ES2294697T3 - Composiciones farmaceuticas a base de barba de capuchino (usnea barbata) y hierba de san juan (hypericum perforatum), asi como su uso. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas a base de barba de capuchino (usnea barbata) y hierba de san juan (hypericum perforatum), asi como su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmacéutica caracterizada porque contiene 0, 001- 20 % en peso de un extracto de Usnea barbata al CO2 y 0, 01 - 80 % en peso de un extracto de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) al CO2.
Description
Composiciones farmacéuticas a base de Barba de
Capuchino (Usnea barbata) y Hierba de San Juan
(Hypericum perforatum), así como su uso.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas con componentes de Usnea barbata, que pueden
emplearse en especial en aquellas enfermedades de la piel en las que
debido a la acción de los rayos solares y de los radicales oxígeno
se producen inflamaciones y una aceleración del envejecimiento de la
piel. Las composiciones farmacéuticas también pueden emplearse en
aquellas enfermedades de la piel en las que diversos hongos y
bacterias contribuyen a la presentación de estas enfermedades.
Entre las enfermedades de la piel del círculo de
formas seborreicas se cuentan el acné, la rosácea y el eczema
seborreico. Diversas bacterias, en especial el Propionibacterium
acnes o las corynebacterias, y los hongos, en especial
Pityrosporon, contribuyen a la presentación de estas enfermedades de
la piel. Además, las enfermedades del círculo de formas seborreicas
se caracterizan por inflamaciones de los folículos pilosos y del
tejido circundante. Estas enfermedades tienen una influencia
considerable sobre la calidad de la vida de las personas afectadas.
Las formas leves a medianamente serias se tratan normalmente con
diversos agentes terapéuticos locales. Entre los agentes de
tratamiento usuales se cuentan los "peelings" o agentes de
exfoliación (por ejemplo, peróxido de benzoílo, ácido glicólico),
antibióticos (por ejemplo, eritromicina, clindamicina,
tetraciclina), y derivados de ácidos de vitamina A.
Por diversas razones, estas sustancias activas
usuales son problemáticas. Si bien la aplicación local de
antibióticos es eficaz, pueden originarse resistencias. A su vez,
éstas son problemáticas, ya que los antibióticos también se
utilizan en el caso de otras infecciones serias. El peróxido de
benzoílo conduce a irritaciones de la piel, y además blanquea la
ropa. El ácido de la vitamina A también causa marcadas irritaciones
de la piel. Las sustancias empleadas no tienen ningún efecto digno
de mención sobre las inflamaciones.
Las enfermedades cutáneas del círculo de formas
seborreicas (acné) son frecuentemente muy problemáticas. Dado que
las irritaciones de la piel se presentan en especial en el rostro,
esto puede conducir a serios trastornos síquicos. Por ello existe
la necesidad de composiciones farmacéuticas eficaces que por una
parte supriman de manera eficaz y rápida los síntomas indeseados y
que por otra parte presenten efectos secundarios lo más
insignificantes posibles.
En el nivel actual de la técnica se conocen
diversos preparados que a título de sustancias activas contienen
componentes de plantas.
En el documento WO 02/094300, "Herbal
Compositions for the Treatment of Mucosal Lesions", se describen
composiciones terapéuticas que son útiles para combatir
enfermedades de las membranas mucosas, de origen viral, capaces de
causar inflamaciones. Las composiciones contienen extractos de las
especies de plantas Echinacea purpurea y Sambucus
nigra así como extractos de por lo menos otra planta,
seleccionada de un grupo consistente en Hypericum perforatum,
Commiphora molmol y Centella asiatica. Esta composición
de base puede contener otros extractos de plantas tomadas del grupo
que abarca Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris,
Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea
barbata, Ligusticum porterii, Gaultheria procumbens, Camelia
sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium
salivum y Crameria triandra. De las posibles
combinaciones de 19 plantas distintas no puede discernirse cuál
combinación presenta una acción especial. Por otra parte, en ninguna
parte del documento WO 02/094300 se menciona el círculo de las
formas de las enfermedades seborreicas, en especial el acné. Se
habla más bien de enfermedades de las membranas mucosas capaces de
causar inflamación, causadas por virus, de otras enfermedades de
las membranas mucosas capaces de causar inflamaciones, y de
reacciones a las picaduras de insectos.
En el documento JP 52468876 se describe que los
extractos de liquen pueden presentar efectos antibacterianos contra
bacterias grampositivas.
El documento WO 02/051427 describe extractos
estables de Hypericum perforatum así como composiciones
farmacéuticas que contienen este extracto, y medicamentos tópicos
para el tratamiento de acné, dermatitis atópica, soriasis, etc.
El documento DE-101 31 641
emplea un extracto de Hypericum perforatum L., que contiene
una combinación de hiperforina, hipericina y flavonas, para una
utilización tópica antiflogística. No se describe una combinación
de estas sustancias activas con ácido úsnico.
El documento JP 06 345 625 da a conocer la
combinación de un extracto de Hypericum con una sustancia activa
antiseborreica, empleada para el cuidado del cabello.
Mamombie et al., Pharmaceutical Biology
(2003), Páginas 199-202, da a conocer las conocidas
propiedades antimicrobianas de las especies de Usnea contra
bacterias grampositivas. En este caso se utiliza un extracto total
con acetona, metanol o agua. No se menciona hiperforina.
Quirin, Cosmetics and Toilettries Manufacture,
2002, Páginas 43-48, da a conocer extractos al
CO_{2} obtenidas de especies de Usnea y de Hypericum
perforatum. Sin embargo, en ninguna parte se menciona ni sugiere
una combinación de estos dos extractos.
El documento EP 1131063 describe la utilización
de hiperforina de Hypericum perforatum como contenido
antibacteriano, adecuado para el tratamiento de enfermedades de la
piel.
Se ha descubierto conforme a la invención que la
combinación de extractos de Usnea barbata y de Hypericum
perforatum contribuye a una potenciación, inesperada, de la
acción antiinflamatoria de los componentes individuales. La
combinación de los extractos conduce además a una inhibición
completa de la activación inducida por la radiación UV, de las
colagenasas. Es especialmente sorprendente que la combinación de los
extractos de Usnea barbata y Hypericum perforatum
lleve a una estabilización, no esperada, especialmente importante
para la acción de la hiperforina. Es posible unificar y potenciar
las acciones inhibidoras sobre las inflamaciones y las acciones
antimicrobianas de los dos componentes individuales.
La irradiación con rayos ultravioletas B (UVB)
conduce a un enrojecimiento e inflamación de la piel, que en una
expresión más expresiva se designa como quemadura del sol
(Dermatitis solaris). Un factor importante para la
presentación de la quemadura de sol es la producción de
prostaglandina-E_{2} (PGE_{2}) por los
queratocitos. Los radicales oxígeno desempeñan un rol importante en
la inflamación inducida por la radiación UV. Por medio de una
activación del Receptor del Factor del Crecimiento Epidermal EGF
(Epidermic Growth Factor) estos radicales oxígeno conducen a una
regulación ascendente de la ciclooxigenasa-2
(COX-2). El COX-2 cataliza la
producción de PGE_{2} (Ashida et al., Experimental
Dermatology 2003: 12: 445- 452).
Conforme a la invención se divulga una
formulación eficaz que puede inhibir la síntesis de PGE_{2}
inducida por la radiación UV. Se ha descubierto de manera
sorprendente que un extracto de Usnea barbata con un
contenido definido en ácido úsnico inhibe la síntesis de PGE_{2}
en los queratinocitos inducida por la radiación UV.
La exposición de la piel a la radiación UV
también conduce a un envejecimiento acelerado de la piel. Debido a
la producción de radicales oxígeno y de citoquinas proinflamatorias
en los tejidos conectivos de la piel, en los fibroblastos se induce
la activación de la enzima metalloproteinasa de
matriz-1 (MMP-1) (Scharfetter et
al., Archives of Dermatological Research 1991: 283 - 506 - 511).
El MMP-1 también se designa como colagenasa. La
colagenasa conduce a una descomposición acelerada de
colágeno-1, que es un componente importante del
tejido conectivo de la piel. Debido a la activación de la
colagenasa se llega a un envejecimiento prematuro y acelerado de
la
piel.
piel.
Conforme a la invención se prepara una
formulación eficaz, que puede inhibir la activación de la colagenasa
MMP-1 inducida por la radiación UV. Se ha
descubierto de manera sorprendente que la regulación ascendente
inducida por la radiación UV en los fibroblastos, puede inhibirse
mediante un extracto de Usnea barbata. Esta acción pudo
potenciarse más aún mediante la combinación del extracto de Usnea
barbata con un extracto de Hypericum perforatum.
El objeto de la presente invención consiste en
composiciones farmacéuticas que se caracterizan por contener 0,001
-
20% en peso, y preferentemente 0,01 - 10% en peso, de un extracto de Usnea barbata al CO_{2}, y 0,01 - 80% en peso, preferentemente 0,01 - 20% en peso, de un extracto de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) al CO_{2}. Los porcentajes en peso señalados se refieren a la composición farmacéutica terminada.
20% en peso, y preferentemente 0,01 - 10% en peso, de un extracto de Usnea barbata al CO_{2}, y 0,01 - 80% en peso, preferentemente 0,01 - 20% en peso, de un extracto de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) al CO_{2}. Los porcentajes en peso señalados se refieren a la composición farmacéutica terminada.
Conforme a la invención se aplica un extracto
Usnea barbata (Liquen Barba de Capuchino) al CO_{2}. El
principal componente de los componentes eficaces del extracto es el
ácido úsnico, que se presenta en dos formas enantiómeras, a saber
el ácido (+)-9bR-úsnico y el ácido
(-)-9bS-úsnico. Se parte de la premisa que se
utiliza preferentemente el ácido (+)-úsnico a causa de sus efectos
biocidas en la farmacología y en la cosmetología. En el caso de la
presente se utiliza preferentemente el racemato o el ácido
(+)9bR-úsnico.
En el nivel actual de la técnica se conocen
procedimientos para aislar el ácido úsnico a partir de liquen
(Usnea barbata) (por ejemplo, en el documento DE 32 13 095).
En estos procedimientos de extracción se trabaja con disolventes
orgánicos o alcohol.
Una desventaja de estos métodos es que mediante
la extracción no tiene lugar una disminución de la concentración de
los materiales perjudiciales. Esto es importante, por cuanto los
líquenes Barba de Capuchino pueden enriquecerse en materiales
perjudiciales procedentes del aire y de las precipitaciones (por
ejemplo, metales pesados). Por lo tanto, dentro del ámbito de la
presente invención se emplean preferentemente aquellos extractos de
Usnea barbata que se han producido mediante una extracción
bajo elevada presión con CO_{2}. Una ventaja de este método de
extracción es que no quedan metales pesados ni restos de los agentes
disolventes. Gracias a la extracción con el CO_{2}, es posible
purificar el ácido úsnico hasta obtener una forma prácticamente
pura.
Pueden emplearse extractos de Usnea
barbata que se han producido mediante una extracción bajo
elevada presión con CO_{2}. La ventaja de este método de
extracción es que no subsisten residuos de disolventes. Después de
la extracción con CO_{2}, puede purificarse el ácido úsnico hasta
obtener una forma prácticamente pura. Los extractos se formulan con
aceite de plantas y emulsionantes, y pueden obtenerse en el comercio
(por ejemplo, Flavex® Naturextrakte GmbH). Mediante la adición de
agentes aditivos farmacéuticamente aceptables es posible ajustar el
contenido deseado en sustancia activa.
Los extractos de liquen empleados contienen 2
-7, preferentemente 3 - 5, y de manera especialmente preferida,
aproximadamente 4% de ácido úsnico. En el extracto al CO_{2}
también se encuentran derivados de ácido úsnico en forma de otros
ácidos de liquen en una cantidad de hasta el 0,5% en peso,
preferentemente hasta 0,2% en peso, y de manera especialmente
preferida, hasta 0,1% en peso.
El extracto de Usnea barbata empleado de
manera preferida conforme a la invención, se produce según un
procedimiento especial con ácido carbónico de manantial bajo
elevada presión. En este caso, la droga (material de plantas) se
extrae después de un acondicionamiento preliminar con CO_{2}
supercrítico. El extracto bruto así obtenido contiene
aproximadamente 60% de ácido úsnico. En un segundo paso de
purificación se separan en su mayor parte los materiales
acompañantes lipófilos ineficaces o indeseados como aceites
volátiles, ácidos grasos, hidrocarburos, clorofilos y otros ácidos
de liquen, del ácido usnínico.
Con ello se obtiene el extracto al CO_{2},
preferido conforme a la invención, con un contenido de
aproximadamente 92 +/- 5% en ácidos úsnicos, que se presenta en
forma de un polvo amarillento a verduzco, mientras que los
componentes que se han separado del extracto bruto forman un aceite
viscoso de color verde oscuro, que se desecha. Con esto se asegura
que los ácidos úsnicos eventualmente presentes, potencialmente
alérgenos, del tipo de las depsidonas, o los ácidos de liquen
alifáticos, que se caracterizan por la presencia de uno o dos
grupos carboxi, se separen predominantemente del ácido úsnico
natural, un derivado dibenzofurano sin grupo carboxi. La Figura 1
muestra un cromatograma de HPLC del extracto liquen Barba de
Capuchino al CO_{2} purificado, con 96,8% de ácidos de ácido
úsnico total, consistiendo la totalidad de los ácidos úsnicos en
88,3% de ácido (+/-)-úsnico y en 8,5% de un ácido úsnico derivado
(ácido iso-úsnico).
Para el uso en preparados farmacéuticos puede
ser necesario emplear las sustancias activas en bajas
concentraciones. En este caso se diluyen los extractos con los
agentes de dilución adecuados como por ejemplo triglicéridos y
emulsionantes de manera de obtener bajas concentraciones de
sustancias activas (por ejemplo, 4% de ácido úsnico, 10% de
hiperforina).
Si bien se han descrito alergias a los ácidos de
liquen, se considera que la potencia sensibilizadora de los
líquenes es reducida, y que los causantes son otros ácidos de liquen
distintos del ácido úsnico. Por ello se aplican preferentemente
extractos al CO_{2} purificados que presentan un contenido total
de ácido úsnico de por lo menos 85%. Es preferible que estos
extractos al CO_{2} presenten un contenido de a lo sumo 0,1% en
peso de otros ácidos de liquen responsables de causar alergias, y de
manera especialmente preferible, inferior al 0,1% en peso.
En la bibliografía se describe que las especies
de Usnea y el ácido úsnico presentan un amplio espectro
antibacteriano, y que por ello son adecuados para el tratamiento de
infecciones superficiales y de úlceras de la piel. La revisión de
Cocchietto M. et al. (2002, Naturwischenschaften 89: 137 -
146) resume los conocimientos acerca de los electos antibacterianos
de ácido úsnico.
El otro componente esencial de las composiciones
farmacéuticas conformes a la invención es un extracto de Hierba de
San Juan (Hypericum perforatum). La Hierba de San Juan se
utiliza en gran escala y desde hace mucho tiempo en la
fitomedicina. Un componente esencial de la Hierba de San Juan es la
sustancia activa hiperforina.
Dado que en la Hierba de San Juan son
especialmente significativos los efectos de la hiperforina para la
utilización conforme a la invención, se utiliza un extracto de
Hypericum perforatum al CO_{2}. Desde el punto de vista
práctico, los extractos de Hypericum perforatum al CO_{2},
contienen en calidad de sustancia activa solamente hiperforinas del
grupo de los acilfloroglucinoles, pero prácticamente nada de
hipericina del grupo de las naftodiantronas. Los extractos al
CO_{2} tampoco contienen flavonolglicósidos, proantocianidinas,
clorofilas ni ácidos clorogénicos.
La hiperforina es un contenido antibacteriano
procedente de la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum),
adecuada para el tratamiento de enfermedades cutáneas inflamables
(Véase el documento EP 1 131 063). Debido a su marcada propiedad
lipófila, este contenido sólo puede disolverse bien en agentes
disolventes apolares y en grasas. En caso de emulsión en
soluciones acuosas se presenta una rápida descomposición de la
hiperforina. Este problema puede evitarse preparando distintas
sales de la hiperforina. En esta forma es posible conservar la
hiperforina establemente (Veáse el documento 99/41220). Sin embargo,
si se ponen las sales de hiperforina en una solución acuosa, se
disuelve la hiperforina libre, y también se descompone
rápidamente.
Conforme a la invención se aplica
preferentemente un extracto de Hypericum perforatum al
CO_{2}. A partir de las puntas de rama y de las flores del
Hypericum perforatum se produce un extracto mediante
extracción bajo elevada presión con ácido carbónico de manantial.
Es sabido que las puntas de rama en floración en el periodo de
vegetación temprano contienen predominantemente hipericina, mientras
que en la etapa de floración más tardía predominan las
hiperforinas. Si se aplica una materia prima optimizada en este
aspecto, que ha sido preparada y acondicionada con cuidado para la
extracción, es posible obtener extractos al CO_{2} que presentan
un contenido total en hiperforina de hasta 40%. La hiperforina total
consiste normalmente en 82-86% de hiperforina y en
14 - 18% de adhiperforina. En la Figura 2 se muestra un cromatograma
de HPLC de un extracto al CO_{2}, muy útil, con 40% de
hiperforina total, consistente en 34,1% de hiperforina y 5,9% de
adhiperforina.
En una forma de realización preferida el
extracto de San Juan empleado conforme a la invención no contiene
hipericina detectable. Mediante la utilización del HPLC bajo
condiciones standard para la detección analítica no es posible
detectar hipericina en el extracto de Hierba de San Juan empleado
conforme a la invención.
Se ha descubierto de manera sorprendente en el
ámbito de la presente invención, que la combinación de los dos
extractos muestra un efecto sinérgida, que manifiestamente va más
allá de una mera adición de la eficacia de los dos extractos
individuales.
La hiperforina es de por si una sustancia
inestable. Se ha descubierto de manera sorprendente que el extracto,
utilizado conforme a la invención, de Usnea barbata
contribuye a una manifiesta estabilización de la hiperforina.
La combinación de extracto de Hypericum con el
extracto de Usnea acrecienta la acción antiinflamatoria de los
componentes individuales en aproximadamente diez veces. Con ello la
combinación de un extracto de Hypericum con un contenido ajustado
en hiperforina y de un extracto de Usnea con un contenido ajustado
en ácido úsnico, representa una mejora farmacéutica no
esperable.
El objeto de la presente invención consiste en
composiciones farmacéuticas que se caracterizan por contener 0,001
- 20% en peso de un extracto de Usnea barbata al CO_{2} y
0,01 - 80% en peso, preferentemente 0,01 a 20% en peso, de un
extracto de Hypericum perforatum al CO_{2}.
Una composición farmacéutica preferida conforme
a la invención contiene 0,11 - 10% en peso del extracto de Usnea
barbata y 10 - 60% en peso del extracto de Hypericum
perforatum. Se combina de manera especialmente preferida 6% en
peso del extracto de Usnea barbata y 40% en peso del extracto
de Hypericum perforatum.
Una forma de producción especialmente preferida
es la homogeneización común de 6% en peso del extracto de Usnea
barbata y de 40% del extracto de Hierba de San Juan en un molino
coloidal, que presenta la siguiente ventaja: el efecto
estabilizador comprobable del ácido úsnico sobre el extracto de
Hypericum se utiliza de manera conveniente en un momento de
producción lo más temprano posible. A tal efecto el ácido úsnico
enriquecido del extracto de liquen Barba de Capuchino que es un
polvo difícilmente soluble, se disgrega en la formulación bajo
adición de un componente de aceite de plantas y emulsionantes. En el
molino coloidal se obtienen bajo condiciones cuidadosas partículas
de ácido úsnico inferiores a 5 \mum (micrones). En el material
homogeneizado se miden con una exactitud analítica las cantidades
de sustancia activa de hiperforina y ácido úsnico, que se
corresponden a los componentes individuales mezclados, es decir,
durante la producción del concentrado de
Usnea-Hypericum no cabe observar ninguna reacción de
descomposición. Mediante el material homogeneizado se logra una
cinética de disolución acelerada y una distribución más uniforme de
las sustancias activas en el producto final. De esta manera se
obtiene un concentrado que representa una formulación preliminar
ideal para la transformación en los preparados conformes a la
invención para el tratamiento topical. Esto no constituye ninguna
delimitación de la formulación final, y puede emplearse en productos
finales tanto hidrófilos como también lipófilos. En la Figura 3 se
ha representado un cromatograma de HPLC para un extracto de este
tipo.
El concentrado de
Usnea-Hypericum conforme a la invención se aplica de
manera ventajosa en una concentración de 0,01 a 10% en bases
tópicas. Se prefiere una concentración de 0,5 a 5%, más
preferentemente una concentración de aproximadamente 2%. Esto
corresponde a una concentración de hiperforina de aproximadamente
0,3% y a una concentración de ácido úsnico de aproximadamente 0,1%,
en el producto final. Estos datos, expresados en % en peso, se
refieren al preparado listo para su uso.
El concentrado de
Usnea-Hypericum, en especial en una base acuosa de
gel, representa un preparado especialmente adecuado para el
tratamiento de acné y de la piel con impurezas. Otro campo de
aplicación del concentrado de Usnea-Hypericum, es
la inhibición de la inflamación y del envejecimiento de la piel
inducidos por la radiación UV.
El concentrado de
Usnea-Hypericum puede incluirse de manera ventajosa
en otras bases de gel libres de grasas, generalmente conocidas de
la persona experta. Sin embargo, debido a la naturaleza lipófila de
los componentes también es posible la inclusión de los componentes
en fases lípidas, por ejemplo en forma de geles de lípidos, cremas,
lociones y pomadas.
El concentrado de
Usnea-Hypericum no sólo es adecuado para el
tratamiento de enfermedades microbianas de la piel, como acné y
piel con impurezas. Gracias a su destacada acción antiinflamatoria,
independiente de esto, la combinación de los extractos es también
muy adecuada para el tratamiento de enfermedades inflamables de la
piel como eczemas, Lichen ruber, y soriasis, en especial si afectan
el rostro y la parte velluda de la cabeza.
Por otra parte, además del concentrado de
Usnea-Hypericum la composición farmacéutica contiene
materiales aditivos que se añaden en función de la formulación
farmacéutica elegida. Además de las bases para geles, pomadas,
lociones, tintes, etc., las composiciones farmacéuticas pueden
eventualmente contener agentes conservantes, agentes antioxidantes,
agentes odorizantes, colorantes y similares. Se da por entendido que
la totalidad de los componentes individuales han de añadirse hasta
completar el 100% en peso del preparado listo para usar.
En una forma de realización preferida, las
composiciones farmacéuticas conformes a la invención se ponen a
disposición como formas de formulación tópicas. Las formas de
administración tópicas se emplean en especial en el tratamiento
localizado de enfermedades de la piel, y más raramente en el caso de
enfermedades sistémicas.
Los farmaceutas conocen una pluralidad de formas
de administración tópicas. Las pomadas son formas de realización
habituales de una formulación tópica para enfermedades
dermatológicas. A tal efecto se disuelve o suspende la sustancia
farmacéuticamente activa en una base semisólida para la pomada. En
este caso, se trata usualmente de pomadas hidrófobas que pueden
distribuirse sobre la piel, y que impiden la vaporización del agua
desde la misma. Sin embargo, en el caso preciso del tratamiento del
acné no se prefieren las pomadas, por cuanto la base de la pomada
puede favorecer la aparición de impurezas en la piel. No obstante,
en el caso de otras enfermedades, por ejemplo soriasis, puede ser
por demás ventajoso incluir la composición farmacéutica conforme a
la invención en una base para pomadas. La base para las pomadas está
constituida frecuentemente por hidrocarburos líquidos, semisólidos
y aún sólidos, que usualmente se obtienen de petróleo. Empero,
también pueden utilizarse ceras naturales (por ejemplo, cera de
abejas o aceite de jojoba) o ceras sintéticas como ceras de éster
cetílico. También es posible incluir aceites orgánicos, en especial
aceite de oliva o aceite de semillas de algodón en las pomadas. Es
posible influir sobre la consistencia de las pomadas listas para
usar, mediante el mezclado de los componentes individuales.
En otra forma de realización es posible incluir
el concentrado de Usnea-Hypericum conforme a la
invención, en una crema. En este caso se trata de emulsiones
semisólidas, que son más líquidas que las pomadas y que pueden
distribuirse más fácilmente sobre la piel. Los componentes básicos
de la crema pueden absorber pequeñas cantidades de agua y
elaborarse de manera de obtener emulsiones. Por lo general, estas
cremas pueden lavarse con agua y no obstruyen los poros de la piel.
No son grasosos, y al ser aplicadas sobre la piel, confieren una
apariencia aceptable. Las cremas consisten usualmente en dos fases,
a saber una fase interna aceitosa, que preferentemente consiste en
hidrocarburos y alcoholes de elevado peso molecular o de ácidos
grasos. Por lo demás las cremas contienen una fase acuosa, que
frecuentemente contiene agentes conservantes, agentes humectantes y
agentes tampón. Finalmente, las cremas presentan usualmente uno o
varios emulsionantes. Es frecuente que como emulsionantes se
utilicen agentes aniónicos superficie-activos como
lauril sulfato de sodio o estearato de trietanolamina así como
agentes tensioactivos no iónicos como por ejemplo derivados óxido de
etileno. Los agentes tensioactivos catiónicos, por ejemplo sales de
amonio cuaternarias, son menos preferidos, por cuanto conducen
frecuentemente a irritaciones de la piel.
A efectos de poder disolver mejor las sustancias
farmacéuticamente activas, las cremas pueden contener componentes
líquidos y de tipo cera, como por ejemplo polietilenglicol.
En una forma de realización preferida, las
composiciones farmacéuticas conformes a la invención se incluyen en
gel acuoso. Para los geles acuosos se inmoviliza una fase interna
acuosa líquida en una matriz tridimensional. Se prepara el sistema
en un medio acuoso mediante dispersiones coloidales de moléculas
inorgánicas pequeñas o de moléculas orgánicas grandes. Como
materiales formadores de geles se emplean preferentemente derivados
de celulosa no iónicos o aniónicos como por ejemplo
carboximetilcelulosa de sodio, polímeros ácidos de carboxivinilo u
otros coloides hidrófilos como silicato de magnesio y aluminio,
alginato de sodio o tragacanto.
Es también posible emplear de manera preferida
el concentrado de Usnea-Hypericum conforme a la
invención también en lociones y soluciones, pudiéndose emplear
preferentemente propilenglicol como emulsionante. Gracias a la
utilización de 5 - 10% de propilenglicol se logra emulsionar el
extracto lipófilo en el gel.
En otra forma de realización el concentrado de
Usnea-Hypericum conforme a la invención también
puede encontrar un empleo en forma de polvo. Es precisamente en el
caso del empleo sobre piel grasosa que puede ser ventajoso formular
la composición farmacéutica en forma de polvo, siendo frecuente que
los polvos de este tipo se produzcan con una base inorgánica. Como
bases para el polvo se emplean preferentemente materiales no tóxicos
en forma de polvo, capaces de aspirar, de buen poder de
recubrimiento, que se adhieren a la piel. Se aplican preferentemente
dióxido de silicio, tiza precipitada, carbonato de magnesio, óxido
de cinc así como talco, y mezclas de estos materiales de base. Para
la formulación farmacéutica debe prestarse atención a que el
concentrado de Usnea-Hypericum conforme a la
invención debe encontrarse presente en una forma tal que las bases
para el polvo puedan aspirarlo o adsorberlo. Para ello es posible
disolver por ejemplo una parte del concentrado de
Usnea-Hypericum en 9 partes de etanol al 97% y
aplicarse al dióxido de silicio por rociado.
Finalmente, también es posible preparar el
concentrado de Usnea-Hypericum conforme a la
invención en forma de un gel acuoso, que gracias a la adición de
materiales adecuados obtiene una estructura sólida, por lo que se
preparan preferentemente lápices transparentes que contienen la
composición farmacéutica y que pueden aplicarse para recubrir
impurezas especiales de la piel. Los lápices de este tipo contienen
preferentemente alcoholes alifáticos polivalentes con
preferentemente 2 - 6 átomos de carbono, como etilénglicol,
propilenglicol, trimetilenglicol, glicerina y mezclas de estos
compuestos.
Para la solidificación del gel acuoso también
pueden emplearse ácidos grasos superiores, saturados o no saturados,
con preferentemente 14 a 22 átomos de carbono. Ejemplos de estos
ácidos son los ácidos mirísticos, ácidos palmíticos, ácidos
esteáricos, ácidos oleicos, ácidos linolénicos o mezclas de estos
ácidos grasos.
Para las formulaciones galénicas se prefiere la
inclusión del concentrado de Usnea-Hypericum
conforme a la invención en una nanoemulsión. Esta nanoemulsión
puede incluirse de manera ventajosa en una base acuosa de gel.
Una base de gel preferida contiene Carbomer
50.000, 2-propanol, propilenglicol y agua (Veáse el
Ejemplo de Formulación 1). El concentrado de
Usnea-Hypericum conforme a la invención también
puede incluirse de manera ventajosa en otras formas de preparación
acuosas como lociones, sprays, lociones para la cara y emulsiones
para el cuero cabelludo. Una solución acuosa especialmente preferida
contiene el extracto combinado en una esencia con octildodecanol,
2-propanol, propilenglicol y agua.
Para determinadas formulaciones puede ser
ventajoso añadir sulfato de cinc heptahidrato en una concentración
de 0,5 - 1,5%, preferentemente de 1,0%.
Por medio de la inclusión del concentrado de
Usnea-Hypericum conforme a la invención en sistemas
portadores acuosos, el mismo es también adecuado para su inclusión
en cremas, lociones baño, lipogeles y pomadas, el principio de
cuyas composiciones es generalmente conocido del experto.
El concentrado de
Usnea-Hypericum conforme a la invención es también
muy adecuado para su uso interno en forma de cápsulas. A tal efecto
se incluye el concentrado en una concentración adecuada en un aceite
de planta muy útil, y bajo protección contra la luz y el oxígeno,
se lo incluye en cápsulas de gelatina dura opaca. También es
adecuada la inclusión del concentrado en forma de una microemulsión.
La administración del material concentrado en cápsulas es adecuada
para el tratamiento de enfermedades de la piel que se caracterizan
por infección microbiana e inflamación. Las cápsulas son
especialmente adecuadas para el tratamiento intensivo interior de
enfermedades especialmente tenaces del círculo de formas
seborreicas, por ejemplo acné y rosácea.
El concentrado de
Usnea-Hypericum utilizado no se emplea de otra
manera como antibiótico, está libre de materiales nocivas y de
agentes de conservación. Gracias a su naturaleza lipófila, las
sustancias activas penetran especialmente bien en las glándulas
sebáceas, donde despliegan su acción antimicrobiana. Sin embargo,
los preparados farmacéuticos pueden eventualmente contener también
sustancias que elevan la rápida absorción de las sustancias
activas.
Con las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se prepara un producto de base natural que es
sumamente eficaz contra los gérmenes relevantes del círculo de
formas seborreicas, y que independientemente de ello presenta
adicionalmente una acción inhibidora sobre las inflamaciones. La
acción inhibidora sobre las inflamaciones se ha verificado mediante
el ensayo de proliferación con linfocitos, mediante la inhibición
de la síntesis de las prostaglandinas inducida por la radiación UV,
y en el modelo del ensayo del eritema causado por la radiación
UV.
Por ello, los preparados con concentrado de
Usnea-Hypericum proveen una base para el tratamiento
de acné y de enfermedades cutáneas similares debidas a causas
naturales. En el concentrado de Usnea-Hypericum
utilizado resalta al mismo tiempo tanto una destacada acción contra
las bacterias del acné, como también contra los hongos
Pityrosporon. El extracto también actúa inhibiendo las
inflamaciones, sin irritar la piel. Además, los preparados con
concentrado de Usnea-Hypericum pueden contrarrestar
la inflamación inducida por la radiación UV y el envejecimiento
acelerado de la piel.
En el caso de la aplicación en el rostro, es
especialmente favorable la combinación del concentrado de
Usnea-Hypericum con un factor de protección contra
la luz. Los filtros de UV orgánico-químicos y/o
minerales, son factores de protección adecuados contra la luz, y el
experto los conoce suficientemente.
En otra forma de realización preferida de la
invención, también se adiciona un extracto de la raíz de ratania
(Krameria lappacea) al CO_{2}, como factor de protección
contra la luz. El extracto de ratanhia al CO_{2} no contiene
materiales polímeros de curtido catequina, que en el caso de pieles
sensibles son más bien indeseados, sino fenoles lipófilos de tipo
neolignano y de tipo norneoligninano. Por ello el extracto de
Ratanhia es un filtro muy tolerable, muy útil, contra la radiación
UVA2 y UVB, con elevada estabilidad a la luz, cuya acción de filtro
se encuentra en longitudes de onda inferiores a 340 nanometros. La
permeabilidad de la radiación UVA1, de ondas más largas, en el
intervalo de 340 - 400 nanometros, es por lo demás deseable para
muchas indicaciones. El extracto de Ratanhia respalda
adicionalmente la acción antimicrobiana y antinflamatoria del
concentrado de Usnea-Hypericum reivindicado, y en
formulaciones finales hidrófilas puede, gracias a la protección
contra la radiación UV, proveer un aporte adicional a la
estabilidad de la hiperforina. El extracto de Ratanhia al CO_{2}
se produce de manera análoga a los otros extractos al CO_{2} aquí
descritos, y contiene por lo menos 60, preferentemente por lo menos
80%, en componentes activas.
La Figura 1 muestra el cromatograma de HPLC de
un extracto enriquecido de liquen Barba de Capuchino al CO_{2},
con un contenido de aproximadamente 96,8% en ácidos úsnicos
totales.
La Figura 2 muestra el cromatograma de HPLC de
un extracto de Hierba de San Juan al CO_{2} con un contenido de
aproximadamente 40% en hiperforinas totales.
La Figura 3 muestra el cromatograma de HPLC de
un extracto al CO_{2}, en el que se han homogeneizado juntos
Hierba de San Juan y liquen Barba de Capuchino.
La Figura 4 muestra la acción antiproliferante
de extractos al CO_{2}, habiéndose aplicado una vez un extracto
de Hypericum al CO_{2}, una vez un extracto de Usnea al CO_{2},
y una vez un extracto al CO_{2} que había sido aislado a partir
de Hypericum y de Usnea. Los valores se midieron en el Ensayo de ATP
(ViaLight) en base a la luminiscencia.
La Figura 5 muestra el efecto inhibidor sobre la
inflamación, de un extracto de Usnea que se había aplicado en una
concentración del 5% en un gel acuoso sobre la piel de los sujetos
humanos voluntarios. Una inflamación causada por la radiación UVB
puede tratarse mediante la composición farmacéutica conforme a la
invención. Por ello, las composiciones farmacéuticas conformes a la
invención también son adecuadas para el tratamiento de
inflamaciones ocasionadas por una excesiva exposición a la radiación
solar (quemaduras del Sol).
La Figura 6 muestra la inhibición de la síntesis
de la prostaglandina inducida por la radiación UV, por el extracto
de Usnea, en función de la dosis.
La Figura 7 mostró la inhibición de la
regulación ascendente inducida por la radiación UV, de la
MMP-1 (Matriz Metalloproteinasa-1),
mediante extracto de Usnea, y la potenciación de la acción mediante
la combinación de extracto de Usnea y extracto de Hypericum.
Los siguientes ejemplos tienen por objeto
explicar la invención con mayor detenimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
1
- a)
- Extracto de Hypericum al 3%
- Extracto de Usnea barbata al 2%
- Base de gel: hasta completar 100,0
\vskip1.000000\baselineskip
| Base de gel | ||
| Carbomer 50,000 | 0,5 | |
| 2-propanol | 5,0 | |
| Propilenglicol | 20,0 | |
| Hidróxido de sodio | 0,12 | |
| Agua purificada | hasta completar 100,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- Concentrado de Usnea-Hypericum al 1%
- Base de gel hasta completar 100,0
\vskip1.000000\baselineskip
| Base de gel | ||
| Carbomer 50,000 | 0,5 | |
| 2-propanol | 5,0 | |
| propilenglicol | 20,0 | |
| Hidróxido de sodio | 0,12 | |
| Agua purificada | hasta completar 100,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
2
- a)
- Extracto de Hypericum al 3%
- Extracto de Usnea barbata al 2%
- Sulfato de cinc heptahidrato al 1%
- Esencia alcohólica: hasta completar 100,0
\vskip1.000000\baselineskip
| Esencia alcohólica | ||
| Octildodecanol | 18,0 | |
| 2-propanol | 58,0 | |
| Propilenglicol | 10,0 | |
| Agua purificada | hasta completar 100,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
- Hierba de San Juan: "St. John's Wort CO_{2} to extract", de la Firma FLAVEX
- Extracto de Usnea: "Usnea lichen CO_{2} to extract water soluble", de la Firma FLAVEC.
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- Concentrado de Usnea-Hypericum al 2%
- Sulfato de cinc hepotahidrato al 1%
- Esencia alcohólica hasta completar 100,0
\vskip1.000000\baselineskip
| Esencia alcohólica | ||
| Octildodecanol | 18,0 | |
| 2-propanol | 58,0 | |
| Propilenglicol | 10,0 | |
| Agua purificada | hasta completar 100,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se sometió a ensayo el extracto de Liquen Barba
de Capuchino (Usnea barbata K.) al CO_{2} en
concentraciones de 1:10, 1:50, 1:100, 1:500 y 1:1000 en el ensayo
de dilución de agar, para una serie de bacterias aerobias y
anaerobias. La sustancia pura ácido úsnico se ensayó en
concentraciones de 128/64/32/16/8/4/2/1 0,5/0,25 y 0,125 \mug/mL.
La CIM (Concentración Inhibidora Mínima) se define como la
inhibición > 90% del desarrollo de las bacterias después de 24
h. La CBM (Concentración Bactericida Mínima) se define como la
inhibición > 90% del desarrollo después de 48 h. Se demostró de
manera sorprendente que el Propionibacterium acnes reacciona
de manera muy sensible al extracto de Usnea y al ácido úsnico. Esto
se ha representado en la Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se investigó la eficacia del extracto de
Usnea al 1% en aceite de oliva contra Pityrosporon, en comparación
con amfotericina al 1%. Para ello se aplicaron escamas de pacientes
afectados de eczema seborreico en un Sabouraud Agar, y se las
recubrió con el aceite. Después de 4 días de incubación en el
armario de incubación se efectuó el recuento del número de unidades
formadoras de colonias. El desarrollo del hongo Pityrosporon se
inhibió por completo por el extracto de Usnea y por la
amfotericina, pero no por el aceite de oliva solo. Esto se ha
representado en la
Tabla 2:
Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una inhibición de la proliferación de linfocitos
activados puede ser la expresión de una acción de determinadas
sustancias como inhibidores de las inflamaciones. Por ello se
investigó la acción inhibidora ejercida por el extracto de Usnea
sobre las proliferaciones. Además, se investigó si el extracto de
Usnea puede reforzar la conocida acción inhibidora sobre las
proliferaciones, de un extracto de Hierba de San Juan (Hipérico) al
CO_{2}. Para ello se aislaron linfocitos de la sangre periférica
(PBMC) mediante gradientes de densidad de Ficoll, y se los sembró
en placas de microtitulación con un recuento celular de 100.000/mL.
A continuación se estimularon las células con 1 \mu/mL de PHA
(Fitohemaglutinina), y se las incubó durante 24 h con/sin adición
de extractos de plantas o de controles de agentes de disolución. Se
prepararon las siguientes soluciones madre: extracto de Usnea al
25% en EtOH al 70%; extracto de Hypericum al 25% en EtOH; extracto
de Usnea al 12,5% + extracto de Hipérico al 25% en EtOH. Se
aplicaron todas las soluciones madre en una serie de diluciones de
1:100 a 1:3.200. Seguidamente se determinó la proliferación de las
células mediante la medición de contenido de ATP (ViaLight). La
semiconcentración de inhibición (IC50) de extracto de Usnea ya se
presenta con una dilución de 1:400. Se demostró de manera
sorprendente que el agregado de extracto de Usnea al extracto de
Hypericum no solamente tiene una acción aditiva, sino que además
potencia la acción antiproliferante del mismo (Figura 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En 7 sujetos humanos voluntarios se implementó
un variador de luz con radiación UVB, Seguidamente se irradiaron
campos de ensayo sobre las espaldas, con 1,5 veces la dosis de
eritema mínima (DEM). Las sustancias de ensayo se aplicaron en
Cámaras de Finn durante 24 horas. El eritema inducido por la
radiación UV se determinó por fonometría antes de la irradiación y
después de la acción de las sustancias. Se comprobó que el extracto
de Usnea al 5% puede inhibir la inflamación inducida por la
radiación UV, con la misma eficacia que el preparado de cortisona
Prednicarbat (Dermatop®).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se ha descubierto de manera sorprendente que una
combinación de un extracto de Hierba de San Juan estandardizada con
10% de hiperforina con un extracto de Usnea estandardizada con ácido
úsnico al 4%, al incluírsela en un gel acuoso con propilenglicol,
conduce a un incremento de la estabilidad de la hiperforina, del
100% (Tabla 3).
La Tabla 3 muestra la acción estabilizadora de
un extracto de Usnea al CO_{2} sobre un extracto de Hierba de
San Juan al CO_{2}. En la Tabla 3 puede observarse claramente que
la proporción de hiperforina es casi el doble si se añade extremo
de Usnea al CO_{2}. Esta estabilización temporal es muy importante
para productos farmacéuticos y cosméticos, ya que los mismos han de
conservarse durante un tiempo lo más prolongado posible sin que se
descompongan las sustancias activas.
Ejemplo
5
Se disolvió una cantidad del concentrado de
Usnea-Hypericum preferido conforme a la invención,
previamente formulado en un molino coloidal, en la concentración
preferida de 1% en aceite MCT, a efectos de simular un producto
final listo para su uso. El contenido determinado de hiperforina en
la formulación final, era de 0,305%. A título comparativo, se
disolvió también al 2% en MCT-aceite, la formación
preliminar, preparada de manera idéntica, sin extracto de Usnea,
con hiperforina solamente, y se midió un contenido de hiperforina
de 0,313% en la formulación final. De ambas formulaciones de
aceite, muy fluidas, se vertieron en cada caso 5 g sobre una placa
de vidrio, donde forman una delgada película de una capa de
aproximadamente 1 mm de espesor. Ambas placas de vidrio se
expusieron al aire libre a la luz diurna, formando la delgada
película de aceite una gran superficie de ataque para la luz y el
oxígeno. De esta película de aceite en ambas placas se tomaron
muestras a intervalos de tiempo determinados, y mediante HPLC se
midió el contenido de hiperforina. De esta manera es posible seguir
la descomposición de la hiperforina en las dos formulaciones
finales. Al final de la serie de mediciones se encontró en la
formulación sin Usnea, con Hypericum solamente, un contenido de
0,057% en hiperforina, mientras que el contenido en hiperforina en
el preparado de Hypericum-Usnea después del mismo
intervalo de tiempo resultó tener un valor de más del doble del
mismo, de 0,117%. De esta manera se fundamenta una vez más la mejor
estabilidad de la hiperforina en el complejo de
Hypericum-Usnea también en una formulación de uso
diluida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se cultivó una cantidad (100.000/L) de
queratinocitos HaCaT en placas de Petri con medio para el cultivo de
células (RPMI con FBS al 10%), hasta confluencia. Seguidamente se
reemplazó el medio por tampón fosfato, y se saturó la
ciclooxigenasa mediante adición de ácido araquidónico (AA). Una de
las tandas se dejó en la oscuridad, otra tanda se irradió con 30
mJ/cm^{2} de UVB. Después de la adición de medio y de la adición
de extracto de Usnea en diversas concentraciones, se incubaron las
dos tandas durante 24 horas. A continuación se retiraron los
sobrenadantes, y se medió la producción de PGE2 con una PGE_{2}
ELISA (R & D Systems).
En la Figura 6 se muestra la inhibición de la
síntesis de prostaglandina inducida por la radiación UV, mediante
extracto de Usnea, en función de la dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se aislaron fibroblastos humanos primarios a
partir de piel humana por digestión enzimática, y se los cultivó en
medio de cultivo de células (DMEM con FBS al 10%) mediante varias
pasadas en placas de Petri. Seguidamente se sembraron 100.000
células/nL en placas de Petri, y después de adherencia se los incubó
con medio, extracto de Usnea y extracto de Hipericum. En una tanda
se reemplazó el medio por tampón fosfato, y se irradiaron las
células con 60 J/cm^{2} de UVA-1. Después de la
adición de medio, se incubó durante 24 h una parte de las células
irradiadas con extracto de Usnea o la combinación de extracto de
Usnea y extracto de Hypericum en una concentración de en cada caso
0,1% vol/vol. A continuación se lisaron las células sobre hielo, y
se determinó la actividad del MMP-1 mediante
medición con un Ensayo de Actividad de Enzima MMP-1
(R & D Systems).
La Figura 7 muestra la inhibición de la
regulación ascendente inducida por la radiación UV, de la
MMP-1 (metalloproteinasa de
matriz-1) por el extracto de Usnea y la potenciación
de la acción debido a la acción de extracto de Usnea y extracto de
Hypericum.
Además de ello, la Figura 5 muestra el efecto
inhibidor sobre las inflamaciones de un extracto de Usnea al
CO_{2}, que se ha aplicado en una concentración del 5% en un gel
acuoso sobre la piel del sujeto humano voluntario. Por ello,
mediante la composición farmacéutica conforme a la invención es
posible tratar una inflamación ocasionada por la radiación UVB. Por
lo tanto, la composición farmacéutica conforme a la invención es
también adecuada para el tratamiento de inflamaciones ocasionadas
por una excesiva exposición a la irradiación solar (quemadura del
sol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
En el caso de 3 pacientes, mediante el uso de un
gel conforme a la invención de acuerdo con el ejemplo de producción
1 se obtuvo en dos semanas la curación de los cambios de piel en el
rostro.
Los resultados se han representado en la Tabla
4.
Claims (19)
1. Composición farmacéutica caracterizada
porque contiene 0,001- 20% en peso de un extracto de Usnea
barbata al CO_{2} y 0,01 - 80% en peso de un extracto de
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) al CO_{2}.
2. Composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 1, caracterizada porque contiene 0,11 - 10% en
peso de un extracto de Usnea barbata y 0,11 - 10% en peso de
un extracto de Hierba de San Juan (Hypericum
perforatum).
3. Composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 1, caracterizada porque contiene 0,5 - 5% en
peso de un extracto de Usnea barbata y 0,5 - 5% en peso de
un extracto de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
4. Composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 1, caracterizada porque el extracto de
Usnea barbata al CO_{2} contiene 3 - 6% en peso de ácido
úsnico.
5. Composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 1, caracterizada porque el extracto de
Usnea barbata al CO_{2} contiene por lo menos 85% en peso
de ácido úsnico.
6. Composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 1, caracterizada porque el extracto de Hierba
de San Juan (Hypericum perforatum) al CO_{2} contiene 5 -
15% en peso de hiperforina.
7. Composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 1, caracterizada porque el extracto de Hierba
de San Juan (Hypericum perforatum) al CO_{2} contiene por
lo menos 40% en peso de hiperforina.
8. Composición farmacéutica conforme a una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se
trata de un gel acuoso.
9. Composición farmacéutica conforme a una de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se trata de
una loción.
10. Composición farmacéutica conforme a una de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se trata de
una pomada.
11. Composición farmacéutica conforme a una de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se trata de
un gel endurecido que puede emplearse en forma de un lápiz.
12. Composición farmacéutica conforme a una de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se trata de
un polvo.
13. Uso de una composición conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 12, para la producción de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad de la piel del círculo de formas
seborreicas.
14. Uso conforme a la reivindicación 13,
caracterizado porque la enfermedad en cuestión es acné.
15. Uso conforme a una de las reivindicaciones
13 ó 14, caracterizado porque se trata de una formulación
utilizable tópicamente.
16. Uso de una composición farmacéutica conforme
a una de las reivindicaciones 1 a 7, para la producción de un
medicamento para el tratamiento del círculo de formas seborreicas,
caracterizado porque se trata de un medicamento que puede
administrarse oralmente.
17. Uso de una composición farmacéutica conforme
a una de las reivindicaciones 1 a 12, para la producción de un
medicamento para el tratamiento de la piel dañada por radiación.
18. Uso conforme a la reivindicación 17,
caracterizado porque la piel ha sido dañada por radiación
solar.
19. Uso de una composición farmacéutica conforme
a una de las reivindicaciones 1 a 12, para la producción de un
medicamento para el tratamiento y prevención de fenómenos de
envejecimiento de la piel.
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