ES2280119T3 - Un procedimiento para la conversion de peptidos de la clase de las equinocandinas en sus analogos monodesoxi de c4-homotirosina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la conversión de péptidos de la clase de las equinocandinas de la fórmula I en la que W, X, Y, Z, R y R'' son como se definen en la presente memoria más abajo:
Description
Un procedimiento para la conversión de péptidos
de la clase de las equinocandinas en sus análogos monodesoxi de
C4-homotirosina.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para la conversión de péptidos de la clase de las equinocandinas de
la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que W, X, Y, Z, R y R' son
como se definen en la presente memoria más
abajo:
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a sus análogos monodesoxi de
C4-homotirosina de la fórmula I, en la que W, X, Y,
Z, R y R' son como se definen más
abajo:
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particularmente a un procedimiento
para la conversión de mulundocandina (compuesto de la fórmula
II)
\newpage
a desoximulundocandina (compuesto
de la fórmula
III)
Los inhibidores de la síntesis de
1,3-\beta-glucano son agentes
antifúngicos eficaces contra la Candida albicans y también el
Pneumocystis carini un organismo oportunista responsable de
una neumonía a menudo fatal entre los pacientes de VIH y otros
anfitriones inmunodeprimidos. De todas las clases estructurales de
inhibidores de la síntesis de
1,3-\beta-glucano, solamente las
equinocandinas han recibido bastante atención [Ref: J. Med. Chem.
35, 198-200 (1992)]. Los péptidos de la clase de las
equinocandinas son hexapéptidos cíclicos que tienen una cadena
lateral
lipófila.
lipófila.
Se han divulgado varios métodos para la
conversión de equinocandinas a los correspondientes desoxi análogos
bajo condiciones ácidas [Ref: Tetrahedron Letts., 33,
4529-4532 (1992); solicitud de patente de EE.UU. Nº
de serie 222.157 fechada el 4 de abril de 1994]. Los métodos
anteriormente mencionados implican la reducción selectiva del grupo
hidroxilo de C4-htyr (homotirosina) de las
equinocandinas a sus monodesoxi análogos con protección
previa/desprotección del grupo hidroxilo de C5-Orn
(ornitina) igualmente fácil.
Otro método implica el uso de
triacetoborohidruro como agente reductor en ácido trifluoroacético
sin la necesidad de medidas de protección/desprotección (documento
EP535959, fechado el 7 de abril de 1993).
La mulundocandina [J. Antibiotics, 40,
275-280 y 281-289 (1987)] y la
desoximulundocandina [patente de India Nº IN 169830; J. Antibiotics.
45, 618-623 (1992)] que tienen propiedades
antifúngicas se aislaron a partir del Aspergillus sydowii (Bainier
y Sartory) Thom y Church var. Nov. Mulundensis Roy (cultivo nº HIL
Y-30462). Se encontró que la desoximulundocandina
posee una actividad antifúngica mejor que la mulundocandina. Sin
embargo, la producción de desoximulundocandina durante la
fermentación fue 200 veces menor que la de la mulundocandina.
Hemos descubierto mediante investigación y
experimentación exhaustivas que los péptidos de la clase de las
equinocandinas de la fórmula I se pueden convertir a los
correspondientes análogos monodesoxi de C4-htyr,
particularmente la mulundocandina a desoximulundocandina bajo
condiciones neutras. Por consiguiente, el objeto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para la conversión de
péptidos de la clase de las equinocandinas de la fórmula I a los
correspondientes análogos monodesoxi de
C4-homotirosina, particularmente la mulundocandina
(compuesto de la fórmula II) a desoximulundocandina (compuesto de la
fórmula III).
\newpage
De acuerdo con la invención, se proporciona un
procedimiento para la conversión de péptidos de la clase de las
equinocandinas de la fórmula I
en la que W, X, Y, Z, R y R' son
como se definen en la presente memoria más
abajo:
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a sus análogos monodesoxi de
C4-homotirosina de la fórmula I, en la que W, X, Y,
Z, R y R' son como se definen más
abajo:
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particularmente a un procedimiento
para la conversión de mulundocandina (compuesto de la fórmula
II)
\newpage
a desoximulundocandina (compuesto
de la fórmula
III)
que consiste en una sola etapa de
reducción selectiva por hidrogenolisis con Níquel Raney a pH
3-9 a temperatura ambiente del grupo hidroxilo de
C4-htyr (homotirosina) de las equinocandinas a sus
monodesoxi análogos particularmente bajo condiciones neutras sin
protección previa/desprotección del grupo hidroxilo de
C5-Orn (ornitina) igualmente fácil y la purificación
del monodesoxi compuesto a partir de la mezcla bruta de
reacción.
La conversión de las equinocandinas en sus
monodesoxi análogos por reducción selectiva en
C4-htyr se logra por hidrogenolisis con níquel Raney
en disolventes tales como metanol, etanol, o dioxano a pH
3-9. Preferentemente, la reducción selectiva se
lleva a cabo por hidrogenolisis con níquel Raney en etanol a pH 7 y
temperatura ambiente en la proporción de 6,8 ml de níquel Raney por
milimol de mulundocandina.
Los monodesoxi compuestos de la invención se
pueden purificar, por ejemplo, a partir de la mezcla bruta de
reacción como sigue:
- Por fraccionamiento utilizando cromatografía en fase normal (usando alúmina o gel de sílice como fase estacionaria y eluyentes tales como éter de petróleo, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, metanol o sus combinaciones), cromatografía en fase inversa (usando gel de sílice de fase inversa como gel de dimetiloctadecilsililsílice, también llamada RP-18 o gel de dimetiloctilsililsílice también llamada RP-8 como fase estacionaria y eluyentes tales como agua, tampones tales como fosfato, acetato, citrato (pH 2-8) y disolventes orgánicos tales como metanol, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano o una combinación de los disolventes), cromatografía de permeación sobre gel – utilizando resinas tales como "Sephadex LH20®" (Pharmacia Chemical Industries, Suecia), TSKgel Toyopearl HW (TosoHass, Tosoh Corporation, Japón) en disolventes tales como metanol, cloroformo o acetato de etilo o sus combinaciones o Sephadex G-10 y G-25 en agua; o por cromatografía en contracorriente utilizando un sistema eluyente bifásico preparado con dos o más disolventes tales como agua, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo éter de petróleo, benceno y tolueno. Estas técnicas se pueden utilizar repetidamente o se puede utilizar una combinación de las diferentes técnicas. Se prefiere la cromatografía en contracorriente (cromatografía líquido-líquido) utilizando un sistema eluyente bifásico sobre un serpentín ITO para la purificación de los compuestos de la invención.
El ejemplo experimental siguiente es ilustrativo
de la presente invención pero no limitante de su alcance.
Se agitó mulundocandina (220 mg, 2,2 mM) en
etanol (8 ml) con 15 ml de níquel Raney W-2 (pH 7)
en etanol (30 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de
dejar estar en reposo durante 15 minutos se decantó la disolución
sobrenadante y el níquel Raney se lavó con 3 x 30 ml de etanol con
agitación y se filtró. Las disoluciones etanólicas combinadas se
concentraron por destilación a una presión reducida de
60-70 mmHg a 35ºC para obtener 160 mg (75%) de
desoximulundocandina como un sólido ligeramente verde.
El producto bruto se purificó por cromatografía
líquido-líquido en un serpentín ITO utilizando la
capa superior de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:n-PrOH:H_{2}O como
la fase estacionaria y la capa inferior como la fase móvil en un
modo ascendente. Los serpentines (15 + 25 + 215 ml) se conectaron en
serie y se mantuvo un caudal de 0,6 ml/min a una carrera de pistón
de 60 y presión de 0,5 bares. La purificación de la
desoximulundocandina se siguió tanto por la bioactividad contra
Candida albicans y Aspergillus niger como por
Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC) analítica [columna (10
x 0,4 cm + 3 x 0,4 cm) ODS-Hypersil, 10 \mu; fase
móvil: CH_{3}CN : H_{2}O 50:50; caudal: 1 ml/min; longitud de
onda: 220 nm). Se combinaron las fracciones (4,5 ml cada una) que
contenían desoximulundocandina, se concentraron por destilación a
una presión reducida de 60-70 mmHg a 35ºC y se
liofilizaron para rendir desoximulundocandina pura [65 mg (30% de
rendimiento)]. También se recuperó, durante la purificación
anterior de desoximulundocandina, mulundocandina sin reaccionar en
10% de rendimiento. La desoximulundocandina
semi-sintética fue idéntica en todos los aspectos al
compuesto aislado de forma natural y los datos
físico-químicos se dan en la Tabla 1.
Claims (4)
1. Un procedimiento para la conversión
de péptidos de la clase de las equinocandinas de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W, X, Y, Z, R y R' son
como se definen en la presente memoria más
abajo:
\newpage
a sus análogos monodesoxi de
C4-homotirosina de la fórmula I, en la que W, X, Y,
Z, R y R' son como se definen más
abajo:
que consiste en una sola etapa de
reducción selectiva por hidrogenolisis con Níquel Raney a pH
3-9 a temperatura ambiente del grupo hidroxilo de
C4-htyr (homotirosina) de las equinocandinas a sus
monodesoxi análogos particularmente bajo condiciones neutras sin
protección previa/desprotección del grupo hidroxilo de
C5-Orn (ornitina) igualmente fácil y la purificación
del monodesoxi compuesto a partir de la mezcla bruta de
reacción.
2. Un procedimiento según la
reivindicación 1, en el que la Mulundocandina se convierte en
Desoximulundocandina.
3. Un procedimiento según las
reivindicaciones 1 o 2, en el que la reacción de reducción se lleva
a cabo por hidrogenolisis con níquel Raney en etanol a pH 7 y
temperatura ambiente.
4. Un procedimiento según las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la hidrogenolisis se lleva a cabo
en la proporción de 6,8 ml de níquel Raney por milimol de
mulundocandina.
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