ES2291225T3 - Composiciones que contienen vrnix y un agente fotoprotector y su utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende vérnix y bien un protector contra la radiación ultravioleta, o bien un colorante para la piel, en la que el protector contra radiación UV se selecciona de entre el grupo consistente en melanina, melanosomas, complejos de melanosomas, polvo de melanina, ácido urocánico, ácido para-amino benzoico, avobenzona (parsol ® 1789), benzofenona-3, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, oxibenzona, dióxido de titanio, ácido fenilbenzimidazol sulfónico, homosalato y combinaciones de los mismos.
Description
Composiciones que contienen vérnix y un agente
fotoprotector y sus utilización.
La presente invención se refiere en general a
una película terapéutica o profiláctica, de vérnix natural o
sintético.
La piel es uno de los órganos más grandes del
cuerpo y abarca sustancialmente toda la superficie del mismo. La
piel está compuesta por dos capas principales: el epitelio
superficial o epidermis el cual incluye el estrato córneo superior,
y la capa subyacente de tejido conectivo o dermis. La piel tiene
una serie de funciones tales como proteger un organismo con
respecto a lesiones y a la desecación, recibir estímulos del
entorno, excretar varias sustancias, regular la temperatura
corporal y ayudar a mantener el equilibrio hídrico. Debido a su
importancia cuantitativa y cualitativa, una piel sustancialmente
intacta y sana es crucial no solamente para el bienestar de un
organismo sino para su propia supervivencia.
La salud y la integridad de la piel se pueden
ver comprometidas por heridas, abrasiones, úlceras, quemaduras,
infecciones, irritaciones, un parto prematuro y otras condiciones
para las cuales los procesos normales de producción y reparación de
la piel pueden resultar inadecuados. Por ejemplo, con frecuencia
las condiciones agudas tales como las que se producen en pacientes
con quemaduras sobre un área superficial extensa requieren una
sustitución inmediata de la piel. Problemas de la piel con menos
potencialidad de mortandad aunque crónicos tales como las úlceras
por decúbito o las irritaciones por erupciones en el área del pañal
pueden derivar en condiciones más severas si se dejan sin
tratamiento o si se producen en un neonato o un paciente geriátrico.
Los tratamientos de la piel incluyen una serie variada de métodos y
productos. Los mismos pueden comprender desde tratamientos
sintomáticos tales como el uso de compuestos antiinflamatorios
tópicos hasta el uso de piel sustitutiva. No obstante, por varias
razones fisiológicas, médicas, y de otro tipo, ninguno de estos
tratamientos satisface el objetivo deseado de utilizar el sistema
curativo y reparativo propio del cuerpo para fomentar el
crecimiento y la maduración de su propia piel.
El vérnix caseosa (vérnix) es un protector de la
piel de origen natural. El vérnix es una sustancia rica en lípidos
compuesta por sebo, lípidos epidérmicos, y células epiteliales
descamadas que cubre la piel del feto en desarrollo dentro del
útero mientras el mismo está rodeado completamente por líquido
amniótico. El vérnix consta de células deshidratadas dispersadas en
una matriz lipídica. Esta matriz lipídica experimenta una
transición hacia una forma más fluida a temperaturas fisiológicas y
con la aplicación de fuerzas de cizallamiento, tales como las
correspondientes que se producen con el movimiento. El vérnix es
una envoltura para la piel del feto que recuerda al estrato córneo
excepto en que carece de múltiples conexiones desmosomales rígidas.
Consecuentemente, el vérnix presenta un carácter fluido viscoso que
le permite actuar como un semisólido deformable, viscoelástico, el
cual recubre la superficie de la piel fetal antes del nacimiento.
Este material se desprende en parte de la piel antes del
nacimiento y es tragado por el feto en desarrollo.
Se ha informado sobre el componente lipídico del
vérnix en las publicaciones de Stewart et al., J. Invest.
Dermatol., 78:291-295 (1982); de Nicolaides,
Lipids 6:901-905 (1972); de Haahti et
al., J. C1in. & Lab. Investigation, 13:70-73
(1961); de Karkkainen et al., J. Invest. Dermatol., 44:333-
338 (1965); y en la patente U.S. n.º 5.631.012. Los lípidos,
definidos en este caso como grasas o sustancias de tipo grasa,
incluyen lecitina y otros fosfolípidos, escualeno, ceras, ésteres
de ceras, ésteres de esteroles, ésteres de dioles, triglicéridos,
esteroles libres y cuatro clases de ácidos grasos cuya longitud de
la cadena está comprendida entre C_{12} y C_{26} (saturados de
cadena lineal, insaturados de cadena lineal, saturados de cadena
ramificada, e insaturados de cadena ramificada).
Gracias a sus propiedades de maduración
anticipada de la piel y de protección, el vérnix parece que promete
ser un agente terapéutico clínicamente eficaz. No obstante, la
aplicación del vérnix para un uso clínico se ha visto limitada por
sus propiedades físicas. Mientras que el vérnix dentro del útero es
un semisólido procesable, el vérnix fuera del útero es un compuesto
no procesable, no homogéneo, con una consistencia comparable al
queso o a una cobertura endurecida de crema para pasteles. El
vérnix no es soluble totalmente en disolventes convencionales tales
como etanol absoluto, etanol 95%, 2-propanol, y
combinaciones de cloroformo y metanol. De este modo, la
administración controlada y uniforme de vérnix a una superficie
resulta complicada. Se ha publicado que el surfactante polisorbato
80 (Tween 80) puede solubilizar al vérnix, aunque el Tween 80 es
tóxico para las células vivas y por lo tanto no se puede usar
clínicamente. Se han producido informes aislados sobre vérnix
directamente raspado de un bebé recién nacido para extenderlo sobre
heridas (patente SU n.º 1718947A) o en una composición lipídica
artificial para ser usado como crema cosmética hidratante (patente
U.S. n.º 5.631.012).
Aunque la función de barrera y las propiedades
de crecimiento y maduración de la piel del vérnix consiguen que el
mismo resulte clínicamente útil para tratar una variedad de
condiciones agudas y crónicas, sus propiedades físicas impiden su
administración controlada en un entorno clínico para uso
terapéutico o profiláctico. El documento
WO-A-99/44582 da a conocer una
composición que comprende una composición de vérnix no procesable y
un agente dispersante para convertir la composición de vérnix en
procesable. Existe la necesidad de una formulación de vérnix
clínicamente útil y de una composición que pueda proporcionar un
tratamiento terapéutico.
En uno de sus aspectos, la invención se refiere
a una composición de vérnix y bien a un protector contra la
radiación ultravioleta (UV) o bien un colorante para la piel, en
los que el protector contra radiación UV se selecciona de entre el
grupo consistente en melanina, melanosomas, complejos de
melanosomas, polvo de melanina, ácido urocánico, ácido paramino
benzoico, avobenzona (parsol 1789), benzofenona-3,
metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, oxibenzona, dióxido
de titanio, ácido fenilbenzimidazol sulfónico, homosalato y
combinaciones de los mismos. El vérnix puede ser natural o
sintético.
La invención se refiere también a métodos para
usar la composición.
En otro de los aspectos, se proporciona un
método no terapéutico para proteger la piel contra la exposición a
la radiación UV mediante la aplicación, a la piel, de una cantidad
efectiva de una composición que comprende vérnix y una composición
protectora contra la radiación UV en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otro de los aspectos, se proporciona el uso
de una composición para la elaboración de un medicamento con vistas
a proteger la piel contra la exposición a radiación ultravioleta
(UV) que comprende la aplicación de una cantidad efectiva de la
composición en la piel, en el que el medicamento comprende vérnix y
un protector contra la radiación ultravioleta.
El protector contra la radiación UV puede ser
natural o sintético, por ejemplo, melanina o ácido
para-amino benzoico. Una cantidad efectiva de una
composición de vérnix/nutrientes en un vehículo farmacéuticamente
aceptable se aplica por vía bien parenteral o bien enteral.
Una de las composiciones de vérnix sintético de
la invención puede tener una fracción lipídica comprendida en el
intervalo de aproximadamente entre el 5 y el 15% en peso, una
fracción proteica en el intervalo de aproximadamente entre el 5 y
el 15% en peso, y bien el protector contra radiación UV, o bien el
colorante para la piel.
La invención incluye adicionalmente un método no
terapéutico para suministrar a una superficie una composición
extensible de la invención y una cantidad efectiva de una proteína
asociada al surfactante en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Opcionalmente, una de las composiciones de la invención comprende
además la proteína B asociada al surfactante (SP-B)
en una cantidad para permitir que la composición se aplique de
forma extensible a una superficie.
La composición de la invención puede estar
destinada a ser usada en un método de tratamiento de una superficie
epitelial. En la superficie se aplica una composición que contiene
una cantidad efectiva de vérnix y una proteína tal como una proteína
asociada al surfactante, en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En el presente documento también se da a conocer
un método para regular propiedades de transporte tales como la
hidratación en una superficie biológica. En la superficie se aplica
una composición de vérnix que contiene corneocitos y la orientación
de los corneocitos se modifica, por ejemplo, aplicando un esfuerzo
de cizallamiento. La regulación puede incluir el transporte de agua
dentro del vérnix, la liberación de agua del vérnix, la
permeabilidad de una o más sustancias dentro del vérnix, la
liberación de una o más sustancias del vérnix, y/o la unión de una
o más sustancias al vérnix.
También se da a conocer en el presente documento
una composición antioxidante que comprende vérnix en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Considerando las figuras y la descripción
detallada que se presentan a continuación se pondrán de manifiesto
estos y otros métodos y composiciones.
La Fig. 1A es una fotografía de un análisis de
Western blot que muestra la proteína A del surfactante en el
vérnix.
La Fig. 1B es una fotografía de un análisis de
Western blot que muestra la proteína D del surfactante en el
vérnix.
Las Figs. 2A y 2B son fotomicrografías que
muestran dos orientaciones del vérnix.
La Fig. 3 es una fotomicrografía electrónica de
transmisión del vérnix.
La Fig. 4A es un cromatograma de un estándar de
vitamina E, y la Fig. 4B es un cromatograma de un extracto de
vérnix.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra una caída en
el valor del límite de fluencia del vérnix sometido a un esfuerzo
de cizallamiento repetitivo.
Se describen una película de vérnix no tóxica y
una composición que comprende vérnix y bien un protector contra la
radiación UV o un colorante para la piel tal como se ha definido
anteriormente, y métodos de producción y uso de la película y la
composición para la elaboración de un medicamento destinado a ser
usado como agente terapéutico. Se describe también la
administración de medicamentos seleccionados tales como nutrientes
u otras moléculas bioactivas. Un agente o fármaco terapéutico se
define como aquel que se usa para tratar una condición preexistente
o inminente o para influir en una estructura y/o función del
cuerpo. El tratamiento puede ser profiláctico, curativo, protector,
potenciador de la maduración o combinaciones de los mencionados.
Por contraposición a un agente terapéutico, un agente cosmético se
define como aquel que produce un aspecto mejorado aunque sin
reivindicaciones obligatorias en cuanto a la eficacia.
Las composiciones de vérnix pueden ser naturales
o sintéticas. El vérnix natural se obtuvo a partir de un niño
recién nacido en el momento del parto. El vérnix natural comprende
aproximadamente una fracción lipídica del 10% en peso,
aproximadamente una fracción proteica del 10% en peso, y
aproximadamente una fracción volátil del 80% en peso. La fracción
volátil es principalmente agua. La velocidad de evaporación de los
componentes volátiles es relativamente lenta, posiblemente debido a
la baja velocidad de transmisión del vapor de agua a través de la
matriz lipídica o al aumento de los requisitos de energía para la
disociación de los enlaces de hidrógeno con vistas a cambiar el agua
del estado líquido al gaseoso. El vérnix es un material inodoro, lo
cual indica nuevamente la ausencia de compuestos volátiles que
contengan carbono o nitrógeno. Por lo menos una parte de la
fracción lipídica y proteica son componentes celulares, por
ejemplo, corneocitos. El vérnix natural contiene además calcio,
tocoferoles (vitamina E) de entre los cuales el
\alpha-tocoferol es el más potente y proteínas
asociadas al surfactante pulmonar (SP) tales como
SP-A y SP-D.
Una composición de vérnix sintético puede ser
parcialmente sintética o totalmente sintética. El vérnix sintético
comprende una fracción lipídica de aproximadamente entre el 5 y el
15% en peso y una fracción proteica de aproximadamente entre el 5 y
el 15% en peso. En un estado de hidratación, existe una fracción de
agua de aproximadamente entre el 60 y el 80% en peso. No obstante,
la fracción de agua se puede eliminar de manera que comprenda hasta
aproximadamente un 10% de agua con vistas a preparar una forma
parcial o sustancialmente deshidratada de vérnix. En una de las
formas de realización, a la formulación se le puede añadir un
conservante. Los conservantes que se pueden usar en formulaciones
para el cuidado de la piel incluyen ácido benzoico, butilparabeno,
diazolidinil urea, DMDM hidantoína, etilparabeno, imidazolidinil
urea, yodopropinil butilcarbamato, isobutilparabeno,
isopropilparabeno, metildibromo glutanitrito/fenoxietanol,
metilparabeno, propilparabeno, y quaternium-15.
Tal como se ha descrito previamente, se ha
publicado que la fracción lipídica del vérnix comprende lecitina y
otros fosfolípidos, escualeno, ceras, ésteres de ceras, ésteres de
esteroles, ésteres de dioles, triglicéridos, esteroles libres y
cuatro clases de ácidos grasos cuya longitud de la cadena está
comprendida entre C_{12} y C_{26} (saturados de cadena lineal,
insaturados de cadena lineal, saturados de cadena ramificada, e
insaturados de cadena ramificada). La fracción lipídica puede
contener, con los porcentajes correspondientes indicados, escualeno
(9%), ceras alifáticas (12%), ésteres de esteroles (33%), diésteres
(7%), triglicéridos (26%), esteroles libres (9%), y otros lípidos
(4%). Los ácidos grasos en las ceras alifáticas pueden ser
ramificados y los ácidos grasos ramificados pueden ser metilados.
La fracción proteica consta de proteínas derivadas epidérmicamente,
principalmente queratina y filagrina. La fracción proteica
contiene también cantidades de trazas de concentraciones, del orden
de aproximadamente entre micromolares y milimolares, de proteínas
reguladoras tales como el factor de crecimiento epidérmico, y
cantidades de trazas de concentraciones, aproximadamente de
nanomolares a micromolares, de proteínas asociadas al surfactante,
tales como SP-A y la proteína B asociada al
surfactante (SP-B) y la proteína D asociada al
surfactante (SP-D).
Dentro del útero, el feto en desarrollo está
expuesto a un entorno que lo prepara para su existencia fuera del
útero. El vérnix natural, una materialización única de la piel
fetal expuesta al líquido amniótico, cubre al feto en desarrollo en
el tercer trimestre del embarazo, siendo tragado por el feto en
desarrollo el vérnix que se desprende. Después del nacimiento, el
vérnix se separa lentamente de la piel del niño a medida que se
reduce la secreción de las glándulas sebáceas.
Las proteínas asociadas al surfactante pulmonar
también confieren características ventajosas útiles al feto en
desarrollo. El surfactante pulmonar es una mezcla de
fosfolípidos-proteínas que reduce la tensión
superficial de los pulmones y evita el colapso de los mismos durante
la respiración. Antes del nacimiento, la síntesis del surfactante
por parte de los pulmones da como resultado la acumulación tanto de
fosfolípidos tales como lecitina, como de proteínas del surfactante
específicas en el líquido amniótico. La proteína más abundante en
esta mezcla es una molécula hidrófila denominada proteína A
asociada al surfactante (SP-A), aunque también hay
presentes otras proteínas asociadas al surfactante tales como la
SP-B y la SP-D.
La SP-A y la
SP-D pulmonares pertenecen al grupo de las
colectinas de la superfamilia de la lectina de tipo C. Otras
colectinas incluyen lectina de unión a manano, conglutinina, y
colectina-43. La SP-A une
fosfolípidos del surfactante pulmonar tales como la
dipalmitoilfosfatilcolina. La SP-A, junto con la
proteína D asociada al surfactante (SP-D), tiene
propiedades antiinfecciosas ya que estas proteínas asociadas al
surfactante provocan la fagocitosis de los macrófagos, dando como
resultado la destrucción de microorganismos tales como virus,
bacterias y hongos. Por sí mismas, las colectinas tales como la
SP-A y la SP-D, juegan un papel
clave en el sistema inmunitario innato de los pulmones, lo cual
resulta crítico para la defensa inmediata del huésped independiente
de los anticuerpos.
Se ha estudiado la función de las moléculas del
surfactante pulmonar como moduladores de las propiedades reológicas
del vérnix. Haciendo referencia a la Fig. 1, usando la técnica de
Western blotting se demostró la presencia de la
SP-A en diluciones seriadas de vérnix humano. El
vérnix recién obtenido se dispersó en un tampón de carga estándar
para electroforesis en poliacrilamida que contenía dodecil sulfato
sódico. Diluciones seriadas de la mezcla se sometieron a
electroforesis con un gel de poliacrilamida y se les aplicó una
técnica de inmunotrasferencia con un anticuerpo policlonal marcado
con ^{32}P dirigido hacia la SP-A pulmonar.
La presencia de la SP-A y la
SP-D en vérnix nativo, tal como se muestra
respectivamente en las Figs. 1 A y 1 B, demuestra que una proteína
específica de origen pulmonar se combina con una sustancia de
barrera de origen cutáneo, para producir dentro del útero un
recubrimiento superficial heterogéneo (es decir, el vérnix) con
propiedades nuevas importantes para la protección de la barrera y
la defensa del huésped. El desprendimiento del vérnix del feto, y
su subsiguiente ingestión por parte de este último, dejaría
expuesto hipotéticamente el intestino fetal a la combinación de
SP-A/vérnix. Este proceso biológico único
proporciona soporte para el uso del vérnix natural o sintético como
dispositivo de administración para presentar SP-A u
otras moléculas de colectinas de origen pulmonar o extrapulmonar a
superficies epiteliales inmaduras, heridas, o inmunocomprometidas,
tales como el intestino o la
piel.
piel.
No obstante, se ha prestado poca atención al
vérnix como material activo superficialmente y relevante
fisiológicamente. La presencia de proteínas asociadas al
surfactante tales como la SP-B en el vérnix natural,
y la adición de SP-B y/o sus derivados a una
composición de vérnix sintético, permite un control de las
propiedades reológicas de la composición. Esta situación resulta
ventajosa en una serie de entornos, tales como cuando se aplica la
composición a una superficie natural o sintética tal como piel
intacta (por ejemplo, como barrera), piel comprometida (por
ejemplo, como tratamiento de heridas) o una superficie sintética
(por ejemplo, aplicada a una membrana, una película, un género, un
apósito, un producto adhesivo, un producto para cuidados de
ostomía, una compresa de uso hospitalario, una compresa de
incontinencia, una compresa absorbente, una compresa para
exploraciones físicas, un pañal y/o un producto de higiene
femenina.
El vérnix natural o sintético se puede usar de
forma ventajosa como vehículo para la administración de otras
sustancias gracias a su carácter combinado hidrófilo/hidrófobo. Las
sustancias a administrar son un protector contra la radiación UV o
un colorante para la piel tal como se ha definido anteriormente.
Adicionalmente, se pueden administrar otras sustancias las cuales
incluyen, aunque sin limitaciones, nutrientes necesarios o
suplementarios, moléculas inmunológicas, agentes terapéuticos,
etcétera. Las propiedades del vérnix que permiten su uso como
vehículo incluyen el secuestro selectivo de las fracciones activas
en un dominio hidrófobo tal como la matriz lipídica, o en un
dominio hidrófilo tal como los corneocitos. La regulación del alto
contenido de agua del vérnix y la unión o liberación de fracciones
solubles en agua están asociadas supuestamente al componente
celular, mientras que la unión o liberación de fracciones de unión
con fosfolípidos y/o moléculas hidrófobas serían una función de la
interacción con la matriz lipídica. Una formulación lipídica que
carezca del componente celular no es vérnix, aunque se puede usar
una composición que contenga los componentes tanto celular como
lipídico del vérnix, ya sean ambos componentes naturales,
sintéticos, o un componente natural y el otro sintético.
El componente celular del vérnix, de origen bien
biológico o bien sintético, puede prestar servicio a varias
funciones. Una de las funciones puede ser como medio auxiliar en los
aspectos de hidratación y/o retención de la humedad de la
composición dada a conocer. El alto contenido de agua del vérnix se
ha localizado en el componente celular. Las células, por ejemplo,
en general las células epiteliales de la piel y en particular los
corneocitos, pueden servir como vehículos para la liberación lenta
de agua que suministre humedad a un tejido adecuado tal como la
piel. Los corneocitos, los cuales son células de la piel
diferenciadas terminalmente, se pueden recolectar de sistemas de
cultivo de queratinocitos y se pueden incorporar en formulaciones
lipídicas sintéticas. Los corneocitos se pueden modificar mediante
bioingeniería para realizar una función específica o para
proporcionar un gen o un producto genético específico, tal como se
describe en el documento
US-A-6.113.932.
Los corneocitos son discos aplanados que tienen
aproximadamente un diámetro de entre 10 y 40 micras y un grosor de
entre 1 y 2 micras. In vivo, estos discos celulares están
incrustados en una matriz lipídica de origen supuestamente sebáceo
(por ejemplo, ver Fig. 3). Por esta razón, la forma de conjunto del
vérnix se puede modelar tal como se describe para las membranas
rellenas de escamas. Las propiedades de permeabilidad de las
membranas rellenas de escamas se han investigado usando escamas
inorgánicas de mica, con valor para ser usadas en el transporte a
través de la piel humana según describen Falla et al. (Journal
of Membrane Science 119, 1996, 129 a 138).
La orientación de las escamas es un factor
determinante principal de la permeabilidad de dichas membranas y
depende de varios factores. El factor que proporciona la mayor
contribución al aumento de la resistencia en las membranas de
barrera rellenas de escamas es la resistencia a la difusión de la
trayectoria tortuosa que rodea a las escamas ("zigzagueo").
Otros factores menos importantes son la resistencia a la difusión
de los resquicios o intersticios entre escamas adyacentes en el
mismo plano horizontal ("resistencia de los resquicios"), y la
constricción del soluto para entrar y salir por los resquicios
estrechos ("estrangulamiento"). Falla et al.
mencionaron el gran paralelismo existente entre las geometrías
usadas en la simulación de membranas rellenas de escamas y la piel
humana, señalando que la capa más externa de la piel (estrato
córneo) consta de aproximadamente 20 capas de células ricas en
queratina incrustadas en una matriz bicapa lipídica, siendo
análogas a las escamas las células de queratina impermeables y
correspondiéndose la matriz lipídica con la zona continua. De este
modo, la presencia de las células ricas en queratina reduce la
difusión de materiales a través de los lípidos en 300 veces,
debiéndose dos tercios de esta reducción a los zigzagueos y un
tercio siendo consecuencia del estrangulamiento, con prácticamente
ninguna influencia por parte de los resquicios entre las
escamas.
El vérnix se puede comparar con las membranas
rellenas de mica aunque con las escamas constituidas por unidades
biológicas; es decir, corneocitos. El vérnix es análogo al estrato
córneo, aunque en el vérnix no existen uniones desmosomales entre
las células. Estas diferencias estructurales entre el vérnix y el
estrato córneo confieren propiedades novedosas al vérnix en la
medida que la aplicación de esfuerzos direccionales exógenos
permiten una orientación de los corneocitos en el interior del
vérnix aunque no en el interior del estrato córneo. En las Figs. 2A
y 2B se muestran ejemplos de dicha orientación. La Fig. 2A muestra
vérnix recién recolectado con un aumento reducido (30x). El vérnix
está compuesto por una gran cantidad de ésteres de ceras de origen
sebáceo y tiene el aspecto y el tacto de un material lipídico. La
Fig. 2B muestra la misma muestra de vérnix aplanada entre dos
portaobjetos de vidrio y visualizada mediante microscopia de
contraste de fase (aumento de 500x). El aplanamiento del vérnix da
como resultado una agrupación orientada de corneocitos que se
disponen en paralelo al eje visual. Existe una compactación densa
de corneocitos fetales rodeados por una supuesta matriz lipídica.
Merece la pena mencionar particularmente la observación de que el
vérnix es principalmente una fracción celular. La Fig. 3 es una
fotomicrografía electrónica de transmisión (aumento de 21.000x) de
una muestra de vérnix aplanada. El gran número de corneocitos
fetales se muestra como estructuras grises claras aplanadas
rodeadas por la matriz lipídica de coloración más oscura.
Una de las aplicaciones novedosas de este
concepto de orientación celular controlada es la liberación lenta
de sustancias desde el vérnix o a través del mismo bajo la
influencia de un esfuerzo de cizallamiento repetitivo. El esfuerzo
de cizallamiento repetitivo se ejercería, por ejemplo, con un
masaje direccional o la aplicación de una fuerza sobre el vérnix.
La aplicación de una fuerza de cizallamiento sobre una molécula tal
como una célula provoca que los segmentos moleculares se alineen en
la dirección del cizallamiento. Las fuerzas de arrastre viscoso
provocan que los segmentos moleculares lleguen a estirarse a lo
largo de sus ejes horizontales y que se compriman a lo largo de sus
ejes verticales. Con unos esfuerzos de cizallamiento reducidos,
los segmentos moleculares pueden comprimirse y estirarse para
disipar energía, y una cantidad considerable de energía cinética se
transforma en calor. Por lo tanto, la viscosidad es alta. Con unos
esfuerzos de cizallamiento mayores, los segmentos moleculares se
convierten efectivamente en rígidos y no transforman tanta energía
cinética en calor. Por lo tanto, la viscosidad aparente se reduce.
Con esfuerzos de cizallamiento reducidos, el movimiento térmico
supera cualquier tendencia al alineamiento molecular, aunque a
medida que la velocidad de cizallamiento aumenta las moléculas
comienzan a desentrelazarse y a alinearse, y por lo tanto se reduce
la resistencia al flujo para pasar de una célula a otra. Con
esfuerzos de cizallamiento elevados, los elementos (células) llegan
a desentrelazarse y a alinearse casi totalmente. De este modo, se
alcanza una condición de estado estable en la que se produce una
resistencia al flujo mínima. La repetición de un esfuerzo de
cizallamiento elevado tendería a orientar adicionalmente los
elementos moleculares o celulares.
El comportamiento reológico de la sustancia se
explica, por ejemplo, en Rheology, capítulo 17 (págs. 453 a
476 de Physical Pharmacy, Physical Chemical Principles in the
Pharmaceutical Sciences, de Alfred Martin, Lea & Febiger, 4ª
Edición, 1993). El comportamiento (del flujo) reológico del vérnix
se puede explicar con la dinámica del entrelazado y el
desentrelazado de los elementos celulares. Sobre una placa de un
Reómetro de Esfuerzo Dinámico SR-5000® (conjunto de
cono y placa, diámetro de la placa 40 mm) (Rheometric Scientific,
Inc., Piscataway, NJ) se extendió una muestra de vérnix,
ajustándose la placa a 25ºC. La muestra de vérnix fue suficiente
como para cubrir la placa después de haber descendido el cono,
dejando un intersticio de 0,046 mm entre el cono y la placa. Se
aplicó un esfuerzo de precizallamiento de 500 dinas/cm^{2} antes
de aplicar un barrido de esfuerzos estable de entre 500 y 10.000
dinas/cm^{2}. El reómetro midió la deformación por cizallamiento
y la viscosidad correspondientes al esfuerzo de cizallamiento
aplicado. La misma muestra de vérnix se sometió a un esfuerzo de
cizallamiento repetitivo, con un intervalo de un minuto entre cinco
repeticiones.
Tal como se muestra en la Fig. 5 se representó
una curva de esfuerzo-deformación. Se calculó la
disminución del valor del límite de fluencia, definido como la
cantidad mínima de esfuerzo de cizallamiento que debe aplicarse
para que un material comience a fluir. La caída del valor del
límite de fluencia durante esfuerzos repetitivos (r^{2}=0,80)
mostrada en la Fig. 5 es concordante con la alineación progresiva
de los elementos celulares (análogos a las escamas de mica), con
una reducción consecuente de la viscosidad de la muestra de
vérnix.
El control de la orientación de los elementos
celulares en el vérnix puede tener efectos directos sobre varios
procesos, teniendo en cuenta las matemáticas de los procesos de
transporte de las membranas rellenas de escamas y el alto contenido
de agua de las células tales como los corneocitos. Estas
propiedades de transporte, tales como los procesos relacionados con
la hidratación, incluyen el transporte de agua en el interior del
vérnix, la liberación de agua del vérnix, la permeabilidad de
sustancias en el interior del vérnix, la liberación de sustancias
del vérnix, y la unión de sustancias al vérnix. Los efectos pueden
estar relacionados directamente con las propiedades hidratantes del
vérnix y su capacidad de controlar los gradientes del agua a través
de las superficies a las cuales se aplica.
Las sustancias en el interior del vérnix o las
sustancias que interaccionan con el vérnix pueden tener usos
terapéuticos previstos. Un ejemplo de un uso nutritivo es la
suplementación con vérnix que contenga glutamina. La glutamina es un
aminoácido no esencial, soluble en agua, que es producido por el
cuerpo humano. Bajo circunstancias específicas, la disponibilidad
de glutamina puede estar limitada, en cuyo caso la misma se
convierte en un aminoácido esencial. La glutamina es conocida, por
ejemplo, por ser un nutriente importante para células de división
rápida tales como las células del sistema inmunitario y el
intestino. Una de las funciones importantes del intestino es evitar
la migración de bacterias y/o toxinas desde el lumen intestinal
hacia la circulación sistémica. Una carencia de glutamina puede dar
como resultado el deterioro de esta barrera intestinal. En el
intestino delgado, la glutamina se considera condicionalmente
esencial. La suplementación de glutamina para ciertos pacientes con
una función inmadura o comprometida del intestino delgado podría
resultar esencial.
En un informe sobre la composición de
aminoácidos de un hidrolizado de vérnix (Baker et al., Indian
Journal of Pediatrics 1995; 62:237), más de un quinto (22,7
\pm 2,5%) de los aminoácidos libres eran glutamina. Los autores
señalaron la importancia de este aminoácido en los linfoblastos que
sintetizan inmunoglobulina, y recomendaron que el vérnix se dejara
intacto sobre la superficie de la piel del recién nacido en lugar
de seguir la práctica habitual de descartar el material como
detritus. Como el vérnix se desprende, en parte, de la piel antes
del nacimiento y es tragado por el feto en desarrollo, el proceso
de desprendimiento se puede fomentar con la presencia de material
surfactante de origen pulmonar que está presente en el líquido
amniótico. Teniendo en cuenta esta información y considerando los
informes sobre el alto contenido de glutamina del vérnix, se
produce probablemente una función nutritiva novedosa para el
vérnix. De este modo, el vérnix natural o sintético puede
proporcionar un dispositivo de administración prototípico para la
glutamina y otras moléculas endógenas o exógenas beneficiosas para
pacientes que presenten superficies epiteliales inmaduras, heridas
o inmunocomprometidas. Dicha población de pacientes incluiría, por
ejemplo, niños recién nacidos, pacientes con quemaduras y pacientes
con sistemas inmunitarios inmunocomprometidos como consecuencia de
infecciones o cáncer.
Una composición de vérnix también puede
funcionar como vehículo de administración o terapéutico para
factores esenciales tales como vitaminas lipófilas (vitaminas A, D,
E, y K). El vérnix natural contiene el antioxidante vitamina E,
tal como se muestra en las Figs. 4A y 4B. A partir de un recién
nacido se obtuvo una muestra de vérnix, y los componentes
hidrófobos se extrajeron en cloroformo. A continuación, el
cloroformo se evaporó, y el residuo se resuspendió en etanol 95% y
se centrifugó a 2.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se
filtró a través de un filtro de 0,22 \mum y se inyectó en una
columna de relleno C-18 HPLC. Las sustancias se
eluyeron usando un gradiente isocrático de etanol 95% y las
fracciones se monitorizaron a una absorbancia de 280 nm.
La Fig. 4 es un cromatograma de absorbancia HPLC
de un estándar de vitamina E que se recuperó de la columna usando
el método descrito anteriormente. El tiempo de retención fue
aproximadamente 4,4 minutos. La Fig. 4B muestra la composición de
vérnix extraída. El cromatograma muestra claramente un pico que
presenta un tiempo de retención de aproximadamente 4,4 minutos,
correspondiente al tiempo de retención del estándar de la vitamina
E mostrado en la Fig. 4A.
Se sabe (por ejemplo, Devlin, Textbook of
Biochemistry, Cuarta Ed., Wiley-Liss, Nueva
York 1997) que la vitamina E es lipófila y se acumula en
lipoproteínas circulantes, membranas celulares, y depósitos de
grasa. Reacciona muy rápidamente con el oxígeno molecular y con
radicales libres para buscar dichos compuestos, protegiendo a los
ácidos grasos insaturados (especialmente aquellos de las membranas
celulares) con respecto a las reacciones de peroxidación. La
vitamina E parece tener una función en la respiración celular, bien
estabilizando la coenzima Q ó bien ayudando a transferir electrones
a la coenzima Q. También parece mejorar la síntesis del heme al
incrementar los niveles del ácido
\gamma-aminolevulínico (ALA) sintetasa y el ALA
deshidratasa. Se cree que la mayoría de estos efectos de la
vitamina E son un efecto indirecto de su potencial antioxidante, en
lugar de su participación real como coenzima en cualquier reacción
bioquímica.
Los niños prematuros alimentados con fórmulas
bajas en vitamina E en ocasiones desarrollan una forma de anemia
hemolítica que se puede corregir con una suplementación de vitamina
E. Los adultos que padecen una malabsorción de grasas presentan una
reducción del tiempo de supervivencia de los glóbulos rojos. Por lo
tanto, puede que la suplementación con vitamina E sea necesaria con
niños prematuros y en casos de malabsorción de grasas.
Adicionalmente, ciertos estudios han sugerido que la suplementación
con por lo menos 100 mg/día de vitamina E puede reducir el riesgo
de enfermedad cardiaca. Este valor está bastante por encima de la
cantidad diaria recomendada actual y es mucho mayor que el que se
puede obtener incluso a partir de una dieta muy bien equilibrada.
Estos descubrimientos han reavivado el debate sobre si las
recomendaciones dietéticas deberían considerar niveles óptimos de
nutrientes en lugar de los niveles necesarios para evitar
enfermedades carenciales. Como vitamina soluble en grasas, la
vitamina E puede ser potencialmente tóxica. No obstante, parece ser
la menos tóxica de las vitaminas solubles en grasas, y no se han
publicado casos de toxicidad con dosis de 1.600 mg/día o
menores.
Los niños recién nacidos presentan un riesgo
nutricional especial. En primer lugar, el suyo es un periodo de
crecimiento muy rápido, y las necesidades de muchos nutrientes son
elevadas. Algunos micronutrientes, tales como la vitamina E, no
cruzan bien la membrana placentaria y las reservas de tejido son
bajas en el niño recién nacido. Puede que el tracto
gastrointestinal no se haya desarrollado completamente, derivando
en problemas de malabsorción (particularmente con respecto a las
vitaminas solubles en grasas). Además, al nacer, el tracto
gastrointestinal es estéril y la flora intestinal que normalmente
proporciona cantidades significativas de ciertas vitaminas tarda
varios días en llegar a establecerse. Si el niño nace de forma
prematura, el riesgo nutricional es ligeramente mayor, ya que el
tracto gastrointestinal se habrá desarrollado de forma menos
satisfactoria y las reservas de tejido serán menores. Si los niños
deben mantenerse con oxígeno, una vitamina E suplementaria puede
resultar beneficiosa.
Una formulación de vérnix natural o sintética
puede ayudar a proporcionar la vitamina E a individuos que
requieren una suplementación tal como se ha descrito anteriormente,
o aquellos con un riesgo incrementado de exposición a la oxidación,
por ejemplo, profesionales medioambientales en los cuales sería
deseable una protección adicional contra la oxidación. En ambos
casos mencionados, puede resultar ventajosa la administración de
nutrientes o agentes terapéuticos tales como la vitamina E
directamente a superficies epiteliales tales como la piel o el
intestino.
El vérnix también se puede usar para proteger la
piel contra daños provocados por su exposición a la luz
ultravioleta (UV). A medida que las células epidérmicas maduran,
las mismas producen la proteína de agregación de filamentos de
queratina conocida como filagrina. Subsiguientemente, la filagrina
experimenta una proteólisis en el corneocito para formar el factor
natural de hidratación (NMF). El NMF es una mezcla de aminoácidos
tales como el ácido urocánico y el ácido pirrolidona carboxílico
los cuales funcionan como humectantes naturales para aglutinar agua
y plastificar el estrato córneo. El ácido urocánico absorbe la
radiación ultravioleta (UV), y adicionalmente posee propiedades
inmunomodulatorias. La proteólisis de la filagrina en los
corneocitos del vérnix daría como resultado la liberación de NMF
con producción de ácido urocánico.
La melanina, una sustancia que se produce de
forma natural y que se encuentra en la piel, también puede absorber
y dispersar la radiación UV. La incorporación de uno o más
medicamentos tales como la melanina u otros compuestos en un vérnix
natural o sintético para formar una composición conferiría a la
composición propiedades de protección contra la radiación UV. Entre
los ejemplos de compuestos protectores contra la radiación UV se
incluyen el ácido para-amino benzoico, la
avobenzona (parsol® 1789), la benzofenona-3, el
metoxicinamato de octilo, el salicilato de octilo, la oxibenzona,
el dióxido de titanio, el ácido fenilbenzimidazol sulfónico, y/o el
homosalato. La concentración de melanina se podría ajustar para
optimizar el efecto protector contra la radiación UV de la
composición. Como ejemplo, los individuos que han sufrido quemaduras
pueden requerir un aumento de la protección contra la exposición a
la radiación UV. Las composiciones de vérnix destinadas a ser
usadas en pacientes con quemaduras pueden incorporar una
concentración de melanina más alta que las composiciones destinadas
a ser usadas en otros pacientes. Como ejemplo adicional, los
individuos que son particularmente sensibles a los efectos de la
radiación UV, tales como aquellos con piel clara, pueden requerir
una protección mejorada con respecto a dicha exposición. Tal como
se ha descrito anteriormente, la protección contra la radiación UV
también se puede mejorar mediante la inclusión de ácido urocánico,
uno de los productos de degradación de la filagrina que se producen
de forma natural.
También se puede usar una composición de vérnix
nativo o sintético para controlar o modificar la pigmentación de la
piel. Existe una variación considerable en la coloración del
vérnix, siendo el vérnix extraído de niños no blancos
frecuentemente más oscuro que el vérnix obtenido de niños de piel
más clara. Lo más probable es que las variaciones sean debidas a
cantidades y/o formas diferentes del pigmento melanina, el cual se
forma mediante oxidación enzimática del aminoácido tirosina que se
encuentra en el vérnix. La formulación modificadora del pigmento se
podría usar, por ejemplo, en el tratamiento de una patología de los
melanocitos tal como el vitiligo, una enfermedad de la piel
caracterizada por la aparición de áreas no pigmentadas blanquecinas
rodeadas por bordes hiperpigmentados. La formulación también se
podría usar como una preparación modificadora de la tez, de forma
bien directa (por ejemplo, bronceado) o bien indirecta (por ejemplo,
añadida a composiciones de barrera aplicadas tópicamente para
proporcionar un material no aceitoso que se combine fácilmente con
la piel natural).
Para modificar la pigmentación de la piel, la
melanina se incorpora en una formulación de vérnix natural o
sintético. La melanina se puede añadir en una de las siguientes
formas: melanosomas, agregados de melanosomas (complejos de
melanosomas), melanina suelta, o pequeños gránulos de melanina
(polvo de melanina) dentro de una matriz lipídica para producir un
agente colorante. Alternativamente, la melanina se puede incorporar
directamente en el componente celular del vérnix mediante
co-cultivos celulares in vitro de
queratinocitos y melanocitos. Por ejemplo, se ha documentado
(Pigment Cell Res. febrero de 1995,
8(1):10-18) la regulación, mediada con una
matriz extracelular de queratinocitos, de las funciones normales de
los melanocitos humanos.
En resumen, las composiciones y los métodos de
la presente invención satisfacen una necesidad actual de una
sustancia biocompatible versátil para interaccionar con múltiples
sistemas epiteliales. Las composiciones y los métodos de la
presente invención se basan en mecanismos biológicos novedosos que
se producen en el feto humano, y que no existen en un organismo
adulto. La reaplicación de estos mecanismos fetales consigue que
estén disponibles sistemas biológicos nuevos y potenciales de
administración y regulación.
Por lo tanto se dan a conocer una composición y
una película no tóxicas de vérnix y métodos de producción y uso de
la composición y la película. Adicionalmente, se dan a conocer una
dispersión de vérnix y métodos de producción y uso de la
dispersión. Las composiciones y los métodos de la invención se
pueden usar para la protección de la piel contra la radiación UV ó
para la coloración de la piel. Para aquellos con conocimientos
habituales en la técnica también se pondrán de manifiesto otras
variantes o formas de realización de la invención a partir de la
descripción y el ejemplo anteriores. Por ejemplo, una de las
composiciones de vérnix se puede formular en una crema, tal como
una crema de primeros auxilios, una crema para tratar la dermatitis
por hiedra venenosa u otras formas de dermatitis de contacto, o
una crema para erupciones en el área del pañal. De este modo, las
anteriores formas de realización no deben considerarse como
limitativas del alcance de la presente invención, el cual se define
en las reivindicaciones.
Claims (23)
1. Composición que comprende vérnix y bien un
protector contra la radiación ultravioleta, o bien un colorante
para la piel, en la que el protector contra radiación UV se
selecciona de entre el grupo consistente en melanina, melanosomas,
complejos de melanosomas, polvo de melanina, ácido urocánico, ácido
para-amino benzoico, avobenzona (parsol ®1789),
benzofenona-3, metoxicinamato de octilo, salicilato
de octilo, oxibenzona, dióxido de titanio, ácido fenilbenzimidazol
sulfónico, homosalato y combinaciones de los mismos.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el vérnix se selecciona del grupo que consiste en vérnix
natural y vérnix sintético.
3. Composición según las reivindicaciones 1 ó 2
que comprende además una proteína asociada al surfactante (SP),
seleccionada preferentemente de entre el grupo que consiste en
SP-A, SP-B, SSP-D y
combinaciones de las mismas.
4. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende además un compuesto
antiinfeccioso, preferentemente una colectina.
5. Método no terapéutico para proteger la piel
contra su exposición a radiación ultravioleta (UV), que comprende
la aplicación, a la piel, de una cantidad efectiva de una
composición que comprende vérnix y un protector contra la radiación
ultravioleta en el que la composición está en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de una composición para la elaboración de
un medicamento con vistas a proteger la piel contra su exposición
a radiación ultravioleta (UV), que comprende la aplicación de una
cantidad efectiva de la composición a la piel, en el que el
medicamento comprende vérnix y un protector contra radiación
ultravioleta.
7. Composición según la reivindicación 2 en la
que el vérnix es vérnix sintético y comprende una fracción lipídica
en el intervalo de aproximadamente entre el 5 y el 15% en peso y
una fracción proteica en el intervalo de aproximadamente entre el 5
y el 15% en peso.
8. Método según la reivindicación 5 ó uso según
la reivindicación 6, en los que el protector contra la radiación
UV se selecciona de entre el grupo que consiste en melanina,
melanosomas, complejos de melanosomas, polvo de melanina, ácido
urocánico, ácido para-amino benzoico, avobenzona
(parsol ®1789), benzofenona-3, metoxicinamato de
octilo, salicilato de octilo, oxibenzona, dióxido de titanio, ácido
fenilbenzimidazol sulfónico, homosalato y combinaciones de los
mismos.
9. Composición según la reivindicación 7, que
comprende además un antiinfeccioso, preferentemente una proteína
asociada al surfactante, más preferentemente seleccionada de entre
el grupo que consiste en una proteína A asociada al surfactante
(SP-A), SP-B, SP-D y
combinaciones de las mismas.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que el compuesto antiinfeccioso es una colectina.
11. Método no terapéutico para suministrar a una
superficie una composición extensible según la reivindicación 1 y
que comprende además: una cantidad efectiva de una proteína
asociada al surfactante, estando la composición en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. Composición extensible según la
reivindicación 1 y que comprende además una cantidad efectiva de
una proteína asociada al surfactante, en la que la composición está
en un vehículo farmacéuticamente aceptable y está destinada para
ser usada en un método de suministro de la composición a una
superficie.
13. Método según la reivindicación 11 ó
composición según la reivindicación 12, en los que la proteína
asociada al surfactante es la proteína B asociada al
surfactante.
14. Composición según la reivindicación 1 y que
comprende además la proteína B asociada al surfactante
(SP-B) en una cantidad para aplicar de forma
extensible dicha composición a una superficie.
15. Composición según la reivindicación 14 que
comprende además una colectina.
16. Composición según la reivindicación 14 ó 15,
en la que la superficie se selecciona de entre el grupo que
consiste en una membrana, una película, un género, un apósito, un
producto adhesivo, un producto para cuidados de ostomía, una
compresa de uso hospitalario, una compresa de incontinencia, una
compresa absorbente, una compresa para exploraciones físicas, un
pañal, un producto de higiene femenina y combinaciones de los
mismos.
17. Composición según la reivindicación 1 y que
comprende además una proteína de origen pulmonar, en la que la
composición está en un vehículo farmacéuticamente aceptable y está
destinada a ser usada en un método de tratamiento de una superficie
epitelial mediante la aplicación de la composición a la
superficie.
18. Composición según la reivindicación 17, en
la que dicha proteína es una proteína asociada al surfactante.
19. Composición según la reivindicación 17 ó 18,
en la que dicha superficie es una herida.
20. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, en la que dicha superficie está
inmunocomprometida.
21. Composición según la reivindicación 17 ó 18,
en la que dicha superficie es un órgano inmaduro seleccionado de
entre el grupo que consiste en intestinos, piel y combinaciones de
los mismos.
22. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 21, en la que dicho tratamiento restablece
una función de barrera epidérmica comprometida.
23. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 22, en la que dicha composición se aplica
directamente a dicha superficie.
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