ES2290518T3 - Procedimiento para la preparacion de losartan potasico con fluidez mejorada. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de losartan potasico con fluidez mejorada. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para aumentar la fluidez del polvo de losartán potásico que presenta inicialmente una relación de Hausner de aproximadamente 1, 45 o superior que comprende la etapa que consiste en resuspender dicho polvo de losartán potásico en un disolvente de resuspensión seleccionado de entre el grupo constituido por los hidrocarburos, los éteres de alquilo, los ésteres de alquilo y las mezclas de dos o más de éstos.

Description

Procedimiento para la preparación de losartán potásico con fluidez mejorada.
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica los derechos de la fecha de presentación de las siguientes solicitudes de patente provisional US nº 60/419.450, presentada el 17 de octubre de 2002; nº 60/426.072, presentada el 12 de noviembre de 2002; nº 60/426.461, presentada el 14 de noviembre de 2002; nº 60/431.450, presentada el 4 de diciembre de 2002 y nº 60/431.809, presentada el 9 de diciembre de 2002.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar losartán potásico con fluidez mejorada y a las composiciones que lo contienen.
Antecedentes de la invención
El losartán potásico, conocido también como sal monopotásica de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bufenil]-4-il]-1H-imidazol-5-metanol, es un antagonista receptor de angiotensina II AT_{1} competitivo. La activación de los receptores AT_{1} en la membrana externa de las células del músculo liso vascular del corazón y de las arterias provoca la contracción de los tejidos. Los receptores AT_{1} son activados por un octapéptido, angiotensina II. La angiotensina II ayuda a mantener constante la presión sanguínea a pesar de las fluctuaciones en el estado de hidratación de una persona, de la absorción del sodio y de otras variables fisiológicas. La angiotensina II también realiza las tareas reguladoras que consisten en inhibir la excreción del sodio por los riñones, inhibiendo la reabsorción de norefedrina y estimulado la biosíntesis de aldosterona. Al inhibir la unión de angiotensina II a los receptores AT_{1}, el losartán interrumpe la vasoconstricción mediada por los receptores AT_{1}. El bloqueo de la vasoconstricción por angiotensina II se ha observado que es beneficioso para los pacientes con hipertensión.
En 1995, el losartán se convierte en el primer antagonista de AT1 no peptídico aprobado por la US Food and Drug Administration para su utilización clínica. En particular, losartán se aprueba para el tratamiento de la hipertensión solo o combinado con otros agentes antihipertensores. El losartán puede administrarse por vía oral en forma de su sal monopotásica. El losartán potásico está disponible mediante receta en forma de comprimido como único ingrediente activo (Cozaar®: Merck) y como ingrediente coactivo con la hidroclorotiazida (Hyzaar®: Merck).
La presente invención se refiere a las propiedades físicas en estado sólido del losartán potásico. Estas propiedades pueden influirse controlando las condiciones en las que se obtiene losartán potásico en forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta a la facilidad con que el material se manipula durante el tratamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no pasan fluidas entre sí fácilmente, un especialista en formulación debe considerar este hecho al desarrollar una formulación de comprimido o cápsula, que puede necesitar la utilización de fluidificantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato cálcico tribásico.
El losartán potásico puede prepararse por varios procedimientos. Por ejemplo, en todas las patentes US nº
5.128.355, nº 5.138.069 y nº 5.155.118, Ejemplo 316, partes C y D respectivamente, tritil losartán (1-[(2'-(trifenilmetil-
tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol) se desprotegió con una mezcla de ácido clorhídrico y metanol para formar ácido libre losartán (2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bufenil]-4-il]-1H-imidazol-5-metanol). El losartán potásico se formó haciendo reaccionar ácido libre de losartán con hidróxido potásico en una mezcla de alcohol isopropílico y heptano.
Tanto en la patente US nº 5.962.500, Ejemplo 5, como en las patentes US nº 5.206.374 y nº 5.310.928, Ejemplo 21, el tritil losartán se desprotegió con una mezcla de ácido sulfúrico acuoso y tetrahidrofurano (THF), a partir del cual se generó la sal extrayendo el losartán de la mezcla con un adsorbente, tratando el adsorbente con fosfato ácido dipotásico y eluyendo el losartán potásico del adsorbente con THF acuoso al 20%. El eluyente se concentró a continuación y se diluyó con alcohol isopropílico, que dio losartán potásico cristalino. Alternativamente, se aisló el producto por liofilización.
En todas las patentes US nº 5.130.439, nº 5.206.374 y nº 5.310.928, Ejemplo 8, se desprotegió el tritil losartán con una mezcla de ácido clorhídrico acuoso y THF para formar ácido libre de losartán. El losartán potásico se formó haciendo reaccionar ácido libre de losartán con hidróxido potásico en una mezcla de alcohol isopropílico, agua y heptano.
El losartán potásico cristalino preparado a partir de los procedimientos descritos anteriormente es higroscópico y presenta características de flujo en polvo escasas. A causa de esta escasa fluidez, se dan problemas con la manipulación y el tratamiento durante el mezclado y la formulación. Los sólidos que son finos, los polvos sueltos con frecuencia presentan pocas características de fluidez y son resistentes a la mezcla y dispersión en líquidos debido a la aglomeración y poca humedad. El polvo asociado a polvos finos puede desarrollar una carga estática y adherirse al equipo, dificultando la manipulación y alimentación al equipo volumétrico.
En el pasado, los polvos con pocas propiedades de fluidez han sido granulados para variar su distribución de tamaño de partículas con el fin de mejorar sus características. Otros procedimientos utilizados para mejorar las propiedades de fluidez de los polvos han consistido en tratar la superficie del material en polvo durante la preparación o en aplicar un lubricante a un material en polvo que había de tratarse posteriormente.
La fluidez de losartán potásico puede medirse utilizando la relación de Hausner, en la que un peso de material conocido se vierte en una probeta, se registra el volumen y se calcula la densidad de vertido. Se golpea suavemente la probeta a continuación contra una superficie durante un número especificado de veces, se registra otra vez el nuevo volumen y se calcula la densidad de golpeteo. La relación de Hausner es igual a la densidad de golpeteo dividida por la densidad de vertido. Henry H. Hausner, "Fiction Conditions in a Mass of Metal Powders", Int. J. Powder Metall. vol. 3, 1967, págs. 7-13. Una relación <1,3 indica un material suelto mientras que una relación >1,5 indica un material con poca fluidez.
La fluidez de los cristales secos depende de muchos parámetros tales como la densidad del cristal, la distribución del tamaño del cristal, el tamaño medio del cristal, la forma de los cristales, la fracción de huecos de los sólidos, el grado de mezclado, los huecos internos de los cristales, el contenido de humedad residual y la concentración de los vapores y gases adsorbidos. A. Weissberger, II Organic Solvents, Physical Properties and Methods of Purification, 315 (4ª ed. 1986). Cuanto más pequeñas son las partículas y más se desvían las partículas de las esferas, más fuertes son las fuerzas de fricción y cohesión, lo que da como resultado una fluidez reducida. Además, la fluidez del material sólido puede depender del tiempo porque parámetros tales como la fracción de huecos, las fuerzas entre las partículas y los puentes cristalinos, y los adsorbatos cambian con el tiempo e influirán en dicha fluidez.
Para obtener cristales más preferidos de losartán potásico, la patente US nº 5.859.258 da a conocer la utilización de un antidisolvente, para controlar la estrategia de saturación y para controlar el crecimiento de los cristales, combinado con la siembra masiva.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para aumentar la fluidez del polvo de losartán potásico que presenta inicialmente una relación de Hausner >1,45 incluyendo la etapa de resuspensión de dicho polvo de losartán potásico, especialmente dicho polvo de losartán potásico preparado por neutralización del ácido libre en presencia de isopropanol, en un disolvente de resuspensión seleccionado de entre los hidrocarburos (especialmente los heptanos, ciclohexano o tolueno), los éteres de alquilo, los ésteres de alquilo y mezclas de dos o más de éstos. El procedimiento incluye además las etapas de aislado, secado y, opcionalmente, molienda de losartán potásico. El losartán potásico tratado de este modo presenta una relación de Hausner <1,45, especialmente \leq1,3.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para aumentar la fluidez de losartán potásico que presenta inicialmente una relación de Hausner >1,45 incluyendo la etapa de resuspensión de dicho polvo de losartán potásico, especialmente dicho polvo de losartán potásico preparado por neutralización del ácido libre en presencia de isopropanol, en un disolvente de resuspensión seleccionado de entre los heptanos, ciclohexano o tolueno. El procedimiento incluye además las etapas de aislado, secado y molienda de losartán potásico resuspendido tratado de este modo. El losartán potásico tratado de este modo presenta una relación de Hausner <1,45, especialmente \leq1,3.
Descripción detallada de la invención
El losartán potásico que ha sido aislado (p. ej. cristalizado) por procedimientos que utilizan disolventes próticos en la elaboración o aislamiento presenta poca fluidez, tal como indica una relación de Hausner de aproximadamente 1,45 a 1,90. El polvo de los cristales de losartán potásico que ha sido sometido al procedimiento de tratamiento de la presente invención ha mejorado la fluidez como se indica mediante una relación de Hausner de aproximadamente 1,3 a 1,45. Una relación de Hausner baja corresponde a los cristales que presentan gran fluidez. La medición de la relación de Hausner es bien conocida en la técnica y está descrita, por ejemplo, por Mersmann; Crystallization Technology Handbook (A. Mersmann, ed., 2ª ed., Marcel Dekker).
En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para mejorar la fluidez de los cristales de losartán potásico que presentan una relación inicial de Hausner \geq1,45 que incluye la etapa que consiste en volver a poner en suspensión los cristales de losartán potásico en un disolvente de resuspensión, preferentemente un disolvente de resuspensión hidrocarburo, éter alquílico o éster alquílico, con lo que se obtiene una suspensión. En particular, la etapa de resuspensión conlleva poner en contacto, con agitación, el losartán potásico sólido con un disolvente de resuspensión en el que el losartán potásico es por lo menos parcialmente soluble.
La resuspensión puede llevarse a cabo en cualquier equipo apropiado. La resuspensión se realiza preferentemente en el punto de ebullición del disolvente de resuspensión. En este caso, la acción de reflujo del disolvente de resuspensión puede proporcionar la agitación, pero puede utilizarse también agitación mecánica.
El disolvente de resuspensión se utiliza en una cantidad de por lo menos aproximadamente 2 volúmenes o más, preferentemente más. "Volúmenes" se define como 1 ml de disolvente por 1 gramo de losartán potásico, p. ej. "10 volúmenes" significa 10 ml de disolvente por 1 gramo de losartán potásico.
Los disolventes de resuspensión útiles en la práctica de la presente invención incluyen hidrocarburos, tanto alifáticos como aromáticos. Ejemplos de hidrocarburos alifáticos (es decir alcanos) incluyen los hexanos y los heptanos. El tolueno es un ejemplo de un hidrocarburo aromático. Los hidrocarburos alifáticos pueden ser esencialmente un isómero con una única estructura (p. ej., n-heptano), o pueden comprender una mezcla de isómeros estructurales. El experto en la materia apreciará que los hidrocarburos alifáticos del comercio pueden comprender y comprenden frecuentemente una mezcla de estructuras normales y ramificadas y dichas mezclas son útiles en la puesta en práctica de la presente invención. Por consiguiente, tal como se utiliza en la presente memoria, las frases tales como "los heptanos" se refieren a un solo isómero (p. ej. n-heptano) así como a mezclas de isómeros estructurales (p. ej. 2-metilhexano).
Los alcanos cíclicos tales como ciclohexano y metilciclohexano son también disolventes de resuspensión útiles que son hidrocarburos. Benceno, tolueno y los xilenos son hidrocarburos aromáticos útiles como disolventes de resuspensión en la puesta en práctica de la presente invención.
Los éteres alifáticos (éteres dialquílicos) son también útiles como disolventes de resuspensión en la puesta en práctica de la presente invención. Los éteres alifáticos presentan la fórmula estructural C_{n}H_{2n+1}-O-C_{m}H_{2m+1}, en la que n y m son independientemente 2 a 6. El éter dietílico y el éter metil t-butílico son ejemplos de éteres alifáticos en la puesta en práctica de la presente invención.
Los ésteres alquílicos de ácidos carboxílicos alifáticos, especialmente de los ácidos acético y propanoico, son también útiles como disolventes de resuspensión en la puesta en práctica de la presente invención. Los ésteres alquílicos presentan la fórmula estructural R_{1}-OC(O)R_{2}, en la que R_{1} y R_{2} son, independientemente, alquilo de C1 a C5 normal o ramificado. El acetato de etilo (R_{1} = C_{2}H_{5}; R_{2} = CH_{3}) es un ejemplo de un éster alquílico que es útil como disolvente de resuspensión en la puesta en práctica de la presente invención.
Los disolventes de resuspensión preferidos incluyen los hexanos, los heptanos, especialmente n-heptano, ciclohexano, tolueno, éter dietílico, éter metil t-butílico, acetato de etilo y acetato de butilo.
La resuspensión se realiza durante un tiempo suficiente para efectuar los objetivos de la presente invención que pueden ser determinados por optimización de rutina. Tiempos de resuspensión de aproximadamente 3 a 10 horas son típicamente eficaces. Al final del tiempo de resuspensión, los cristales de losartán potásico se aíslan de la suspensión por procedimientos conocidos, por ejemplo filtración. El polvo de cristales de losartán potásico aislado se seca, preferentemente al vacío, para obtener polvo de losartán potásico con fluidez mejorada (relación de Hausner <1,45).
La resuspensión produce mejores resultados cuando la temperatura de la resuspensión es más alta y la duración de la resuspensión es mayor. El losartán potásico resultante puede aislarse y secarse por procedimientos conocidos en la técnica.
Ejemplos de materiales de partida para el nuevo procedimiento incluyen el losartán potásico obtenido por cualquiera de los procedimientos descritos en las patentes expuestas anteriormente, que emplean disolventes próticos, es decir las patentes US nº 5.128.355; nº 5.130.439; nº 5.138.069; nº 5.155.118; nº 5.206.374; nº 5.310.928; nº 5.608.075; nº 5.663.187; nº 5.663.186 y nº 5.962.500.
El procedimiento de la presente invención surte efecto en losartán potásico de relación de Hausner \geq1,45 de cualquier procedencia. Sin embargo, los beneficios de la presente invención son los más destacados cuando losartán potásico preparado por un método que emplea disolventes próticos es el material de partida. Por ejemplo, un material de partida preferido es el losartán potásico preparado a partir de ácido libre de losartán, en el que ácido libre de losartán se pone en contacto con una base de potasio (es decir, una base con un catión potásico) en presencia de alcohol isopropílico. El hidróxido potásico es una base de potasio preferida. Losartán potásico puede prepararse mediante ácido libre de losartán, preferentemente poniendo en contacto el ácido libre de losartán con una mezcla de alcohol isopropílico y un antidisolvente como se expone en la patente US nº 5.310.928, que es incorporada a la presente invención como referencia. Otro ácido libre de losartán preferido se prepara a partir de tritil losartán, en el que el tritil losartán se pone en contacto con una mezcla de agua, acetona y ácido sulfúrico. El ácido libre de losartán se prepara también preferentemente a partir de tritil losartán, en el que el tritil losartán se pone en contacto con una mezcla de agua, THF y ácido sulfúrico como se expuso en la patente US nº 5.310.928.
El losartán potásico secado, tratado por el procedimiento de resuspensión de la presente invención puede molerse, utilizando por ejemplo un molino de cono, con el fin de disgregar el material y efectuar una reducción de tamaño moderada. Después de dicha molienda, el losartán potásico presenta propiedades de fluidez mejoradas.
El losartán potásico tratado por el procedimiento de la presente invención puede incorporarse a composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas contienen losartán potásico con fluidez mejorada, opcionalmente mezcladas con otros ingredientes activos tales como la hidroclorotiazida. Además del o de los ingrediente(s) activo(s), las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes, tales como diluyentes, aglutinantes, disgregadores, fluidificantes y lubricantes.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden facilitar el manejo de una formulación farmacéutica que contiene la composición para el paciente y su cuidador. Los diluyentes para las composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos, cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que están compactadas en una formulación como un comprimido pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes después de la compresión. Los aglutinantes para las composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse mediante la adición de un disgregador a la composición. Los disgregadores incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódico, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de magnesio de aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón glicolato sódico y almidón.
Pueden añadirse fluidificantes para mejorar las propiedades de fluidez de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como fluidificantes incluyen el dióxido de silicio coloidal, el trisilicato magnésico, la celulosa en polvo, el almidón, el talco y el fosfato cálcico
tribásico.
Cuando una formulación tal como un comprimido se prepara por compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y se tiñe. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia a adherirse a las superficies del punzón y teñirse, lo que puede dar lugar a que el producto presente picaduras y otras irregularidades en la superficie. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adherencia y la liberación fácil de la forma del producto del colorante. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.
La selección de excipientes y las cantidades a utilizar pueden determinarse fácilmente mediante la formulación científica basada en la experiencia y en los procedimientos convencionales en el campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas.
El losartán potásico tratado por el procedimiento de la presente invención puede administrarse para el tratamiento de la hipertensión por cualesquiera medios que administren el/los ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) a la zona del cuerpo en el que la inhibición competitiva de un receptor de AT_{1} ejerce un efecto terapéutico sobre el paciente. Por ejemplo, la administración puede ser oral, bucal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) rectal, por inhalación y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad en tratamiento, la vía más preferida de la presente invención es la oral. El losartán potásico tratado por el procedimiento de la presente invención puede administrarse convenientemente a un paciente en forma galénica unitaria oral y prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas. Las formas galénicas incluyen las formas galénicas sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, sobres, grageas y pastillas.
El/los ingrediente(s) activo(s) y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas galénicas según los procedimientos conocidos en la técnica.
Una composición para preparación de comprimidos o relleno de cápsulas puede prepararse por granulación en húmedo. En la granulación en húmedo alguno o todos los ingredientes activos y los excipientes en forma de polvo se mezclan y a continuación se mezclan más en presencia de un líquido, típicamente agua, que da lugar a que los polvos se disgreguen en gránulos. El granulado se tamiza y/o muele, se seca y a continuación se tamiza y/o muele hasta el tamaño de partícula deseado. El granulado puede comprimirse a continuación o pueden añadirse otros excipientes antes de la preparación de comprimidos tales como un fluidificante y/o lubricante.
Una composición para la elaboración de comprimidos puede prepararse convencionalmente por mezclado en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los ingredientes activos y excipientes puede compactarse en una lenteja o una hoja y a continuación desmenuzarse en gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden comprimirse ulteriormente en un comprimido.
Como alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma galénica compactada utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme sin gránulos. Los excipientes que son particularmente muy aconsejados para la preparación de comprimidos por compresión directa incluyen la celulosa microcristalina, la lactosa liofilizada, el fosfato dicálcico dihidratado y la sílice coloidal. La utilización apropiada de éstos y otros excipientes en la preparación de comprimidos por compresión directa es conocida por los expertos en la materia en desafíos de formulación concretos de preparación de comprimidos por compresión directa.
Un relleno de cápsulas puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados mencionados anteriormente que se describieron con relación a la preparación de comprimidos, excepto que no estén sometidos a una etapa final de preparación de comprimidos.
Aún más específicamente, un comprimido, por ejemplo, puede formularse mezclando 100 mg de lactosa liofilizada, 50 mg de losartán potásico tratado por el procedimiento de la presente invención y 5 mg de estearato de magnesio y comprimiendo directamente la composición en una máquina de comprimidos.
Una cápsula puede prepararse, por ejemplo, llenando la mitad de una cápsula de gelatina con la composición del comprimido anterior y tapándolo con la otra mitad de la cápsula de gelatina.
Las cápsulas, comprimidos y pastillas y otras formas galénicas unitarias contienen preferentemente un nivel de dosificación de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, más preferentemente desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 50 mg de losartán potásico tratado por el procedimiento de la presente invención.
Los ejemplos siguientes se proporcionan con objeto de ilustrar la presente invención y no deben considerarse limitativos del alcance o espíritu de la invención.
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de ácido libre de losartán
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (3 N, 39,1 ml, 117,3 mmoles (3 eq.)) a una suspensión de tritil losartán (26,0 g, 39,1 mmoles) en acetona (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 5 horas. Se añadió lentamente una solución de hidróxido de potasio (85%, 11,0 g, 195,5 mmoles, 5 eq.) en agua (100 ml) y se evaporó la acetona a presión reducida. Se filtró un precipitado ligeramente amarillo, se lavó con agua (2\times20 ml) y se secó a presión reducida (aproximadamente 10 mm Hg) a aproximadamente 50ºC. Se recuperó el trifenilmetanol (10,1 g, 99% de rendimiento) con una pureza del 94,6% determinada por HPLC.
Se añadió acetato de etilo (100 ml) al filtrado acuoso y la mezcla bifásica se agitó intensamente y se acidificó a pH 3,5-3,6 mediante adición lenta de ácido clorhídrico 3 N (aproximadamente 25 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos adicionales y se filtró. La torta húmeda se lavó con acetato de etilo (50 ml) y una mezcla de acetona/agua (50:50, 50 ml) y se secó a presión reducida durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 50ºC. Se obtuvo Losartán (15,0 g, 91% de rendimiento) con una pureza del 97,68% determinada por HPLC.
Se separaron las fases del filtrado y se concentró la fase de acetato de etilo (fase orgánica amarillenta) hasta un volumen de 40 ml. Se formó un precipitado y después de aproximadamente 20 horas de agitación a temperatura ambiente, se recogió el precipitado por filtración y se secó a presión reducida para dar ácido libre de losartán (0,9 g, rendimiento 5,5%) adicional.
Ejemplo 2 Preparación de losartán potásico
Una solución de hidróxido de potasio (0,305 g, 4,62 mmoles (1 eq.)) y alcohol isopropílico (15 ml) se añadió lentamente a una suspensión de ácido libre de losartán (2,0 g, 4,73 mmoles) en alcohol isopropílico (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se concentró hasta aproximadamente un volumen de 15 ml, se calentó a reflujo y se agitó durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con alcohol isopropílico (5 ml) y se secó a presión reducida durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 50ºC para dar losartán potásico (1,85 g, 85% de rendimiento) como un polvo blanco. El rendimiento de losartán potásico partiendo de tritil losartán fue aproximadamente 78%. Se determinó por HPLC la pureza que era del 99,74%. Se disgregó a continuación el losartán potásico (1,0 g) con acetato de etilo (10 ml) con una pureza del 99,775% por HPLC.
El rendimiento general del losartán potásico a partir de tritil losartán fue del 78%.
Ejemplo 3 Preparación de losartán potásico con fluidez mejorada
El losartán potásico anhidro (50 g) se vuelve a poner en suspensión en heptano (200 ml) a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 4 horas. Se filtra la suspensión y se seca al vacío entre aproximadamente 50 y 60ºC durante aproximadamente 10 horas. La relación de Hausner se reduce desde aproximadamente 1,50 a 1,60 hasta aproximadamente 1,30 a 1,40. El rendimiento es de aproximadamente 98%.
Ejemplo 4 Preparación de losartán potásico con fluidez mejorada
El losartán potásico anhidro (50 g) se vuelve a poner en suspensión en heptano (500 ml) a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 10 horas. Se enfría la suspensión a aproximadamente 25ºC, se filtra y se seca al vacío entre aproximadamente 50 y 60ºC durante aproximadamente 10 horas. La relación de Hausner se reduce desde aproximadamente 1,50 a 1,60 hasta aproximadamente 1,30 a 1,35. El rendimiento es de aproximadamente 98%.
Ejemplo 5 Preparación de losartán potásico con fluidez mejorada
El losartán potásico anhidro (50 g) se vuelve a poner en suspensión en ciclohexano (200 ml) a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 4 horas. Se filtra la suspensión y se seca al vacío entre aproximadamente 50 y 60ºC durante aproximadamente 10 horas. La relación de Hausner se reduce desde aproximadamente 1,50 a 1,60 hasta aproximadamente 1,3 a 1,35 El rendimiento es de aproximadamente 98%.
Ejemplo 6 Preparación de losartán potásico con fluidez mejorada
El losartán potásico anhidro (50 g) se vuelve a poner en suspensión en tolueno (200 ml) a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 4 horas. Se filtra la suspensión y se seca al vacío entre aproximadamente 50 y 60ºC durante aproximadamente 10 horas. La relación de Hausner se reduce desde aproximadamente 1,50 a 1,60 hasta aproximadamente 1,3 a 1,35. El rendimiento es de aproximadamente 98%.

Claims (19)

1. Procedimiento para aumentar la fluidez del polvo de losartán potásico que presenta inicialmente una relación de Hausner de aproximadamente 1,45 o superior que comprende la etapa que consiste en resuspender dicho polvo de losartán potásico en un disolvente de resuspensión seleccionado de entre el grupo constituido por los hidrocarburos, los éteres de alquilo, los ésteres de alquilo y las mezclas de dos o más de éstos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente de resuspensión se selecciona de entre el grupo constituido por: los hexanos, los heptanos, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, los xilenos y las mezclas de dos o más de ellos.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente de resuspensión se selecciona de entre acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y las mezclas de dos o más de éstos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente de resuspensión es un éter alquílico o una mezcla de éteres alquílicos.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente de resuspensión es un éter dietílico o un éter dibutílico.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el losartán potásico se prepara neutralizando el ácido libre de losartán con una base de potasio en presencia de un disolvente prótico.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el disolvente prótico es un alcohol.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además las etapas que consisten en aislar y secar el losartán potásico tras la resuspensión para obtener un polvo.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende además la etapa que consiste en moler el losartán potásico aislado y secado.
10. Procedimiento para aumentar la fluidez del polvo de losartán potásico que presenta inicialmente una relación de Hausner de aproximadamente 1,45 o superior, en el que el losartán potásico se prepara por neutralización del ácido libre del losartán con una base de potasio en presencia de un alcohol, que comprende las etapas siguientes:
a)
resuspender el losartán potásico en un disolvente de resuspensión seleccionado de entre: los hexanos, los heptanos, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, los xilenos, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, éter dietílico, éter dibutílico y mezclas de dos o más de éstos.
b)
aislar el losartán potásico tras la suspensión, y
c)
secar el losartán potásico aislado tras la resuspensión para obtener un polvo, en el que el polvo de losartán potásico secado presenta una relación de Hausner inferior a 1,45.
11. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 10, en el que la base de potasio es el hidróxido de potasio.
12. Procedimiento según la reivindicación 7 ó 10, en el que el alcohol es el isopropanol.
13. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 10, en el que la resuspensión se realiza a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente de resuspensión.
14. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente de resuspensión se selecciona de entre: los heptanos, ciclohexano y tolueno.
15. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 10, que comprende además la etapa que consiste en moler el polvo de losartán potásico secado.
16. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 10, en el que el polvo de losartán potásico secado aislado presenta una relación de Hausner inferior a 1,45.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el polvo de losartán potásico secado, aislado presenta una relación de Hausner \leq 1,3.
18. Procedimiento para aumentar la fluidez del polvo de losartán potásico que presenta inicialmente una relación de Hausner de aproximadamente 1,45 o superior, en el que el losartán potásico se prepara por neutralización del ácido libre del losartán con hidróxido potásico en presencia de isopropanol, que comprende las etapas siguientes:
a)
resuspender el losartán potásico en un disolvente de resuspensión seleccionado de entre los heptanos, ciclohexano y tolueno, en el que la resuspensión se realiza a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente de resuspensión,
b)
aislar el losartán potásico tras la resuspensión,
c)
secar el losartán potásico aislado tras la resuspensión para obtener un polvo, y
d)
moler el polvo de losartán potásico secado para obtener un polvo de losartán potásico que presenta una relación de Hausner \leq1,3.
19. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende polvo de losartán potásico que presenta una relación de Hausner <1,45, comprendiendo dicho procedimiento un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
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