ES2294931A1 - Sal de l-arginina de esomeprazol, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. - Google Patents
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Abstract
Sal de L-arginina de esomeprazol, procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que la comprenden.La presente invención se refiere a una nueva sal de esomeprazol, más específicamente a la sal de L-arginina de esomeprazol en forma física y químicamente estable, al procedimiento de su preparación y a las composiciones farmacéuticas que la comprenden.El procedimiento comprende a) tratar esomeprazol con L-Arginina en el seno de un disolvente orgánico adecuado, b) concentrar y/o precipitar la sal deseada con un disolvente orgánico y c) aislar y secar la sal L-arginina de esomeprazol obtenida.
Description
Sal de L-arginina de
esomeprazol, procedimiento de preparación y composiciones
farmacéuticas que la comprenden.
La presente invención se refiere a una nueva sal
de esomeprazol, más específicamente a la sal de
L-arginina de esomeprazol en forma física y
químicamente estable, al procedimiento de su preparación y a las
composiciones farmacéuticas que la comprenden.
El esomeprazol, agente inhibidor de la secreción
ácida gástrica, fue descrito por primera vez en la solicitud de
patente internacional de Byk Gulden WO 9208716-A1.
El esomeprazol es el enantiómero (-) de omeprazol y su nombre
químico es
(S)-5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-
piridinil)metil]sulfinil-1H-bencimidazol.
El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto
quiral en donde el átomo de azufre es el centro estereogénico. De
este modo, omeprazol es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros
individuales, los enantiómeros (R) y (S) de omeprazol.
En la solicitud de patente internacional WO
9208716-A1 se describe la preparación de esomeprazol
mediante separación óptica del compuesto racémico omeprazol y en
ella se menciona que es adecuado como ingrediente activo en
medicamentos para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales.
Son conocidas ciertas sales de esomeprazol, así
la patente española ES 2099047-T3 describe la sal
magnésica de esomeprazol, la EP 1020460-A2 la sal
sódica de esomeprazol y la EP 1020461-A2 sales
alcalinas en general tal como Na^{+}, Mg^{+}, Li^{+},
K^{+}, Ca^{2+} y N^{+}(R)_{4}.
La patente española ES
2195345-T3 describe una nueva sal magnésica de
esomeprazol trihidrato y la ES 2193937-T3 describe
la sal potásica de esomeprazol.
Las solicitudes de patente internacional WO
04099181-A1 y WO 04099182-A2
describen la sal de bario y cinc, respectivamente.
También se han descrito sales de aminas
primarias de esomeprazol, específicamente la sal de
tert-butilamina y la sal de amonio adamantano y la
sal (R)-1-ciclohexiletilamonio de
esomeprazol, respectivamente.
En todas estas referencias se describe el método
de preparación de dichas sales, las composiciones farmacéuticas que
las comprenden y su uso en tratamientos relativos con ácido
gástrico. Sin embargo, en ninguna de ellas se hace referencia
específica a la preparación de sales de aminoácidos.
El producto que se comercializa es la sal
magnésica de esomeprazol para administración oral y la sal sódica
de esomeprazol para administración parenteral. Así, la forma
farmacéutica más adecuada para esomeprazol sería en forma de una
sal farmacéuticamente aceptable.
La selección de la sal más apropiada desde el
punto de vista del suministro del fármaco dependerá de si presenta
buena estabilidad, buena biodisponibilidad, buena solubilidad, si es
manejable, y, en el caso de formulaciones orales que tenga bajo
grado de higroscopicidad en condiciones normales de humedad.
La estabilidad química de un principio activo es
muy importante para la formulación farmacéutica del mismo ya que
deberá ser almacenado durante periodos de tiempo largos en los que
no haya alteraciones significativas en las propiedades del
mismo.
Por ello, es importante proporcionar una sal de
esomeprazol en forma física y químicamente estable.
La sal de la presente invención posee una
estabilidad mejorada en comparación con las sales orgánicas
descritas en el estado de la técnica, tal como la sal de
tert-butilamina.
Así pues, se ha demostrado sorprendentemente que
la sal de L-Arginina de esomeprazol es una sal
física y químicamente estable y no degradable.
Por otra parte, los autores de la presente
invención han descubierto un procedimiento simple y rápido para la
obtención de la sal L-arginina de esomeprazol en
comparación con los descritos en la literatura para sales de
magnesio, bario, cinc, etc, que evita preparar otras sales, en
particular potásicas o sódicas, como productos de partida.
En particular, la obtención de la sal de
L-arginina por filtración resulta ser
particularmente fácil, rápida y exenta de cualquier tipo de
problemática en comparación con la preparación de otras sales
descritas en la literatura tal como la sal de magnesio o de
cinc.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar una nueva sal de esomeprazol, la sal de
L-Arginina, o sus derivados, que sean químicamente
estables y no degradables. En la presente invención por derivados se
entienden sus sales de metales alcalinos, alcalinotérreos o de
bases orgánicas o sus ésteres.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento de preparación de dicha sal en forma
estable.
Es también objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan dicha
sal.
La Figura 1 muestra el espectro de infrarrojo de
la sal de L-Arginina de esomeprazol.
De acuerdo a uno de los objetos de la presente
invención, se ha descubierto sorprendentemente una nueva sal de
esomeprazol según la fórmula I, denominada sal de
L-Arginina de esomeprazol y sus derivados, la cual
no presenta higroscopicidad, es más estable que otras sales
conocidas y es especialmente adecuada para su utilización como
principio activo en formulación de comprimidos y otras formas
galénicas.
La nueva sal L-Arginina de
esomeprazol se proporciona con una relación molar de esomeprazol a
L-arginina comprendida entre 1:1 y 1:1,5.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento simple para la obtención de la sal
L-Arginina de esomeprazol de fórmula I a partir de
esomeprazol por tratamiento con L-Arginina en el
seno de un disolvente orgánico adecuado. Ejemplos de disolventes
adecuados son metanol, etanol, acetonitrilo y mezclas de los
mismos, así como mezclas de metanol/agua. Preferiblemente, mezclas
de metanol/agua.
A partir de la suspensión resultante de la sal
de L-Arginina, el disolvente se elimina mediante
evaporación a presión reducida. Posteriormente, el sólido
resultante se suspende en un disolvente orgánico adecuado para
favorecer la precipitación. El disolvente adecuado puede
seleccionarse entre tert-butilmetil eter, acetato
de etilo, acetonitrilo. Preferiblemente el disolvente orgánico
adecuado es tert-butilmetil eter.
La sal se aísla en estado sólido químicamente
estable mediante métodos convencionales, tal como filtración o
centrifugación, seguido de lavado y/o secado.
Además, la sal de L-Arginina de
esomeprazol obtenida es físicamente estable en condiciones normales
de humedad y es adecuada para el almacenamiento a largo plazo ya
que no es higroscópica.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden la nueva
sal de la invención junto con uno o más excipientes u otros agentes
auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Así, la sal de L-Arginina de
esomeprazol de la presente invención es adecuada para ser
administrada en composiciones farmacéuticas sólidas o líquidas
debido a su estabilidad química mejorada.
Las excelentes propiedades de estabilidad y no
higroscopicidad de la sal L-Arginina de esomeprazol
hacen que se pueda manejar y formular fácilmente y que sea adecuada
para ser administrada en una composición farmacéutica,
preferiblemente por vía oral.
La presente invención se ilustra mediante el
siguiente ejemplo. Sin embargo, debe entenderse que la presente
invención no queda limitada a los detalles específicos del
mismo.
Se disuelve esomeprazol (70 g, 0.203 mol) en
metanol (700 ml) a temperatura ambiente y se añade sobre una
suspensión de L-arginina 98% (36.02 g, 0.203 mol) en
metanol (700 ml)/agua (18.2 ml). La suspensión resultante se deja
agitando a temperatura ambiente durante 3-5 horas
después de las cuales se elimina el disolvente a presión reducida a
temperatura ambiente (20-30ºC). Se arrastra con con
tert-butilmetil eter (2 x 350 ml) destilando a
presión reducida y temperatura ambiente
(20-30ºC).
El residuo sólido se suspende en
tert-butilmetil eter (1.05 L), se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas, se filtra, lava con
tert-butilmetil eter (2 x 140 ml) y seca a vacío. Se
obtienen 90.05 g (Rto.: 86%) de un sólido amorfo crema pálido.
IR (cm^{-1}): 3065, 1671, 1627, 1561, 1470,
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CD_{3}OD): 1.60-1.80 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 3.21 (dt, J = 2.4 Hz, J = 6.9 Hz, 2H),
3.30-3.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.71
(d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.0, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5
Hz,
J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
^{13}C-RMN (500 MHz,
CD_{3}OD): 11.6, 13.3, 26.2, 27.2, 32.4, 42.2, 56.2, 56.5, 60.5,
98.2, 115.1, 118.6, 128.0, 129.1, 137.1, 141.3, 149.9, 150.3,
154.2, 158.6, 158.7, 166.2, 180.4.
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} =
-25.1º (c = 1 en metanol/agua 4:1) 99.9% ee (HPLC)
Claims (8)
1. Sal de L-Arginina de
(S)-5-metoxi-2[[(4-metoxi-
3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-bencimidazol
de
Fórmula (I) y sus derivados:
Fórmula (I) y sus derivados:
2. Sal de L-Arginina según la
reivindicación 1, donde la relación molar de esomeprazol a
L-arginina está comprendida entre 1:1 y 1:1,5.
3. Procedimiento para la preparación de la sal
de L-Arginina de esomeprazol según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, que comprende:
a) tratar esomeprazol con
L-Arginina en el seno de un disolvente orgánico
adecuado,
b) concentrar y/o precipitar la sal deseada con
un disolvente orgánico,
c) aislar y secar la sal
L-arginina de esomeprazol obtenida.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
donde en dicha etapa a) el disolvente orgánico adecuado se
selecciona entre metanol, etanol, acetonitrilo y mezclas de los
mismos, así como mezclas de metanol/agua.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde en dicha etapa a) el disolvente orgánico adecuado es una
mezcla de metanol/agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 3,
donde en dicha etapa b) el disolvente orgánico se selecciona entre
tert-butilmetil eter, acetato de etilo y
acetonitrilo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
donde en dicha etapa b) el disolvente orgánico es
tert-butilmetil éter.
8. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal
L-Arginina de esomeprazol según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 en asociación con al menos un diluyente
inerte adecuado farmacéuticamente aceptable.
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| ES200601760A ES2294931B1 (es) | 2006-06-29 | 2006-06-29 | Sal de l-arginina de esomeprazol, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. |
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| ES2294931B1 ES2294931B1 (es) | 2008-12-16 |
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| EP1018340A1 (en) * | 1999-01-06 | 2000-07-12 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
| US20020051814A1 (en) * | 2000-09-11 | 2002-05-02 | Chih-Ming Chen | Composition for the treatment and prevention of ischemic events |
| WO2003062223A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret Anonim Sirketi | A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides |
| WO2003063927A2 (en) * | 2001-11-16 | 2003-08-07 | Eisai Co. Ltd | Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders |
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-
2006
- 2006-06-29 ES ES200601760A patent/ES2294931B1/es not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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