a exposición en lo referente a lesiones
macroscópicas típicas de la colibacilosis. La fracción protegida fue
87,1% (IC del 95%: 61,9, 95,6).
Sobre la base del presente estudio, se concluyó
que la vacuna FDAH con microorganismos vivos de E. coli aroA-
con un título de 3,2 x 10^{6} UFC por dosis era segura y eficaz
para la prevención de la colibacilosis en pollos causada por una
cepa de E. coli virulenta cuando se administra a la edad de
un día con pulverización de gotas gruesas y nuevamente a la edad de
1 semana en el agua potable.
Este estudio investigó la eficacia de una vacuna
con microorganismos vivos de E. coli aroA- en la prevención
de la colibacilosis en pollos tras la exposición por vía
intratraqueal con una cepa virulenta de E. coli no
tipificada. Cada ave del grupo de prueba n.º 1 (32 aves) se vacunó
por pulverización de gotas gruesas a la edad de un día con una dosis
de vacuna de E. coli aroA- por ave. Las aves del grupo de
prueba n.º 2 (32 aves) servían de testigos expuestos no vacunados.
Las aves del grupo de prueba n.º 3 (32 aves) no fueron vacunadas ni
fueron sometidas exposición. Todas las aves en los grupos n.º 1 y
n.º 2 fueron sometidas a exposición por vía intratraqueal a las 6
semanas de edad con 2,5 x 10^{10} UFC por dosis de E. coli
virulenta. A los 7 días después de la exposición, todas las aves
supervivientes se sometieron a autopsia y se examinaron para
comprobar la presencia de lesiones macroscópicas típicas de la
colibacilosis (perihepatitis, pericarditis, aerosaculitis,
celulitis, o artritis).
No hubo reacciones desfavorables (muertes u
otros signos clínicos) atribuibles a la administración de la vacuna
FDAH con microorganismos vivos de E. coli aroA-, lo que
constituye una indicación de su seguridad para la administración
masiva.
La cepa virulenta de E. coli no causó
mortalidad en los testigos expuestos no vacunados o en las aves
vacunadas con la vacuna FDAH con microorganismos vivos de E.
coli aroA- durante el período de 7 días posterior a la
exposición.
Se hizo un análisis estadístico de las tasas de
colibacilosis entre aves vacunadas sometidas a exposición y aves
testigo no vacunadas y sometidas exposición. Hubo una diferencia
significativa (p < 0,0001) entre las aves vacunadas y no
vacunadas sometidas a exposición en lo referente a lesiones
macroscópicas típicas de la colibacilosis. La fracción protegida fue
66,6% (IC del 95%: 39,8, 81,5).
Sobre la base del presente estudio, se concluyó
que la vacuna FDAH con microorganismos vivos de E. coli aroA-
con un título de 3,2 x 10^{6} UFC por dosis era segura y eficaz
para la prevención de la colibacilosis en pollos causada por una
cepa de E. coli virulenta cuando se administra a la edad de
un día con pulverización de gotas gruesas.
En este estudio se comparó la vacuna de la
invención frente a la vacuna comercial GARAVAX®-T, un producto de la
competencia, que es una vacuna con bacterias vivas que contiene un
mutante de E. coli no virulento sensible a la temperatura, y
que está recomendada para su utilización en pavos para contribuir a
la prevención de la colibacilosis asociada a la infección por el
serotipo O78 de E. coli.
Cada ave del grupo de prueba n.º 1 (30 aves) se
vacunó con pulverización de gotas gruesas a la edad de un día y
nuevamente en el agua potable a las 2 semanas de edad con una dosis
de la vacuna E. coli aroA- por ave, con arreglo a una
realización de la invención (nivel de propagación por pases X+5; 5,0
x 10^{6} UFC por dosis de 1 ml). Las aves del grupo de prueba n.º
2 (30 aves) fueron vacunadas con pulverización de gotas gruesas a la
edad de un día y nuevamente en el agua potable a las 2 semanas de
edad con una dosis de la vacuna GARAVAX®-T por ave, siguiendo las
indicaciones recomendadas en el prospecto. Las aves del grupo de
prueba n.º 3 (30 aves) servían de testigos expuestos no vacunados.
Las aves del grupo de prueba n.º 4 (30 aves) no fueron vacunadas ni
fueron sometidas a exposición. Todas las aves en los grupos n.º 1,
n.º 2 y n.º 3 fueron sometidas a exposición por vía intratraqueal a
las 6 semanas de edad con una dosis de 5 x 10^{9} UFC por dosis
(1,0 ml/dosis) de una cepa virulenta de E. coli O78. A los 7
días después de la exposición, se anotó el número de aves muertas, y
todas las aves supervivientes se sometieron a autopsia y se
examinaron para comprobar la presencia de de lesiones macroscópicas
típicas de la colibacilosis.
Los resultados se exponen a continuación en la
Tabla III, en la que se cuantifican los porcentajes de pollos con
lesiones específicas de aerosaculitis y lesiones generales de
colibacilosis:
En este estudio se comparó la vacuna de la
invención frente a la vacuna comercial GARAVAX®-T, un producto de la
competencia, que es una vacuna con bacterias vivas que contiene un
mutante de E. coli no virulento sensible a la temperatura, y
que está recomendada para su utilización en pavos para contribuir a
la prevención de la colibacilosis asociada a la infección por el
serotipo O78 de E. coli.
Cada ave del grupo de prueba n.º 1 (31 aves) se
vacunó con pulverización de gotas gruesas a la edad de un día y
nuevamente en el agua potable a las 2 semanas de edad con una dosis
de la vacuna E. coli aroA- por ave, con arreglo a una
realización de la invención (nivel de propagación por pases X+5; 5,0
x 10^{6} UFC por dosis de 1 ml). Las aves del grupo de prueba n.º
2 (29 aves) fueron vacunadas con pulverización de gotas gruesas a la
edad de un día y nuevamente en el agua potable a las 2 semanas de
edad con una dosis de la vacuna GARAVAX®-T por ave, siguiendo las
indicaciones recomendadas en el prospecto. Las aves del grupo de
prueba n.º 3 (31 aves) servían de testigos expuestos no vacunados.
Las aves del grupo de prueba n.º 4 (30 aves) no fueron vacunadas ni
fueron sometidas a exposición, y ninguna de ellas murió. Todas las
aves en los grupos n.º 1, n.º 2 y n.º 3 fueron sometidas a
exposición por vía intratraqueal a las 6 semanas de edad con una
dosis de 5 x 10^{9} UFC por dosis (1,0 ml/dosis) de una cepa
virulenta de E. coli 624 (serotipo no tipificado). A los 7
días después de la exposición, se anotó el número de aves muertas, y
todas las aves supervivientes se sometieron a autopsia y se
examinaron para comprobar la presencia de lesiones macroscópicas
típicas de la colibacilosis.
Los resultados se exponen a continuación en la
Tabla IV, en la que se cuantifican los porcentajes de pollos con
lesiones específicas de celulitis:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (17)
1. Microorganismo de Escherichia coli
aroA- que presenta las características identificativas de la cepa
depositada en la American Type Culture Collection con el número
asignado PTA-5094, comprendiendo dichas
características identificativas una deficiencia en la biosíntesis de
aminoácidos aromáticos.
2. Composición de vacuna que comprende una
cantidad eficaz desde el punto de vista inmunógeno de una cepa
mutante de E. coli que presenta las características
identificativas de E. coli
aroA-PTA-5094, y un excipiente
farmacológicamente aceptable, comprendiendo dichas características
identificativas una deficiencia en la biosíntesis de aminoácidos
aromáticos.
3. Composición según la reivindicación 2, en la
que dicho excipiente es una solución salina equilibrada adecuada
para su utilización en medios de cultivo de tejidos o de
células.
4. Composición según la reivindicación 2, en la
que dicho excipiente es agua destilada.
5. Composición según la reivindicación 2, en la
que la cantidad eficaz desde el punto de vista inmunógeno es una
cantidad suficiente para proporcionar entre aproximadamente 5,0 x
10^{2} UFC y 5,0 x 10^{10} UFC.
6. Composición según la reivindicación 5, en la
que dicha cantidad eficaz está comprendida entre aproximadamente 5,0
x 10^{6} UFC y 6,0 x 10^{6} UFC.
7. Cepa de E. coli que presenta las
características identificativas de E. coli aroA-
PTA-5094 para su utilización en la prevención o en
la mejora de la colibacilosis en aves de corral, en la que dichas
características identificativas comprenden una deficiencia en la
biosíntesis de aminoácidos aromáticos.
8. Cepa de E. coli según la
reivindicación 7, en la que las aves de corral se seleccionan de
entre el grupo constituido por: pollos, patos, gansos, pavos,
gallinas Bantam, codornices, faisanes y palomas.
9. Cepa de E. coli según la
reivindicación 7, en la que dicha E. coli se administra
mediante aplicación masiva.
10. Cepa de E. coli según la
reivindicación 7, en la que dicha cepa se administra en una cantidad
eficaz desde el punto de vista inmunológico comprendida entre
aproximadamente 5,0 x 10^{2} UFC y 5,0 x 10^{10} UFC.
11. Cepa de E. coli según la
reivindicación 8, en la que dichas aves de corral son pollos o
pavos.
12. Cepa de E. coli según la
reivindicación 9, en la que dicha cepa de E. coli se
administra por pulverización.
13. Cepa de E. coli según la
reivindicación 9, en la que dicha cepa de E. coli se
administra en el agua potable.
14. Cepa de E. coli según la
reivindicación 11, en la que dichas aves de corral son pollos.
15. Cepa de E. coli según la
reivindicación 10, en la que dicha cantidad eficaz está comprendida
entre aproximadamente 5,0 x 10^{6} UFC y 6,0 x 10^{6} UFC.
16. Cepa de E. coli que presenta las
características identificativas de E. coli aroA-
PTA-5094 para su utilización en la prevención o en
la mejora de la celulitis en aves de corral, comprendiendo dichas
características identificativas una deficiencia en la biosíntesis de
aminoácidos aromáticos.
17. Composición de vacuna que comprende una
cantidad eficaz desde el punto de vista inmunógeno de una cepa
mutante de E. coli que presenta las características
identificativas de E. coli aroA- PTA-5094, y
un excipiente farmacológicamente aceptable, en la que dicha vacuna
es segura y eficaz para su aplicación masiva mediante pulverización
en aerosol o en el agua potable, y en la que dicha cantidad eficaz
desde el punto de vista inmunógeno es suficiente para proporcionar
entre aproximadamente 3,0 x 10^{6} UFC y 6,0 x 10^{6} UFC,
comprendiendo dichas características identificativas una deficiencia
en la biosíntesis de aminoácidos aromáticos.
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