ES2284548T3 - Procedimientos para preparar formulaciones farmaceuticas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica que contiene un agente liberador de histamina y un excipiente fisiológicamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho agente liberador de histamina con una concentración del excipiente fisiológicamente aceptable; en el que dicha concentración del excipiente fisiológicamente aceptable, cuando se combina en una solución acuosa con el agente liberador de histamina a una concentración igual o superior a la concentración micelar crítica, es suficiente para reducir la agregación del agente liberador de histamina en la solución acuosa al menos aproximadamente un 25 por ciento comparada con la agregación del agente liberador de histamina en la solución acuosa que sustancialmente no contiene excipiente fisiológicamente aceptable; en el que el agente liberador de histamina es dicloruro de (Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R, 2S)-6, 7-dimetoxi-2-metil-1-[(3, 4, 5-trimetoxifenil)metil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-{3-[(1S, 2R)-6, 7-dimetoxi-2-metil-1-(3, 4, 5-trimetoxifenil)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butendioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el excipiente fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo constituido por sales inorgánicas divalentes, ácidos carboxílicos orgánicos, ácido fosfórico, aminoácidos, agentes quelantes, albúminas y sus combinaciones.
Description
Procedimientos para preparar formulaciones
farmacéuticas.
La presente invención se refiere al uso de un
agente activo farmacéuticamente que se sabe que provoca liberación
de histamina cuando se administra por vía intravenosa a un animal.
De forma más particular, la presente invención se refiere a un
nuevo procedimiento para preparar una formulación farmacéutica de
dicho agente que resuelve la liberación de histamina inducida
farmacéuticamente.
Los efectos cardiovasculares y respiratorios que
indican grados indeseables de liberación de histamina que son
específicos de algunos agentes farmacológicos convencionales han
supuesto una preocupación para los médicos durante décadas. Las
observaciones clínicas típicas asociadas a un grado indeseable de
liberación de histamina son rubor cutáneo en la cara, cuello y/o
pecho, acompañado algunas veces de hipotensión y/o taquicardia y/o
nauseas y vómitos. En algunos casos, las manifestaciones físicas de
un grado indeseablemente elevado de liberación de histamina puede
incluir reacciones muy graves y potencialmente mortales tales como
broncoespasmo, sibilancias y reacciones anafilactoides y choque
anafiláctico. Durante años los científicos no han dado con la
explicación de la(s) razón(es) por las que estos
agentes farmacológicos provocan la liberación de histamina in
vivo.
Los agentes farmacológicos convencionales que se
sabe que provocan o que se sospecha que son capaces de provocar la
liberación de histamina incluyen hipnóticos, analgésicos, sedantes,
opiáceos, anestésicos, agentes bloqueantes musculares (es decir,
"bloqueantes neuromusculares"), agentes de contraste empleados
en la obtención de imágenes (es decir, medios de contraste para
radiografías, agentes para la obtención de radioimágenes y otros
agentes de contraste, en lo sucesivo denominados de forma colectiva
"agentes para la obtención de imágenes"), hormonas para
procedimientos de diagnóstico y ciertos antibióticos, AINE,
anticoagulantes, inhibidores de ACE y antagonistas de los
receptores de benzodiazepinas administrados por vía intravenosa.
Estos agentes pueden administrarse por vía intravenosa de forma
embolada o por infusión rápida que, además de sus efectos
terapéuticos, diagnósticos o medicinales pueden provocar la
liberación de histamina. La liberación de histamina a menudo es la
reacción adversa más prevalente de algunos de estos agentes
farmacológicos.
La liberación de histamina podría producirse a
través de mecanismos tanto inmunológicos como no inmunológicos. Se
cree que las reacciones más inmediatas o rápidas provocadas por
estos agentes farmacológicos se producen por la liberación de
histamina mediante un mecanismo no inmunológico. A estas últimas a
menudo se les denomina reacciones anafilactoides.
El mecanismo preciso por el que estos fármacos
provocan la liberación de histamina no está claro. Los mastocitos y
los basófilos son las posibles fuentes de la histamina liberada,
pero también pueden existir otras fuentes in vivo. Los
estudios mecanísticos, especialmente los estudios realizados in
vitro con mastocitos son complicados debido a la tremenda
heterogeneidad que existe no sólo entre distintas especies, sino en
un único individuo. Dado el número de fuentes de histamina, es
posible que en cualquier momento dado estén implicados mecanismos
diferentes en células y tejidos diferentes.
Clínicamente se sabe que al disminuir la
velocidad de inyección de estos agentes de 5 segundos a 30 segundos
disminuye la incidencia de los efectos cardiovasculares típicos de
la liberación de histamina. La disminución de la velocidad de
administración es el procedimiento preferido actualmente para evitar
el riesgo asociado a la liberación sustancial de histamina. Sin
embargo, disminuir la velocidad de administración no es un
procedimiento aceptable en algunas situaciones clínicas. Por
ejemplo, ralentizar la velocidad de administración no es aceptable
en situaciones de emergencia médica, especialmente cuando la
anestesia y la intubación deben realizarse rápidamente antes de un
proceso quirúrgico de emergencia. Además, es sabido que ralentizar
la administración de ciertos agentes farmacológicos puede disminuir
de forma desproporcionada la velocidad del inicio de la actividad
y/o la potencia del fárma-
co.
co.
El documento EP0707853 describe una solución
estabilizada de un agente bloqueante neuromuscular esteroideo que
no se basa en la preparación de una sal de adición orgánica o
inorgánica farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto se describe
una composición farmacéutica que comprende un agente bloqueante
neuromuscular esteroideo y al menos una sustancia
zwitteriónica.
El documento WO9927914 describe una formulación
farmacéutica de 2,16-bispiperidinilandrostano
monocuaternario para la administración intramuscular, un
procedimiento de fabricar una preparación para la administración
intramuscular y un procedimiento para proporcionar relajación
muscular que comprende dicha formulación farmacéutica.
Sigue existiendo la necesidad en la técnica de
procedimientos para resolver el efecto secundario de la liberación
de histamina con estos agentes farmacológicos.
La Figura 1 es una gráfica de la tensión
superficial (mN/m) en función de la concentración creciente de de
dicloruro de
(Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-
nio}propil}-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butendioato (denominado "Compuesto 1") (mg/ml).
nio}propil}-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butendioato (denominado "Compuesto 1") (mg/ml).
La Figura 2 es una gráfica que representa
(-\ding{115}-) la velocidad de relajación en RMN protónica (T,
valor en segundos) para soluciones que contienen dicloruro de
(Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butendioato
(denominado "Compuesto 1") 80 mM, y diversas concentraciones
de d_{4}-citrato (3,13, 6,25, 12,5, 25 y 50 mM)
en solución salina deuterada a pH 3, y (-\bullet-) la liberación
de histamina inducida farmacéuticamente a partir de células de
leucemia basófila de rata en términos de porcentaje del valor de
control, que se induce mediante la exposición de las células RBL a
una formulación que contiene 160 mM del mismo compuesto, y diversas
concentraciones de ácido cítrico (5, 10, 25 y 50 mM) en agua
destilada a pH 3.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para preparar una
formulación farmacéutica que contiene un agente liberador de
histamina y un excipiente fisiológicamente aceptable, comprendiendo
dicho procedimiento combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de
dicho agente liberador de histamina con una concentración del
excipiente fisiológicamente aceptable; en el que dicha concentración
del excipiente fisiológicamente aceptable, cuando se combina en una
solución acuosa con el agente liberador de histamina a una
concentración igual o superior a la concentración micelar crítica,
es suficiente para reducir la agregación del agente liberador de
histamina en la solución acuosa al menos aproximadamente un 25 por
ciento comparada con la agregación del agente liberador de
histamina en la solución acuosa que sustancialmente no contiene
excipiente fisiológicamente aceptable; en el que el agente liberador
de histamina es dicloruro de
(Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butendioato
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el excipiente
fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo constituido por
sales inorgánicas divalentes, ácidos carboxílicos orgánicos, ácido
fosfórico, aminoácidos, agentes quelantes, albúminas y sus
combinacio-
nes.
nes.
En una realización de la invención, el
excipiente fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo
constituido por cloruro cálcico, sulfato sódico, sulfato magnésico,
ácido tartárico, ácido maleico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
succínico, ácido glucurónico, ácido fosfórico, glicina, lisina,
arginina, EDTA, albúmina sérica bovina, albúmina sérica humana y
sus combinaciones.
En una realización de la invención, la
concentración del excipiente fisiológicamente aceptable se determina
mediante las etapas de:
a) medir la agregación de dicho agente liberador
de histamina en una solución de referencia constituida esencialmente
por dicho agente liberador de histamina en una concentración igual
o superior a la concentración micelar crítica de la solución
acuosa;
b) medir la agregación de dicho agente liberador
de histamina en una solución comparativa constituida esencialmente
por dicho agente liberador de histamina y una concentración
preseleccionada del excipiente fisiológicamente aceptable en la
solución acuosa, en el que la concentración de dicho agente
liberador de histamina en la solución comparativa es
sustancialmente igual a la concentración de dicho agente liberador
de histamina en la solución de referencia;
c) opcionalmente repetir la etapa b) una o más
veces con una solución comparativa que tiene una concentración
preseleccionada diferente del excipiente fisiológicamente
aceptable;
d) identificar una concentración de excipiente
fisiológicamente aceptable que sea suficiente para reducir la
agregación de dicho agente liberador de histamina en la solución
comparativa en al menos aproximadamente un 25 por ciento comparada
con la agregación de dicho agente liberador de histamina en la
solución de referencia;
en el que dicha concentración
identificada de la etapa d) es la concentración del excipiente
fisiológicamente aceptable para combinar con dicho agente liberador
de histamina para preparar la formulación
farmacéutica.
De acuerdo con un segundo aspecto de la
invención, se proporciona una formulación farmacéutica, preparada
de acuerdo con el procedimiento anterior.
De acuerdo con un tercer aspecto de la
invención, se proporciona el uso de una formulación farmacéutica
preparada de acuerdo con el procedimiento anterior para la
fabricación de un medicamento para suprimir la liberación de
histamina inducida farmacéuticamente en un animal que se esté
tratando con el agente liberador de histamina.
Estos y otros aspectos de la presente invención
se describen adicionalmente en la Descripción detallada de la
invención, a continuación y en las reivindicaciones.
"Agente farmacéutico" tal como se usa en la
presente memoria se referirá a agentes que tienen actividad
terapéutica (es decir, agentes que se administran a un animal,
preferiblemente a un ser humano, para el tratamiento o prevención
de una afección médica), agentes que tienen actividad diagnóstica
(es decir, agentes que se administran a un animal, preferiblemente
un ser humano, para ayudar o colaborar al diagnóstico de una
afección médica) y agentes que tienen otra utilidad medicinal (es
decir, agentes que se administran para facilitar los procedimientos
médicos y/o quirúrgicos) cuando se administran a un animal,
preferiblemente a un ser humano (por ejemplo, bloqueantes
neuromusculares, agentes anestésicos, analgésicos y similares).
"Agente liberador de histamina" tal como se
usa en la presente memoria se refiere a un agente farmacéutico que
se selecciona del grupo constituido por agentes anestésicos,
opiáceos, bloqueantes neuromusculares, agentes para la obtención de
imágenes, hormonas para procedimientos de diagnóstico, antibióticos
glicopeptídicos tricíclicos, antibióticos cefalosporínicos,
penicilina y antibióticos derivados de penicilina, agentes
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes,
inhibidores de ACE y antagonistas de los receptores de
benzodiacepina que se administran por vía intravenosa, que cuando
se administran por vía intravenosa en forma embolada rápida o de
infusión rápida a un animal, provocan la elevación de las
concentraciones de histamina en plasma o en los tejidos por encima
de los niveles fisiológicos. Los agentes liberadores de histamina se
caracterizan por una estructura que tiene una o más porciones
cargadas (catiónicas o aniónicas) hidrófilas distanciadas de una o
más porciones hidrófobas. De forma más particular, los "agentes
liberadores de histamina" incluyen agentes farmacéuticos que,
cuando se administran por vía intravenosa en forma de una inyección
embolada rápida o infusión rápida a un animal, provocan una
liberación de histamina in vivo que es suficiente para
producir manifestaciones fisiológicas que se seleccionan del grupo
constituido por rubefacción cutánea, picor, urticaria, edema,
nauseas, vómitos, secreción elevada de ácido gástrico, efectos
vestibulares, efectos cardiovasculares tales como hipotensión
(descenso de la tensión sanguínea), taquicardia (elevación del ritmo
cardíaco), y efectos respiratorios tales como broncoconstricción,
reacciones anafilactoides y choque anafiláctico, y combinaciones de
cualesquiera dos o más de los anteriores. Los "niveles
fisiológicos normales de histamina" pueden diferir entre especies
distintas y entre miembros individuales de una única especie. Por
lo tanto, "niveles fisiológicos normales de histamina" se
refiere a un nivel medio de histamina en plasma de un animal no
tratado de la misma especie que la que se esté tratando con el
agente liberador de histamina. Los niveles fisiológicos normales de
histamina de diversas especies de animales se reseñan en
INFLAMMATION: BASIC PRINCIPLES AND CLINICAL CORRELATES (Editores J.
I. Gallin, I. M. Goldstein, y R. Snyderman, Capítulo 11,
Measurement of Histamine, página 202, Raven Press, Nueva
York, 1992; y Bertini, S. y cols., Gen. Pharmac. 31:
625-631 (1998).
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "cantidad terapéuticamente eficaz de un agente liberador
de histamina" quiere decir una cantidad del agente farmacéutico
que es un agente liberador de histamina (definido anteriormente),
cantidad que es suficiente para lograr la actividad farmacéutica
deseada (es decir, actividad terapéutica, actividad diagnóstica o
utilidad medicinal) del agente. Así, en la realización en la que el
agente liberador de histamina es un bloqueante neuromuscular, una
"cantidad terapéuticamente eficaz del agente liberador de
histamina" es la cantidad del bloqueante neuromuscular que es
suficiente para provocar la relajación de la musculatura
esquelética en el animal al que se le administra el bloqueante
neuromuscular. En la realización en la que el agente liberador de
histamina es un agente anestésico, una "cantidad terapéuticamente
eficaz del agente liberador de histamina" es la cantidad de
agente anestésico que es suficiente para inducir la anestesia en el
animal al que se administra el agente anestésico. En la realización
en la que el agente liberador de histamina es un agente para la
obtención de imágenes, una "cantidad terapéuticamente eficaz del
agente liberador de histamina" es la cantidad de agente para la
obtención de imágenes que es suficiente para producir un nivel
apropiado de contraste de imagen en un procedimiento de diagnóstico
en el animal al que se le administra el agente para la obtención de
imágenes. Una persona de experiencia en la técnica puede determinar
fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
liberador de histamina particular basándose en la explicación
anterior y en los ejemplos, y en el conocimiento convencional de la técnica sobre estos agentes farmacéuticos.
anterior y en los ejemplos, y en el conocimiento convencional de la técnica sobre estos agentes farmacéuticos.
El término "excipiente fisiológicamente
aceptable" quiere decir un agente, distinto del agua, que se
utiliza en la formulación de un agente farmacéutico en forma de una
formulación farmacéutica, que no es perjudicial para el animal al
que se le administra la formulación y que no afecta sustancialmente
a la actividad farmacéutica del agente farmacéutico con el que se
formula. Habitualmente, los excipientes fisiológicamente aceptables
se emplean con el fin de facilitar la formulación del agente
farmacéuticamente activo.
El término "solución acuosa" tal como se
usa en la presente memoria se refiere a soluciones que contienen
agua (que incluye agua deuterada), preferiblemente agua destilada, y
"soluciones salinas" (definidas más adelante), y son
soluciones que sustancialmente no contienen otros aditivos, pero
cuyo pH puede ajustarse con ácido clorhídrico o con hidróxido
sódico, según sea necesario o deseable para facilitar la solvatación
de ciertos agentes liberadores de histamina en la solución
acuosa.
El término "solución salina" tal como se
usa en la presente memoria se refiere a soluciones que contienen
cloruro sódico aproximadamente al 0,9% disuelto en agua (que incluye
agua deuterada), preferiblemente agua destilada, y son soluciones
que sustancialmente no contienen otros aditivos pero cuyo pH puede
ajustarse con ácido clorhídrico o con hidróxido sódico, según sea
necesario o deseable para facilitar la solvatación de ciertos
agentes liberadores de histamina en la solución salina.
El término "agregación" tal como se usa en
la presente memoria se refiere al tamaño medio del agregado de un
agente farmacéutico, disuelto en solución acuosa. El tamaño del
agregado puede estar en función de la conformación de las moléculas
o agregados, o del número de moléculas que forman el agregado, o del
radio hidrodinámico del agregado.
Aunque durante años los científicos no han dado
con la explicación de la(s) razón(es) por la(s)
que estos agentes farmacológicos provocan la liberación de
histamina, los estudios de los presentes inventores sugieren que la
liberación de histamina se produce por una combinación de al menos
dos factores, posiblemente interrelacionados: en concreto, la
concentración del agente liberador de histamina y ciertas
propiedades estructurales de los agentes liberadores de histamina
que pueden provocar la agregación del agente liberador de histamina
en solución y en la sangre tras la administración intravenosa a un
animal.
Actualmente se cree que la liberación de
histamina puede estar relacionada con la concentración inicial en
el bolo del agente liberador de histamina, y que los eventos
críticos que provocan la liberación de histamina se producen muy
pronto después de la inyección. La ralentización de la velocidad de
la inyección reduce la concentración del agente liberador de
histamina de forma eficaz dado que los agentes liberadores de
histamina inyectados por vía intravenosa se diluyen en la corriente
sanguínea que pasa por la zona de la inyección mientras se está
inyectando el agente.
Al estudiar las propiedades de la tensión
superficial de los agentes liberadores de histamina, se ha
encontrado que ciertos agentes liberadores de histamina tienden a
asociarse entre sí o a agregarse en la solución acuosa. Actualmente
se cree que esta agregación del agente liberador de histamina
desencadena la liberación de histamina. Los presentes inventores
han identificado propiedades estructurales que comparten diversos
agentes liberadores de histamina, que pueden provocar la
agregación.
Los agentes liberadores de histamina a los que
hace referencia comparten las características estructurales comunes
de una o más porciones hidrófilas distanciadas de una o más
porciones hidrófobas. Por ejemplo, los bloqueantes neuromusculares
son sales de amonio bis-cuaternarias que poseen dos
cargas catiónicas en los extremos de la molécula, separados por un
enlazador hidrófobo, lipófilo. En el caso de los bloqueantes
neuromusculares no esteroideos (por ejemplo, de tipo
bencilisoquinolina), el enlazador hidrófobo es habitualmente largo y
flexible. En el caso de los bloqueantes neuromusculares
esteroideos, el enlazador hidrófobo puede ser voluminoso y/o
rígido.
Debido a esta característica estructural, los
agentes liberadores de histamina son solubles tanto en agua como en
disolventes orgánicos. Las características estructurales y de
solubilidad de los agentes liberadores de histamina son similares a
las de los tensioactivos y detergentes. Se sabe que los
tensioactivos y los detergentes se agregan en solución de forma
dependiente de la concentración. La presencia de una porción
hidrófila cargada distanciada de una porción hidrófoba de la
molécula puede imponer sobre el agente liberador de histamina una
tendencia de autosolvatarse o agregase en solución justo igual que
un detergente o tensioactivo, lo que explicaría la observación de
las propiedades de modificación de la tensión superficial de los
agentes liberadores de histamina.
Los estudios de los presentes inventores indican
que los agentes liberadores de histamina pueden agregarse en
solución. Las posibles disposiciones de los agregados en solución
incluyen pero sin limitación dímeros, trímeros, micelas, barras,
placas y láminas. En general, los agentes liberadores de histamina
tienden a agregarse en disposiciones que buscan aislar la(s)
porción(es) hidrófoba(s) de la molécula de la solución
acuosa en la que están disueltos. Esto puede lograrse, por ejemplo,
formando micelas en las que la porción hidrófoba de la molécula del
agente liberador de histamina esté orientada hacia el centro de la
micela y la porción hidrófila de la molécula esté orientada hacia
el exterior desde el centro de la micela. Por ejemplo, las moléculas
de un bloqueante neuromuscular podrían curvarse en la región de la
porción hidrófoba permitiendo que múltiples moléculas se agregaran
posicionando la porción hidrófoba de cada molécula cerca de las
porciones hidrófobas de las otras moléculas, mientras que la
porción hidrófila y catiónica se extendería hacia el exterior. Esta
disposición agregada de moléculas de bloqueante neuromuscular
provoca una agregación en la que las superficies policatiónicas que
se extienden hacia el exterior desde el centro del agregado. Se ha
encontrado que el grado de agregación es dependiente de la
concentración, de tal forma que las concentraciones mayores del
agente liberador de histamina provocan una mayor agregación y/o
agregados de orden superior (por ejemplo, micelas en lugar de
dímeros).
Muchos agentes farmacéuticos, que incluyen la
mayoría de los bloqueantes neuromusculares, se administran por vía
intravenosa a concentraciones en el intervalo milimolar (mM); un
intervalo de concentración en el que es probable que el fármaco
esté parcialmente agregado y que puede estar próximo a su
concentración micelar crítica. La "concentración micelar
crítica" es la concentración a la que las moléculas en un entorno
dado se agregan formando micelas. La concentración micelar crítica
de un agente dado puede medirse usando las técnicas que se
describen en la presente memoria así como otras técnicas
convencionales, que incluyen las que describe Anacker, E. W.
(1970), en MICELLE FORMATION OF CATIONIC SURFACTANTS IN AQUEOUS
MEDIA, Cationic Surfactants, E. Jungermann. Nueva York,
Marcel Dekker, Inc.; Attwood, D. (1995), Advances in Colloid and
Interface Science 55: 271-303; y Mukerjee, P. y
K J. Mysels (1971), CRITICAL MICELLE CONCENTRATIONS IN AQUEOUS
SURFACTANT SYSTEMS, Washington, D.C., U.S. Dept. of Commerce, cuyas
descripciones se incorporan a la presente memoria por
referencia.
Tal como conocen los expertos en la técnica, la
concentración micelar crítica depende de numerosos factores. Véase,
Attwood, D. y A. T. Florence (1983), SURFACTANT SYSTEMS: THEIR
CHEMISTRY, PHARMACY, AND BIOLOGY, Londres, Chapman y Hall; Rosen,
M. J. (1978), SURFACTANTS AND INTERFACIAL FENOMENA, Nueva York,
Wiley-Interscience; Jungermann, E., Editores.
(1970), CATIONIC SURFACTANTS, Nueva York, Marcel Dekker, Inc.; y
Jonsson, B., B. Lindman, y cols. (1998), SURFACTANTS AND POLYMERS
IN AQUEOUS SOLUTION, Chichester, John Wiley and Sons (cuyas
descripciones se incorporan a la presente memoria por referencia)
para una descripción de los factores que pueden afectar a la
concentración micelar crítica. Uno de tales factores es la
naturaleza de la solución o suspensión en la que se forman los
agregados. Por ejemplo, los datos obtenidos para dicloruro de
(Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butendioato,
un bloqueante neuromuscular de acción ultrarrápida, en agua son
consistentes con una concentración micelar crítica a
aproximadamente 15 mg/ml (aproximadamente 14 mM), mientras que en
solución salina, los datos obtenidos para este fármaco son
consistentes con una concentración micelar crítica a entre 40 y 80
mM. La concentración de bloqueantes neuromusculares que se usa
clínicamente, varía habitualmente en el intervalo desde
aproximadamente 1 a aproximadamente 55 mM.
La agregación del agente liberador de histamina
y la concentración micelar crítica muestran una fuerte dependencia
de muchos factores. Un factor es la estructura de la molécula del
agente liberador de histamina particular, que incluye la presencia
y estructura de uno o más dominios hidrófobos distanciados de uno o
más dominios hidrófilos que a menudo contienen grupos catiónicos o
aniónicos. Además, la agregación y concentración micelar crítica
muestran una fuerte dependencia de la concentración del agente
liberador de histamina en solución, de la presencia y concentración
de otras moléculas en la solución, del pH, de la identidad y
valencia de los contrapones de cualesquiera grupos catiónicos o
aniónicos y de la temperatura y presión de la solución.
Tras la inyección de los agentes liberadores de
histamina en la sangre, se cree que la nueva solución resultante
(es decir, la solución de agente liberador de histamina en sangre)
cambia muchos de los factores que se enumeran anteriormente muy
rápidamente. Dadas las rápidamente cambiantes condiciones de la
solución tales como la composición iónica de la sangre y la
presencia de muchos otros solutos disueltos, de células, proteínas,
etc., es razonable esperar que estas condiciones favorecieran una
mayor agregación y/o una menor concentración micelar crítica. De
forma global, es probable que estos agentes liberadores de histamina
estén ya muy agregados en la formulación que se administra y que el
acto físico de mezclarlos con la sangre venosa al inyectarlos pueda
favorecer una mayor agregación y/o la formación de micelas.
Actualmente se cree que las moléculas de agente
liberador de histamina agregadas inducen la liberación de histamina
de las células, tejidos y fluidos esencialmente del mismo modo que
las moléculas de tensioactivos agregadas. Las moléculas de
tensioactivos agregadas pueden provocar una acción detergente que
puede solvatar las moléculas orgánicas en agua, extraer las
proteínas de las membranas y provocar que las membranas celulares
se vuelvan permeables. Al aumentar la permeabilidad de la membrana
se facilita la entrada de moléculas en la célula y la liberación de
las moléculas del interior de la célula, tales como las moléculas de
histamina.
Actualmente se ha observado que los agentes
liberadores de histamina tienden a agregarse. Estos agregados
pueden mostrar propiedades de tipo detergente. Por consiguiente, se
cree que las propiedades de tipo detergente del agente liberador de
histamina agregado pueden provocar que las membranas celulares se
alteren posiblemente hasta el punto de la lisis celular. La
alteración de las membranas celulares de las células que contienen
histamina, o de los tejidos o fluidos y/o la lisis de estas células
pueden provocar la liberación de los componentes y moléculas
intracelulares al entorno que las rodea. Se sabe que los
tensioactivos y detergentes provocan la liberación de histamina al
lisar la membrana celular de los mastocitos, que se sabe que
almacenan y liberan histamina. Otros tipos celulares pueden
comportarse de forma similar. Por ejemplo, también se sabe que los
basófilos presentes en la sangre almacenan y liberan histamina y
sería de esperar que se comportaran de forma similar a los
mastocitos cuando se exponen a un tensioactivo o a un agente
liberador de histamina agregado.
Incluso los agregados de orden inferior (es
decir, dímeros y trímeros) pueden provocar la liberación de
histamina que puede o no estar relacionada con efectos de tipo
detergente. Véase, Read, G.W. y J.F. Lenney, Journal of
Medicinal Chemistry 15(3): páginas 320-23
(1972). Por ejemplo, debido a que los agentes
bis-catiónicos tales como los bloqueantes
neuromusculares, portan dos grupos de amonio por molécula,
actualmente se espera que puedan esperarse efectos de liberación de
histamina cuando se agregan tan sólo 2-4 moléculas
de bloqueante neuromuscular.
Además de la explicación de la liberación de
histamina por este mecanismo directo, también es posible que la
liberación de histamina pueda provocarse por mecanismos indirectos.
Las células que no almacenan histamina, tales como las células
endoteliales que tapizan los vasos sanguíneos pueden provocar la
liberación de histamina mediante un mecanismo indirecto. Los
agregados de los agentes liberadores de histamina pueden provocar la
liberación de componentes celulares de las células endoteliales (o
de otras células que no almacenan histamina), y esos componentes
pueden desplazarse hasta las células que contienen histamina y
señalar la liberación de histamina a esas células de
almacenamiento.
La presente invención proporciona un
procedimiento de preparar una formulación farmacéutica que contiene
un agente liberador de histamina y un excipiente fisiológicamente
aceptable, cuyo objetivo es resolver las tendencias, anteriormente
mencionadas, de los agentes liberadores de histamina de agregarse y
provocar la liberación de niveles indeseables de histamina tras la
administración in vivo.
El agente liberador de histamina al que se
refiere la presente invención y que se emplea en el procedimiento
de preparar una formulación farmacéutica, es el agente bloqueante
neuromuscular no esteroideo dicloruro de
(Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butendioato
(en lo sucesivo denominado algunas veces "Compuesto 1" para
mayor brevedad).
Las sales farmacéuticamente aceptables también
son contempladas por la presente invención. Así, la presente
invención contempla el uso de sales farmacéuticamente aceptables del
Compuesto 1, y similares.
El Compuesto 1 y las formulaciones farmacéuticas
y los procedimientos de tratamiento que usan este compuesto se
describen en las publicaciones de patentes PCT n.º 98/42674 y
98/42675, publicadas ambas el 1 de octubre de 1998, de Glaxo
Wellcome Inc. y Cornell Research Foundation, cuyo contenido se
incorpora por la presente por referencia en su totalidad.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, el agente liberador de histamina se combina con un
excipiente fisiológicamente aceptable, que puede ser un único
excipiente fisiológicamente aceptable o una combinación de dos,
tres o más excipientes fisiológicamente aceptables.
"Excipiente" tal como se usa en la presente memoria quiere
decir tanto un único excipiente fisiológicamente aceptable como una
combinación de dos, tres o más excipiente fisiológicamente
aceptables.
Los excipientes preferidos son los que se
emplean convencionalmente en formulaciones parenterales o
inyectables autorizadas. Los excipientes que se emplean en la
presente invención se caracterizan físicamente por la presencia de
carga (por ejemplo, excipientes iónicos) y/o la presencia de restos
orgánicos que pueden afectar a la solvatación del agente liberador
de histamina. De forma más particular, los excipientes pueden
ionizarse en solución y/o pueden solvatar el agente liberador de
histamina o ayudar a la solvatación del agente liberador de
histamina.
Los excipientes adecuados para usar en la
presente invención pueden seleccionarse a partir de una variedad de
categorías, que incluyen, pero sin limitación sales inorgánicas
divalentes (es decir, sales inorgánicas que tienen un anión
divalente, un catión divalente, o ambos), ácidos carboxílicos
orgánicos, ácido fosfórico, aminoácidos, agentes quelantes,
albúminas y sus combinaciones. Los excipientes preferidos se
seleccionan del grupo constituido por sales inorgánicas divalentes,
ácidos carboxílicos orgánicos, ácido fosfórico, aminoácidos,
agentes quelantes, albúminas y sus combinaciones. En una
realización, el excipiente es una sal inorgánica divalente. En una
realización, el excipiente es un ácido orgánico. En una realización,
el excipiente es un agente quelante. En una realización, el
excipiente es un aminoácido.
Ejemplos de sales inorgánicas divalentes
adecuadas incluyen, pero sin limitación, cloruro cálcico, sulfato
magnésico, cloruro magnésico, sulfato sódico y sus combinaciones. El
cloruro cálcico es un excipiente preferido para usar en la presente
invención.
Ejemplos de ácidos carboxílicos orgánicos
adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido tartárico (que
incluye ácido tartárico racémico, ácido D-tartárico
y ácido L-tartárico), ácido maleico, ácido acético,
ácido cítrico, ácido succínico, ácido glucurónico, y sus
combinaciones. "Ácido cítrico" tal como se usa en la presente
memoria se refiere a ácido cítrico y cualesquiera hidratos y sales
del mismo, es decir, los citratos. El ácido cítrico es un
excipiente preferido para usar en la presente invención.
El término "ácido fosfórico" tal como se
usa en la presente memoria también incluye sales de ácido fosfórico,
tales como fosfato sódico. Tal como será fácilmente obvio para una
persona de experiencia en la técnica, el uso de ácido fosfórico
como excipiente en la presente invención requerirá que se
proporcione a una concentración que sea fisiológicamente
aceptable.
Ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, pero
sin limitación, glicina, lisina, arginina y sus combinaciones. La
glicina es un excipiente preferido para usar en la presente
invención.
Ejemplos de agentes quelantes adecuados
incluyen, pero sin limitación, ácido etilendiamintetracético (EDTA),
sales de EDTA (que incluyen EDTA-disodio y
EDTA-calcio disodio) y sus combinaciones.
"EDTA" tal como se usa en la presente memoria, se referirá a
EDTA y a cualesquiera sales del mismo. El EDTA es un excipiente
preferido para usar en la presente invención.
Ejemplos de albúminas adecuadas incluyen
albúmina sérica bovina, albúmina sérica humana y sus
combinaciones.
El excipiente puede ser una combinación de
cualesquiera dos, tres o más excipientes todos seleccionados a
partir de una de las siguientes categorías, o una combinación de
cualesquiera dos, tres o más excipientes que se seleccionan a
partir de dos o más categorías diferentes de las anteriores. Por
ejemplo, el excipiente puede ser una combinación de una sal
inorgánica divalente y un ácido carboxílico orgánico. En otra
realización, el excipiente puede ser un ácido carboxílico orgánico
y un agente quelante. En otra realización, el excipiente puede ser
una combinación de una sal inorgánica divalente y un agente
quelante. Todavía en otra realización, el excipiente puede ser una
combinación de una sal inorgánica divalente, un ácido carboxílico
orgánico y un agente quelante. Todavía en otra realización, el
excipiente puede ser una combinación de una sal inorgánica
divalente y un aminoácido.
El único requisito para utilizar las
combinaciones de excipientes en los procedimientos y formulaciones
de la presente invención es que los excipientes seleccionados no
interactúen entre sí de una forma que sea perjudicial para su
capacidad de funcionar en los procedimientos y formulaciones de la
presente invención. Las técnicas que se describen más adelante para
la determinación de las concentraciones de los excipientes adecuados
son igualmente aplicables para determinar otras combinaciones
diferentes de dos, tres o más excipientes que pueden emplearse en
la presente invención.
En una realización preferida, el excipiente es
una combinación de cualesquiera dos o más (es decir, dos, tres o
los cuatro) excipientes que se seleccionan del grupo constituido por
glicina, EDTA, ácido cítrico y cloruro cálcico. En una realización
preferida, el excipiente es una combinación de ácido cítrico y EDTA.
En una realización preferida, el excipiente es una combinación de
ácido cítrico y cloruro cálcico. En una realización preferida, el
excipiente es una combinación de glicina y EDTA. En una realización
preferida, el excipiente es una combinación de glicina y ácido
cítrico. En una realización preferida, el excipiente es una
combinación de ácido cítrico, glicina y cloruro cálcico.
De acuerdo con los procedimientos de la presente
invención, las formulaciones farmacéuticas se preparan combinando
una cantidad terapéuticamente eficaz del agente liberador de
histamina con una concentración del excipiente fisiológicamente
aceptable. Los excipientes preferidos para usar en estos
procedimientos de la presente invención pueden seleccionarse del
grupo constituido por sales inorgánicas divalentes, ácidos
carboxílicos orgánicos, ácido fosfórico, aminoácidos, agentes
quelantes, albúminas y sus combinaciones. En general, la
concentración del excipiente es una concentración que es suficiente
para suprimir la liberación de histamina inducida farmacéuticamente
en un animal que se esté tratando con un agente liberador de
histamina. De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, la concentración del excipiente es una concentración que
cuando se combina en una solución acuosa con el agente liberador de
histamina a una concentración igual o superior a la concentración
micelar crítica del agente liberador de histamina, es suficiente
para reducir la agregación del agente liberador de histamina en la
solución acuosa al menos en aproximadamente el 25 por ciento
comparado con la agregación del agente liberador de histamina a la
misma concentración en la solución acuosa que sustancialmente no
contiene excipiente.
"Que sustancialmente no contiene
excipiente" quiere decir que la solución o mezcla está
sustancialmente libre de excipiente, es decir, no contiene una
cantidad de excipiente que sea suficiente para reducir la agregación
del agente liberador de histamina en solución o para suprimir la
liberación de histamina inducida farmacéuticamente in vitro
o in vivo. Preferiblemente, "que sustancialmente no
contiene excipiente" quiere decir que la solución o mezcla no
contiene una cantidad de excipiente que sea suficiente para reducir
la agregación del agente liberador de histamina en más del 10 por
ciento o para suprimir la liberación de histamina inducida
farmacéuticamente in vitro o in vivo, en más del 5 por
ciento.
En otras palabras, en una solución acuosa que
contiene el agente liberador de histamina en una concentración
igual o superior a su concentración micelar crítica y uno o más
excipientes fisiológicamente aceptables en concentraciones
adecuadas, la agregación del agente liberador de histamina será al
menos aproximadamente un 25 por ciento inferior a la agregación del
agente liberador de histamina en una solución acuosa que contiene
sustancialmente la misma concentración de agente liberador de
histamina y que sustancialmente no contiene excipiente
fisiológicamente aceptable. La inclusión del excipiente
fisiológicamente aceptable en la solución que contiene el agente
liberador de histamina reduce sustancialmente la agregación del
agente liberador de histamina de la solución.
"Agregación reducida,""agregación
menor" o "agregación disminuida" se refiere una disminución
del tamaño medio del agregado (que puede estar en función de la
conformación de las moléculas o agregados o del número de moléculas
que forman el agregado) y/o un descenso en el número de agregados
por unidad de volumen. Los procedimientos para medir la agregación
del agente liberador de histamina, y así identificar una
concentración de excipiente que es adecuada para preparar las
formulaciones de la presente invención, se describen más adelante.
Preferiblemente, la concentración del excipiente será una
concentración que sea suficiente para el agente liberador de
histamina y el excipiente particulares que se emplean, para reducir
la agregación del agente liberador de histamina en la solución
acuosa en al menos aproximadamente el 50 por ciento, y más
preferiblemente en al menos aproximadamente el 60 por cien-
to, comparada con una solución acuosa de agente liberador de histamina que sustancialmente no contiene excipientes.
to, comparada con una solución acuosa de agente liberador de histamina que sustancialmente no contiene excipientes.
La presente invención proporciona un
procedimiento para determinar una concentración de excipiente que es
adecuada para combinar con el agente liberador de histamina para
preparar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención.
Una concentración adecuada de excipiente que se emplea en la
presente invención dependerá de diversos factores que incluyen por
ejemplo, el agente liberador de histamina con el que se combinará
el excipiente, el animal que se esté tratando con el agente
liberador de histamina o al que se le administrará la formulación
farmacéutica y el excipiente particular (o combinación de
excipientes) que se emplee. En algunos casos, también el pH puede
desempeñar un papel en la optimización de la concentración de los
excipientes. En general, la concentración adecuada del excipiente
será una concentración fisiológicamente aceptable.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, la concentración de excipiente se determina mediante el
procedimiento que comprende las etapas de: a) medir la agregación
del agente liberador de histamina en una solución de referencia
constituida esencialmente por el agente liberador de histamina en
una concentración igual o superior a la concentración micelar
crítica en la solución acuosa; b) medir la agregación del agente
liberador de histamina en una solución comparativa constituida
esencialmente por el agente liberador de histamina y una
concentración preseleccionada del excipiente fisiológicamente
aceptable en la solución acuosa, en el que la concentración del
agente liberador de histamina en la solución comparativa es
sustancialmente igual a la concentración del agente liberador de
histamina en la solución de referencia; c) opcionalmente repetir la
etapa b) una o más veces con una solución comparativa que tiene una
concentración preseleccionada diferente del excipiente
fisiológicamente aceptable; d) identificar una concentración de
excipiente fisiológicamente aceptable que sea suficiente para
reducir la agregación del agente liberador de histamina en la
solución comparativa en al menos aproximadamente el 25 por ciento
comparada con la agregación del agente liberador en la solución de
referencia. La concentración identificada en la etapa d) es la
concentración del excipiente fisiológicamente aceptable para
combinar con el agente liberador de histamina para preparar la
formulación farmacéutica.
El orden de las etapas a), b) y c) no es
crítico. Estas etapas pueden realizarse en cualquier orden que se
desee, tal como entenderán los expertos en la técnica. No es
necesario medir la agregación del agente liberador de histamina en
la solución de referencia antes de medir la agregación del agente
liberador de histamina en la solución comparativa, y la presente
invención contempla procedimientos que comprenden estas etapas en
cualquier orden adecuado.
La etapa c) de, opcionalmente, repetir la etapa
b) una o más veces quiere decir que la etapa b) puede repetirse con
múltiples soluciones comparativas, pero no es necesario. Una persona
de experiencia en la técnica es capaz de determinar si es deseable
en un caso particular realizar la etapa c), (es decir, repetir la
etapa b)) o no. En general, los procedimientos preferidos de la
invención incluyen repetir la etapa b) al menos una vez y más
preferiblemente más de una vez.
La solución de referencia y la(s)
solución(es) comparativa(s) puede(n) prepararse
usando técnicas convencionales. Por ejemplo, la solución de
referencia puede prepararse disolviendo el agente liberador de
histamina, a una concentración igual o superior a la concentración
micelar crítica del agente liberador de histamina, en solución
acuosa.
Una o más solución(es)
comparativa(s), que incluye(n) cada una concentración
preseleccionada diferente de excipiente, puede(n) prepararse
de acuerdo con varios procedimientos diferentes. Cada solución
comparativa, tras la adición de la concentración preseleccionada de
excipiente, tendrá una concentración de agente liberador de
histamina que sea sustancialmente igual a la concentración del
agente liberador de histamina en la solución de referencia.
Concentración "sustancialmente igual" quiere decir que la
diferencia de la concentración del agente liberador de histamina
entre la solución de referencia y la solución comparativa no es
suficiente para producir un efecto cuantificable sobre la
agregación del agente liberador de histamina. Más preferiblemente,
la concentración del agente liberador de histamina en la(s)
solución(es) comparativa(s) se considerará que es
sustancialmente igual que la concentración en la solución de
referencia cuando la concentración de la(s)
solución(es) comparativa(s) sea la concentración de la
solución de referencia más o menos aproximadamente el 5%. Para que
la comparación sea lo más informativa posible sobre la agregación
del agente liberador de histamina en la solución de referencia
comparada con la agregación del agente liberador de histamina en la
solución comparativa, cada una de la solución de referencia y de
la(s) solución(es) comparativa(s) contendrá
una concentración equivalente de agente liberador de histamina.
De acuerdo con una realización, la(s)
solución(es) comparativa(s) se prepara(n)
valorando concentraciones preseleccionadas, o conocidas por otros
medios, del excipiente en una solución acuosa que contiene la
concentración apropiada del agente liberador de histamina. El
excipiente puede valorarse en la solución que contiene el agente
liberador de histamina por aumento o por disminución, de acuerdo con
técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Así, se
proporciona un procedimiento para determinar una concentración
adecuada de excipiente para combinar con el agente liberador de
histamina para preparar una formulación farmacéutica que comprende
las etapas de: 1) medir la agregación del agente liberador de
histamina en una solución de referencia constituida esencialmente
por el agente liberador de histamina a una concentración igual o
superior a la concentración micelar crítica de la solución acuosa;
2) valorar el excipiente fisiológicamente aceptable en la solución
de referencia, para preparar soluciones comparativas; y 3)
identificar una concentración de excipiente fisiológicamente
aceptable suficiente para reducir la agregación del agente liberador
de histamina en la solución comparativa en al menos aproximadamente
el 25 por ciento comparada con la agregación medida de la etapa 1).
La concentración identificada es la concentración del excipiente
fisiológicamente aceptable a combinar con el agente liberador de
histamina para preparar la formulación farmacéutica. La etapa de
"valorar el excipiente" se refiere a añadir de forma
incremental cantidades conocidas de excipiente (o reducir por
dilución a cantidades de excipiente conocidas) a la vez que se
controla la agregación del agente liberador de histamina en la
solución.
La(s) solución(es)
comparativa(s) también pueden prepararse disolviendo una
concentración preseleccionada de excipiente en solución acuosa para
crear una solución madre que tenga la mayor concentración de
excipiente, diluyendo una porción de la solución madre por un
factor de dilución adecuado (por ejemplo, dilución seriada de la
solución madre) una o más veces para preparar múltiples soluciones
acuosas de excipiente que cada una contenga una concentración
preseleccionada de excipiente, y después disolviendo la cantidad
apropiada de agente liberador de histamina en cada solución acuosa
de excipiente preparada obteniendo una o más soluciones comparativas
que cada una tenga una concentración de agente liberador de
histamina sustancialmente igual a la concentración de agente
liberador de histamina en la solución de referencia.
Las soluciones comparativas que contienen
concentraciones diferentes de una combinación de dos o más
excipientes pueden utilizarse en el procedimiento de la presente
invención igual que las soluciones comparativas que contienen
concentraciones diferentes de sólo un excipiente. Esta dentro de la
experiencia de una persona de experiencia en la técnica preparar
soluciones comparativas múltiples, que contenga cada una una
concentración preseleccionada diferente de dos o más excipientes
diferentes. Por ejemplo, esto puede lograrse preparando múltiples
soluciones comparativas diferentes que cada una tenga una
concentración de sólo uno de los dos o más excipientes mientras que
la concentración del/de los otro(s) excipiente(s) se
mantendrá constante. De forma alternativa, pueden prepararse
múltiples soluciones comparativas, que cada una tenga una
concentración diferente de más de uno, o incluso todos los
excipientes. Cuando el excipiente que se emplea en los
procedimientos y formulaciones de la presente invención es una
combinación de dos o más excipientes, lo único que se necesita es
conocer la concentración de cada uno de los dos o más excipientes
de cada solución comparativa.
Las etapas a) y b) de medir la agregación del
agente liberador de histamina en la solución de referencia y
la(s) solución(es) comparativa(s), pueden
realizarse de muchas formas distintas. De forma ventajosa, la
agregación puede medirse usando equipamiento y técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
Según una técnica, se llevan a cabo las etapas
a) y b) midiendo la agregación del liberador de histamina en
solución acuosa usando el análisis de tensión superficial. Se
describen generalmente procedimientos para medir la agregación por
tensión superficial en Anacker, e. W. (1970), MICELLE FORMATION OF
CATIONIC SURFACTANTS IN AQUEOUS MEDIA CATIONIC SURFACTANTS, E.
Jungermann, Nueva York, Marcel Dekker; Inc.; Iwunze, M. O., Lambert,
et al., (1997), Monatshefte fur CEIME 128:
582-592; Atwood, d. y R. Natarajan (979), J.
Pharm. Pharmacology 32: 460-462; Moroi, Y et
al., (1990), Journal of Physical Chemistry 94:
842-845; y Rosen, M J., H. Mathias, et al.,
(1999), Langmuir 15(21): 7340-73246, cuyas
descripciones se incorporan a la presente memoria descriptiva por
referencia en su integridad.
Cuando se mide la agregación por análisis de
tensión superficial, la solución acuosa es preferiblemente agua
(incluyendo agua deuterada), la cual puede ser de pH ajustado con
ácido clorhídrico o hidróxido de sodio si fuese necesario o
deseable facilitar o estabilizar física y/o químicamente la
solubilización de algunos liberadores de histamina en la solución
acuosa durante suficiente tiempo para permitir la medición de la
agregación del liberador de histamina usando el análisis de tensión
superficial. Puesto que se reduce la tensión superficial de la
mayoría de los líquidos con un incremento de temperatura, es
necesario controlar la temperatura del sistema mientras se evalúa
la tensión superficial de la solución de referencia y la(s)
solución(es) comparativa(s).
Se puede medir la agregación del liberador de
histamina en la solución de referencia y la(s)
solución(es) comparativa(s) midiendo la tensión
superficial de cada una de la solución de referencia y la(s)
solución(es) comparativa(s) usando el procedimiento
del anillo de Dunouy, como se describe en PHYSICAL PHARMACY:
PHYSICAL CHEMICAL PRINCIPLES IN THE PHARMACEUTICAL SCIENCES,
Editores: Alfred Martín, James Swarbrick, Arthur Cammarata, Tercer
Edición, Lea Et Febiger, Filadelfia, 1983. La tensión superficial
puede proporcionar una medición de la concentración crítica micelar
del liberador de histamina en solución y por esta razón es un
indicador de la agregación del liberador de histamina en la
solución. Se puede identificar la concentración crítica micelar del
liberador de histamina en una solución midiendo la tensión
superficial de las soluciones que contienen concentraciones
crecientes de liberador de histamina y que observan en un diagrama
de la tensión superficial (eje y) respecto de la concentración de
liberador de histamina (eje x), el punto en el cual una mayor
concentración de liberador de histamina produce sustancialmente la
misma tensión superficial o incluso una inferior a la tensión
superficial de la concentración inferior anterior del liberador de
histamina. La figura 1 es un diagrama de la tensión superficial de
soluciones que contienen el liberador de histamina, el Compuesto 1,
respecto de la concentración creciente del compuesto 1. Los datos
consisten en una concentración crítica micelar en aproximadamente
15 mg/ml del Compuesto 1.
Se sabe que la tensión superficial de una
solución que contiene un compuesto o un material que se agrega se
reduce generalmente a medida que la concentración del compuesto o
material en solución aumenta debido a la adsorción del compuesto o
material en solución en la superficie de la solución. De este modo,
como las concentraciones crecientes de liberador de histamina se
añaden a una solución acuosa, la tensión superficial de la solución
tenderá a reducirse a causa del incremento de la adsorción del
liberador de histamina en la superficie de la solución hasta el
punto en el que la superficie se satura. Otra adición del liberador
de histamina a la solución dará como resultado la formación de
agregados en la solución en masa. El un poco por encima de un
intervalo estrecho de concentración donde se produce esta agregación
o formación de micelas y esta es la concentración crítica
micelar.
Un diagrama de la tensión superficial de las
soluciones comparativas que contienen una concentración constante
de liberador de histamina y diversas concentraciones típicamente
crecientes del excipiente, permitirá la observación de un extremo o
una inversión de la tendencia reductora de la tensión superficial o
una variación en la concentración crítica micelar del liberador de
histamina. Se puede observar gráficamente un extremo de la tendencia
reductora la tensión superficial mediante un cambio en la pendiente
en el diagrama de tensión superficial respecto de la concentración.
El extremo o la inversión de la tendencia reductora de la tensión
superficial indica una reducción en la adsorción del liberador de
histamina en la superficie de la solución en la solución comparativa
comparado con la adsorción del liberador de histamina en la
superficie de la solución en la solución de referencia. Esta
reducción se correlaciona su vez con una reducción de agregación del
liberador de histamina en solución.
Una variación en la concentración crítica
micelar del liberador de histamina en la(s)
solución(es) comparativa(s) es otro medio para
identificar una reducción en la agregación de liberador de histamina
por el análisis de tensión superficial. Se identifica una variación
en la concentración crítica micelar del liberador de histamina en
la solución comparativa mediante la observación de una mayor
concentración crítica micelar del liberador de histamina en la
solución de referencia. De este modo, se puede identificar una
reducción en la agregación observando una concentración crítica
micelar del liberador de histamina en la solución comparativa que se
produce a una concentración superior de liberador de histamina que
la concentración crítica micelar del liberador de histamina en la
solución de referencia que no contiene sustancialmente excipiente
fisiológicamente aceptable.
Con el objeto de comparar la agregación del
liberador de histamina en la solución de referencia con la
agregación del liberador de histamina en la(s)
solución(es) comparativa(s), se pueden observar las
propiedades de tensión superficial de las soluciones como un
diagrama o curva de la tensión superficial (eje Y) respecto de la
concentración de excipiente (eje x). La solución de referencia y
la(s) solución(es) comparativa(s) representan
cada una un punto sobre la curva de tensión superficial respecto de
concentración. De esta manera se pueden observar fácilmente las
tendencias en la tensión superficial de las soluciones cuando se
altera la concentración de excipiente (es decir se eleva o
reduce).
Según otra técnica, se llevan a cabo las etapas
a) y b) midiendo la agregación del liberador de histamina en
solución acuosa usando espectroscopia de resonancia magnética
nuclear (RMN). Se describen los procedimientos para medir la
agregación RMN en Wiedmer, S. K., M. L. Riekkola, et al.,
(1997), Analytical Chemistry (69(8):
1577-1584 y Jonson, B., B. Lindman et al.,
(1998), SURFACTANTS AND POLYMERS IN AQUEOUS SOLUTION. Chichester,
John Wiley Et Sons, cuyas descripciones se incorporan en la presente
memoria descriptiva por referencia en su integridad.
Los espectros RMN de protones del liberador de
histamina en solución acuosa se pueden medir usando técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la técnica de la
espectroscopia RMN sobre un espectrómetro RMN convencional
Basándose en los espectros obtenidos, se pueden medir los cambios
de desplazamiento químico (véase Y. S. Lee et al., Bull.
Korean Chem Soc., 1993, 14(3)
392-398) , los cambios de ancho de línea (véase, J.
H. Bradbury, et al., Nature, 1968, 218,
1049-1050; L Hwang, et al.; J. Phys.
Chem., 1988, 92, 4753-4758), la
relajación (las constantes de velocidad de relajación T_{1} y
T_{2}) (véase, Y. S. et al., Bull. Korean Chem.
Soc., 1993, 14 (3), 392-398; B. P.
Hills, et al., Macromolecules, 1991, 24,
2944-2950), y los coeficientes de difusión (véase K.
F. Morris, et al., JACS 1993; 115,
4291-4299; P. Stilbs, Prog. Nucl. Magn. Reson.
Spectrosc., 1987, 19, 1-45).
Típicamente se mide la agregación del liberador
de histamina en la solución de referencia y la solución comparativa
por relación RMN.
Existen dos tipos de relajación RMN, la
relajación espín-red y la relajación
espín-espín, denominadas respectivamente valores
T_{1} y T_{2}. T_{1} y T_{2} son constantes de velocidad que
miden la relajación de la magnetización RMN que vuelve al
equilibrio (denominada de ahora en adelante colectivamente como
"Velocidades de relajación RMN"). Para las pequeñas moléculas
en las cuales se denomina límite extremo de estrechamiento, se
incrementan tanto T_{1} como T_{2} en proporción inversa a la
velocidad giratoria de volteo tc, que a su vez, es directamente
proporcional al tamaño medio del agregado. De este modo, para las
pequeñas moléculas, los incrementos en las velocidades de T_{1} y
T_{2} con la adición de excipiente a la solución que contiene el
liberador de histamina, en ausencia de cambios significantes en la
viscosidad de la solución, indica una reducción en la
agregación.
Según una realización, las etapas a) y b) para
medir la agregación del liberador de histamina en la solución de
referencia y la(s) solución(es) comparativa(s)
comprenden medir las velocidades de relajación RMN de protones del
liberador de histamina en la solución de referencia y la solución
comparativa.
La agregación del liberador de histamina en cada
solución comparativa se mide y se compara con la medida de
agregación del liberador de histamina en la solución de referencia.
La comparación con la medida de agregación del liberador de
histamina en la solución de referencia permitirá la rápida
identificación de la(s) solución(es)
comparativa(s)
que exhiben una medida de agregación del liberador de histamina que es al menos aproximadamente un 25% inferior a la medida de agregación del liberador de histamina en la solución de referencia. La etapa para identificar la concentración del excipiente fisiológicamente aceptable que es suficiente para reducir la agregación del liberador de histamina en la(s) solución(es) comparativa(s) en al menos aproximadamente un 25% comparado con la agregación del liberador de histamina en la solución de referencia se puede llevar a cabo después de comparar la agregación medida del liberador de histamina en cada una de la solución de referencia y la(s) solución(es) comparativa(s), ya que se preselecciona o se conoce la concentración de excipiente en cada solución comparativa. De este modo, en una realización del procedimiento para determinar la concentración de excipiente, la etapa d) para identificar una concentración de excipiente fisiológicamente aceptable que es suficiente para reducir la agregación del liberador de histamina en la solución de referencia, comprende identificar una concentración de excipiente fisiológicamente aceptable suficiente para ralentizar las velocidades medidas de relajación RMN del liberador de histamina en la solución comparativa en al menos aproximadamente un 25%, más preferiblemente aproximadamente un 50% y más preferiblemente aproximadamente un 60%, comparado con las velocidades medidas de relajación RMN del liberador de histamina en la solución de referencia. Un tiempo más largo en segundos para los valores medidos T_{1} y T_{2} es indicativo de una velocidad de relajación más lenta. Como será evidente para los expertos en la técnica, se deberán tener en cuenta los cambios de viscosidad se habrán d cuando se mida la agregación con velocidades de relajación.
que exhiben una medida de agregación del liberador de histamina que es al menos aproximadamente un 25% inferior a la medida de agregación del liberador de histamina en la solución de referencia. La etapa para identificar la concentración del excipiente fisiológicamente aceptable que es suficiente para reducir la agregación del liberador de histamina en la(s) solución(es) comparativa(s) en al menos aproximadamente un 25% comparado con la agregación del liberador de histamina en la solución de referencia se puede llevar a cabo después de comparar la agregación medida del liberador de histamina en cada una de la solución de referencia y la(s) solución(es) comparativa(s), ya que se preselecciona o se conoce la concentración de excipiente en cada solución comparativa. De este modo, en una realización del procedimiento para determinar la concentración de excipiente, la etapa d) para identificar una concentración de excipiente fisiológicamente aceptable que es suficiente para reducir la agregación del liberador de histamina en la solución de referencia, comprende identificar una concentración de excipiente fisiológicamente aceptable suficiente para ralentizar las velocidades medidas de relajación RMN del liberador de histamina en la solución comparativa en al menos aproximadamente un 25%, más preferiblemente aproximadamente un 50% y más preferiblemente aproximadamente un 60%, comparado con las velocidades medidas de relajación RMN del liberador de histamina en la solución de referencia. Un tiempo más largo en segundos para los valores medidos T_{1} y T_{2} es indicativo de una velocidad de relajación más lenta. Como será evidente para los expertos en la técnica, se deberán tener en cuenta los cambios de viscosidad se habrán d cuando se mida la agregación con velocidades de relajación.
También se puede usar la resonancia magnética
nuclear de carbono 13 en las etapas a) y b) para medir la agregación
de la solución de referencia y la(s) solución(es)
comparativa(s) para determinar concentraciones de excipiente
que son apropiadas para la preparación de las formulaciones
farmacéuticas de la invención. Este procedimiento implica que medir
las velocidades de relajación o los desplazamientos químicos cambia
el protón por el carbono y tiene una ventaja porque la relajación
del carbono es típicamente menos complicada que la relajación de
protones y de este modo es a menudo más fácil de interpretar. Sin
embargo, hay que apuntar que RMC-^{13}C es 100
veces menos sensible que
RMN-^{1H}. Además, las mediciones se pueden hacer para otros núcleos activos de RMN (es decir, ^{31}P, ^{19}F) si la estructura del liberador de histamina contiene estos núcleos. Los procedimientos anteriores para preparar soluciones, medir la agregación e identificar la concentración de excipiente apropiado para su uso en las formulaciones farmacéuticas dela invención se pueden aplicar también a RMN-C para otros núcleos activos de RMN.
RMN-^{1H}. Además, las mediciones se pueden hacer para otros núcleos activos de RMN (es decir, ^{31}P, ^{19}F) si la estructura del liberador de histamina contiene estos núcleos. Los procedimientos anteriores para preparar soluciones, medir la agregación e identificar la concentración de excipiente apropiado para su uso en las formulaciones farmacéuticas dela invención se pueden aplicar también a RMN-C para otros núcleos activos de RMN.
Como se ha mencionado anteriormente, los
coeficientes de difusión también se pueden medir por RMN y pueden
proporcionar otra medida de agregación además de o en lugar de la
medida de velocidades de relajación anteriormente mencionada. Los
coeficientes de difusión reflejan cambios en el tamaño medio de
agregado y/o el número de agregados y por lo tanto son una valiosa
medida de agregación del liberador de histamina en la solución de
referencia y la(s) solución(es) comparativa(s).
Como será evidente para los expertos en la técnica, se deberán
tomar en cuenta los cambios de viscosidad cuando se mida la
agregación con coeficientes de difusión.
Los procedimientos anteriores para medir la
agregación del liberador de histamina en la solución de referencia
y la(s) solución(es) comparativa(s) e
identificar una concentración de excipiente que es suficiente para
reducir la agregación en al menos aproximadamente un 25% son
ilustrativos de los procedimientos de la presente invención, pero
no son exhaustivos de los posibles modos de llevar a cabo este
procedimiento de la presente invención. Un experto en la técnica
apreciará rápidamente las diversas maneras por las que la agregación
del liberador de histamina se puede medir, como los ejemplos
anteriores demuestran que cualquier técnica apropiada para medir la
agregación de una molécula en una solución será también útil en los
procedimientos de la presente invención para medir la agregación de
un liberador de histamina. Los procedimientos adicionales (y las
referencias que describen tales procedimientos) para medir la
agregación incluyen los siguientes:
Tensión interfacial (véase Rosen M. J., J. H.
Mathias, et al., (1999), Langmuir 15(21):
7340-7346);
Dispersión luminosa (véase Anacker, E. W.
(1970), MICHELLE FORMATION OF CATIONIC SURFACTANTS IN AQUEOUS MEDIA.
CATIONIC SURFACTANTS, E. Jungermann, Nueva York, Marcel Dekker,
Inc.; Attwood, D y R. Natarajan (1979), J. Pharm.
Pharmacology 32: 460-462; Moroi, Y et
al., (1990), Journal of Physical Chemistry 94:
842-845; Moroi, Y., Y. Murata, et al.,
(1992), Journal of Physical Chemistry 96:
8610-13; y Rosen, M. J. (1978), SURFACTANTS AND
INTERFACIAL PHENOMENA, Nueva York, Wiley. Interscience);
Conductividad (véase Anacker (1970)
supra; Attwood, D. y R. Natarajan (1979), supra;
Moroi, Y., Y.Murata, et al., (1992), supra; Streng,
W. H., D. H. -S. Yu, et al., (1996), International Journal
of Pharmaceutics 135: 43:52; Iwunze, M. O., Lambert, et
al., (1997), Monatshefte fur Chemie 128;
582-592; Wiedmer, S. K., M. L. Riekkola, et
al. (1997), Analytical Chemistry 69(8):
1577-1584; y Rosen (1978) supra);
Calorimetría (véase Paula, S., W. Sus, et
al., (1995), Journal of Physical Chemistry 99(30):
11742-11751; Streng, Yu et al., (1996),
supra; y Cooper, a., M. A. Nutley, et al., (1998),
Analytical Chemistry 70(23):
5024-5028);
Ultracentrifugación (véase Anacker (1970)
supra; y Jonsson, B., B Lindman, et al., (1998),
SURFACTANTS AND POLYMERS IN AQUEOUS SOLUTION, Chichester, John
Wiley Et Sons);
Espectroscopia ultrasónica, densiometría,
dispersión luminosa elástica y cuasielástica, y dispersión de
neutrones de ángulo pequeño y dispersión luminosa de Brillouin
(véase D'Arrigo, G., F. Mallamace, et al., (1991),
Physical Review A44(4): 2578-2587; y
Rosen (1978) supra);
Mediciones de viscosidad (véase Anacker (1970)
supra);
Índice refractivo (véase, Anacker (1970)
supra; y Rosen (1978) supra);
Difracción por rayos X (véase, Anacker (1970)
supra);
Solubilización de colorante (véase, Anacker
(1970) supra; y Rosen (1978) supra);
Espectroscopia fluorescente (véase, Iwunze
(1997) supra; Rosen (1978) supra; y Jonson (1998)
supra;
Electroforesis capilar (véase Wiedmer (1997)
supra);
Potenciometría, espectrofotometría, y
procedimientos cinéticos (véase Kopecky, F., Pharmazie 51
(3):135-144 (1996);
Osmometría (véase Streng, W. H. Et al.,
(1996) supra; y Rosen (1978) supra), y
Microscopia, técnicas ópticas y no-ópticas
(véase Binks, B. P., Ed. (1999) Modern characterization Methods of
surfactants systems SURFACTANTS SCIENCE SERIES Nueva York, Marcel
Dekker).
Las concentraciones preferidas de
excipiente(s) varían dependiendo de factores tales como la
categoría de o el excipiente particular empleado y de si el
excipiente es una combinación de dos o más excipientes.
En general, cuando el excipiente es una sal
inorgánica divalente, la concentración del excipiente será al menos
aproximadamente 15 nM, preferiblemente de aproximadamente 15 mM a
aproximadamente 200 mM, más preferiblemente de aproximadamente 25
mM a aproximadamente 75 mM, sin tener en cuenta si el excipiente se
emplea sólo o en combinación con uno o más excipientes adicionales.
En la realización de la invención en la cual el excipiente es una
única sal inorgánica divalente, las concentraciones preferidas del
excipiente serán de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 75 mM
y más preferiblemente aproximadamente 50 mM. En la realización en
la cual el excipiente es cloruro de calcio, las concentraciones
preferidas de excipiente serán de aproximadamente 15 mM a
aproximadamente 200 mM, más preferiblemente de aproximadamente 25 mM
a aproximadamente 75 mM, y más preferiblemente aproximadamente 50
mM.
Cuando se emplea la sal inorgánica divalente en
combinación con uno o más excipientes adicionales, la concentración
de la sal inorgánica divalente puede ser inferior a aproximadamente
15 mM, particularmente como mínimo aproximadamente 10 mM, y es
preferiblemente de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 75 mM y
más preferiblemente a aproximadamente 25 mM a aproximadamente 50
mM.
En general, cuando el excipiente es un ácido
carboxílico orgánico, la concentración del excipiente será al menos
aproximadamente 15 mM, preferiblemente de aproximadamente 15 mM a
aproximadamente 300 mM, más preferiblemente de aproximadamente 25
mM a aproximadamente 75 mM, sin tener en cuenta si el excipiente se
emplea solo o en combinación con uno o más excipientes adicionales.
En la realización de la invención en la cual el excipiente es un
único ácido carboxílico orgánico, las concentraciones preferidas
del excipiente serán de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 75
mM y más preferiblemente aproximadamente 50 mM. En la realización
en la cual el excipiente es ácido nítrico, las concentraciones
preferidas de excipiente serán de aproximadamente 15 mM a
aproximadamente 200 mM, más preferiblemente de aproximadamente 25 mM
a aproximadamente 50 mM.
En la realización en la cual el excipiente es
ácido fosfórico, la concentración del excipiente será típicamente
de aproximadamente 6 mM a aproximadamente 10 mM, sin tener en cuenta
si el excipiente se emplea solo o en combinación con uno o más
excipientes adicionales.
En general, cuando el excipiente es un
aminoácido, la concentración del aminoácido será al menos
aproximadamente 5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 10
mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, más preferiblemente de
aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, y más
preferiblemente de aproximadamente 10 mg/ml a 30 mg/ml, sin tener
en cuenta si el excipiente se emplea solo o en combinación con uno
o más excipientes adicionales. En la realización de la invención en
la cual el excipiente es un único aminoácido, las concentraciones
preferidas del excipiente serán de aproximadamente 10 mg/ml
aproximadamente 50 mg/ml, y más preferiblemente entre
aproximadamente 10 mg/ml, y aproximadamente 30 mg/ml, y más
preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml. En particular cuando
el excipiente es glicina o lisina, las concentraciones preferidas
del excipiente serán de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente
100 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg/ml a
aproximadamente 30 mg/ml, y más preferiblemente aproximadamente
12,5 mg/ml.
Cuando el aminoácido se emplea en combinación
con uno o más excipientes adicionales, la concentración del
aminoácido puede ser inferior a aproximadamente 5 mg/ml,
particularmente como mínimo 2 mg/ml, y preferiblemente de
aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, más
preferiblemente de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30
mg/ml y más preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml.
La concentración de los aminoácidos se
proporciona en unidades de mg/ml por razones prácticas, sin embargo,
un experto en la técnica puede fácilmente calcular las
concentraciones correspondientes de aminoácido en unidades mM
usando el peso molecular de aminoácido particular empleado. Por
ejemplo, el peso molecular de la glicina es 75, y según una
concentración de 12,5 mg/ml de glicina corresponde a 166,5 mM.
En la realización en la cual el excipiente es un
agente quelante, la concentración del agente quelante será al menos
aproximadamente un 0,02%, preferiblemente de aproximadamente un
0,02% a aproximadamente un 1%, más preferiblemente de
aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,5%, sin tener en
cuenta si el excipiente se emplea solo o en combinación con uno o
más excipientes adicionales. En la realización de la invención en
la cual es excipiente es un único agente quelante, las
concentraciones preferidas del excipiente serán de aproximadamente
un 0,02% a aproximadamente un 1%, más preferiblemente de
aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,5%, y más
preferiblemente aproximadamente un 0,1%. En particular, las
concentraciones preferidas de EDTA estarán entre aproximadamente un
0,02% y aproximadamente un1%, más preferiblemente de aproximadamente
un 0,1% a aproximadamente un 0,5% y más preferiblemente
aproximadamente un 0,1%. Los porcentajes están basados en el peso a
menos que se indique otra cosa.
Cuando se emplea en combinación con uno o más
excipientes adicionales, las concentraciones de los agentes
quelantes son preferiblemente de aproximadamente un 0,05% a
aproximadamente un 1% y más preferiblemente aproximadamente un
0,1%.
La concentración de los agentes quelantes se
proporciona en unidades porcentuales por razones prácticas, sin
embargo, un experto en la técnica puede calcular fácilmente las
concentraciones correspondientes de agentes quelantes en unidades
mM usando el peso molecular del agente quelante particular empleado.
Por ejemplo, el peso molecular de EDTA (ácido libre) es 292,2, y
de este modo una concentración del 0,1% de EDTA corresponde a 2,69
mM.
En la realización en la que el excipiente es
albúmina, la concentración del excipiente será típicamente de
aproximadamente 1 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/ml
a aproximadamente 25 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente
5 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, y más preferiblemente 10 mg/ml,
sin tener en cuenta si el excipiente se emplea solo o en
combinación con uno o más excipientes.
Además, para ilustrar concentraciones
específicas del (los) excipiente(s) según la presente
invención, se proporcionan las siguientes realizaciones que
incluyen dos o más excipientes. En una realización, el excipiente
es una combinación de ácido cítrico en una concentración no inferior
a aproximadamente 15 mM, preferiblemente de aproximadamente 15 mM a
aproximadamente 100 mM y más preferiblemente aproximadamente 50 mM,
y EDTA en una concentración de aproximadamente el 0,02% a
aproximadamente el 1%, preferiblemente de aproximadamente el 0,1% a
aproximadamente el 0,5% y más preferiblemente aproximadamente el
0,1%. En una realización preferida, el excipiente es una
combinación de ácido cítrico en una concentración no inferior a
aproximadamente 15 mM, preferiblemente de aproximadamente 15 mM a
aproximadamente 100 mM y más preferiblemente aproximadamente 50 mM,
y cloruro de calcio en una concentración no inferior a
aproximadamente 15 mM, preferiblemente de aproximadamente 25 mM a
aproximadamente 75 mM y más preferiblemente aproximadamente 50 mM.
En una realización, el excipiente es una combinación de ácido
cítrico en una concentración no inferior a aproximadamente 15 mM,
preferiblemente de aproximadamente 15 mM a aproximadamente 100 mM y
más preferiblemente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml y más
preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml. En una realización, el
excipiente es una combinación de ácido cítrico en una concentración
no inferior a aproximadamente 15 mM, preferiblemente de
aproximadamente 15 mM a aproximadamente 10 mM y más preferiblemente
aproximadamente 50 mM, glicina en una concentración de
aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml,
preferiblemente de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30
mg/ml y más preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml, y EDTA en
una concentración de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el
1%, preferiblemente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el
0,5% y más preferiblemente el 0,1%. Otros ejemplos específicos de
combinaciones de excipientes podrán ser determinados fácilmente por
los expertos en la técnica basándose en la descripción anterior para
determinar concentraciones apropiadas y los ejemplos
específicos.
Se puede llevar a cabo la etapa de combinar una
cantidad terapéuticamente efectiva del liberador de histamina con
la concentración de excipiente mediante cualquier medio apropiado
conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el liberador
de histamina y el excipiente se pueden mezclar en fase sólida.
Alternativamente, el liberador de histamina o el excipiente se
pueden solubilizar o suspender en un diluyente apropiado
fisiológicamente aceptable. Y el otro componente se puede añadir
al mismo y solubilizarse o suspenderse en el diluyente. En una
realización preferida, el excipiente se solubiliza en un diluyente
fisiológicamente aceptable y se añade el liberador de histamina a
la solución que contiene el excipiente solubilizado en su interior.
Si se desea, por razones de optimización de la formulación (como se
describe más adelante), el pH de la solución que contiene el
componente en el diluyente, es decir el excipiente o el liberador de
histamina se puede ajustar antes de la adición del otro componente.
En una realización preferida, el liberador de histamina y el
excipiente se combinan solubilizando el excipiente en un diluyente
fisiológicamente aceptable, ajustando el pH y a continuación
añadiendo el liberador de histamina al diluyente y solubilizándose
en su interior.
La agregación del liberador de histamina y la
liberación de histamina in vivo puede verse afectada en
algunas circunstancias por el pH. El pH de la formulación que
contiene el liberador de histamina también puede desempeñar una
función en la estabilización física y/o química de algunos
liberadores de histamina en solución. Por ejemplo, algunos
bloqueadores neuromusculares no esteroideos, tales como el compuesto
1, se sabe que son químicamente más estables a pH ácido,
preferiblemente un pH de entre aproximadamente 2 y aproximadamente
5. Por estas razones, puede ser deseable o ventajoso en algunos
casos evaluar las soluciones comparativas y las mezclas de pH
diferentes, con el objeto de optimizar las formulaciones
farmacéuticas según la presente invención, y para maximizar la
supresión de la liberación de histamina farmacéuticamente
inducida.
De este modo, según una realización de la
presente invención se optimiza la formulación farmacéutica para pH.
El procedimiento para optimizar la formulación farmacéutica para pH
comprende las etapas de: a) medir la agregación del liberador de
histamina en una solución de referencia que consiste esencialmente
en el liberador de histamina en una concentración de o por encima
de la concentración crítica micelar en una solución acuosa; b)
medir la agregación del liberador de histamina en una solución
comparativa que consiste esencialmente en el liberador de histamina
y una concentración preseleccionada o predeterminada del excipiente
fisiológicamente aceptable en la solución acuosa en la cual la
concentración del liberador de histamina en la solución comparativa
es sustancialmente idéntica a la concentración del liberador de
histamina en la solución de referencia, y en la cual la solución
comparativa tiene un pH preseleccionado, c) repetir opcionalmente
la etapa b) una o más veces con una solución comparativa que tiene
sustancialmente la misma concentración o una concentración
diferente preseleccionada de excipiente fisiológicamente aceptable y
un pH diferente preseleccionado, y d) identificar el pH de la
solución comparativa que proporciona la reducción óptima de
agregación del liberador de histamina en la solución comparativa.
El pH identificado de la etapa d) es el pH para preparar una
formulación farmacéutica optimizada según la presente
invención.
Según otra realización, la formulación
farmacéutica preparada según los procedimientos de la presente
invención se optimiza para el pH usando el procedimiento que
comprende las etapas de: a) medir la liberación de histamina de una
muestra biológica que contiene histamina en una mezcla de referencia
que consiste esencialmente en: i) la muestra biológica que contiene
histamina en un medio y ii) una solución acuosa del liberador de
histamina a una concentración suficiente para provocar la
liberación de histamina de la muestra biológica que contiene
histamina; b) medir la liberación de histamina de la muestra
biológica que contiene histamina en una mezcla comparativa que
consiste esencialmente en: i) la muestra biológica que contiene
histamina en un medio y ii) una solución acuosa del liberador de
histamina y una concentración preseleccionada del excipiente
fisiológicamente aceptable, en la cual el liberador de histamina en
la mezcla comparativa está presente en una concentración que es
sustancialmente idéntica a la concentración del liberador de
histamina en la mezcla de referencia de la etapa a) y en la cual la
mezcla comparativa tiene un pH preseleccionado; c) repetir
opcionalmente la etapa b) una o más veces con una mezcla
comparativa que tiene sustancialmente la misma concentración o una
concentración diferente preseleccionada de excipiente
fisiológicamente aceptable y un pH diferente preseleccionado, y d)
identificar el pH de la mezcla comparativa que proporciona la
reducción óptima de liberación de histamina de la muestra biológica
que contiene histamina en la mezcla comparativa. El pH
identificado de la etapa d) es el pH para preparar una formulación farmacéutica optimizada según la presente invención.
identificado de la etapa d) es el pH para preparar una formulación farmacéutica optimizada según la presente invención.
Basándose en los ejemplos anteriores, un experto
en la técnica puede enseñar las explicaciones anteriores para
optimizar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención
sin tener en cuenta el procedimiento empleado para determinar la
concentración del excipiente. La presente invención contempla
expresamente la utilización de tales procedimientos para optimizar
el pH de las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención.
Sin embargo, la formulación farmacéutica óptima
tendrá también en cuenta el efecto del pH de la formulación sobre
la estabilidad del liberador particular de histamina en la
formulación. Como se ha indicado anteriormente, algunos liberadores
de histamina son más estables física y/o químicamente a pH ácido.
Otros liberadores de histamina pueden ser más estables física y/o
químicamente a pH básico.
Como será evidente para los expertos en la
técnica, las formulaciones farmacéuticas preparadas según los
procedimientos de la presente invención se pueden ajustar para el
pH valorando formulaciones de liberador de histamina y
excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) con un
agente apropiado para ajustar el pH. Los agentes apropiados para
ajustar el pH serán evidentes para los expertos en la técnica y
pueden incluir por ejemplo ácidos, bases, tampones de pH y
sales.
Típicamente, el pH de las formulaciones
farmacéuticas optimizadas de la presente invención se ajustarán lo
necesario para obtener un pH de la formulación farmacéutica que
está entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10. en una
realización preferida, el pH de la formulación farmacéutica
optimizada estará entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8. en
una realización preferida, el pH de la formulación farmacéutica
optimizada estará entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5, más
preferiblemente entre aproximadamente 2 y 4. Para el compuesto 1,
la formulación farmacéutica optimizada tendrá típicamente un pH de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5, preferiblemente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 4, y más preferiblemente
aproximadamente 3.
Las formulaciones farmacéuticas preparadas según
el procedimiento anterior de la presente invención pueden incluir
sólo la cantidad terapéuticamente efectiva del liberador de
histamina y la concentración del excipiente fisiológicamente
aceptable. Sin embargo, en las realizaciones preferidas, las
formulaciones farmacéuticas de la invención incluyen también un
diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable. El diluyente
facilita la distribución del liberador de histamina y el excipiente
al animal tratado con el mismo. La selección de un diluyente
apropiado dependerá del tipo de formulación farmacéutica (por
ejemplo, solución, dispersión, emulsión, etc.) y se determina
fácilmente por los expertos en la técnica de las ciencias
farmacéuticas.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
están en forma de administración parenteral, y preferiblemente en
forma apropiada para la administración intravenosa. Las
formulaciones apropiadas para la administración intravenosa
incluyen soluciones estériles acuosas de inyección, suspensiones
estériles acuosas y no acuosas, y emulsiones estériles.
Las soluciones estériles acuosas de inyección
comprenden típicamente el liberador de histamina y el excipiente en
un diluyente fisiológicamente aceptable tal como agua para
inyección, cloruro sódico para inyección, o dextrosa para
inyección. Las soluciones estériles de inyección también pueden
contener otros aditivos fisiológicamente aceptables tales como
otros ácidos (por ejemplo ácido clorhídrico) y bases (por ejemplo
hidróxido sódico) para ajuste de pH, tampones de pH, y cosolventes.
Los ejemplos de cosolventes apropiados que se pueden emplear en las
formulaciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a
etanol, propilenglicol, alcohol bencílico y las combinaciones de
los mismos. Otros aditivos apropiados serán evidentes para los
expertos en la técnica. Las soluciones estériles de inyección se
pueden preparar usando técnicas convencionales de las ciencias
farmacéuticas.
Las suspensiones estériles acuosas y no acuosas
pueden incluir, además del liberador de histamina, excipiente,
diluyente, y aditivos previamente mencionados, agentes de suspensión
y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas
microparticulados. Las suspensiones estériles no acuosas, pueden
emplear agua, parabenos, glicerol, aceite de soja, aceite de
cártamo, y similares y también las combinaciones de los mismos como
el diluyente. Las suspensiones se pueden preparar usando técnicas
conocidas en la técnica de las ciencias farmacéuticas.
Las emulsiones estériles pueden incluir
emulsiones de aceite en agua y emulsiones de agua en aceite. Las
emulsiones pueden incluir glicerol, aceite de soja, aceite de
cártamo, y similares y las combinaciones de los mismos como la
fase aceite. Las emulsiones estériles se pueden preparar usando
técnicas conocidas en la técnica de las ciencias farmacéuticas. Las
emulsiones también pueden incluir los otros aditivos previamente
mencionados.
Las formulaciones también se pueden presentar
como sólidos liofilizados para su reconstitución. Tales
formulaciones liofilizadas se reconstituyen típicamente con agua
para inyección, cloruro sódico para inyección o solución de
dextrosa. Las formulaciones liofilizadas pueden incluir agentes de
carga de liofilización convencionales tales como
\beta-ciclodextrina y lactosa. Tales formulaciones
se presentan típicamente en formas unitarias de dosificación tales
como viales o dispositivos de inyección desechables. También se
pueden presentar en formas multidosis tales como botellas a partir
de la cual se puede extraer la dosis apropiada. Todas las
formulaciones de este tipo deberían ser estériles.
La dosificación apropiada del liberador de
histamina para su inclusión en las formulaciones de la invención
dependerá del efecto terapéutico deseado. Ventajosamente, se pueden
emplear las dosificaciones convencionales del liberador de
histamina en los procedimientos y las formulaciones de la presente
invención.
Las formulaciones preferidas de la presente
invención incluyen un Compuesto 1, como el liberador de histamina y
uno o más excipientes, en una forma apropiada para administración
intravenosa. Los excipientes preferidos para su uso en las
formulaciones de la presente invención se pueden seleccionar entre
el grupo constituido por sales inorgánicas divalentes, ácidos
carboxílicos orgánicos, ácido fosfórico, aminoácidos, agentes
quelantes, albúminas y las combinaciones de los mismos. Más
preferiblemente, la formulación también incluye un diluyente
seleccionado a partir del grupo constituido de agua para inyección,
cloruro sódico para inyección y soluciones de dextrosa. La
concentración de bloqueador neuromusuclar es típicamente de
aproximadamente 1 mM a aproximadamente 55 mM. La concentración
apropiada de excipiente se determina según los procedimientos
anteriores.
En una realización preferida, la formulación
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con ácido
cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a
aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50
mM.
En una realización, la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con EDTA en una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, más preferiblemente aproximadamente el 0,1%.
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con EDTA en una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, más preferiblemente aproximadamente el 0,1%.
En una realización, la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de ácido cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM y EDTA en una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, más preferiblemente aproximadamente el 0,1%.
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de ácido cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM y EDTA en una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, más preferiblemente aproximadamente el 0,1%.
En una realización, la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con cloruro sódico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM.
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con cloruro sódico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM.
En una realización, la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de ácido cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM y cloruro sódico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM.
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de ácido cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM y cloruro sódico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM.
En una realización, la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con glicina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml.
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con glicina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml.
En una realización, la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de glicina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml, y EDTA en una con-
centración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, más preferiblemente aproximadamente el 0,1%.
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de glicina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml, y EDTA en una con-
centración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, más preferiblemente aproximadamente el 0,1%.
En una realización, la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de glicina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml, y ácido cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM.
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de glicina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml, y ácido cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM.
En una realización, la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de glicina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml, ácido cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM y EDTA en una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, más preferiblemente el 0,1%. Los ejemplos específicos anteriores particularmente preferidos de las formulaciones farmacéuticas son formulaciones que tienen un pH entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5, más preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 y más preferiblemente aproximadamente 3. en las formulaciones anteriormente mencionadas, el ajuste de pH a los intervalos indicados puede o no puede ser necesario dependiendo de los excipientes particulares y las concentraciones empleados.
2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de glicina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 12,5 mg/ml, ácido cítrico en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM, más preferiblemente aproximadamente 50 mM y EDTA en una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, más preferiblemente el 0,1%. Los ejemplos específicos anteriores particularmente preferidos de las formulaciones farmacéuticas son formulaciones que tienen un pH entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5, más preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 y más preferiblemente aproximadamente 3. en las formulaciones anteriormente mencionadas, el ajuste de pH a los intervalos indicados puede o no puede ser necesario dependiendo de los excipientes particulares y las concentraciones empleados.
Se proporcionan también procedimientos para
suprimir la liberación de histamina farmacéuticamente inducida en
un animal tratado con un liberador de histamina. "Liberación de
histamina farmacéuticamente inducida" tal como se usa en la
presente memoria descriptiva se refiere a la liberación de histamina
in vivo que es inducida o al menos parcialmente producida
por la administración intravenosa rápida de bolo o la administración
rápida de infusión de un liberador de histamina. Se describe la
liberación de histamina farmacéuticamente inducida en Goodmann Et
Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 9ª Ed.
McGraw-Hill, Nueva York (1966), pp.
581-593.
Tal como se usa en la presente memoria
descriptiva, "suprimir la liberación de histamina
farmacéuticamente inducida" significa prevenir sustancialmente
por completo la liberación de histamina o reducir la cantidad o la
velocidad de liberación de histamina de las células, los tejidos o
los fluidos que contienen histamina in vitro previa
exposición a un liberador de histamina; o prevenir sustancialmente
por completo la liberación de histamina o reducir la cantidad o la
velocidad de liberación de histamina de las células, los tejidos o
los fluidos que contienen histamina in vivo previa
administración de una formulación que contiene un liberador de
histamina a un animal. Más específicamente, "supresión de la
liberación de histamina farmacéuticamente inducida" in
vivo se refiere a la supresión de la liberación de histamina
in vivo previa administración intravenosa de un liberador de
histamina en forma de un bolo rápido o una infusión rápida. La
supresión de la liberación de histamina farmacéuticamente inducida
se puede observar cualitativa y/o cuantitativamente.
La liberación de histamina farmacéuticamente
inducida se puede observar cualitativamente administrando por vía
intravenosa un bolo rápido o una infusión rápida del liberador de
histamina al animal y observando las manifestaciones físicas
descritas anteriormente, que están asociadas a concentraciones
elevadas de plasma y/o tejido de histamina. La supresión de la
liberación de histamina farmacéuticamente inducida, se observa por
lo tanto cualitativamente administrando por vía intravenosa al
animal tratado, un bolo rápido o una infusión rápida de
cualesquiera formulaciones farmacéuticas de la presente invención y
observando comparativamente las manifestaciones fisiológicas menos
severas, o incluso una ausencia de las manifestaciones fisiológicas,
asociadas a los niveles elevados de histamina en plasma y/o en
tejidos.
La supresión de la liberación de histamina
farmacéuticamente inducida se puede observar cuantitativamente
administrando por vía intravenosa al animal tratado un bolo rápido o
una infusión rápida de la formulación farmacéutica según la
presente invención y observando, y midiendo los niveles de histamina
en plasma y/o tejidos presentes en el animal después de la
administración. Los niveles de histamina en plasma presentes en el
animal después de la administración se pueden medir extrayendo una
muestra de sangre del animal después de la administración de la
formulación farmacéutica. La muestra de sangre se extrae
preferiblemente de la región de o cerca del sitio de administración
de la formulación farmacéutica. Los niveles de histamina en tejidos
presentes en el animal después de la administración se pueden medir
tomando una muestra de tejido del animal después de la
administración de la formulación farmacéutica. La muestra se toma
preferiblemente de la región de o cerca del sitio de administración
de la formulación farmacéutica. Los niveles de histamina presentes
en la muestra de plasma o de tejido se pueden medir usando las
técnicas descritas anteriormente para detectar la liberación de
histamina de una muestra biológica, por ejemplo los ensayos ELISA,
RIA y fluorométricos.
En general, los procedimientos para suprimir la
liberación de histamina farmacéuticamente inducida en un animal
tratado con un liberador de histamina comprende administrar al
animal, cualquier formulación farmacéutica según la presente
invención. En los procedimientos preferidos, la formulación
farmacéutica incluirá un excipiente seleccionado entre el grupo
constituido por sales inorgánicas divalentes ácidos carboxílicos
orgánicos, ácido fosfórico, aminoácidos, agentes quelantes,
albúminas y las combinaciones de los mismos.
La etapa de administrar comprende administrar
por vía parenteral la formulación farmacéutica al animal, más
preferiblemente, administrar por vía intravenosa la formulación
farmacéutica, y más preferiblemente administrar por vía intravenosa
la formulación farmacéutica en forma de un bolo rápido o una
infusión rápida. Las formulaciones de la presente invención
permiten ventajosamente la administración intravenosa en forma de un
bolo rápido o una infusión rápida, a la par que suprime la
liberación concomitante de histamina que se observa típicamente con
la administración de las formulaciones convencionales de los
liberadores de histamina por esta técnica.
Más específicamente, un procedimiento para
suprimir la liberación de histamina farmacéuticamente inducida en
un animal tratado con un liberador de histamina comprende
administrar a un animal que lo requiere, una formulación
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva
del liberador de histamina y una concentración de excipiente
fisiológicamente aceptable cuya concentración, cuando se combina en
una solución acuosa con el liberador de histamina en o por encima
de la concentración crítica micelar, es suficiente para la
agregación del liberador de histamina en la solución acuosa en al
menos aproximadamente un 25% comparado con la agregación del
liberador de histamina en una solución acuosa que no contiene
sustancialmente ningún excipiente fisiológicamente aceptable.
Otro procedimiento para suprimir la liberación
de histamina farmacéuticamente inducida en un animal tratado con un
liberador de histamina comprende administrar a un animal que lo
requiere, una formulación farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva del liberador de histamina y una
concentración de excipiente fisiológicamente aceptable cuya
concentración, está determinada por el procedimiento que comprende
las etapas de a) medir la agregación del liberador de histamina en
una solución de referencia que constituye esencialmente el
liberador de histamina en una concentración en o por encima de la
concentración crítica micelar en una solución acuosa; b) medir la
agregación del liberador de histamina en una solución comparativa
que constituida esencialmente por el liberador de histamina y una
concentración preseleccionada del excipiente fisiológicamente
aceptable en la solución acuosa, en la cual la concentración del
liberador de histamina en la solución comparativa es
sustancialmente la misma que la concentración del liberador de
histamina en la solución de referencia; c) repetir opcionalmente la
etapa b) una o más veces con una solución comparativa que tiene una
concentración preseleccionada diferente del excipiente
fisiológicamente aceptable, d) identificar una concentración de
excipiente fisiológicamente aceptable que es suficiente para
reducir la agregación del liberador de histamina en la solución
comparativa en al menos aproximadamente un 25% comparado con la
agregación del liberador de histamina en la solución de referencia;
en la cual la concentración identificada de la etapa d) es la
concentración del excipiente fisiológicamente aceptable que es
suficiente para suprimir la liberación de histamina
farmacéuticamente inducida en un animal tratado con un liberador de
histamina y es la concentración del excipiente fisiológicamente
aceptable para combinar con el liberador de histamina para preparar
la formulación farmacéutica para su administración al animal
tratado con la misma.
La liberación de histamina in vivo se
puede producir de manera distinta entre y dentro de las especies
animales (por ejemplo se pueden ver implicados diferentes sitios y
diferentes animales pueden tener diferentes sensibilidades). Por
consiguiente, los procedimientos de tratamiento se pueden optimizar
por un experto en la técnica, para una especie particular o un
sujeto individual. Los procedimientos de tratamiento son útiles
para el tratamiento de diversos animales, preferiblemente mamíferos,
incluyendo los seres humanos, los perros y los primates. (por
ejemplo, los monos) y más preferiblemente los humanos.
Igualmente se proporcionan procedimientos para
prevenir los efectos cardiovasculares y respiratorios mediados por
la liberación de histamina farmacéuticamente inducida en un animal
tratado con liberador de histamina. "Efectos cardiovasculares y
respiratorios mediados por la liberación de histamina
farmacéuticamente inducida" tal como se usa en la presente
memoria descriptiva se refiere a efectos cardiovasculares y
respiratorios inducidos por niveles elevados de histamina en plasma
y/o en tejido, es decir niveles de histamina en plasma y en tejido
por encima de los niveles fisiológicos normales. Tales efectos
cardiovasculares y respiratorios inducidos por la histamina pueden
incluir, pero no limitarse a sofocos, hipotensión, taquicardia,
broncoconstricción, reacciones anafilactoides y choque
anafiláctico, y las combinaciones de cualesquiera dos o más de los
anteriores.
El término "prevenir" o "prevención"
tal como se usa en la presente memoria descriptiva con referencia a
una afección particular se refiere a una reducción en la incidencia
y/o en la severidad de la afección, así como al evitar la
afección.
El procedimiento para prevenir los efectos
cardiovasculares mediados por la liberación de histamina
farmacéuticamente inducida en un animal tratado con un liberador de
histamina comprende administrar al animal, cualquier formulación
farmacéutica según la presente invención. Suprimiendo la liberación
de histamina típicamente inducida por la administración intravenosa
de un bolo rápido o una infusión rápida de un liberador de histamina
se previenen los efectos cardiovasculares no deseables que tiene
como resultado niveles elevados de histamina en plasma y en
tejidos.
Tal como se usa en la presente memoria
descriptiva "mM" significa milimolar; "nm" significa
nanomolar; "mg/ml" significa miligramos por mililitro;
"%" significa porcentaje en peso, "NaCl" significa cloruro
sódico, "D20" significa agua deuterizada; "salina D20"
significa solución salina deuterizada; "NaOD" significa
hidróxido sódico deuterizado; "DCI" significa ácido
clorhídrico deuterizado; "d_{4}-citrato"
significa ácido cítrico deuterizado; "CaCl_{2}" significa
cloruro cálcico; "pD" significa pH incorrecto para el efecto
del isótopo de deuterio; "\mul" significa micrólitro;
"\mum" significa micrómetro; "MHz" significa megahercio;
"ppm" significa partes por millón, "ºC" significa grados
centígrados; "mmHg" significa milímetros de mercurio; y
"Compuesto 1" significa dicloruro de
(Z)-2-cloro-1-{3-{(1R2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-3[1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butenedioato
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las propiedades de la tensión superficial del
agente liberador de histamina se pueden evaluar usándole el
procedimiento del anillo de DuNouy. Este y otros
procedimientos para evaluar las propiedades de la tensión
superficial son descritos en la literatura. Véase PHYSICAL PHARMACY:
PHYSICAL CHEMICAL PRINCIPLES IN THE PHARMACEUTICAL SCIENCES,
Editores: Alfred Martín, James Swarbrick, Arthur Cammarata, Tercera
Edición, Lea Et Febiger, Filadelfía, 1983.
El tensiómetro de DuNouy, comercialmente
disponible en Krüss GMBH, Hamburgo Alemania, se usa para medir la
tensión superficial e interfacial de los líquidos. El principio del
instrumento depende del hecho de que la fuerza necesaria para
desprender un anillo de patino-iridio sumergido en
la superficie es proporciona a la tensión superfi-
cial.
cial.
La fuerza requerida para desprender el anillo de
esta manera es proporcionada por un alambre de torsión y se
registra en dinas en un cuadrante calibrado. La tensión superficial
es dada por la fórmula
\gamma =
\frac{\text{lectura del cuadrante en dinas}}{\text{2 x
circunferencia del anillo x factor de
corrección}}
donde la circunferencia del anillo
y el factor de corrección son equipamiento
específico.
La tensión superficial de la mayoría de los
líquidos se reduce casi linealmente con un incremento de
temperatura, y de este modo es necesario controlar la temperatura
del sistema cuando se llevan a cabo determinaciones de tensión
superficial.
El tensiómetro se calibra con el agua filtrada y
la tensión superficial de una solución de 50 mg/ml de Compuesto 1
en agua se evalúa a temperatura ambiente. La solución se diluye para
obtener soluciones que tienen las siguientes concentraciones
(mg/ml) de compuesto 1: 47,5, 45, 42,5, 40, 37,5, 35, 32,5, 30,
27,5, 25, 22,5, 20, 17,5, 15, 12,5, 10, 5,3, 2 y 1.
La tensión de superficie de cada solución se
evalúa a temperatura ambiente y los resultados se registran en una
curva de tensión de superficie (eje Y) : concentración de fármaco
(eje x). Los resultados se indican en la figura 1. La figura 1
indica que el compuesto 1 es activo en superficie a dosis
terapéuticamente efectivas y descubre concentraciones una reducción
de la tensión superficial dependiente de la concentración.
En referencia a la figura 1, el cambio de
pendiente del gráfico de tensión superficial con una concentración
creciente del Compuesto 1, que se produce a aproximadamente
15-17,5 mg/ml indica la concentración crítica
micelar del Compuesto 1 en agua.
El Compuesto 1 y el excipiente (en las diversas
cantidades indicadas más adelante) se disuelven en 200 \mul de
D_{2}O con 0,15 M NaCl ajustado a pD 3,0 con NaOD y/o DCI por
razones de estabilidad del compuesto. Se usa solución salina
deuterizada en la solución de referencia porque los picos (o
señales) críticos del compuesto se solapan cuando se emplea agua
deuterizada. Se preparan muestras en una serie de valoración por
diluciones en serie. Todos los espectros RMN se registran a 30ºC en
un espectrómetro Varian Unity Plus 500 MHz. Los espectros están
referenciados como D_{2}O a 4,65 ppm. Todos los espectros se
procesan usando el software v6 1ª de Viran VNMR®. Las velocidades
de relajación T_{1} y T_{2} se miden usando los experimentos
estándar de inversión-recuperación de
Carr-Purcell-Meiboom-Gill
respectivamente, siendo ambos provistos por el software Varian. Se
describen los experimentos CPMG en M. Bulsing, et al., J.
Chem. Soc. Chem. Común. 1201-3 (1981); R.
Freeman et al., IN DYNAMICS NMR SPECTROSCOPY, Eds L. Jakman
y F. Cotton (1975), pp 131-162, Academic Press,
Londres y Nueva York, y D. Rabenstein et al., J. Magn.
Reson. 64:541-546 (1985).
Se preparan una serie de soluciones con
concentraciones crecientes de Compuesto 1 en solución salina
D_{2}O, pD3,0 y se miden las constantes de velocidad de
relajación RMN Se mide las dos T_{1S} y T_{2S} porque el
fármaco, con un peso molecular de 1064,1, podría encontrarse fuera
del límite extremo de estrechamiento de movimiento para RMN, en
cuyo caso se esperaría que T_{1S,} se redujera y que T_{2S}
se incrementara con una reducción en la agregación. Véase K.
Wüthrich, NMR OF PROTEINS AND NUCLEIC ACIDS (1986) John Wiley Et
Sons, Nueva York. Sin embargo, los datos muestran un incremento
tanto en T_{1S} como en T_{2S} con agregación en descenso, que
indica que el fármaco sigue estando dentro del límite extremo de
estrechamiento de movimiento en estas condiciones. La Tabla 1
resume los valores T_{1} y T_{2} para el protón vinilo del
Compuesto 1 que está situado en el centro de la molécula y se
observa para exhibir los grandes cambios.
Los datos muestran que tanto los valores T_{1}
como T_{2} cambian a medida que la concentración de fármaco
aumenta. Aunque se estaría tentado en atribuir una parte del cambio
en T_{1} y T_{2} a un aumento esperado en la viscosidad de la
solución con concentración creciente de fármaco (esto se observó
visualmente), tal cambio sería lineal en proporción con el cambio
en la concentración de fármaco. Los datos muestran un cambio
relativamente pequeño en los valores T_{1} y T_{2} entre
80-160 mM de fármaco. La reducción pronunciada de
T_{1} y T_{2} es una evidencia de que la concentración crítica
micelar del Compuesto 1 en la solución salina D_{2}O se
encuentra entre 40-80 mM. Por esta razón se
seleccionó una concentración de 80 mM como la concentración del
fármaco para la solución de referencia.
Se prepararon una serie de soluciones que
contienen 80 mM del compuesto 1 con concentraciones crecientes de
d_{4}-citrato en solución salina D_{2}O pD 3,0,
y se midieron las velocidades de relajación RMN. Los datos
obtenidos se resumen en la Tabla 2 y se representan gráficamente en
la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos muestran que tanto los valores de
T_{1} como de T_{2} aumentan con concentración creciente de
d_{4}-citrato. Esta tendencia es indicativa de la
agregación de reducción con un efecto máximo obtenido a 50 mM de
d_{4=-citrato}. Los cambios de viscosidad se descuenta como
teniendo un efecto mínimo sobre los valores T_{1} y T_{2}
medidos, porque no se tienen noticia de cambios visibles en la
viscosidad y no se espera que la adición de
d_{4}-citrato a una solución salina en estas
concentraciones altere sustancialmente la viscosidad.
Los datos muestran que una concentración de 50
mM de d_{4}-citrato exhibió velocidades de
relajación al menos un 25% más lentas que la velocidad de
relajación de la solución de referencia que contiene la misma
concentración del fármaco (un mayor tiempo en segundos para los
valores T_{1} y T_{2} medidos es indicativo de una velocidad de
relajación más lenta, que es indicativa de agregación reducida). De
este modo, el ácido cítrico a una concentración de 50 mM es un
excipiente apropiado para reducir la agregación del Compuesto 1 en
solución.
Se prepararon una serie de soluciones que
contenían 80 mM del Compuesto 1 y concentraciones variables de
CaCl_{2} y d_{4}-citrato en solución salina
D_{2}O, pD 3,0, y se midieron las velocidades de relajación RMN.
Los datos obtenidos se resumen en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede ver a partir de los datos, todas
excepto las dos concentraciones más bajas de CaCl_{2} producen un
cambio en el valor T_{1} (es decir una ralentización de la
velocidad de relajación) que es superior al 25% comparado con la
velocidad de relajación de la solución de referencia que contiene la
misma concentración del Compuesto 1. Este resultado indica que las
combinaciones de cloruro cálcico y de ácido cítrico a estas
concentraciones son suficientes para reducir la agregación del
Compuesto 1 en al menos aproximadamente el 25%.
Los resultados obtenidos indican los excipientes
a las concentraciones indicadas que producen un cambio en el valor
T_{1} (es decir una ralentización de la velocidad de relajación)
que es superior al 25% comparado con la velocidad de relajación de
la solución de referencia que contiene la misma concentración de
fármaco. Este resultado indica que estos excipientes y estas
combinaciones de excipientes son suficientes para reducir la
agregación del Compuesto 1 en solucionen al menos aproximadamente el
25%.
Se evalúa la histamina liberada por el Compuesto
1, en ausencia y presencia de excipientes añadidos usando células
2H3 de leucemia basofílica de rata (RBL). RBL 2H3 es una línea de
mastocitos que almacena la histamina conseguida. Las células RBL
2H3 (8x10^{4} células) se siembran en una placa de 94 pocillos
durante una noche y se trata con una formulación que contiene 160
mM del Compuesto 1 y diversas concentraciones de ácido cítrico (0,
5, 10, 25 y 50 mM) en agua destilada a pH 3, durante 30 minutos a
37ºC antes de recoger el medio libre de células. El control, que
usa los mismos cultivos de células el mismo día, implica exponer las
células a una formulación que contiene 160 mM de fármaco y 0 mM de
ácido cítrico en agua destilada a pH 3. La histamina se cuantifica
usando el kit de ensayo de histamina (ELISA) disponible
comercialmente en Immunotech.
Los datos obtenidos son representados
gráficamente en la figura 2.
La figura 2 muestra los efectos, en términos de
porcentaje de la liberación de histamina farmacéuticamente
inducida, producida por el fármaco, respecto del control, de las
diversas concentraciones de ácido cítrico en la inhibición de la
liberación de histamina a partir de las células RBL in vitro.
La figura 2 muestra una relación inversa entre las concentraciones
creciente de ácido cítrico y el porcentaje de histamina liberada a
partir de las células RBL.
La figura 2 muestra también una relación inversa
entre la liberación de histamina observada en las células RBL con
concentración creciente de ácido cítrico y la agregación del
Compuesto 1, como lo indica la velocidad de relajación RMN
(T_{1}) en soluciones que contienen las concentraciones
correspondientes de ácido cítrico.
La liberación de histamina inducida por el
Compuesto 1 se cuantifica en ausencia y presencia de diversos
excipientes en la sangre periférica (venosa) obtenida de donantes
humanos. La sangre se hepariniza al ser recogida y se diluye en una
relación de 1:1 con tampón salino. Se preparan soluciones de
excipiente como soluciones acuosas a pH 3 y pH 7 solubilizando la
cantidad apropiada del excipiente específico en agua para preparar
una solución con la concentración deseada de excipiente. Se añade
entonces una cantidad suficiente del Compuesto 1 a cada solución de
excipiente para obtener una formulación que contiene 40 mM de
fármaco y la concentración especificada de excipiente. Las
formulaciones se ensayan tanto a pH 3 como a pH 7 para evaluar los
efectos del fármaco en sangre una vez que la formulación es
tamponada por la sangre.
Se incuba la sangre diluida con las
formulaciones preparadas durante 5 minutos a 37ºC antes de recoger
el medio libre de células. Se lleva a cabo u control de la misma
manera, usando una formulación que contiene la misma concentración
del fármaco y sin excipientes adicionales. Se mide la cantidad de
histamina en el medio utilizando un kit de inmunoensayo (ELISA)
comercialmente disponible en Immunotech. Los resultados obtenidos
para cada formulación están representados en la siguiente Tabla 5 en
términos de, porcentaje de inhibición de liberación de histamina al
pH indicado basado en el control.
Los resultados representados en la Tabla 5
indican que diversas formulaciones suprimen la liberación de
histamina en la sangre humana. Los resultados demuestran que este
procedimiento es útil para detectar diferentes excipientes a
diferentes concentraciones y en diferentes condiciones de pH para
determinar los excipientes y concentraciones y pH apropiados para
un fármaco dado.
Se preparan formulaciones que contienen una
variedad de fármacos conocidos sospechosos de poseer una potencia
de efectos laterales adversos para la liberación de histamina in
vivo cuando se administra como un bolo o infusión intravenosa
rápida según el siguiente procedimiento. La cantidad deseada de
excipiente se solubiliza en agua filtrada para inyección o cloruro
sódico para inyección, se ajusta el pH lo necesario para obtener
una solución que tiene el valor de pH indicado, se lleva la solución
en volumen con agua o cloruro sódico para inyección para obtener la
concentración deseada de excipiente, bien mezclada. Se añade la
cantidad deseada del compuesto 1, se mezcla la formulación y a
continuación se filtra en condición estéril usando membrana con
dimensión de poros de 0,22-0,45 \mum. Las
formulaciones están representadas en la Tabla 6.
Usando perros sabuesos anestesiados, las
formulaciones A-I según el ejemplo 5, se seleccionan
por su capacidad para inhibir in vivo la liberación de
histamina farmacéuticamente inducida. Todos los estudios son
realizados según el Acto de bienestar animal USDA y con un estricto
respeto de las directrices establecidas por El comité de uso y de
cuidado de los Animales.
Se anestesiaron perros sabuesos adultos machos,
se le intubo y respiraron artificialmente. Se intubo la tráquea
bajo anestesia tópica (2% de lidocaína) y se controlo la ventilación
a concentraciones de end-tidal CO_{2} de
25-30 mmHg. Se ventilo el animal con una mezcla de
oxígeno e isoflurano para mantener un nivel quirúrgico de anestesia
a lo largo de todo el experimento. Se vigilaron continuamente la
temperatura rectal, el end-tidal CO2, saturación de
O_{2} periférico (oximetría de pulso). Se introdujo un catéter en
una arteria femoral y se conectó externamente a un transductor de
presión. Se vigilaron continuamente la presión sanguínea y la
frecuencia cardíaca en un regristrador cronológico.
En este experimento, la liberación de histamina
se evaluó por cambios en la presión sanguínea (marcador
cardiovascular indirecto de liberación de histamina) así como
midiendo las concentraciones de histamina en plasma. La respuesta
de la presión sanguínea a la liberación de histamina consiste en una
breve caída de características en una latencia de aproximadamente
15-20 segundos desde el momento de la inyección del
bolo. Una respuesta taquicárdica concomitante es a veces, pero no
siempre, evidente.
Se recogen muestras de sangre en viales
enfriados revestido con EDTA 1 minuto antes de la inyección y al
pico de la respuesta de presión sanguínea. El plasma se extrae
siguiendo los procedimientos estándar y se guarda inmediatamente a
-70ºC hasta su análisis. Se determinan los niveles de plasma de la
histamina por inmunoensayo (ELISA) usando un kit de ensayo
comercialmente disponible en Immunotech.
Cada animal sirve como su propio control: las
respuestas base (control) a las dosis incrementales intravenosas de
fármaco (en cloruro sódico para inyección, pH 3) se obtienen en
primer lugar en cada animal. A intervalos de 2-3
semanas, se repite un protocolo idéntico de dosificación en cada
animal con una formulación del fármaco. El activo es administrado
por vía intravenosa en dosis incrementales de bolo a intervalos de
aproximadamente 20 minutos. Los controles se vuelve a ensayar
intermitentemente para estar en guardia contra cualquier cambio en
las respuestas base. Los resultados de los ejemplos representativos
se representan en las siguientes Tablas 7A-B.
Las Tablas 7A-B muestran los
efectos de diversas formulaciones en la exploración de los perros
sabueso anestesiados. Aunque, en algunos casos la magnitud de la
respuesta depresora relacionada con la histamina al perro no parece
estar consistentemente afectada por algunas formulaciones, los
niveles de plasma de histamina en cada caso son reducido,
especialmente a dosis mayores. Esta discrepancia aparente puede ser
atribuible a: 1) la selección de estos animales se basa en su
capacidad para elicitar una fuerte respuesta relacionada con la
histamina al perro; y 2) los ensayos repetidos a intervalos cortos
pueden haber mermado las reseras de histamina en estos animales,
conduciendo a una mayor sensibilidad de los receptores de histamina.
Las tablas 7A-B también muestran, en algunos casos,
cambios en las respuestas de control a subidas en los niveles de
histamina en plasma y/o caídas en la presión sanguínea arterial
media (por ejemplo Dexter, semana 11). Estas variaciones se pueden
atribuir a cambios en la condición física del animal (por ejemplo
heridas de mordedura de otros perros, pérdida de apetito y peso,
etc.) que conducen a reservas alteradas de histamina y/o
sensibilidad alterada de los receptores de histamina. Estos
ejemplos demuestran la necesidad de repetir los experimentos en los
animales que muestran respuestas de control más consistentes.
Igualmente, los largos periodos de descanso entre ensayos
(3-4 semanas) ayudarían a reponer las reservas
perdidas de histamina y retener la sensibilidad de los receptores
de histamina. El último régimen de ensayo fue, por lo tanto aplicado
con éxito a los estudios in vivo con monos descritos a
continuación.
Se evalúan las formulaciones A, B, y E (tanto
para perfiles RMN como cardiovasculares) en monos Rhesus
anestesiados. Estos estudios son llevados a cabo para garantizar
que la formulación mejoró el perfil de liberación de histamina
farmacéuticamente inducida del Compuesto 1 sin afectar negativamente
las propiedades bloqueadoras neuromusculares primarias (es decir,
terapéuticas) del fármaco en un modelo de primate. Todos los
estudios son llevados a cabo de acuerdo con el Acta de bienestar de
los animales USDA y con un estricto respeto de las directrices
expuestas por el Comité institucional del uso y del cuidado de los
Animales.
Las propiedades bloqueantes neuromuscualres
(NMB) y los efectos cardiovasculares relacionados con la histamina
del fármaco formulado en las formulaciones A, B y E según el Ejemplo
5 se evaluó en los monos Rhesus anestesiados como sigue:
Formulación A, 1 mono, formulación B, 3 monos y formulación E, 6
monos. Las caídas transitorias en la presión sanguínea arterial
media (MAP) se vigilan como un índice de liberación de histamina.
Las respuestas de contracción nerviosa de extensor de los dedos de
pie evocado por estimulación eléctrica del nervio perineal se usan
como un índice de actividad neuromuscular. Los parámetros NMB
medidos o computados incluyeron: ED_{95} (dosis que produce el
95% de la supresión de la contracción nerviosa) como un índice de
potencia; aparición (tiempo de inyección a supresión pico de la
contracción nerviosa) y duración del bloqueo (tiempo de inyección
para recuperar el 95% de la contracción nerviosa).
La formulación del fármaco se administra por vía
intravenosa en dosis incrementales de bolo (0,02-3,2
mg/kg) a intervalos de aproximadamente 30 minutos. Las primerísimas
dosis (0,02-0,8 mg/ml) se administran para obtener
datos para construir log-probit de ED_{95}. La
siguiente dosis administrada es de 0,8 mg/ml, después de la cual la
dosis se dobla sucesivamente hasta que se elicita una fuerte
respuesta MAP. Cada animal sirve como su propio control.
Las repuestas NMB y MAS de control (base) se
obtiene en primer lugar en cada animal. La formulación de control
incluye 10 mg/ml del fármaco y 10 mM de ácido cítrico en solución
salina a pH 3. A intervalos (periodos de descanso) de
3-4 semanas, se vuelven a evaluar los efectos del
fármaco en cada formulación en cada animal siguiendo un régimen
idéntico de dosificación. El periodo de descanso de
3-4 semanas permite que los animales repongan sus
reservas de histamina y se recuperen de la cirugía menor del
experimento. Además, en los tres monos usados en los estudios de la
formulación B, los experimentos de control se repiten a un intervalo
de 13 semanas (durante cuyo periodo se evalúan otras formulaciones
a intervalos de 3-4 semanas) para determinar el
alcance de variación en las respuestas base NMB y MAP
(control).
Los resultados del estudio se representan en la
Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 8 indica los cambios en MAP elicitados
por las formulaciones B y E respecto de los controles. También se
proporciona en la tabla los efectos de los controles vueltos a
ensayas al final del estudio de la formulación B para determinar la
fidelidad de cada respuesta. Como se muestra en la tabla, tanto la
formulación B como la formulación E incrementaron la dosis media de
fármaco requerida para elicitar una respuesta depresora relacionada
con la histamina comparable por un factor de aproximadamente 2
(rango: 1 a 4 veces). Los errores estándar importantes en estos
valores MAP para la formulación B dependen del número limitado de
animales de estudio y a la variabilidad en la incidencia y la
magnitud de las respuestas observadas a una dosis dada. Volver a
ensayar los controles al final del estudio de la formulación B
reveló algún grado de variabilidad en respuestas a dosis bajas, sin
embargo, a dosis más elevadas, se volvían a reproducir las
repuestas. La duración de acción del Compuesto 1 parecía algo
recortada por la formulación E. ninguna de las propiedades NMB del
fármaco parecía estar afectada negativamente por una de las dos
formulaciones. Los datos indican que las formulaciones B y E
suprimieron la liberación de histamina farmacéuticamente inducida en
los animales tratados con el fármaco, sin afectar negativamente las
propiedades NMB del fármaco.
La formulación A (n 0 1) no pareció mostrar un
cambio estadísticamente significante en los efectos del fármaco
sobre la presión sanguínea arterial media en el único animal al cual
fue administrada. Sin embargo, los resultados obtenidos son de una
fiabilidad limitada debido a la población del estudio, es decir
1.
Se hace un estudio adicional en tres monos para
permitir una comparación directa de la potencia bloqueadora
neuromuscular del fármaco en formulaciones de control respecto del
fármaco en la formulación E. En este estudio cruzado, se obtienen
diversos puntos de datos (rendimiento < 99,9% del bloqueo de la
contracción del extensor de los dedos) con dosis bajas
(0,02-0,08 mg/ml) de los controles. Después de un
intervalo de descanso de 1 hora, durante el cual se detiene la
estimulación nerviosa, se sigue un protocolo idéntico de
dosificación con el fármaco en la formula E. Los resultados de este
estudio revelaron valores medios de ED_{95} virtualmente
idénticos entre los controles y la formulación E (0,11 \pm 0,02
mg/kg) que indican que la formulación no afectó negativamente la
potencia bloqueadora neuromuscular del fármaco.
Claims (29)
1. Un procedimiento para preparar una
formulación farmacéutica que contiene un agente liberador de
histamina y un excipiente fisiológicamente aceptable, comprendiendo
dicho procedimiento combinar una cantidad terapéuticamente eficaz
de dicho agente liberador de histamina con una concentración del
excipiente fisiológicamente aceptable; en el que dicha
concentración del excipiente fisiológicamente aceptable, cuando se
combina en una solución acuosa con el agente liberador de histamina
a una concentración igual o superior a la concentración micelar
crítica, es suficiente para reducir la agregación del agente
liberador de histamina en la solución acuosa al menos
aproximadamente un 25 por ciento comparada con la agregación del
agente liberador de histamina en la solución acuosa que
sustancialmente no contiene excipiente fisiológicamente aceptable;
en el que el agente liberador de histamina es dicloruro de
(Z)-2-Cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio}propil}-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinio]propil}-2-butendioato
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el excipiente
fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo constituido por
sales inorgánicas divalentes, ácidos carboxílicos orgánicos, ácido
fosfórico, aminoácidos, agentes quelantes, albúminas y sus
combinaciones.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el excipiente fisiológicamente aceptable
se selecciona del grupo constituido por cloruro cálcico, sulfato
sódico, sulfato magnésico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glucurónico, ácido
fosfórico, glicina, lisina, arginina, EDTA, albúmina sérica bovina,
albúmina sérica humana y sus combinaciones.
3. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 , en el que la concentración del excipiente
fisiológicamente aceptable se determina mediante las etapas de:
a) medir la agregación de dicho agente liberador
de histamina en una solución de referencia constituida esencialmente
por dicho agente liberador de histamina en una concentración igual
o superior a la concentración micelar crítica de la solución
acuosa;
b) medir la agregación de dicho agente liberador
de histamina en una solución comparativa constituida esencialmente
por dicho agente liberador de histamina y una concentración
preseleccionada del excipiente fisiológicamente aceptable en la
solución acuosa, en el que la concentración de dicho agente
liberador de histamina en la solución comparativa es
sustancialmente igual a la concentración de dicho agente liberador
de histamina en la solución de referencia;
c) opcionalmente repetir la etapa b) una o más
veces con una solución comparativa que tiene una concentración
preseleccionada diferente del excipiente fisiológicamente
aceptable;
d) identificar una concentración de excipiente
fisiológicamente aceptable que sea suficiente para reducir la
agregación de dicho agente liberador de histamina en la solución
comparativa en al menos aproximadamente un 25 por ciento comparada
con la agregación de dicho agente liberador de histamina en la
solución de referencia;
en el que dicha concentración
identificada de la etapa d) es la concentración del excipiente
fisiológicamente aceptable para combinar con dicho agente liberador
de histamina para preparar la formulación
farmacéutica.
4. Una formulación farmacéutica preparada de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de cualesquiera dos o más excipientes
que se seleccionan del grupo constituido por glicina, EDTA, ácido
cítrico y cloruro cálcico.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es ácido cítrico en una concentración desde
aproximadamente 15 mM a aproximadamente 300 mM.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es EDTA en una concentración desde aproximadamente 0,02
por ciento a aproximadamente 1 por ciento.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es cloruro cálcico en una concentración desde
aproximadamente 15 mM a aproximadamente 200 mM.
9. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de ácido cítrico en una concentración
desde aproximadamente 15 mM a aproximadamente 100 mM y EDTA en una
concentración desde aproximadamente 0,02 por ciento a
aproximadamente 1 por ciento.
10. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de ácido cítrico en una concentración
desde aproximadamente 15 mM a aproximadamente 100 mM y cloruro
cálcico en una concentración desde aproximadamente 25 mM a
aproximadamente 75 mM.
\global\parskip0.930000\baselineskip
11. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es glicina en una concentración desde aproximadamente 10
mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml.
12. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de glicina en una concentración desde
aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml y EDTA en una
concentración desde aproximadamente 0,02 por ciento a
aproximadamente 1 por ciento.
13. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de glicina en una concentración desde
aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml y ácido
cítrico en una concentración desde aproximadamente 15 mM a
aproximadamente 100 mM.
14. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de glicina en una concentración desde
aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, ácido cítrico
en una concentración desde aproximadamente 15 mM a aproximadamente
100 mM, y EDTA en una concentración desde aproximadamente 0,02 por
ciento a aproximadamente 1 por ciento.
15. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es ácido cítrico en una concentración de aproximadamente
50 mM.
16. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es EDTA en una concentración de aproximadamente 0,1 por
ciento.
17. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es cloruro cálcico en una concentración de aproximadamente
50 mM.
18. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de ácido cítrico en una concentración
de aproximadamente 50 mM y EDTA en una concentración de
aproximadamente 0,1 por ciento.
19. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de ácido cítrico en una concentración
de aproximadamente 50 mM y cloruro cálcico en una concentración de
aproximadamente 50 mM.
20. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es glicina en una concentración de aproximadamente 12,5
mg/ml.
21. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de glicina en una concentración de
aproximadamente 12,5 mg/ml y EDTA en una concentración de
aproximadamente 0,1 por ciento.
22. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de glicina en una concentración de
aproximadamente 12,5 mg/ml y ácido cítrico en una concentración de
aproximadamente 50 mM.
23. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 14, en la que el excipiente fisiológicamente
aceptable es una combinación de glicina en una concentración de
aproximadamente 12,5 mg/ml, ácido cítrico en una concentración de
aproximadamente 50 mM, y EDTA en una concentración de
aproximadamente 0,1 por ciento.
24. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, que además comprende un diluyente
fisiológicamente aceptable.
25. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en la que dicha formulación tiene un pH desde
aproximadamente 2 a aproximadamente 8.
26. El uso de una formulación farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 25 para la
fabricación de un medicamento para suprimir la liberación de
histamina inducida farmacéuticamente en un animal que se está
tratando con el agente liberador de histamina.
27. El uso de una formulación farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 26, en el que el medicamento se
administra por vía intravenosa.
28. El uso de una formulación farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 25 para la
fabricación de un medicamento para prevenir efectos cardiovasculares
y respiratorios mediados por la liberación de histamina inducida
farmacéuticamente en un animal que se está tratando con el agente
liberador de histamina.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28,
en el que los efectos cardiovasculares y respiratorios mediados por
la liberación de histamina inducida farmacéuticamente se seleccionan
del grupo constituido por rubefacción, hipotensión, taquicardia,
broncoconstricción, reacciones anafilactoides y choque anafiláctico,
y combinaciones de cualesquiera dos o más de los mismos.
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