ES2292838T3 - Esferoides a base de adsorbatos de extractos vegetales y proceso de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Esferoides caracterizados por el hecho de que son formulados a partir de al menos una sustancia activa absorbida y/o adsorbida sobre una mezcla tecnológica homogénea seca de polímero celulósico hidroxipropilado débilmente sustituido y de que se obtienen por un procedimiento de extrusión y de esferoidización.
Description
Esferoides a base de adsorbatos de extractos
vegetales y proceso de preparación.
La presente invención se refiere a la
formulación de esferoides a base de éter de celulosa
hidroxipropilado débilmente sustituido y que puede estar
fuertemente cargado de sustancias activas y permitiendo su
liberación rápida en un medio dado.
Se refiere igualmente al procedimiento de
preparación de estos esferoides a base de éter de celulosa
hidroxipropilado débilmente sustituido que permite aportar una
solución activa, particularmente una solución de origen vegetal, en
cantidad muy concentrada sobre un esferoide.
La invención se refiere igualmente a las
composiciones vegetales, minerales, vitamínicas o a base de
componentes activos orgánicos, bajo la forma de esferoides de este
tipo.
Finalmente, se refiere a las aplicaciones que
derivan de las mismas para la administración de estos esferoides
por vía interna o externa y particularmente en los campos de la
salud, de la higiene, de la dietética, de la cosmética, de la
nutrición, de la agricultura, para el hombre o el animal.
Una de las metas de la invención es proporcionar
esferoides fuertemente titulados en principios activos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar esferoides de liberación rápida de las sustancias
activas.
Es bien conocido el hecho de preparar las
soluciones activas en forma líquida y particularmente soluciones a
base de productos vegetales obtenidos por extracción, maceración,
infusión, decocción, digestión o lixiviación.
Sin embargo, la utilización directa de estos
extractos líquidos presenta numerosos inconvenientes
particularmente en cuanto a su inestabilidad física y química
durante la conservación, en cuanto a su débil contenido en
componentes vegetales característicos y en cuanto a la presencia
frecuente de etanol en cantidad más o menos importante, lo cual no
es deseable generalmente en particular para la administración de
productos medicamentosos por vía oral.
Además, la forma líquida es poco práctica para
el usuario. La toma y la dosificación del producto son complicadas,
su transporte difícil y puede volcarse de forma accidental.
Por todas estas razones, una forma sólida es
fuertemente deseable.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Actualmente, para transformar estos extractos
líquidos en extractos secos que presenten menos inconvenientes, se
utilizan procedimientos que necesitan aportes calóricos importantes
tales como la nebulización, el secado sobre cilindros rotativos o
la evaporación bajo presión reducida.
Aunque estos procedimientos permiten obtener
compuestos secos en forma de polvos más fáciles de utilizar y
particularmente administrables por vía oral, estos requieren unas
temperaturas elevadas que pueden alterar los principios activos
frágiles como por ejemplo los componentes característicos de los
vegetales.
Además, estos extractos secos son muy a menudo
higroscópicos, lo que conduce por recogida de humedad a la
formación de grumos, a riesgos de modificación de la estabilidad
física y química, y a dificultades de reproducibilidad y de
manipulación.
Se conoce igualmente el procedimiento descrito
en la solicitud de la patente FR 2.721.512 que consiste en absorber
y adsorber una solución de origen vegetal sobre una sustancia
generalmente en polvo de tipo polímeros naturales o sintéticos, en
extrudir y luego esferoidizar la masa humedecida con el fin de
formar esferoides.
Por este procedimiento, se obtiene
ventajosamente sin degradación térmica formulaciones simplificadas
que permiten la administración en forma seca de preparaciones
líquidas de origen vegetal y que aseguran la estabilidad física y
química al mismo tiempo de los principios activos utilizados.
Las polímeros descritos en esta anterioridad
corno presentando propiedades absorbentes y adsorbentes
convenientes son las celulosas microcristalinas, las celulosas
microfinas, los almidones, los almidones modificados y los
polisacáridos, la celulosa microcristalina siendo preferida. Estos
excipientes tecnológicos presentan características plásticas
satisfactorias y propiedades de absorción y de adsorción
convenientes.
Sin embargo, es particularmente ventajoso
mejorar estas propiedades con el fin de realizar esferoides más
fuertemente concentrados en principios activos.
De hecho, es entonces posible cargar más
principio activo en un sistema distribuidor más pequeño. Se puede
de este modo, por ejemplo en el marco de una administración por vía
oral, disminuir el número de tomas en el día o el volumen de la
composición a ingerir por toma.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Estos objetivos han sido alcanzados gracias a la
formulación y al procedimiento según la invención.
Por eso y según una característica esencial de
la invención, se utiliza un excipiente técnico específico que de
manera sorprendente se ha revelado a la vez particularmente
ventajoso como sustrato de absorción y de adsorción para los
principios activos y compatible con el procedimiento de extrusión
esferoidización.
Los esferoides según la invención son formulados
a partir de al menos una sustancia activa absorbida y/o adsorbida
sobre una mezcla tecnológica homogénea seca de polímero celulósico
hidroxipropilado débilmente sustituido y se obtienen por un
procedimiento de extrusión-esferoidización.
El proceso de fabricación de esferoides
fuertemente titulados en principios activos según la invención
incluye las etapas siguientes:
- \bullet
- proporcionar una solución o un polvo activo muy concentrado en principios activos;
- \bullet
- proporcionar una mezcla tecnológica homogénea seca de polímero celulósico hidroxipropilado débilmente sustituido con propiedades absorbentes y adsorbentes muy elevadas;
- \bullet
- efectuar el humedecimiento de la mezcla seca por la solución activa o por otro líquido acuoso o no acuoso;
- \bullet
- extrudir;
- \bullet
- formar los esferoides por esferoidización del producto extrudido;
- \bullet
- secar;
- \bullet
- calibrar los esferoides secos para formar los sistemas multiparticulares esféricos de granulometría controlada.
El procedimiento según la invención puede
comprender una etapa suplementaria que consiste en:
- \bullet
- cubrir con una película estos sistemas multiparticulares con el fin por ejemplo de proteger los componentes o de modificar su liberación en el organismo.
El procedimiento según la invención permite
aportar toda composición vegetal activa en forma líquida,
particularmente un extracto líquido, una solución, una suspensión, o
en forma sólida, por ejemplo un polvo sencillo o complejo, un
extracto seco u otro, sobre un esferoide de granulometría
controlada.
Se dirige preferiblemente a un extracto
alcohólico o hidroalcohólico de una o varias materias primas
vegetales. Sin embargo, puede igualmente ser conveniente para
cualquier otra solución o polvo activo conteniendo uno o varios
principios activos, por ejemplo a base de vitaminas, de minerales
y/o de componentes orgánicos.
Una de las características de la invención es
utilizar para la mezcla tecnológica seca las propiedades
físico-químicas particulares de un éter de celulosa
hidroxipropilado débilmente sustituido a nivel de los grupos del
núcleo \beta-O-glucopiranosilo.
Este compuesto está caracterizado preferiblemente por unos índices
de sustitución (grupos hidroxipropilos) del orden del 10% por
ejemplo próximo al 11% y de manera preferencial por un porcentaje de
fracción soluble en agua del orden del 5% por ejemplo próximo al
4,29%.
Este compuesto presenta las propiedades
plásticas, absorbentes y adsorbentes de los líquidos, compatibles
con el procedimiento de extrusión y de esferoidización. Además,
permite la elaboración de esferoides mucho más concentrados en
componentes aportados, comparativamente a aquellos preparados por
el mismo procedimiento a partir de excipientes tecnológicos más
convencionales, particularmente como la celulosa
microcristalina.
A modo de ejemplo, se pueden citar las formas de
realización siguientes que justifican esta afirmación, en las
cuales se ha testado la cantidad de agua absorbida para una misma
masa (100 g) de excipientes de naturaleza diferente:
\global\parskip1.000000\baselineskip
La masa seca de polímero celulósico
hidroxipropilado se moja con un líquido de humedecimiento que puede
ser la solución activa u otro líquido acuoso o no acuoso en el caso
de un polvo activo, hasta la obtención de una pasta homogénea y
maleable que puede pasar por las etapas siguientes del
procedimiento, es decir una extrusión y una esferoidización.
El líquido de humedecimiento sirve como vehículo
para transportar y depositar las sustancias activas hasta el núcleo
de la sustancia absorbente y adsorbente.
El proceso de fabricación consiste a
continuación en extrudir la masa húmeda a través una boquilla de
orificios calibrados, y después volver esférico (esferoidizar) el
producto extrudido.
Durante los procesos de extrusión, la masa
humedecida es apisonada y transformada por estiramiento en
filamentos compactos de sección generalmente cilíndrica y definida
llamados "extrudados".
Para obtener los esferoides, se colocan los
"extrudados" en un aparato cilíndrico llamado
"esferoidizador" que contiene en su parte inferior un disco
acanalado giratorio a una velocidad variable y controlada. Bajo el
efecto de la fuerza centrífuga ejercida por la rotación del disco
giratorio, los "extrudados" se fragmentan regularmente, luego
se transforman en esferas por un efecto de
enrollado-ligado.
Se ha constatado que la posibilidad de
transformar los extrudados en esferoides de esfericidad homogénea,
de granulometría regular previamente definida, depende tanto de las
características plásticas de los extrudados, por lo tanto de las
características plásticas de la masa humedecida, como de las
características ligadas a la operación de esferoidización
propiamente dicha, es decir de la velocidad de rotación del disco
giratorio y de la duración de su rotación.
Según una característica de la invención, para
obtener una plasticidad adaptada, compatible con las técnicas de
extrusión, es decir de esferoidización, la masa de líquido de
humedecimiento está preferiblemente comprendida entre 3 y 5 veces
la masa de polímero celulósico hidroxipropilado utilizada.
Una característica particular de la invención
citada a modo de ejemplo consiste en preparar los esferoides de
granulometría comprendida con más frecuencia entre 350 micrones y
1250 micrones.
En tal caso, la boquilla de la extrusora incluye
los orificios de 1000 micrones de diámetro de apertura y de 1000
micrones de longitud (espesor de la boquilla). La velocidad de
extrusión es de 136 rpm para un aparato extrusor de tipo frontal de
husillo doble u otro.
El ciclo de esferoidización para un aparato de
esferoidización de 25 cm de diámetro u otro tiene entonces por
ejemplo una duración de 5 minutos para una velocidad de rotación de
1040 rpm.
Los esferoides son a continuación secados a una
temperatura próxima a 30-40°C.
Estos son a continuación pasados a través de un
dispositivo de calibrado, constituido por ejemplo de un conjunto de
tamiz, con el fin de obtener sistemas multiparticulares esféricos
de granulometría controlada.
Los esferoides obtenidos son estables en el
tiempo, fáciles de controlar y reproducibles. Estos son de
utilización sencilla y práctica. Pueden ser almacenados sin
precauciones, ni cuidados particulares y son fácilmente
transportables porque son ligeros, poco voluminosos y poco
frágiles.
Los esferoides según la presente invención
pueden ser presentados tal cual o recubiertos a granel, en un
distribuidor-dosificador, en cápsulas duras,
tabletas, bolsitas o bajo cualquier otra forma física o envase
apropiados.
De manera preferencial, estos son reagrupados en
cápsulas o cápsulas duras, correspondientes a una cantidad de
sustancias activas determinada en función de la posología habitual
de la composición y que permite una toma unitaria más fácil.
Antes de su envasado, por ejemplo en forma de
cápsulas duras, estos sistemas multiparticulares pueden ser
recubiertos por una película en el transcurso de una etapa
suplementaria del procedimiento según la invención.
Esta operación, realizada principalmente cuando
los esferoides están destinados a una toma oral, consiste en
recubrirlos con un película de revestimiento resistente que permite
proteger las moléculas de principio activo por ejemplo sensibles al
pH ácido del estómago o degradadas por las enzimas de la luz
intestinal.
Ésta permite igualmente regular la liberación en
el organismo de los componentes activos. La liberación puede de
este modo ser retrasada con el fin de liberar los principios
activos de manera selectiva a ciertos niveles del sistema digestivo,
por ejemplo en las partes superiores y medianas del intestino
delgado.
\newpage
Utilizando revestimientos de diferentes
naturalezas para los esferoides de una misma cápsula dura, es
igualmente posible liberar sucesivamente varias dosis de principios
activos a través de una toma única de composición.
Según una característica esencial de la
invención, la mezcla tecnológica seca incluye un éter de celulosa
hidroxipropilado débilmente sustituido a nivel de los grupos del
núcleo (\beta-O-glucopiranosilo,
preferiblemente caracterizado por unos índices de sustitución del
orden del 10% por ejemplo próximo al 11% y un porcentaje de
fracción soluble en agua próximo al 5% por ejemplo 4,29%.
Además de las propiedades plásticas, absorbentes
y adsorbentes de los líquidos, compatibles con el procedimiento de
extrusión-esferoidización según la invención, este
compuesto presenta una propiedad particularmente ventajosa de
inflamiento en el agua, catalizando la dispersión de las sustancias
activas absorbidas y/o adsorbidas.
De hecho, este inflamiento facilita la entrada
del líquido en las microcavidades de la materia absorbente y
adsorbente y la extracción por lavado de los productos activos que
contiene.
Este compuesto permite de este modo una
dispersión por desintegración rápida en una solución acuosa de los
componentes adsorbidos y/o absorbidos.
Gracias a este medio esencial, es posible
alcanzar otro objetivo de la invención es decir realizar esferoides
de dispersión rápida en un medio líquido como el agua
particularmente, con la ayuda o no de la temperatura. El fluido
obtenido puede ser utilizado por vía interna o externa para resolver
los problemas particularmente en los campos previamente citados en
la introducción.
De este modo, por ejemplo después de una
absorción oral del producto, se produce una liberación rápida de
las sustancias en el estómago, donde el líquido gástrico realiza el
lavado necesario.
El conjunto de los principios activos es
liberado muy rápidamente, de manera controlada y reproducible. Esta
biodisponibilidad excepcional hace esta formulación original y de
una gran eficacia en medicina preventiva y curativa.
El proceso de fabricación de esferoides de
dispersión rápida según la invención incluye entonces las etapas
siguientes:
- \bullet
- proporcionar una solución o un polvo activo;
- \bullet
- proporcionar una mezcla tecnológica homogénea seca de polímero celulósico hidroxipropilado débilmente sustituido con propiedades absorbentes y adsorbentes compatibles con el procedimiento de extrusión y de esferoidización y que permita una dispersión por desintegración rápida de los componentes apor- tados;
- \bullet
- efectuar el humedecimiento de la mezcla seca por la solución activa o por otro líquido acuoso o no acuoso;
- \bullet
- extrudir;
- \bullet
- formar los esferoides por esferoidización del producto extrudido;
- \bullet
- secar;
- \bullet
- calibrar los esferoides secos para formar los sistemas multiparticulares esféricos de granulometría controlada.
De nuevo, este procedimiento puede contener una
etapa suplementaria que consiste en cubrir con una película los
sistemas multiparticulares.
Con el fin de mejorar de nuevo este resultado
ventajoso de liberación rápida y de conferir propiedades nuevas a
los esferoides, una característica de la invención consiste en
utilizar las propiedades físico-químicas y
farmaco-técnicas particulares de los excipientes
compatibles con la formación de los esferoides, así como su aptitud
para la dispersión en medio líquido, particularmente en agua, por
disgregación rápida al contacto con un fluido, una solución
compleja o cualquier composición líquida, pastosa o semipastosa con
un contenido en agua elevado.
Según un modo de realización preferencial de la
invención, el éter de celulosa hidroxipropilado está asociado al
menos con un excipiente de uso farmacéutico convencionalmente
utilizado por su solubilidad acuosa eficiente, por ejemplo de tipo
lactosa u otros derivados, preferiblemente en proporciones
comprendidas sensiblemente entre el 20 y el 50% de la masa seca
total.
Puede igualmente asociarse con un excipiente que
se desintegra con propiedades desintegrantes "flash", como la
carboximetilcelulosa sódica reticulada, preferiblemente en
proporciones próximas al 5% de la masa seca total.
\newpage
La composición puede comprender además para
conferirle propiedades suplementarias otros excipientes normalmente
utilizados con las técnicas actuales, como por ejemplo
aglutinantes, agentes deslizantes, compuestos lubricantes,
tensioactivos u otros.
Los ejemplos siguientes permiten comprender
mejor la invención.
Se han preparado según el procedimiento de la
invención esferoides a base de materias primas de origen vegetal
(extractos líquidos), de título alcohólico y de residuo seco
variables, y con el excipiente tecnológico descrito más arriba.
- \bullet
- extracto líquido de valeriana
\hskip1cm
350 ml
- título alcohólico: 27%, residuo seco: 9,1%
- \bullet
- éter de celulosa
hidroxipropilado (LHPC) débilmente sustituido
\hskip1cm
100 g
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- extracto líquido de hoja de vid
roja hidroxipropilada (LHPC) débilmente sustituido
\hskip1cm
350 ml
- título alcohólico: 11%, residuo seco: 9,5%
- \bullet
- éter de celulosa
hidroxipropilado débilmente sustituido
\hskip1cm
100 g
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- extracto líquido de diente de
león
\hskip1cm
300 ml
- título alcohólico: 40%, residuo seco: 21,0%
- \bullet
- éter de celulosa
hidroxipropilado débilmente sustituido
\hskip1cm
100 g
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante apunta únicamente a ayudar al lector y no forma parte
del documento de patente europea. Aunque se haya tenido el máximo
cuidado en su elaboración, no se pueden excluir errores u omisiones
y la OEP renuncia a toda responsabilidad en este respecto.
FR 2721512 [0014].
Claims (18)
1. Esferoides caracterizados por el hecho
de que son formulados a partir de al menos una sustancia activa
absorbida y/o adsorbida sobre una mezcla tecnológica homogénea seca
de polímero celulósico hidroxipropilado débilmente sustituido y de
que se obtienen por un procedimiento de extrusión y de
esferoidización.
2. Esferoides según la reivindicación precedente
caracterizados por el hecho de que la sustancia activa es de
origen vegetal.
3. Esferoides según la reivindicación precedente
caracterizados por el hecho de que la sustancia activa
proviene inicialmente de un extracto alcohólico o hidroalcohólico
de una o de varias materias primas vegetales.
4. Esferoides según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes caracterizados por el hecho de
que la mezcla tecnológica incluye un éter de celulosa
hidroxipropilado débilmente sustituido a nivel de los grupos del
núcleo
(\beta-O-glucopiranosilo.
5. Esferoides según la reivindicación precedente
caracterizados por el hecho de que el éter de celulosa
hidroxipropilado presenta unos índices de sustitución (grupos
hidroxipropilos) del orden del 10%, particularmente próximos al
11%.
6. Esferoides según la reivindicación 4 o 5
caracterizados por el hecho de que el éter de celulosa
hidroxipropilado presenta un porcentaje de fracción soluble en agua
del orden del 5%, particularmente próximos al 4,29%.
7. Esferoides según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6 caracterizados por el hecho de que el
éter de celulosa hidroxipropilado está asociado con al menos un
excipiente de uso farmacéutico convencionalmente utilizado por su
solubilidad acuosa eficiente, particularmente con lactosa.
8. Esferoides según la reivindicación precedente
caracterizados por el hecho de que este al menos un
excipiente representa sensiblemente del 20 al 50% de la masa seca
total.
9. Esferoides según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8 caracterizados por el hecho de que el
éter de celulosa hidroxipropilado está asociado con un excipiente de
desintegración con propiedades desintegrantes "flash" y
particularmente con carboximetilcelulosa sódica reticulada.
10. Esferoides según la reivindicación
precedente caracterizados por el hecho de que este
excipiente de desintegración representa aproximadamente el 5% de la
masa seca total.
11. Esferoides según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes caracterizados por el hecho de
que son reagrupados en cápsulas o cápsulas duras.
12. Composición vegetal, mineral, vitamínica o a
base de componentes activos orgánicos caracterizada por el
hecho de que se presenta bajo una forma galénica de esferoides
según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
13. Proceso de fabricación de esferoides
fuertemente titulados en principios activos caracterizado
por el hecho que comprende las etapas siguientes:
- \bullet
- proporcionar una solución o un polvo activo muy concentrado;
- \bullet
- proporcionar una mezcla tecnológica homogénea seca de polímero de celulosa hidroxipropilado débilmente sustituido con propiedades absorbentes y adsorbentes muy elevadas;
- \bullet
- efectuar el humedecimiento de la mezcla seca por la solución activa o por otro líquido acuoso o no acuoso;
- \bullet
- extrudir;
- \bullet
- formar los esferoides por esferoidización del producto extrudido;
- \bullet
- secar;
- \bullet
- calibrar los esferoides secos para formar sistemas multiparticulares esféricos de granulometría controlada.
14. Proceso de fabricación de esferoides de
liberación rápida de las sustancias activas, caracterizado
por el hecho que comprende las etapas siguientes:
- \bullet
- proporcionar una solución o un polvo activo;
\newpage
- \bullet
- proporcionar una mezcla tecnológica homogénea seca de polímero celulósico hidroxipropilado débilmente sustituido con propiedades absorbentes y adsorbentes compatibles con el procedimiento de extrusión y de esferoidización y que permite una dispersión por desintegración rápida de los componentes aportados;
- \bullet
- efectuar el humedecimiento de la mezcla seca por la solución activa o por otro líquido acuoso o no acuoso;
- \bullet
- extrudir;
- \bullet
- formar los esferoides por esferoidización del producto extrudido;
- \bullet
- secar;
- \bullet
- calibrar los esferoides secos para formar sistemas multiparticulares esféricos de granulometría controlada.
15. Proceso de fabricación de esferoides según
la reivindicación 12 o 13 caracterizado por el hecho que
comprende además la etapa siguiente:
- \bullet
- cubrir con una película estos sistemas multiparticulares.
16. Proceso de fabricación de esferoides según
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 caracterizado por
el hecho de que la masa de líquido de humedecimiento está
comprendida entre 3 y 5 veces la masa de polímero celulósico
hidroxipropilado utilizada.
17. Proceso de fabricación de esferoides según
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 caracterizado por
el hecho de que los esferoides son secados a una temperatura
próxima a 30-40°C.
18. Proceso de fabricación de esferoides según
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 caracterizado por
el hecho de que los esferoides secos son calibrados para obtener los
esferoides de granulometría comprendida entre 350 micrones y 1250
micrones.
Applications Claiming Priority (2)
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| FR0109912A FR2827771B1 (fr) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Formulation et procede de preparation de spheroides pouvant etre fortement titres et a dispersion rapide |
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