ES2274377T3 - Fuentes ranuradas para braquiterapia. - Google Patents

Abstract

Tubo biocompatible adecuado para su uso en la producción de fuentes radiactivas para su uso en braquiterapia, que tiene al menos un extremo abierto donde al menos una porción de la superficie exterior del tubo comprende una serie de ranuras curvadas, caracterizado porque dichas ranuras tienen: (i) una profundidad de 5 a 100 micrómetros; (ii) una anchura de 200 a 500 micrómetros; (iii) una separación de 300 a 700 micrómetros; y caracterizado además porque dichas ranuras curvadas están formadas de tal manera que se mantiene el espesor de la pared del tubo biocompatible.

Description

Fuentes ranuradas para braquiterapia.

Esta invención se refiere a la radioterapia. Más particularmente, se refiere a fuentes radiactivas para su uso en braquiterapia, y en particular a fuentes radiactivas ranuradas, con visibilidad mejorada en formación de imágenes por ultrasonidos.

Braquiterapia es un término general, que cubre tratamiento médico que implica la colocación de una fuente radiactiva cerca de un tejido afectado, y puede implicar la implantación temporal o permanente o la inserción de una fuente radiactiva en el cuerpo de un paciente. La fuente radiactiva, de este modo, se sitúa en las proximidades del área del cuerpo a tratar. Esto tiene la ventaja de que se puede suministrar una elevada dosis de radiación al lugar del tratamiento con dosis de radiación relativamente bajas al tejido sano circundante o implicado.

Se ha propuesto la braquiterapia para su uso en el tratamiento de una variedad de estados, incluyendo artritis y cáncer, por ejemplo cáncer de mama, cerebro, hígado y ovarios, y especialmente cáncer de próstata en hombres (ver, por ejemplo, J.C. Blasko et al., Las Clínicas Urológicas de Norte América, 23, 633-650 (1996), y H. Ragde et al., Cáncer, 80, 442-453 (1997)). El cáncer de próstata es la forma más común de mortalidad en hombres en los EEUU, con más de 44.000 muertes sólo en 1995. El tratamiento puede implicar la implantación temporal de una fuente radiactiva durante un período calculado, seguido de su posterior extracción. Alternativamente, la fuente radiactiva se puede implantar permanentemente y dejar que decaiga hasta un estado inerte después de un tiempo predecible. El uso de la implantación temporal o permanente depende del isótopo seleccionado y la duración e intensidad del tratamiento requerido.

Los implantes permanentes para el tratamiento de la próstata comprenden radioisótopos con vidas medias relativamente cortas y energías más bajas con relación a fuentes temporales. Ejemplos de fuentes que se pueden implantar de manera permanente incluyen Yodo-125 o Paladio-103 como el radioisótopo. El radioisótopo es normalmente encapsulado en una cubierta de titanio para formar una "semilla" que es luego implantada. Implantes temporales para el tratamiento de cáncer de próstata pueden incluir Iridio-192 como el radioisótopo.

Recientemente se ha propuesto la braquiterapia, en particular la terapia de radiación intraluminal, para el tratamiento de la restenosis (para informes, ver R.Waksman, Monitor de Radioterapia Vascular, 1998, 1, 10-18, y MedPro Mes, Enero 1998, páginas 26-32). La restenosis es un re-estrechamiento de los vasos sanguíneos después de un tratamiento inicial de una enfermedad de arteria coronaria. Se han propuesto varios isótopos, incluyendo el Iridio-192, Estroncio-90, Itrio-90, Fósforo-32, Renio-186 y Renio-188, para su uso en el tratamiento de la restenosis.

Las fuentes radiactivas convencionales para su uso en braquiterapia incluyen las llamadas semillas. Las semillas son fuentes selladas lisas, que comprenden contenedores o cápsulas de un material biocompatible (por ejemplo, metales como el titanio el acero inoxidable), que contienen un radioisótopo dentro de una cámara sellada. El material del contenedor o cápsula permite que salga la radiación a través de las paredes del contenedor/cámara (US 4323055 y US 3351049). Tales semillas sólo son adecuadas para su uso con radioisótopos que emiten radiación que puede penetrar las paredes de la cámara/contenedor. Por tanto, tales semillas se utilizan generalmente con radioisótopos que emiten radiación-\gamma o rayos X de baja energía, en vez de radioisótopos \beta-emisores.

En braquiterapia, es vital para el resultado terapéutico que el personal médico que administra el tratamiento conozca la posición relativa de la fuente radiactiva con relación al tejido a tratar, esto es, para asegurar que la radiación se suministra al tejido correcto y que no se produce ningún exceso ni defecto de dosis localizado. Las semillas actuales, por tanto, incorporan típicamente un marcador para formación de imágenes por rayos X, como un metal radio-opaco (por ejemplo, plata, oro o plomo). La ubicación de la semilla implantada se establece entonces por medio de formación de imágenes por rayos X, con lo que se expone al paciente a una dosis de radiación adicional. Tales marcadores radio-opacos tienen típicamente una forma tal que la imagen formada proporciona información acerca de la orientación, así como de la ubicación de la semilla en el cuerpo, ya que ambos son necesarios para realizar de forma precisa los cálculos de dosimetría de la radiación.

La implantación permanente de fuentes radiactivas de braquiterapia para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de próstata se puede llevar a cabo utilizando una técnica de laparotomía abierta con observación visual directa de las fuentes radiactivas y del tejido. Sin embargo, el procedimiento es relativamente invasivo y frecuentemente produce a efectos secundarios no deseados en el paciente. Se ha propuesto un procedimiento mejorado que comprende la inserción transperineal de fuentes radiactivas hasta regiones predeterminadas de la glándula prostática afectada (utilizando una plantilla externa para establecer un punto de referencia para la implantación). Véase, por ejemplo, Grimm, P.D., et al., Atlas de las Clínicas Urológicas de Norte América, Vol. 2, Nº 2, 113-125 (1994). Comúnmente, estas fuentes radiactivas, por ejemplo semillas, son insertadas por medio de un dispositivo de aguja, mientras se emplea una sonda de profundidad externa con el paciente en la posición de litotomía dorsal. Para el tratamiento de cáncer de próstata, se administran típicamente de 50 a 120 semillas por paciente según un ordenamiento tridimensional derivado de múltiples inserciones de aguja de semillas lineales y separadas. El cálculo de la dosis se basa en este ordenamiento tridimensional complejo, más datos sobre el volumen del tumor más el volumen de la próstata, etc.

Preferiblemente, la inserción o implantación de una fuente radiactiva para la braquiterapia se lleva a cabo utilizando técnicas mínimamente invasivas, como, por ejemplo, técnicas que implican agujas y/o catéteres. Es posible calcular una ubicación para cada fuente radiactiva, lo que proporcionará el perfil de dosis de radiación deseado. Esto se puede hacer utilizando un conocimiento del contenido de radioisótopo de cada fuente, junto con las dimensiones de la fuente, dimensiones precisas del tejido o tejidos con relación al cual se debe situar la fuente, más la posición de dicho tejido con relación a un punto de referencia. Las dimensiones de los tejidos y órganos dentro del cuerpo para su uso en tales cálculos de dosis se puede obtener antes de la colocación de la fuente radiactiva utilizando técnicas de formación de imágenes para diagnóstico convencionales, incluyendo formación de imágenes por rayos X, formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI) y formación de imágenes por ultrasonidos. Sin embargo, se pueden presentar dificultades durante el procedimiento de colocación de la fuente radiactiva, que pueden afectar de manera adversa la precisión de la colocación de la fuente si se utilizan solamente imágenes pre-colocación para guiar la colocación de la fuente. Por ejemplo, el volumen del tejido puede cambiar como un resultado de una hinchazón o del drenaje de fluido hacia y desde el tejido. La posición y la orientación del tejido pueden cambiar en el cuerpo del paciente con relación a un punto de referencia interno o externo seleccionado como un resultado de, por ejemplo, la manipulación durante procedimientos quirúrgicos, el movimiento del paciente o cambios en el volumen del tejido adyacente. Por tanto, es difícil conseguir una colocación adecuada de fuentes para conseguir un perfil de dosis deseado en braquiterapia utilizando sólo conocimientos de la anatomía y la posición del tejido que fue obtenido antes del procedimiento de colocación. Por tanto, es ventajoso si se puede proporcionar visualización en tiempo real tanto del tejido como de la fuente radiactiva. Un método particularmente preferido de formación de imágenes debido a su seguridad, facilidad de uso y bajo coste es la formación de imágenes por ultrasonidos.

Durante la colocación de las fuentes radiactivas en su posición, el cirujano puede monitorizar la posición de tejidos como la glándula prostática utilizando, por ejemplo, técnicas de formación de imágenes pulso-eco de ultrasonidos transrectal, que ofrecen la ventaja de un bajo riesgo y conveniencia tanto para el paciente como para el cirujano. El cirujano también puede monitorizar la posición de la aguja relativamente grande utilizada en los procedimientos de implantación utilizando ultrasonidos. Durante la implantación o procedimiento de inserción, se puede inferir que la ubicación de la fuente es proximal a la punta de la aguja u otro dispositivo utilizado para el procedimiento. Sin embargo, la ubicación relativa de cada fuente radiactiva diferente se debe evaluar posteriormente al procedimiento de implantación para determinar si está en una ubicación deseada o indeseada y para valorar la uniformidad de la dosis terapéutica de radiación al tejido. Las fuentes radiactivas pueden migrar dentro del tejido después de la implantación.

Las reflexiones de ultrasonidos puede ser, bien especulares (como un espejo) o bien dispersas (difusas). El tejido biológico normalmente refleja los ultrasonidos de una manera dispersa, mientras que los dispositivos metálicos tienden a ser reflectores efectivos de ultrasonidos. Superficies lisas relativamente grandes, como aquellas de las agujas utilizadas en procedimientos médicos, reflejan las ondas de sonido de una manera especular. La visibilidad por ultrasonidos de semillas radiactivas convencionales depende fuertemente de la orientación angular del eje de la semilla con respecto del transductor ultrasónico utilizado para la formación de la imagen. La reflexión de los ultrasonidos en una superficie es dependiente de la forma de la superficie y se puede deducir de consideraciones relacionadas con la difracción. Por tanto, una superficie lisa y plana actuará generalmente como un espejo, reflejando las ondas de ultrasonidos en la dirección incorrecta a no ser que el ángulo entre el sonido y la superficie sea de 90º. Una superficie lisa cilíndrica, como una semilla radiactiva convencional, refleja las ondas según un patrón cónico con forma de abanico que apunta en la dirección opuesta al transductor, pero sólo producirá reflexiones fuertes de ultrasonidos cuando se forma la imagen según un ángulo muy cercano a 90º.

Por tanto, las semillas de braquiterapia con una superficie lisa de titanio son reflectores de ultrasonidos efectivos, pero la intensidad de los ultrasonidos reflejados es fuertemente dependiente de la orientación de la semilla con respecto del haz de ultrasonidos. Experimentos teóricos y prácticos muestran que incluso con un ángulo de 8 grados entre el eje largo de la semilla y el transductor de ultrasonidos (una desviación de 8º de la ortogonal), la intensidad de la señal cae un factor de 100 (20 dB), y se hace difícil detectar la semilla. Con una orientación de 10 grados, no es posible detectar la semilla contra un fondo de tejidos. Consecuentemente, incluso desviaciones muy pequeñas de la incidencia ortogonal del haz de ultrasonidos provoca reducciones sustanciales en la intensidad de la señal de eco. El análisis de las imágenes clínicas por rayos X de la próstata adquiridas posteriormente a la implantación de las semillas muestra una amplia distribución de orientaciones angulares de las semillas, y sólo una fracción de las semillas está orientada dentro de \pm10 grados.

Por tanto, el tamaño relativamente pequeño de las fuentes radiactivas de braquiterapia actuales y las propiedades de reflexión especular de sus superficies hacen muy difícil su detección mediante técnicas de formación de imágenes por ultrasonidos.

Existe, por tanto, una necesidad de fuentes radiactivas para su uso en braquiterapia con visibilidad mejorada en formación de imágenes por ultrasonidos con, y en particular para fuentes donde la dependencia de la visibilidad con la orientación angular del eje de la fuente con respecto del transductor de ultrasonidos es reducida. Como la intensidad de eco de retorno total está limitada por el tamaño físico de la semilla, las mejoras requieren ensanchar el rango angular del retorno de eco. La presente invención proporciona fuentes radiactivas con visibilidad por ultrasonidos mejorada, reduciendo la dependencia angular del ultrasonido reflejado.

Se han hecho esfuerzos para mejorar la visibilidad por ultrasonidos de aparatos quirúrgicos que es relativamente mayor que las semillas (por ejemplo, agujas quirúrgicas, estiletes sólidos y cánulas) mediante el tratamiento adecuado de sus superficies, como corrugación, rayado o ataque químico. Así, US 4401124 describe un instrumento quirúrgico (un dispositivo de aguja hueca) que tiene una rejilla de difracción inscrita en la superficie para mejorar el coeficiente de reflexión de la superficie. La ondas de sonido que chocan con las ranuras sufren difracción o dispersión como frentes de onda secundarios en muchas direcciones, y un porcentaje de estas ondas secundarias son detectadas por el transductor por ultrasonidos. La rejilla de difracción se proporciona para utilizar en el borde delantero de un instrumento quirúrgico para la inserción dentro de un cuerpo, o para su uso a lo largo de una superficie de un objeto, la posición del cual se desea monitorizar estando dentro del cuerpo.

La patente US 4869259 describe un dispositivo de aguja médico en a que una porción de su superficie se ha bombardeado con partículas para producir una superficie uniformemente corrugada que dispersa los ultrasonidos incidentes, de forma que una porción de las ondas es detectada por un transductor de ultrasonidos.

La patente US 5081997 describe instrumentos quirúrgicos con partículas reflectoras del sonido incrustadas en una porción de la superficie. Las partículas dispersan el sonido incidente y una porción es detectada por un transductor de ultrasonidos.

La patente US 4977897 describe un dispositivo de cánula anular que comprende una aguja y un estilete interno en el que se practica uno o más orificios en perpendicular al eje de la aguja para mejorar la visibilidad por ultrasonidos. El estilete sólido interno puede ser corrugado o estriado para mejorar la visibilidad sonográfica de la combinación de aguja/estilete.

WO 98/27888 describe un dispositivo médico ecogénicamente mejorado en el que una máscara de patrón de impresión de tinta no conductora que contiene epoxy se transfiere a un recubrimiento de la superficie del dispositivo, se seca por evaporación súbita, y luego se entrecruza térmicamente. Porciones de la aguja no protegidas por la máscara son quitadas mediante ataque químico en una operación de electropulido para dejar un patrón de depresiones sustancialmente cuadradas en el metal desnudo, y la tinta enmascarada es quitada con un disolvente y limpieza mecánica. Las depresiones dotan al dispositivo de ecogenicidad mejorada bajo ultrasonidos.

La patente US 4805628 describe un dispositivo que se inserta o implanta para la estancia a largo plazo en el cuerpo, haciéndose dicho dispositivo más visible a los ultrasonidos proporcionando un espacio en el dispositivo que tiene una pared sustancialmente impermeable a los gases, estando tal espacio lleno con un gas o mezcla de gases. La invención está dirigida a IUD's (dispositivos intrauterinos), dispositivos prostéticos, marcapasos y similares.

McGahan, J.P., en "Valoración de laboratorio de la visualización por ultrasonidos de agujas y catéteres". Revista de ultrasonidos en medicina, 5(7), 373-7, (Julio 1986) evaluó la visualización sonográfica in vitro de siete materiales diferentes para catéter. Mientras que cinco de los siete materiales para catéter tuvieron una detección sonográfica de buena a excelente, los catéteres de nylon y polietileno se visualizaron mediocremente. Adicionalmente, se pusieron a prueba varios métodos de visualización mejorada de agujas. La visualización sonográfica de agujas se mejoró con una variedad de métodos, incluyendo corrugado o estriado la aguja externa o estilete interno y la disposición de un cable guía a través de la aguja.

WO 00/28554, que está licenciada comúnmente al presente licenciatario, describe fuentes de braquiterapia corrugadas, incluyendo semillas, que presentan ecogenicidad mejorada. Esta descripción muestra que se puede mejorar la visibilidad a los ultrasonidos de fuentes radiactivas adecuadas para su uso en braquiterapia, incluso aunque dichas fuentes sean relativamente mucho más pequeñas que las agujas, catéteres, etc.

Una vez implantadas, se pretende que las semillas queden permanentemente en el lugar de implantación. Sin embargo, las semillas individuales pueden, en raras ocasiones, migrar dentro del cuerpo de un usuario alejándose del lugar inicial de implantación o inserción. Esto es altamente indeseable desde una perspectiva clínica, ya que puede conducir al suministro de dosis insuficientes a un tumor u otro tejido dañado y/o a la exposición innecesaria de tejido sano a radiación. Hay por tanto también una necesidad de fuentes radiactivas para su uso en braquiterapia que presenten una tendencia reducida a migrar dentro del cuerpo de un usuario en comparación con semillas de braquiterapia convencionales.

Parámetros tales como la amplitud y forma de las irregularidades superficiales y la distancia entre detalles repetitivos del patrón superficial determinan la dependencia angular de las reflexiones de eco. Como parte de la presente invención, se ha evaluado un gran número de muestras de prototipos y se ha identificado un estrecho rango de opciones de diseño de semilla. Se ha probado un rango de formas de superficie: ranuras circulares y ranuras sinusoidales helicoidales y cuadradas, ranuras triangulares, hoyuelos y superficies bombardeadas con arena. Se ha descubierto que perfiles con esquinas afiladas amplían más el rango angular que las formas suaves. Se ha encontrado que las superficies con hoyuelos no funcionan tan bien como las superficies ranuradas.

La invención se refiere a tubos biocompatibles, como se define en la reivindicación 1.

La invención permite fabricar una fuente radiactiva adecuada para su uso en braquiterapia, que comprende un radioisótopo dentro de un contenedor sellado biocompatible, donde al menos una porción de la superficie exterior del contenedor comprende una serie de ranuras que tienen:

i)

una profundidad de 5 a 100 micrómetros,

ii)

una anchura de 200 a 500 micrómetros,

iii)

una separación de 300 a 700 micrómetros.

La superficie ranurada se optimiza para mejorar la visibilidad a los ultrasonidos (es decir, la ecogenicidad) de la fuente. Las modificaciones de diseño descritas aquí implican modificar la superficie exterior de las fuentes o semillas de braquiterapia. Aumentar el rango angular de la reflexión de eco de ultrasonidos de la fuente se acompaña de una reducción en la intensidad de eco global. Por tanto, el diseño seleccionado de fuente siempre será un compromiso entre la intensidad y potencia de la señal con respecto de la orientación angular. Adicionalmente, el diseño de la fuente tiene que ser adecuado para la fabricación reproducible. Se proporciona, por tanto, un diseño optimizado para fuentes de braquiterapia ecogénicas para el rango de ángulos de reflexión que son de la mayor importancia clínica.

Las superficies ranuradas de la invención también tienen la ventaja de que cualquier tendencia de la fuente a migrar una vez implantada en el cuerpo de un usuario se debería reducir.

Radioisótopos adecuados para su uso en las fuentes radiactivas de braquiterapia descritas arriba son conocidos en la técnica. Radioisótopos particularmente preferidos incluyen yodo-125 (I-125) y paladio-103 (Pd-103). Una semilla típica de titanio contendrá entre 0,15 y 150 milicuries de I-125, de forma que emite una dosis de entre 0,1 y 100 milicuries.

Portadores o sustratos adecuados para el radioisótopo dentro del contenedor biocompatible pueden comprender materiales como plásticos, grafito, zeolitas, cerámicas, vidrios, metales, matrices poliméricas, resinas de intercambio de iones u otros, preferiblemente materiales porosos. Alternativamente, el sustrato puede estar hecho de metal, por ejemplo, plata, o puede comprender una capa de metal recubriendo un material de soporte. Materiales de soporte adecuados incluyen un segundo metal, como oro, cobre o hierro, o plásticos sólidos como el polipropileno, poliestireno, poliuretano, alcohol polivinilo, policarbonato, Teflón^{R}, nylon, delrin y Kevlar^{R}. Son conocidos en la técnica métodos de recubrimiento adecuados e incluyen deposición química, deposición electrónica, técnicas de sedimentación iónica, recubrimiento por vía química y electrodeposición.

El material de sustrato puede estar en la forma de una perla, cable, filamento o varilla. Dichos materiales de sustrato pueden estar encapsulados en un contenedor hueco sellado, por ejemplo un contenedor metálico biocompatible, para proporcionar una fuente sellada o "semilla", o el portador puede estar recubierto con un revestimiento dispuesto mediante recubrimiento electrolítico, por ejemplo una capa de un metal como la plata o el níquel. El radioisótopo puede estar físicamente atrapado en o sobre el sustrato, por ejemplo por adsorción, o puede estar químicamente unido a éste de alguna manera. Alternativamente, la fuente puede comprender un contenedor hueco sellado que encapsula directamente el radioisótopo sin la necesidad de un sustrato. Un método adecuado para cargar 1-125 sobre un sustrato de cable de plata se describe en US 4,323,055.

Materiales biocompatibles adecuados para contenedores incluyen metales o aleaciones metálicas como titanio, oro, platino y acero inoxidable; plásticos como poliésteres y polímeros de vinilo, y polímeros de poliuretano, polietileno y poli(vinil acetato), estando recubiertos los plásticos de una capa de metal biocompatible; materiales compuestos como compuestos de grafito, y vidrio como matrices que comprenden óxido de silicio. El contenedor también puede estar recubierto en el exterior con un metal biocompatible, como por ejemplo titanio, oro o platino. El titanio y el acero inoxidable son metales biocompatibles preferidos para tales contenedores, especialmente el titanio.

El radioisótopo puede incorporarse también a una matriz polimérica, o un compuesto cerámico o plástico, y/o puede formar parte de la pared del contenedor. Por ejemplo, si se utiliza una aleación metálica para formar un contenedor, entonces un componente de la aleación puede ser un radioisótopo adecuado.

La fuente radiactiva debería tener un tamaño y dimensiones globales adecuados para su uso proyectado. Por ejemplo, las dimensiones globales son preferiblemente tales que la fuente se puede colocar en el lugar de tratamiento utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, utilizando una aguja hueca o un catéter. Las semillas para uso en el tratamiento de cáncer de próstata tienen, por ejemplo, típicamente sustancialmente de forma cilíndrica y aproximadamente de 4,5 mm de longitud (es decir, de 4,0 a 5,0 mm de longitud) con un diámetro de aproximadamente 0,8 mm (es decir, de 0,7 a 1,0 mm de diámetro), de forma que se pueden colocar en el lugar de tratamiento utilizando una aguja hipodérmica. Para el uso en el tratamiento de la restenosis, una fuente debería tener las dimensiones adecuadas para ser insertada dentro de una arteria coronaria, por ejemplo una longitud de aproximadamente 10 mm (es decir, de 2 a 12 mm de longitud), y un diámetro de aproximadamente 1 mm (es decir, de 0,5 a 1,5 mm de diámetro), preferiblemente una longitud de aproximadamente 5 mm y un diámetro de aproximadamente 0,8 mm, y más preferiblemente con una longitud de aproximadamente 3 mm y un diámetro de aproximadamente 0,6 mm. Fuentes para su uso en el tratamiento de la restenosis se colocan típicamente en el lugar de tratamiento utilizando un catéter convencional y/o metodología de cable guía. Las fuentes ranuradas para el tratamiento de la restenosis también pueden tomar la forma de stents radiactivos diseñados para la implantación permanente. Tales stents ecogénicos se pueden visualizar de forma no invasiva utilizando ultrasonidos tanto antes como después de la implantación. Las fuentes también pueden tener forma sustancialmente esférica. Las fuentes o semillas tienen preferiblemente sustancialmente el mismo tamaño físico que las fuentes convencionales. Por tanto, fuentes más grandes reflejarán significativamente más energía de ultrasonidos, pero pueden introducir problemas de manejo para el usuario clínico, ya que en la práctica las fuentes o semillas se implantan utilizando agujas o cánulas de tamaño convencional (por ejemplo, una aguja 18 G).

Las fuentes se pueden utilizar como implantes permanentes o para la inserción temporal en un paciente. La elección del radioisótopo y el tipo de fuente, más el método de tratamiento utilizado, dependen en parte del estado a tratar.

Según se utilizan en el presente documento, el término "ranurado" significa una superficie o parte de superficie que no es esencialmente plana como en las fuentes de braquiterapia convencionales o normales, sino que comprende una serie de áreas unidas elevadas o crestas, y áreas indentadas (o "ranuras"), que le dan un efecto ondulante. Las ranuras pueden estar dispuestas según un patrón regular o pueden ser aleatorias, o puede estar presente una mezcla de regiones aleatorias y regulares. Preferiblemente, las ranuras se disponen según un patrón regular, y tienen preferiblemente una sección curvada. La superficie exterior ranurada resultante es preferiblemente "sustancialmente libre de angularidades". Este término implica que las ondulaciones de la superficie tienen sección curvada, es decir, las ondulaciones forman una serie de curvas suaves, con el mínimo de bordes angulares o afilados. La superficie preferida tiene, por tanto, un perfil aproximadamente sinusoidal o sinusoidal aplanado. Típicamente, la anchura de ranura es 10% a 90%, y preferiblemente 40% a 60% de la separación entre ranuras, en el aspecto más preferido donde las ranuras tienen un perfil sinusoidal aplanado, la anchura de ranura es el 50% de la separación entre ranuras. Las formas de la superficie que maximizan la variancia del radio exterior del contenedor son las formas acústicamente más efectivas, siendo por tanto el perfil sinusoidal aplanado particularmente preferido. Las áreas elevadas o crestas pueden, a su vez, estar curvadas hacia fuera (es decir, ser convexas), o pueden ser planas. Preferiblemente, las áreas elevadas o crestas son planas y están dispuestas de forma uniforme, de forma que cuando, por ejemplo, la fuente tiene forma sustancialmente cilíndrica, las áreas elevadas forman parte de la superficie exterior del cilindro.

El término "profundidad" es la amplitud de la ranura, es decir, la distancia vertical desde el fondo de la ranura hasta el borde de la ranura. Para una profundidad de ranura dada, que puede estar limitada por vínculos de diseño y producción, el perfil superficial sinusoidal aplanado proporciona una mejor distribución del eco de ultrasonidos reflejado que un patrón consistente en depresiones estrechas.

Las ranuras de la presente invención no deberían exceder de 100 \mum de profundidad o amplitud, ya que cuando la amplitud es demasiado grande pueden producirse interferencias destructivas, y la intensidad reflejada con una incidencia ortogonal se reduce drásticamente. Las ranuras preferidas tienen una amplitud o profundidad de hasta aproximadamente un cuarto de una longitud de onda del ultrasonido relevante en agua - a una frecuencia de ultrasonidos de 7,5 MHz, esto es aproximadamente 50 \mum (50 micrómetros o 0,05 mm). La amplitud mínima de las ranuras debería ser al menos de 5 \mum, preferiblemente alrededor de una décima parte de una longitud de onda, es decir, de 20 a 30 \mum. El rango adecuado para la amplitud de las ranuras es, por tanto, de 5 a 100 \mum, típicamente de 15 a 75 \mum, siendo preferidos 20 a 60 \mum y siendo el rango más preferido de 30 a 50 \mum. En un aspecto particularmente preferido, las ranuras tienen una profundidad nominal o amplitud de 45 \mum.

El término "separación" hace referencia a la distancia entre los puntos más elevados de ranuras sucesivas. Cuando las ranuras son idénticas, la separación es en efecto la distancia de repetición del patrón.

Reduciendo la distancia entre detalles repetitivos del patrón de la superficie, aumentará la reflexión de ultrasonidos para ángulos grandes, pero la reflexión para ángulos pequeños se reducirá. Por tanto, para las frecuencias de formación de imágenes típicas utilizadas la separación debería ser de 300 a 700 \mum (0,3 a 0,7 mm), preferiblemente de 400 a 600 \mum (0,4 a 0,6 mm) y más preferiblemente 450 a 550 \mum (0,45 a 0,55 mm). En un aspecto particularmente preferido, las ranuras tienen una separación nominal de 500 \mum.

El término "anchura" de la ranura es la distancia medida entre los dos puntos de la ranura que se encuentran a una profundidad igual al radio exterior medio del contenedor biocompatible. Donde las ranuras tienen un perfil simétrico, como uno sinusoidal, preferiblemente sinusoidal aplanado, la anchura de la ranura será igual a la mitad de la separación de la ranura.

La anchura de ranura en las fuentes es de 200 a 500 micrómetros. En un aspecto preferido, las ranuras tienen una anchura de 200 a 300 \mum, adecuadamente de 225 a 275 \mum. En un aspecto particularmente preferido, donde las ranuras tienen un perfil sinusoidal aplanado y la separación nominal es de 500 \mum, las ranuras tienen una anchura nominal de 250 \mum.

El término "serie de ranuras" significa una o más ranuras. Las ranuras deben distribuirse a lo largo de una porción suficiente de la superficie exterior del contenedor y estar formadas de forma que la dispersión de los ultrasonidos por la fuente es adecuada para la formación de imágenes en el rango de ángulos entre la sonda de transductor de ultrasonidos y la semilla típico de las semillas implantadas. Se prevé que este rango es capaz de formar la imagen de la mayoría de las semillas implantadas utilizando ultrasonidos. Las ranuras pueden estar en sustancialmente toda la superficie del contenedor, en uno o ambos extremos, en el centro o en cualquier otra porción de la superficie exterior. Para una semilla radiactiva, que tiene forma sustancialmente cilíndrica, típicamente con soldaduras superior e inferior, las ranuras se distribuyen preferiblemente sobre la longitud de los lados del cilindro.

Las ranuras se pueden disponer aleatoriamente sobre la superficie de la fuente o siguiendo patrones más regulares, por ejemplo según formas y patrones geométricos como círculos concéntricos, o como líneas que corren sustancialmente paralelas o perpendiculares a un eje de la fuente, por ejemplo, según una disposición circular formando bandas o cintas, o según una disposición helicoidal. Son preferidos patrones de ranuras helicoidales o paralelos, especialmente según una disposición de banda o cinta. Se pueden determinar fácilmente patrones adecuados para que se adecuen al tamaño y forma exactos de la fuente radiactiva en cuestión. En un aspecto preferido de la invención, el contenedor de la fuente radiactiva está dotado de 4 a 7, más preferiblemente 6, ranuras circunferenciales circulares que están irregularmente o regularmente, más preferiblemente regularmente, espaciadas a lo largo de la longitud del contenedor.

Preferiblemente, la fuente comprenderá además una sustancia radio-opaca, por ejemplo plata u otro metal, de forma que las fuentes se puedan visualizar utilizando técnicas de formación de imágenes por rayos X además de formación de imágenes por ultrasonidos. Las fuentes preferidas son las fuentes que comprenden un contenedor o cápsula de metal que alojan un radioisótopo, con o sin un sustrato, y un marcador radio-opaco, que se puede visualizar mediante técnicas de formación de imágenes tanto por rayos X como por ultrasonidos. Convenientemente, el radioisótopo puede portarse en un sustrato que es en sí mismo radio-opaco, como un cable de plata, para evitar la necesidad de otro marcador radio-opaco.

Una ventaja de utilizar las fuentes en braquiterapia es que la señal de ultrasonidos y la imagen se pueden leer, medir y analizar mediante software de ordenador lo suficientemente rápido como para permitir a un médico planificar dosimetría en tiempo real. Esto es ventajoso desde un punto de vista clínico tanto para el paciente como para el personal médico. Sin embargo, las fuentes se pueden utilizar en procesos que impliquen cualquier tipo de correspondencia de dosimetría que utilice información obtenida debida a la visibilidad a los ultrasonidos de las fuentes.

Además, un médico puede utilizar la misma técnica de formación de imágenes, es decir, ultrasonidos, ya en posición durante la cirugía para confirmar tanto la posición como el tamaño del órgano (por ejemplo, la próstata), y la colocación de las fuentes. Esto podría permitir que un médico calculase si es necesario insertar fuentes adicionales, por ejemplo, en situaciones en las que el patrón de dosis requiere ser recalculado basándose en la posición "real" de las semillas.

Las fuentes radiactivas se pueden suministrar dentro de un material sustancialmente lineal biodegradable, por ejemplo como en el producto RAPID Strand^{R}, disponible de Medi-Physics, Inc. de Illinois, EEUU. Preferiblemente, las fuentes están separadas uniformemente (por ejemplo, 10 mm de separación en RAPID Strand^{R}) para permitir una dosimetría de radiación más equilibrada/uniforme, y las dimensiones del ordenamiento son tales que se puede cargar la totalidad en una aguja para la administración a un paciente. El material biodegradable puede ser una sutura o un polímero biocompatible adecuado, y está preferiblemente diseñado para ser lo suficientemente rígido como para ser introducido directamente en el cuerpo humano sin doblarse. Se prevé que el material en filamentos amortiguará la onda de ultrasonidos de una semilla ranurada en un filamento. Se espera que una semilla ranurada en filamentos presente una visibilidad a los ultrasonidos aumentada (es decir, una intensidad de eco reflejado) con relación a semillas no modificadas en filamentos. Otro aspecto es, por tanto, fuentes o semillas de braquiterapia ranuradas en sistemas de suministro de tipo de filamento.

En otro aspecto, se proporciona un método para aumentar la visibilidad a los ultrasonidos de una fuente radiactiva para su uso en braquiterapia que comprende un radioisótopo y un contenedor biocompatible sellado. El método comprende dotar a la superficie o parte de una superficie del contenedor de ranuras de dimensiones y disposición específicos, efectivos para mejorar la reflexión de los ultrasonidos, para facilitar así la detección de la fuente in vivo.

En otra realización preferida más, se proporciona un método de preparación de una fuente radiactiva que comprende un radioisótopo y un contenedor biocompatible sellado, al menos una parte de la superficie del cual está ranurada. La superficie ranurada de la presente invención se puede producir mediante una variedad de métodos diferentes. Por ejemplo, si la fuente comprende un radioisótopo encapsulado en un material de encapsulado o contenedor esencialmente cilíndrico, entonces se pueden producir ranuras en la superficie exterior del contenedor o material de encapsulado forzando la fuente a través de un troquel estriado o acanalado o un dispositivo de roscar para producir ranuras en la superficie. Un efecto similar se puede producir mediante molienda. Se pueden producir cintas o ranuras paralelas mediante un proceso de ondulación utilizando un conjunto de herramientas de troquelado. El conjunto de troquelado se produce por descarga de electrodos o ataque químico de conjuntos duplicados de ranuras en piezas de acero mecanizado, o mediante molienda de alta precisión. Entonces se pulen los dos troqueles hasta un acabado especular, de forma se encuentren de forma precisa cuando se presionan uno al otro. El tubo de titanio se inserta en el área ranurada del conjunto de troquelado, y los dos troqueles se unen, produciendo así ranuras en la superficie del titanio. La profundidad de las ranuras obtenidas se controla mediante la presión aplicada.

También se puede producir una o más ranuras helicoidales presionando suavemente un borde metálico afilado contra la superficie de un contenedor, a la vez que el contenedor se hace rodar sobre una superficie sólida según un pequeño ángulo, bien antes o bien después de que el contenedor se selle para formar una fuente radiactiva. Se pueden introducir ranuras en espiral o helicoidales utilizando dos herramientas que encajan una en la otra, dejando un hueco del mismo diámetro que la semilla de braquiterapia utilizada. A través de la superficie de una herramienta hay un perfil elevado en diagonal que tiene la misma forma y tamaño que la ranura deseada. El tubo de titanio se hace rodar entre las herramientas y el perfil diagonal inscribe una ranura helicoidal o en espiral a través del tubo cuando este rota. La superficie de las herramientas utilizadas debe ser corrugada o recubierta para proporcionar suficiente fricción al tubo, permitiéndole que ruede cuando las herramientas se mueven.

La superficie ranurada de la presente invención también se puede conseguir mediante ataque químico, por ejemplo utilizando un láser o un cortador de chorro de agua, o mediante ataque químico electrolítico. También se puede utilizar bombardeo, por ejemplo bombardeo con arena. Dicho bombardeo se puede hacer en seco, o en húmedo, como en el bombardeo con chorro de agua.

Es preferido que las ranuras se introduzcan de tal manera (por ejemplo, compresión o técnicas relacionadas como ondulado), que no se quite material de las paredes del contenedor biocompatible. Esto significa que se produce esencialmente la misma cantidad de atenuación de dosis radiactiva por el material biocompatible del contenedor (por ejemplo, titanio) de bajo número (Z) atómico. El resultado es que la dosis de radiación de la semilla con ranuras es esencialmente la misma que la dosis de una semilla sin ranuras que tiene el mismo contenido de radioisótopo. La retención de material se puede conseguir principalmente de dos maneras - reteniendo un espesor de pared uniforme vía deformación de tanto las superficies interior como exterior del contenedor, o mediante compresión, de forma que se produzcan ranuras en la superficie exterior mientras que la superficie interior permanece esencialmente plana. Preferiblemente, el espesor de la pared del contenedor es uniforme, es decir, el proceso de formación de ranuras deforma o desplaza las paredes. El resultado es que la superficie interior del contenedor también es preferiblemente ranurada - es decir, es no plana y esencialmente una imagen de espejo de la superficie exterior. Por tanto, es preferido que tanto la superficie interior como la exterior del contenedor sean ranuradas. Otra ventaja de las ranuras en la superficie interior del contenedor es que es menos fácil que el sustrato que transporta el radioisótopo (por ejemplo, ^{125}I-yodo sobre cable de plata) se mueva dentro del contenedor, proporcionando una dosimetría de radiación potencialmente más consistente alrededor de la semilla.

Cuando el material del contenedor biocompatible está en la forma de un material interior reflector de los ultrasonidos (por ejemplo, metal), recubierto con un material que tiene características de transmisión de los ultrasonidos comparables a las del agua o un tejido de mamífero (por ejemplo, polímeros orgánicos), entones se concibe que la superficie exterior de tal dispositivo podría ser plana, y sólo la superficie interior tiene las ranuras ecogénicas. Esto, sin embargo, no está dentro del alcance de las reivindicaciones.

Cuando el material del contenedor biocompatible es metálico, por ejemplo, titanio, también es preferido que el metal sea recocido antes de cualquier mecanizado mecánico, compresión, etc del metal. El recocido es conocido por aquellos expertos en la materia, e implica el calentamiento del metal a una temperatura elevada por debajo de su punto de fusión, seguido de un lento enfriamiento hasta la temperatura ambiente, bien in vacuo o en una atmósfera inerte, típicamente argón. Estas precauciones evitan cualquier oxidación de la superficie u otra reacción entre el metal caliente y la atmósfera circundante (por ejemplo, la formación de nitrido).Para el titanio, el recocido general se lleva a cabo a 400-750ºC, más preferiblemente a 700 \pm 50ºC o a 25-55ºC por debajo de la temperatura de transición beta de 913 \pm 15ºC para el recocido con recristalización. Tales metales recocidos son más susceptibles de mecanizar, es decir, manipulación mecánica, re-formado, etc., ya que presentan un riesgo reducido de introducir debilidades, como microfracturas, en el metal cuando el metal se somete a tensión.

La producción de semillas radiactivas que comprende un radioisótopo dentro de un contenedor sellado de metal o aleación metálica implica la provisión de un tubo de metal adecuado, un extremo del cual es sellado (por ejemplo, mediante soldadura) para formar una lata. El radioisótopo se introduce entonces en la lata y el extremo que queda abierto también se sella (por ejemplo, mediante sellado) para proporcionar una fuente o semilla sellada. Alternativamente, se puede formar un contenedor o lata mediante estampado en una prensa a partir de un núcleo de metal o mediante fundición, moldeado o formación de un núcleo de metal fundido, o mecanizando o perforando un núcleo sólido de metal en bruto, o fundiendo y reformando y solidificando metal en bruto o fijando una tapa al extremo de un tubo por medios tales como soldadura o roscado, o mediante el uso de calor para expandir y luego contraer la tapa al enfriarse. Se pueden producir ranuras en la superficie exterior del contenedor en cualquier etapa del proceso de producción, incluyendo el procesado mecánico de la fuente o semilla radiactiva sellada acabada para introducir ranuras en la superficie.

Por facilidad de producción, el proceso de formación de ranuras se produce preferiblemente antes de cargar el contenedor con el radioisótopo, más preferiblemente sobre el tubo de metal no radiactivo antes de sellar un extremo, y más preferiblemente en una sección larga de tubo metálico antes de que sea cortado en segmentos cortos adecuados para su uso en la formación de latas. El proceso de formación de ranuras no debería ser tal que comprometa la integridad del contenedor. La presente invención proporciona precursores que comprenden material biocompatible para contenedor de fuentes ranurado, listo para su montaje en fuentes radiactivas selladas. Tales precursores incluyen, por ejemplo, tubos que tienen las ranuras optimizadas (dimensiones y distribución) de la presente invención, tubos ranurados pre-cortados en las longitudes o segmentos necesarios para la producción de semillas o fuentes, y segmentos tales que un extremo está cerrado (por ejemplo, mediante soldadura), para proporcionar una lata ranurada lista para ser cargada con el radioisótopo deseado.

En otro aspecto más, se proporciona otro método para la preparación de una fuente radiactiva que comprende un radioisótopo y un contenedor biocompatible sellado, al menos una parte del cual está ranurada. El método comprende:

i)

formar ranuras en al menos una parte de la superficie exterior de un material precursor biocompatible no-radiactivo para el contenedor;

ii)

cargar un radioisótopo en un precursor de contenedor biocompatible ranurado, sellado y con el tamaño adecuado, de la operación (i); y

iii)

sellar el contenedor biocompatible.

Por ejemplo, un tubo metálico con una pared adecuadamente delgada, como un tubo metálico de titanio, se puede deformar mecánicamente antes de la inserción del material radiactivo y de la soldadura de los extremos para formar una fuente sellada. Se puede producir una ranura helicoidal suave en la superficie exterior del tubo sin afectar al espesor de la pared utilizando un proceso de ondulado adecuado. Se puede insertar, en primer lugar, una herramienta de soporte de forma cilíndrica y con roscar externas de un paso y profundidad adecuados en el tubo metálico. La herramienta de soporte debería encajar de forma ajustada dentro del tubo. Se puede entonces aplicar una herramienta de ondulado con fuerza sobre la superficie externa del tubo. La forma de la superficie de ondulado debería corresponder con la de la herramienta de soporte. La herramienta de ondulado puede consistir en dos o más piezas, cubriendo cada pieza un sector diferente de la superficie del tubo. Después de la operación de ondulado, la herramienta de soporte se puede quitar simplemente girando, debido a su forma roscada helicoidal.

El espesor de la pared del contenedor biocompatible puede estar preferiblemente dentro de las especificaciones establecidas para las fuentes y semillas radiactivas para braquiterapia convencionales, o puede seleccionarse como el óptimo útil en braquiterapia mediante experimentación clínica. El espesor de la pared depende de al menos la energía del radioisótopo y de la naturaleza del sustrato. Para semillas de titanio ^{125}I, el espesor de la pared está adecuadamente en el rango de 35 a 65 \mum. Por ejemplo, semillas de ^{125}I convencionales utilizan cilindros de titanio de 50 \mum (0,05 mm) para la contención, que es suficiente para bloquear las partículas beta emitidas por el ^{125}I, permitiendo a la vez el paso de suficientes rayos gama y rayos X de baja energía para el impacto terapéutico. Esto no es inconsistente con la enseñanza de que la profundidad de las ranuras de la superficie puede ser de hasta 60 \mum, ya que la superficie interior puede estar ranurada, como se ha descrito arriba. Si se utilizase un contenedor de aluminio en vez de titanio, debería cambiar el espesor de la pared para capturar adecuadamente cualquier partícula beta emitida. De forma correspondiente, si se utilizase un contenedor polimérico, debería estar recubierto, por ejemplo, con una "pintura" de óxido de titanio o estar recubierto con un metal para modificar o bloquear las emisiones de partículas beta si el propio plástico no las captura. Se pueden utilizar fuentes de energía más elevada con contenedores de paredes más gruesas que las fuentes de menor energía.

El tubo o contenedor puede opcionalmente estar dotado de más de un tipo de ranura. Éstas pueden tomar la forma de diferentes profundidades, separaciones, formas o patrones, por ejemplo, ranuras diferentes paralelas (o cintas) o roscas cilíndricas o helicoidales de avance diferentes (que puede ser en el mismo o el sentido opuesto de giro), bien solos o en combinación.

El tratamiento de formación de ranuras de una superficie externa de la fuente puede reducir la tendencia de las fuentes a migrar o moverse una vez implantadas dentro de un paciente, en comparación con semillas lisas convencionales. Las ranuras sobre una o más porciones de la superficie de una fuente son particularmente adecuadas a este respecto. Preferiblemente, las ranuras son suficientes para reducir la tendencia de una fuente a migrar in vivo, pero no es tal que las fuentes no se puedan colocar en el lugar de tratamiento utilizando metodología y técnicas de manejo convencionales. Las ranuras suaves y la superficie exterior de la fuente, que están sustancialmente libre de irregularidades de la presente invención, están diseñadas para minimizar el potencial de problemas consistentes en que las semillas se "peguen" en las agujas, etc. Así, es altamente deseable que las semillas ranuradas se muevan con suavidad dentro de las agujas, cánulas, etc. De hecho, las ranuras pueden facilitar la transmisión presentando un área superficial reducida a la resistencia por fricción con la superficie de contacto interna de la aguja o cánula. El que las semillas dentro de dispositivos de carga se "peguen" es un problema conocido para el personal clínico y puede presentar un riesgo de seguridad. Por tanto, si se aplica una presión excesiva para mover una semilla atascada, es conocido que la cápsula de semilla puede romperse con la consiguiente liberación radiactiva, contaminación, etc.

Cualquier fuente de braquiterapia convencional puede ser ranurada utilizando el método descrito. Por ejemplo, la visibilidad a los ultrasonidos de las semillas radiactivas descritas en US 5404309, US 4784116 y US 4702228 se podría mejorar. Estas semillas comprenden una cápsula y dos gránulos radiactivos separados por un marcador radio-opaco dentro de la cápsula.

En otro aspecto, se proporciona un método de tratamiento de un estado en un mamífero (por ejemplo, un humano) que responde a la terapia de radiación, por ejemplo cáncer, artritis o restenosis, que comprende la implantación temporal o permanente de una fuente radiactiva que comprende un radioisótopo dentro de un contenedor biocompatible sellado, donde al menos una parte de la superficie exterior del contenedor está dotada de las ranuras optimizadas de la presente invención, en el lugar a tratar dentro de un paciente durante un período de tiempo suficiente para suministrar una dosis terapéuticamente efectiva.

La invención se ilustrará con detalle, a modo de ejemplo, con referencia a las siguientes figuras:

La Figura 1A ilustra la superficie de la fuente radiactiva;

La Figura 1B muestra una vista expandida de un material de pared de contenedor de fuente radiactiva ranurado de acuerdo con la invención;

La Figura 2 compara imágenes por ultrasonidos de varillas de acero ranuradas no ranuradas a 0,20 y 40 grados de la ortogonal;

La Figura 3 compara imágenes por ultrasonidos de varillas de acero ranuradas y no ranuradas en tejido prostático de perro extirpado.

La Figura 4 compara la intensidad de la señal de ultrasonidos reflejada según varios ángulos de reflexión de varillas de acero ranuradas y no ranuradas;

La Figura 5 compara la intensidad de la señal de ultrasonidos de una lata de titanio ranurada (imagen mostrada) con una lata de titanio no ranurada correspondiente, según varios ángulos;

La Figura 6 compara la intensidad de la señal de ultrasonidos de varillas de acero ranuradas con perfiles de ranura curvados y angulares;

La Fig. 7A presenta una vista expandida de un tubo ranurado utilizado como un precursor para un contenedor de fuente radiactiva preferido;

La Fig. 7B muestra una vista expandida de un contenedor de fuente radiactiva preferido;

La Fig. 8 compara la intensidad de la señal de ultrasonidos reflejada según varios ángulos de reflexión de un contenedor de fuente radiactiva liso y ranurado.

La invención se ilustrará con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes:

Ejemplo 1

Un transductor de ultrasonidos de formación de imágenes de banda ancha ATL L10-5 se montó en la pared de un tanque de agua. El transductor se conectó a un escáner de ultrasonidos ATL HDI 5000 y se efectuó la formación de imágenes a 6,5 MHz, una frecuencia de formación de imágenes típica utilizada en ultrasonidos clínicos transrectales.

Se montó una semilla de braquiterapia sobre un soporte situado a 50 mm de la superficie del transductor, que se podía rotar según ángulos definidos con relación al haz de ultrasonidos. La semilla se pegó a la punta de una aguja que sobresalía del soporte del espécimen con pegamento de cianocrilato, de forma que el centro de gravedad de la semilla coincidía con el eje rotacional del soporte. Se podía establecer la rotación angular con una precisión de medio grado, lo cual es de gran importancia dada la elevada dependencia angular de la retrodifusión de los ultrasonidos. El soporte también se podía ajustar mediante translación para situar la semilla en el punto focal del transductor y fijar a lo largo de los experimentos.

Se llevó a cabo una serie de medidas estableciendo una relación entre la retrodifusión de los ultrasonidos de cada una de las semillas y objetos de prueba a lo largo de todo el rango de ángulos de incidencia (-65 hasta + 65 grados). Se almacenaron imágenes digitales para el análisis cuantitativo de la intensidad de la señal de eco con un sistema de análisis de imágenes personalizado. Se definió un índice de reflexión angular como el rango de los ángulos donde la señal de eco está por encima de un umbral que se define en 20 dB bajo la intensidad máxima de la señal de un objeto de prueba con superficie lisa según una incidencia ortogonal.

Ejemplo 2

Se formó la imagen in vitro de una varilla de acero lisa y una varilla con un patrón superficial cuadrado, como se describe en el ejemplo 1. Las imágenes se adquieren según una rotación de 0,20 y 40 grados, y se muestran en la Figura 2. La serie de imágenes superior es una varilla de acero lisa de 0,8 mm de diámetro y 6,5 mm de longitud, mientras que la serie inferior es una varilla de acero similar con una superficie cortada con ranuras cuadradas helicoidales de 0,1 mm de anchura, teniendo una separación de 0,54 mm y con una profundidad de 0,05 mm.

Ejemplo 3

Se formó la imagen de una próstata de perro extirpada en un tanque de agua con un escáner ATL HDI 5000 utilizando una frecuencia de formación de imágenes de 6,5 MHz. Se implantaron dos varillas de acero como las descritas en el Ejemplo 2 utilizando una aguja de 18G. La próstata con las varillas implantadas se hizo rotar y se formó su imagen desde diferentes ángulos- ver Figura 3.

Ejemplo 4

Se formó la imagen de dos varillas de acero sólidas de 0,8 mm de diámetro y 6,5 mm de longitud, una con una superficie lisa y otra con ranuras cuadradas helicoidales, como en los Ejemplos 2 y 3 (paso 0,54 mm, anchura 0,1 mm y profundidad 0,05 mm) según diferentes ángulos de rotación, como se describe en el Ejemplo 1. La intensidad de la señal desde el centro de las varillas se midió y representó contra el ángulo- ver Figura 4.

Ejemplo 5

Se formó la imagen de dos latas de titanio de 0,8 mm de diámetro y 6,5 mm de longitud, una con una superficie lisa y otra con un patrón superficial sinusoidal helicoidal, según diferentes ángulos de rotación, como se describe en el Ejemplo 1. La intensidad de la señal desde el centro de las latas se midió y representó contra el ángulo. El patrón superficial sinusoidal tenía una amplitud de ranura de 0,04 mm y una separación/paso de 0,5 mm. Los resultados se muestran en la Figura 5.

Ejemplo 6

Se formó la imagen de dos varillas de acero de 0,8 mm de longitud y 6,5 mm de diámetro, una con una superficie lisa y otra con un patrón superficial cuadrado circular (es decir, muescas o ranuras con esquinas afiladas, es decir, cuadradas, formando bandas circulares paralelas) según diferentes ángulos de rotación, como se describió en el Ejemplo 1. La intensidad de la señal desde el centro de las latas se midió y representó contra el ángulo. El patrón de ranuras cuadrado circular tenía una amplitud de 0,070 mm, una anchura de 0,2 mm y una separación/paso de 0,5 mm. Los resultados se muestran en la Figura 6.

Ejemplo 7 Procedimiento de recocido

Se utilizó una tubería de titanio de 500 mm de longitud y 20 mm de diámetro, equipada con un suministro de argón (99,99% de pureza, flujo de 5 dm^{3}/min) en un extremo. La tubería fue enjuagada con argón durante 30 minutos antes de la carga. Se cargaron latas de titanio no radiactivas de dimensiones equivalentes a semillas en un recipiente de porcelana, que se introdujo luego por el extremo abierto de la tubería. La tubería se insertó en un horno eléctrico pre-calentado con un control de temperatura por termopar que se mantuvo en 700ºC. Se mantuvo la tubería en el horno durante 30 min (15 min para calentar a 700ºC y 15 min a 700ºC), luego el horno se apagó y se permitió que la tubería y las semillas ficticias se enfriaran en el ambiente manteniendo la atmósfera de argón.

Ejemplo 8

Se comprimió en una prensa un tubo de titanio de una longitud nominal de 6,46 mm y un diámetro nominal de 0,8 mm, con un grosor nominal de pared de 0,5 mm, en un troquel para producir 6 ranuras sinusoidales aplanadas circunferenciales circulares. Las ranuras tenían una profundidad nominal de 0,045 mm, una separación nominal de 0,50 mm, y una anchura nominal de 0,25 mm. El tubo ranurado así obtenido se muestra en la Figura 7A. El tubo fue recocido utilizando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 7. Un extremo del tubo ranurado fue sellado por soldadura y un cable de plata, de 2,75 mm de longitud y 0,51 mm de diámetro, se insertó en el tubo de aluminio antes de sellar mediante soldadura el otro extremo. La semilla ficticia resultante se muestra en la Figura 7B. La formación de imágenes por ultrasonidos de las semillas ficticias se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, utilizando una semilla ficticia no ranurada equivalente como comparación, los resultados se muestran en la Figura 8.

Ejemplo 9

Una semilla de titanio se prepara según se describe en el Ejemplo 8, pero se carga con un cable de plata que soporta ^{125}I con actividades hasta los 50 mCi. El cable de plata con ^{125}I se prepara esencialmente según se describe en US 4,323,055.

Las figuras se describen ahora con mayor detalle:

La Figura 1A es una ilustración esquemática de parte de una superficie de fuente (no a escala), ranurada, con ranuras [1] no sinusoidales. La amplitud o profundidad [2] de las ranuras es de 20 a 60 micrómetros. La anchura [3] de las ranuras es de 200 a 500 micrómetros, y la separación entre ranuras [4] está en el rango de 300 a 700 micrómetros. Las crestas [5] se extienden hasta la superficie exterior de la fuente, y pueden ser convexas (como se muestra), o sustancialmente planas.

La Figura 1B es una vista expandida de un diseño de una pared de contenedor ranurada preferida que tiene perfil sinusoidal aplanado, que presenta una superficie de pared interna y externa ranuradas. Se muestran la separación [4], profundidad [2] y espesor [6] uniforme de la pared del contenedor.

La Figura 2 muestra que a 20 y 40 grados de rotación de la varilla con relación a la energía de ultrasonidos incidente, sólo son visibles los extremos de las varillas lisas, mientras que es visible toda la longitud de la varilla ranurada para 0,20 y 40 grados de rotación. Nótese el ángulo creciente de visibilidad de la varilla con cintas hasta la horizontal a 20 y 40 grados.

La Figura 3 (paneles izquierdos) muestra una imagen de una varilla de acero en bruto (es decir, sin ranuras o lisa), y el panel izquierdo muestra una varilla de acero con una superficie ranurada como en el Ejemplo 2 (ranuras cuadradas helicoidales de 0,1 mm de anchura separadas 0,54 mm y con una profundidad de 0,05 mm). El Ejemplo muestra claramente que la varilla cortada es más visible que la varilla en bruto a 20 grados de rotación. Con una incidencia del haz de ultrasonidos ortogonal (paneles superiores), ambas varillas son fácilmente identificables, mientras que con un ángulo (paneles inferiores) sólo la varilla ranurada es fácilmente identificable.

La Figura 4 muestra que la intensidad de la señal reflejada de la varilla ranurada (línea superior) es más débil que la de la varilla lisa (línea inferior) a ángulos pequeños, pero mucho más fuerte para ángulos por encima de 10 grados.

La Figura 5 muestra que la intensidad de la señal reflejada de la superficie ranurada con forma sinusoidal modificada de una lata de titanio (línea superior), es algo más débil que la de una lata lisa (línea inferior) a ángulos pequeños, pero significativamente más fuerte para ángulos por encima de los 10 grados.

La Figura 6 muestra que la intensidad reflejada de una varilla metálica circular con ranuras cuadradas (línea superior) es mucho más débil que la de una varilla lisa a pequeños ángulos, pero más fuerte para ángulos grandes.

La Figura 7A muestra un tubo de titanio que tiene una configuración preferida de ranuras, utilizado en la producción de un contenedor de fuente radiactiva preferido de acuerdo con la invención.

La Figura 7B muestra el contenedor de fuente radiactiva obtenido cargando un portador en el tubo mostrado en la Figura 7B y sellando ambos extremos.

La Figura 8 muestra que la intensidad de la señal reflejada de un contenedor de fuente radiactiva con ranuras (línea continua) es más fuerte que la de un contenedor de fuente radiactiva liso (línea de puntos) a ángulos grandes.

Claims (7)

1. Tubo biocompatible adecuado para su uso en la producción de fuentes radiactivas para su uso en braquiterapia, que tiene al menos un extremo abierto donde al menos una porción de la superficie exterior del tubo comprende una serie de ranuras curvadas, caracterizado porque dichas ranuras
tienen:

(i)

una profundidad de 5 a 100 micrómetros;

(ii)

una anchura de 200 a 500 micrómetros;

(iii)

una separación de 300 a 700 micrómetros;

y caracterizado además porque dichas ranuras curvadas están formadas de tal manera que se mantiene el espesor de la pared del tubo biocompatible.

2. El tubo biocompatible de la reivindicación 1, donde la superficie exterior ranurada tiene aproximadamente perfil sinusoidal o sinusoidal aplanado.

3. El tubo biocompatible de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la profundidad de la ranura es de 30 a 50 micrómetros.

4. El tubo biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la separación entre ranuras es de 450 a 550 micrómetros.

5. El tubo biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la anchura de la ranura es de 225 a 275 micrómetros.

6. El tubo biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la superficie exterior del tubo biocompatible está dotada de 4 a 7 ranuras circunferenciales circulares.

7. El tubo biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el material del tubo comprende titanio recocido.