ES2239130T3 - Fuentes ranuradas destinadas para una braquiterapia. - Google Patents

Abstract

Una fuente radiactiva adecuada para ser utilizada en braquiterapia, que incluye un radioisótopo dentro de un recipiente biocompatible sellado, donde al menos una porción de la superficie exterior del recipiente incluye una serie de ranuras que tienen: (i) una profundidad de 5 a 100 micras, (ii) una anchura de 200 a 500 micras, (iii) una separación de 300 a 700 micras.

Description

Fuentes ranuradas destinadas para una braquiterapia.

Esta invención se refiere a radioterapia. Más en concreto, se refiere a fuentes radiactivas para uso en braquiterapia, y en particular a fuentes radiactivas ranuradas, con mejor visibilidad de formación de imágenes por ultrasonido.

Braquiterapia es un término general que abarca el tratamiento médico que implica la colocación de una fuente radiactiva cerca de un tejido enfermo, y puede implicar el implante temporal o permanente o la introducción de una fuente radiactiva en el cuerpo del paciente. Por lo tanto, la fuente radiactiva está situada cerca del área del cuerpo a tratar. Esto tiene la ventaja de que se puede administrar una alta dosis de radiación al lugar de tratamiento con dosis de radiación relativamente bajas a tejido sano circundante o interviniente.

Se ha propuesto braquiterapia para uso en el tratamiento de varias condiciones, incluyendo artritis y cáncer, por ejemplo, cáncer de mama, cerebro, hígado y ovárico, y especialmente cáncer de próstata en hombres (véase por ejemplo J.C. Blasko y colaboradores, The Urological Clinics of North America, 23, 633-650 (1996), y H. Ragde y colaboradores, Cancer, 80, 442-453 (1997)). El cáncer de próstata es la forma más común de malignidad en hombres en los Estados Unidos de América, con más de 44.000 muertes en 1995 solamente. El tratamiento puede implicar el implante temporal de una fuente radiactiva durante un período calculado, seguido de su extracción posterior. Alternativamente, la fuente radiactiva puede ser implantada permanentemente en el paciente y dejar que decaiga a un estado inerte en un tiempo predecible. El uso de implante temporal o permanente depende del isótopo seleccionado y la duración e intensidad del tratamiento requerido.

Los implantes permanentes para tratamiento prostático incluyen radioisótopos con duraciones relativamente cortas y menores energías con relación a las fuentes temporales. Ejemplos de fuentes implantables permanentemente incluyen yodo-125 o paladio-103 como el radioisótopo. El radioisótopo está encapsulado generalmente en una caja de titanio para formar una "semilla" que después se implanta. Los implantes temporales para el tratamiento de cáncer de próstata puede implicar iridio-192 como el radioisótopo.

Recientemente se ha propuesto braquiterapia, en particular terapia de radiación intraluminal para el tratamiento de restenosis (para revisiones véase R. Waksman, Vascular el Monitor, 1998, 1, 10-18, y Med-Pro Month, Enero 1998, páginas 26-32). La restenosis es un reestrechamiento de los vasos sanguíneos después del tratamiento inicial de la enfermedad de las arterias coronarias. Se han propuesto varios isótopos incluyendo iridio-192, estroncio-90, itrio-90, fósforo-32, renio-186 y renio-188 para uso en el tratamiento de la restenosis.

Las fuentes radiactivas convencionales para uso en braquiterapia incluyen las llamadas semillas. Las semillas son fuentes selladas suaves, que incluyen recipientes o cápsulas de un material biocompatible (por ejemplo metales tal como titanio o acero inoxidable), conteniendo un radioisótopo dentro de una cámara sellada. El material del recipiente o cápsula permite que salga radiación por las paredes del recipiente/cámara (US 4323055 y US 3351049). Tales semillas solamente son adecuadas para ser utilizadas con radioisótopos que emiten radiación que puede penetrar por las paredes de la cámara/recipiente. Por lo tanto, tales semillas se usan en general con radioisótopos que emiten radiación \gamma o rayos X de baja energía, en vez de con radioisótopos emisores \beta.

En braquiterapia, es vital para el éxito terapéutico que el personal médico que administre el tratamiento conozca la posición relativa de la fuente radiactiva en relación al tejido a tratar, es decir, asegurar que la radiación sea suministrada al tejido correcto y que no se produzca dosificación localizada excesiva o baja. Por lo tanto, las semillas corrientes incorporan típicamente un marcador para formación de imágenes por rayos X tal como un metal radio opaco (por ejemplo plata, oro o plomo). La posición de la semilla implantada se establece después mediante formación de imágenes por rayos X, que expone el paciente a una dosis de radiación adicional. Tales marcadores radio opacos están conformados típicamente de manera que la formación de imágenes dé información acerca de la orientación así como posición de la semilla en el cuerpo, puesto que ambas son necesarias para cálculos exactos de la dosimetría de la radiación.

El implante permanente de fuentes radiactivas para braquiterapia para el tratamiento, por ejemplo, de cáncer de próstata se puede hacer usando una técnica de laparotomía abierta con observación directa visual de las fuentes radiactivas y el tejido. Sin embargo, el procedimiento es relativamente invasivo y frecuentemente conduce a efectos colaterales indeseables en el paciente. Se ha propuesto un procedimiento mejorado incluyendo la introducción transperineal de fuentes radiactivas en regiones predeterminadas de la glándula prostática enferma (usando una plantilla externa para establecer un punto de referencia para la implantación). Véase, por ejemplo, Grimm, P.D., y colaboradores, Atlas of the Urological Clinics of North America, Vol. 2, Nº 2.113-125 (1994). Comúnmente, estas fuentes radiactivas, por ejemplo semillas, se introducen por medio de un dispositivo de aguja al mismo tiempo que se emplea una galga de profundidad externa con el paciente en la posición de litotomía dorsal. Para tratamiento del cáncer de próstata, se administran típicamente de 50 a 120 semillas por paciente en una matriz tridimensional derivada de múltiples introducciones con aguja de semillas lineales espaciadas. El cálculo de dosis se basa en esta matriz 3-D compleja, más datos sobre el volumen del tumor más el volumen de la próstata, etc.

Preferiblemente, la introducción o el implante de una fuente radiactiva para braquiterapia se realiza usando técnicas mínimamente invasivas tales como, por ejemplo, técnicas que implican agujas y/o catéteres. Es posible calcular una posición para cada fuente radiactiva, que dará el perfil deseado de la dosis de radiación. Esto se puede hacer usando un conocimiento del contenido de radioisótopos de cada fuente, junto con las dimensiones de la fuente, las dimensiones exactas del tejido o tejidos en relación a los que se ha de colocar la fuente, más la posición de dicho tejido con relación a un punto de referencia. Las dimensiones de tejidos y órganos dentro del cuerpo para uso en tales cálculos de dosis se pueden obtener antes de la colocación de la fuente radiactiva utilizando técnicas convencionales de diagnóstico por formación de imágenes incluyendo formación de imágenes por rayos X, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) y formación de imágenes por ultrasonido. Sin embargo, pueden surgir dificultades durante el procedimiento de colocación de la fuente radiactiva que pueden afectar adversamente a la exactitud de la colocación de la fuente si solamente se utilizan imágenes de pre-colocación para guiar la colocación de la fuente. Por ejemplo, el volumen del tejido puede cambiar como resultado de hinchazón o drenaje de fluido a y del tejido. La posición y orientación del tejido puede cambiar en el cuerpo del paciente con relación a un punto de referencia interno o externo seleccionado como resultado, por ejemplo, de manipulación durante procedimientos quirúrgicos, el movimiento del paciente o cambios del volumen del tejido adyacente. Así, es difícil lograr la colocación exacta de fuentes para lograr un perfil de dosis deseado en braquiterapia usando solamente conocimiento de la anatomía del tejido y la posición que se obtuvo antes del procedimiento de colocación. Por lo tanto, es ventajoso que se pueda obtener visualización en tiempo real tanto del tejido como de la fuente radiactiva. Un método de formación de imágenes especialmente preferido debido a su seguridad, facilidad de uso y bajo costo, es la formación de imágenes por ultrasonido.

Durante la colocación en posición de las fuentes radiactivas, el cirujano puede verificar la posición de tejidos tal como la glándula prostática usando, por ejemplo, técnicas de formación transrectal de imágenes por eco-pulso de ultrasonido que ofrecen la ventaja de bajo riesgo y conveniencia tanto para el paciente como el cirujano. El cirujano también puede supervisar la posición de la aguja relativamente grande utilizada en procedimientos de implante usando ultrasonido. Durante el procedimiento de implante o introducción, se puede inferir que la posición de la fuente está junto a la punta de la aguja u otro dispositivo usado para el procedimiento. Sin embargo, la posición relativa de cada fuente radiactiva separada se debería evaluar después del procedimiento de implante para determinar si está en una posición deseada o no deseada y evaluar la uniformidad de la dosis terapéutica de radiación al tejido. Las fuentes radiactivas pueden migrar dentro del tejido después del implante.

Las reflexiones de ultrasonido pueden ser especulares (parecidas a espejo) o dispersadas (difusas). El tejido biológico refleja típicamente ultrasonido de manera dispersa, mientras que los dispositivos metálicos tienden a ser reflectores efectivos de ultrasonido. Las superficies lisas relativamente grandes tal como las de agujas utilizadas en procedimientos médicos reflejan ondas sonoras de manera especular. La visibilidad por ultrasonido de semillas radiactivas convencionales es altamente dependiente de la orientación angular del eje de la semilla con respecto al transductor ultrasónico usado para formación de imágenes. La reflexión de ultrasonido de una superficie depende de la forma de la superficie y se puede deducir de consideraciones de difracción. Así, una superficie lisa plana hará en general de un espejo, reflejando ondas de ultrasonido en la dirección errónea a no ser que el ángulo entre el sonido y la superficie sea de 90º. Una estructura cilíndrica lisa tal como una semilla radiactiva convencional reflejará ondas en una configuración cónica en forma de abanico apuntando lejos del transductor, pero solamente dará fuertes reflexiones de ultrasonido cuando se formen imágenes en un ángulo muy próximo a 90º.

Así, las semillas de braquiterapia con una superficie lisa de titanio son reflectores de ultrasonido efectivos, pero la intensidad de ultrasonido reflejada depende fuertemente de la orientación de la semilla con respecto al haz de ultrasonido. Experimentos teóricos y prácticos muestran que incluso a un ángulo de 8 grados entre el eje largo de la semilla y el transductor ultrasónico (una desviación de 8º de la ortogonal), la intensidad de la señal cae un factor de 100 (20 dB), y la semilla resulta difícil de detectar. A una orientación de 10 grados, no es posible detectar la semilla contra el fondo del tejido. En consecuencia, incluso desviaciones muy pequeñas de la incidencia ortogonal del haz de ultrasonido producen reducciones sustanciales de la intensidad de la señal de eco. El análisis de imágenes clínicas de rayos X de la próstata adquiridas después del implante de semilla muestran una distribución ancha de las orientaciones angulares de la semilla y solamente una fracción de las semillas están orientadas dentro de \pm10 grados.

Así, el tamaño relativamente pequeño de fuentes radiactivas de braquiterapia corrientes y las propiedades de reflexión especular de sus superficies las hacen muy difíciles de detectar por técnicas de formación de imágenes por ultrasonido.

Por lo tanto, se necesitan fuentes radiactivas para uso en braquiterapia con mejor visibilidad de formación de imágenes por ultrasonido, y en particular para fuentes donde se reduce la dependencia de visibilidad de la orientación angular del eje de la fuente con respecto al transductor ultrasónico. Puesto que la intensidad total del eco devuelto se limita por el tamaño físico de la semilla, las mejoras requieren ensanchar el rango angular de retorno del eco. La presente invención proporciona fuentes radiactivas con mejor visibilidad por ultrasonido, reduciendo la dependencia angular del ultrasonido reflejado.

Se han realizado esfuerzos por mejorar la visibilidad por ultrasonido de aparatos quirúrgicos que son relativamente más grandes que las semillas, (por ejemplo, agujas quirúrgicas, estiletes macizos y cánulas) por tratamiento adecuado de sus superficies tal como formación de asperezas, rayado o ataque. Así, US 4401124 describe un instrumento quirúrgico (un dispositivo de aguja hueca) que tiene una red de difracción inscrita en la superficie para mejorar el coeficiente de reflexión de la superficie. Las ondas sonoras que chocan con las ranuras son difractadas o dispersadas como frentes de ondas secundarias en muchas direcciones, y un porcentaje de estas ondas secundarias son detectadas por el transductor ultrasónico. La red de difracción se ha previsto para uso en el borde delantero de un instrumento quirúrgico para inserción dentro de un cuerpo, o para uso a lo largo de una superficie de un objeto cuya posición se ha de comprobar mientras está en el cuerpo.

La Patente de Estados Unidos 4869259 describe un dispositivo médico de aguja que tiene una porción de su superficie chorreada por partículas para producir una superficie uniformemente rugosa que dispersa el ultrasonido incidente, de tal manera que una porción de las ondas detectadas sea detectada por un transductor ultrasónico.

La Patente de Estados Unidos 5081997 describe instrumentos quirúrgicos con partículas reflectoras de sonido embebidas en una porción de la superficie. Las partículas dispersan el sonido incidente, y una porción es detectada por un transductor ultrasónico.

La Patente de Estados Unidos 4977897 describe un dispositivo de cánula tubular incluyendo una aguja y un estilete interior en el que uno o varios agujeros están perforados transversalmente perpendiculares al eje de la aguja para mejorar la visibilidad por ultrasonido. El estilete macizo interior puede estar áspero o rayado para mejorar la visibilidad sonográfica de la combinación de aguja/estilete.

WO 98/27888 describe un dispositivo médico ecogénicamente mejorado en el que una máscara de configuración impresa de tinta conteniendo epoxi no conductora se recubre por transferencia en la superficie del dispositivo, seca al instante, y después entrecruza térmicamente. Porciones de la aguja no protegidas por la máscara se quitan por ataque en un paso de electropulido dejando una configuración de depresiones sustancialmente cuadradas en el metal desnudo, y la tinta enmascarada se quita con un solvente y limpieza mecánica. Las depresiones proporcionan al dispositivo mejor ecogenicidad bajo ultrasonido.

La Patente de Estados Unidos 4805628 describe un dispositivo que se introduce o implanta para permanencia a largo plazo en el cuerpo, dispositivo que se hace más visible a ultrasonido previendo en el dispositivo un espacio que tiene una pared sustancialmente impermeable a los gases, llenándose dicho espacio de un gas o mezcla de gases. La invención se refiere a DIUs (dispositivos intrauterinos), dispositivos protésicos, marcapasos, y análogos.

McGahan, J.P., en "Laboratory assessment of ultrasonic needle and catheter visualisation", Journal of Ultrasound In Medicine, 5(7), 373-7, (Julio 1986), evaluó siete materiales de catéter diferentes para su visualización sonográfica in vitro. Aunque cinco de los siete materiales de catéter tenían buena a excelente detección sonográfica, los catéteres de nylon y polietileno se visualizaban pobremente. Además, se comprobaron varios métodos de mejorar la visualización de la aguja. La visualización sonográfica de la aguja se facilitó mediante varios métodos incluyendo formación de rugosidades o rayado del estilete de aguja exterior o interior y la colocación de un hilo de aguja a través de la aguja.

EP 0 996 130 y WO 00/28554, que caen dentro de los términos del Artículo 54(3) EPC, cedidas al cesionario de la presente, describen fuentes de braquiterapia ásperas, incluyendo semillas, que exhiben mejor ecogenicidad. Estas descripciones muestran que se puede mejorar la visibilidad por ultrasonido de fuentes radiactivas adecuadas para ser utilizadas en braquiterapia, aunque tales fuentes son relativamente mucho más pequeñas que las agujas, catéteres etc.

Una vez implantadas, se pretende que las semillas permanezcan permanentemente en el lugar de implante. Sin embargo, las semillas individuales pueden migrar, en raras ocasiones, dentro del cuerpo del paciente lejos del lugar inicial de implante o introducción. Esto es altamente indeseable desde una perspectiva clínica, puesto que puede conducir a dosis insuficientes para un tumor u otro tejido enfermo y/o exposición innecesaria de tejido sano a radiación. Por lo tanto, también se necesitan fuentes radiactivas para uso en braquiterapia que muestran una reducida tendencia a migrar dentro del cuerpo del paciente en comparación con las semillas de braquiterapia convencionales.

Parámetros como la amplitud y forma de las irregularidades superficiales y la distancia entre detalles repetidos de la configuración superficial determinan la dependencia angular de las reflexiones de eco. Como parte de la presente invención, se ha evaluado gran número de muestras prototipo y se ha identificado un rango estrecho de opciones de diseño de semillas. Se ha comprobado un rango de formas superficiales: ranuras circulares y sinusoidales helicoidales y cuadradas, ranuras triangulares, hoyuelos y superficies chorreadas con arena. Se halló que los perfiles con esquinas pronunciadas ensanchan la banda angular más que las formas suaves. No se halló que las superficies con hoyuelos funcionasen tan bien como las superficies ranuradas.

Por lo tanto, según la presente invención se facilita una fuente radiactiva adecuada para ser utilizada en braquiterapia, que incluye un radioisótopo dentro de un recipiente biocompatible sellado, donde al menos una porción de la superficie exterior del recipiente incluye una serie de ranuras que tienen:

(i) una profundidad de 5 a 100 micras,

(ii) una anchura de 200 a 500 micras,

(iii) una separación de 300 a 700 micras.

La superficie ranurada se optimiza para mejorar la visibilidad por ultrasonido (es decir, la ecogenicidad) de la fuente. Las modificaciones de diseño aquí descritas implican modificar la superficie exterior de las fuentes o semillas de braquiterapia. El aumento del rango angular de la reflexión de eco de ultrasonido de la fuente va acompañado de una reducción de la intensidad general del eco. Por lo tanto, el diseño de fuente seleccionado siempre será un compromiso entre la intensidad y potencia de la señal con respecto a la orientación angular. Además, el diseño de la fuente tiene que ser adecuado para fabricación reproducible. La presente invención proporciona un diseño optimizado para fuentes de braquiterapia ecogénicas para el rango de ángulos de reflexión que son de máxima importancia clínica.

Las fuentes ranuradas de la invención también tienen la ventaja de que se deberá reducir toda tendencia de la fuente a migrar una vez implantada en el cuerpo del paciente.

Los radioisótopos adecuados para uso en las fuentes de braquiterapia radiactivas de la invención son conocidos en la técnica. Los isótopos especialmente preferidos incluyen yodo-125 (I-125) y paladio-103 (Pd-103). Una semilla de titanio típica contendrá entre 0,15 y 150 milicuries de I-125, para emitir una dosis de entre 0,1 y 100 milicuries.

Los soportes o sustratos adecuados para el radioisótopo dentro del recipiente biocompatible pueden incluir materiales como plástico, grafito, zeolitas, cerámica, vidrios, metales, matrices poliméricas, resinas de intercambio iónico u otras, preferiblemente materiales porosos. Alternativamente, el sustrato se puede hacer de metal, por ejemplo plata, o puede incluir una capa de metal chapado sobre un material de soporte. Los materiales de soporte adecuados incluyen un segundo metal tal como oro, cobre o hierro, o plástico sólido tal como polipropileno, poliestireno, poliuretano, alcohol polivinílico, policarbonato, Teflon^{TM}, nylon, delrin y Kevlar^{TM}. Se conocen en la técnica métodos de chapado adecuados e incluyen deposición química, deposición catódica, técnicas de recubrimiento iónico, revestimiento no electrolítico y electrodeposición.

El material de sustrato puede estar en forma de una perla, hilo, filamento o varilla. Tales materiales de sustrato se pueden encapsular en un depósito sellado hueco, por ejemplo un recipiente de metal biocompatible, para proporcionar una fuente sellada o "semilla", o el soporte se puede recubrir con una envuelta electrochapada, por ejemplo, una capa de un metal, tal como plata o níquel. El radioisótopo puede estar atrapado físicamente en o sobre el sustrato, por ejemplo por adsorción, o puede estar unido químicamente a él de alguna forma. Alternativamente, la fuente puede incluir un depósito hueco hermético que encapsula directamente el radioisótopo sin necesidad de un sustrato. Un método adecuado de cargar I-125 sobre un sustrato de hilo de plata se describe en US 4.323.055.

Los materiales adecuados para el recipiente biocompatible incluyen metales o aleaciones metálicas tal como titanio, oro, platino y acero inoxidable; plástico tal como poliésteres y polímeros de vinilo, y polímeros de poliuretano, polietileno y poli(acetato de vinilo), recubriéndose el plástico con una capa de un metal biocompatible; compuestos tal como compuestos de grafito, y vidrio tal como matrices incluyendo óxido de silicio. El recipiente también puede estar chapado en el exterior con un metal biocompatible, por ejemplo titanio, oro o platino. El titanio y el acero inoxidable son metales biocompatibles preferidos para tales recipientes, especialmente titanio.

El radioisótopo también puede estar incorporado en una matriz polimérica, o un compuesto de plástico o cerámica, y/o puede formar parte de la pared del recipiente. Por ejemplo, si se utiliza una aleación de metal para formar un recipiente, un componente de la aleación puede ser un radioisótopo adecuado. Si un recipiente se hace de un material compuesto, un componente del compuesto puede ser un radioisótopo adecuado.

La fuente radiactiva deberá ser de un tamaño general y dimensiones adecuados para su uso previsto. Por ejemplo, las dimensiones generales son preferiblemente tales que la fuente se pueda administrar al lugar de tratamiento usando técnicas convencionales, por ejemplo usando una aguja hueca o un catéter. Las semillas para uso en el tratamiento de cáncer de próstata son, por ejemplo, típicamente de forma sustancialmente cilíndrica y de aproximadamente 4,5 mm de largo (es decir, de 4,0 a 5,0 mm de largo) con un diámetro de aproximadamente 0,8 mm (es decir, de 0,7 a 1,0 mm de diámetro), de tal manera que se puedan administrar al lugar de tratamiento usando una aguja hipodérmica. Para uso en el tratamiento de restenosis, una fuente deberá ser de dimensiones adecuadas para introducirse dentro de una arteria coronaria, por ejemplo una longitud de aproximadamente 10 mm (es decir, de 2 a 12 mm de longitud), y un diámetro de aproximadamente 1 mm (es decir, de 0,5 a 1,5 mm de diámetro), preferiblemente una longitud de aproximadamente 5 mm y un diámetro de aproximadamente 0,8 mm, y muy preferiblemente con una longitud de aproximadamente 3 mm y un diámetro de aproximadamente 0,6 mm. Las fuentes para uso en el tratamiento de restenosis se suministran típicamente al lugar de tratamiento usando metodología convencional de catéter y/o alambre de guía. Las fuentes ranuradas de la presente invención para el tratamiento de restenosis también pueden tomar la forma de stents radiactivos destinados a implante permanente. Tales stents ecogénicos se pueden observar de forma no invasiva usando ultrasonido tanto durante como después del implante. Las fuentes de la invención también pueden ser de forma sustancialmente esférica. Las fuentes o semillas de la presente invención son preferiblemente sustancialmente del mismo tamaño físico general que las fuentes convencionales. Así, las fuentes más grandes reflejarán considerablemente más energía de ultrasonido, pero pueden introducir problemas de manipulación para el usuario clínico, puesto que en la práctica las fuentes o semillas se implantan usando agujas o cánula de tamaño convencional (por ejemplo una aguja 18 G).

Las fuentes de la invención pueden ser utilizadas como implantes permanentes o para introducción temporal en un paciente. La elección de radioisótopo y el tipo de fuente, más el método de tratamiento usado, depende en parte del trastorno a tratar.

En el sentido en que se usa aquí, el término "ranurado" significa una superficie o parte de superficie que no es esencialmente plana como en las fuentes de braquiterapia regulares o convencionales, sino que incluye una serie de zonas elevadas o rebordes enlazados, y zonas indentadas (o "ranuras"), que producen un efecto ondulante. Las ranuras se pueden disponer en una configuración regular o pueden ser aleatorias, o puede haber una mezcla de regiones aleatorias y regulares. Preferiblemente, las ranuras están dispuestas en una configuración regular, y son preferiblemente de sección transversal curvada. La superficie exterior ranurada resultante está preferiblemente "sustancialmente libre de angularidades". Este término implica que las ondulaciones de la superficie se curvan en sección transversal, es decir, las ondulaciones forman una serie de curvas suaves, con el mínimo de bordes angulares o pronunciados. La superficie preferida es así de perfil aproximadamente sinusoidal o sinusoidal aplanado. Típicamente, la anchura de ranura es de 10% a 90%, y preferiblemente de 40% a 60% de la separación de ranuras, en el aspecto más preferido donde las ranuras son de perfil sinusoidal aplanado, la anchura de ranura es 50% de la separación de ranuras. Las formas superficiales que maximizan la varianza del radio exterior del envase son las formas más efectivas acústicamente; por lo tanto, el perfil superficial sinusoidal aplanado es especialmente preferido. Las zonas elevadas o rebordes pueden estar curvados hacia fuera (es decir, ser convexos), o pueden ser planos. Preferiblemente, las zonas elevadas o rebordes son planos, y son de una disposición uniforme de manera que cuando, por ejemplo, la fuente es de forma sustancialmente cilíndrica, las zonas elevadas forman parte de la superficie exterior del cilindro.

El término "profundidad" es la amplitud de la ranura, es decir, la distancia vertical de la parte inferior de la ranura a la parte superior de la ranura. Para una profundidad de ranura dada, que se puede limitar por limitaciones de diseño y fabricación, el perfil superficial sinusoidal aplanado proporciona mejor distribución del eco de ultrasonido reflejado que una configuración que consta de depresiones estrechas.

Las ranuras de la presente invención no deberán exceder de 100 \mum de profundidad o amplitud, puesto que cuando la amplitud es demasiado grande, se puede producir interferencia destructiva, y la intensidad reflejada a la incidencia ortogonal se reduce drásticamente. Las ranuras preferidas tienen una amplitud o profundidad de hasta aproximadamente un cuarto de una longitud de onda del ultrasonido implicado en agua - a una frecuencia de ultrasonido de 7,5 MHz, que es aproximadamente 50 \mum (50 micras o 0,05 mm). La amplitud mínima de las ranuras deberá ser al menos 5 \mum, preferiblemente de aproximadamente una décima parte de una longitud de onda, es decir 20 a 30 \mum. Por lo tanto, el rango adecuado para la amplitud de las ranuras es 5 a 100 \mum, típicamente de 15 a 75 \mum, prefiriéndose de 20 a 60 \mum y siendo más preferido el rango de 30 a 50 \mum. En un aspecto especialmente preferido, las ranuras tienen una profundidad o amplitud nominal de 45 \mum.

El término "separación" se refiere a la distancia entre los puntos más altos de ranuras sucesivas. Cuando las ranuras son idénticas, la separación es en efecto la distancia de repetición de la configuración.

Reduciendo la distancia entre detalles repetidos de la configuración superficial, aumentará la reflexión de ultrasonido a ángulos grandes, pero se reducirá la reflexión a ángulos pequeños. Por lo tanto, para las frecuencias típicas de formación de imágenes usadas, la separación deberá ser de 300 a 700 \mum (0,3 a 0,7 mm), preferiblemente de 400 a 600 \mum (0,4 a 0,6 mm), y muy preferiblemente de 450 a 550 \mum (0,45 a 0,55 mm). En un aspecto especialmente preferido, las ranuras tienen una separación nominal de 500 \mum.

El término "anchura" de ranura es la distancia medida entre los dos puntos en la ranura que están a una profundidad igual al radio exterior medio del recipiente biocompatible. Donde las ranuras tienen un perfil simétrico tal como sinusoidal, preferiblemente sinusoidal aplanado, la anchura de ranura será igual a la mitad de la separación de ranuras.

La anchura de ranura en las fuentes según la invención es de 200 a 500 micras. En un aspecto preferido, las ranuras tienen una anchura de 200 a 300 \mum, adecuadamente de 225 a 275 \mum. En un aspecto especialmente preferido, donde son de perfil sinusoidal aplanado y la separación nominal es 500 \mum, las ranuras tienen una anchura nominal de 250 \mum.

El término "serie de ranuras" significa una o varias ranuras. Las ranuras deberán estar distribuidas sobre una porción suficiente de la superficie exterior del recipiente y conformadas de manera que la dispersión de ultrasonido por la fuente sea adecuada para la formación de imágenes en el rango de ángulos entre la sonda del transductor ultrasónico y la semilla típica de las semillas implantadas. Este rango se anticipa para poder formar imágenes de la mayor parte de las semillas implantadas usando ultrasonido. Las ranuras se pueden producir sustancialmente sobre toda la superficie del recipiente, en uno o ambos extremos, en el centro o en cualquier otra porción de la superficie exterior. Para una semilla radiactiva, que es de forma sustancialmente cilíndrica, típicamente con soldaduras de extremo superior e inferior, las ranuras están distribuidas preferiblemente por la longitud de los lados del cilindro.

Las ranuras se pueden disponer aleatoriamente en la superficie de la fuente, o en configuraciones más regulares, por ejemplo en formas geométricas y configuraciones tales como círculos concéntricos, o como líneas que se extienden sustancialmente paralelas o perpendiculares a un eje de la fuente, por ejemplo, en una disposición circunferencial formando cintas o corsés, o en una disposición helicoidal. Se prefieren las configuraciones de ranuras helicoidales o paralelas, especialmente en una disposición de banda o encorsetada. Las configuraciones adecuadas se pueden determinar fácilmente para adaptarlas al tamaño y forma exactos de la fuente radiactiva en cuestión. En un aspecto preferido de la invención, el recipiente de la fuente radiactiva está provisto de 4 a 7, más preferiblemente 6, ranuras circunferenciales circulares que están espaciadas de forma irregular o regularmente, muy preferiblemente regularmente, a lo largo de la longitud del recipiente.

Preferiblemente, la fuente incluirá además una sustancia radio opaca, por ejemplo, plata u otro metal, de tal manera que las fuentes puedan ser visualizadas usando técnicas de formación de imágenes por rayos X, además de la formación de imágenes por ultrasonido. Las fuentes preferidas de la invención son fuentes incluyendo un recipiente metálico o cápsula que encapsula un radioisótopo, con o sin un sustrato, y un marcador radio opaco, que se puede visualizar por técnicas de formación de imágenes por ultrasonido y rayos X. Convenientemente, el radioisótopo se puede mantener en un sustrato que es radio opaco, tal como un hilo de plata para obviar la necesidad de un marcador radio opaco separado.

Una ventaja de usar las fuentes de la invención en braquiterapia es que la señal e imagen de ultrasonido se puede leer, medir y analizar por software informático adecuado de forma suficientemente rápida para permitir al médico planificar dosimetría en tiempo real. Esto es ventajoso desde un punto de vista clínico tanto para el paciente como el personal médico. Sin embargo, las fuentes de la invención pueden ser utilizadas en procesos que implican cualquier tipo de mapeado de dosimetría que utiliza información obtenida debido a la visibilidad por ultrasonido de las fuentes.

Además, un médico puede usar la misma técnica de formación de imágenes, es decir ultrasonido, ya en posición durante la cirugía para confirmar tanto la posición y el tamaño del órgano (por ejemplo, la próstata) como la colocación de la fuente. Esto podría permitir al médico calcular si hay que introducir fuentes adicionales, por ejemplo en situaciones donde la configuración de dosis tenga que ser recalculada en base a la posición "real" de las semillas.

Las fuentes radiactivas de la invención pueden ser suministradas dentro de un material biodegradable sustancialmente lineal, por ejemplo como en el producto RAPID Strand^{TM} que se puede adquirir de Medi-Physics, Inc., de Illinois, Estados Unidos de América. Preferiblemente las fuentes están espaciadas uniformemente (por ejemplo, 10 mm en RAPID Strand^{TM}) para permitir una dosimetría de radiación más igual/uniforme, y las dimensiones de la matriz son tales que el conjunto se puede cargar en una aguja para administración a un paciente. El material biodegradable puede ser una sutura o un polímero biocompatible adecuado, y se diseña preferiblemente suficientemente rígido de manera que se pueda introducir directamente en el cuerpo humano sin deflexión. Se hace notar que el material de torón amortiguará la onda de ultrasonido de una semilla ranurada en un torón. Se espera que una semilla ranurada en torones exhiba mayor visibilidad por ultrasonido (es decir, intensidad de eco reflejado) con relación a semillas no modificadas en torones. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención son fuentes o semillas de braquiterapia ranuradas en sistemas de administración del tipo de sutura o torón.

La superficie ranurada de la presente invención se puede producir mediante varios métodos diferentes. Por ejemplo, si la fuente incluye un radioisótopo encapsulado en un recipiente esencialmente cilíndrico o un material encapsulante, la superficie exterior del recipiente o material encapsulante se puede ranurar pasando la fuente por un troquel con reborde o dentado o un dispositivo de formación de roscas para impartir ranuras en la superficie. Se puede producir un efecto similar por fresado. Se puede producir corsés o ranuras paralelos por un proceso de rizado usando un conjunto de herramientas de troquel. El conjunto de troquel se produce por conjuntos duplicados de descarga disruptiva o ataque de electrodo de ranuras en piezas de acero maquinado, o por fresado de alta precisión. Los dos troqueles se pulen después a un acabado especular de manera que se unan exactamente una vez comprimidos. El tubo de titanio se introduce en el área ranurada del conjunto de troquel, y se juntan los dos troqueles, introduciendo así ranuras en la superficie del titanio. La profundidad de las ranuras obtenidas se controla por la presión aplicada.

También se puede producir una o varias ranuras helicoidales presionando suavemente un borde metálico afilado a la superficie de un recipiente mientras se lamina el recipiente sobre una superficie sólida a un ángulo pequeño, antes o después de sellar el recipiente para formar una fuente radiactiva. Se puede introducir ranuras espirales o helicoidales usando dos herramientas que encajan dejando un intervalo del mismo diámetro que la semilla de braquiterapia. A través de la cara de una herramienta hay un perfil diagonal elevado que tiene la misma forma y tamaño que la ranura deseada. El tubo de titanio se lamina entre las herramientas y el perfil diagonal inscribe una ranura helicoidal o en espiral a través del tubo cuando gira. La superficie de las herramientas usadas debe estar áspera o recubierta para proporcionar suficiente rozamiento para el tubo, para poder girarlo mientras se mueve las herramientas.

La superficie ranurada de la presente invención también se puede lograr por ataque, por ejemplo usando un láser o cuchilla de chorro de aire, o por ataque electrolítico. También se puede usar chorreado, por ejemplo, chorreado con arena. Dicho chorreado se puede hacer en seco, o en húmedo como en el chorreado con chorro de agua.

Se prefiere que las ranuras se introduzcan de una forma tal (por ejemplo, técnicas compresión o relacionadas, tal como rizado), que no se quite material de las paredes del recipiente biocompatible. Esto significa que se produce esencialmente la misma cantidad de atenuación de dosis radiactiva por el material de recipiente biocompatible de bajo número atómico (Z) (por ejemplo, titanio). El resultado es que la dosis de radiación de la semilla ranurada es esencialmente la misma que la dosis de una semilla no ranurada que tiene el mismo contenido de radioisótopo. La retención de material se puede lograr principalmente de dos formas: reteniendo un grosor de pared uniforme mediante deformación de ambos superficies interior y exterior del recipiente, o por compresión de manera que la superficie exterior se ranure mientras que la superficie interior permanece esencialmente plana. Preferiblemente, el grosor de pared del recipiente es uniforme, es decir, el proceso de ranurado deforma o desplaza las paredes. El resultado es que la superficie interior del recipiente también está preferiblemente ranurada, es decir, es no plana, y esencialmente una imagen especular de la superficie exterior. Así, se prefiere que ambas superficies interna y externa del recipiente estén ranuradas. Una ventaja adicional de las ranuras en la superficie interior del recipiente es que el sustrato que soporta el radioisótopo (por ejemplo ^{125}I-yodo en hilo de plata), es menos probable que se desplace dentro del recipiente, dando potencialmente una dosimetría de radiación más consistente en torno a la semilla.

Cuando el material de recipiente biocompatible tiene forma de un material interior reflector de ultrasonido (por ejemplo, metal), recubierto con un material que tiene características de transmisión de ultrasonido comparables al agua o tejido de mamíferos (por ejemplo, polímeros orgánicos), se contempla que la superficie exterior de tal dispositivo pueda ser plana, y solamente la superficie interior lleve las ranuras ecogénicas de la presente invención.

Cuando el material de recipiente biocompatible es metálico, por ejemplo titanio, también se prefiere que el metal se recueza antes de cualquier trabajo mecánico, compresión, etc, del metal. El recocido es conocido por los expertos en la materia, e implica calentar el metal a una alta temperatura por debajo de su punto de fusión, seguido de enfriamiento lento de nuevo a temperatura ambiente en vacío o en una atmósfera inerte, típicamente de argón. Estas precauciones evitan toda oxidación superficial u otra reacción entre el metal caliente y la atmósfera circundante (por ejemplo, formación de nitruro). Para titanio, el recocido general se realiza a 400-750ºC, más preferiblemente a 700\pm50ºC o a 25-55ºC por debajo de la temperatura beta transus de 913\pm15ºC para recocido de recristalización. Tales metales recocidos se prestan más a trabajo, es decir, manipulación mecánica, reconfiguración, etc, puesto que exhiben menor riesgo de introducir debilidades tal como microfracturas en el metal cuando el metal se somete a esfuerzo.

La fabricación de semillas radiactivas incluyendo un radioisótopo dentro de un recipiente sellado de metal o aleación de metal implica en general la provisión de un tubo metálico adecuado, cuyo extremo está sellado (por ejemplo, por soldadura) para formar una caja. El radioisótopo se introduce después en la caja y el extremo abierto restante también se sella (por ejemplo por soldadura) para proporcionar una fuente o semilla sellada. Alternativamente, se puede formar un recipiente o caja por estampado en una prensa de un núcleo de metal o fundiendo, moldeo o formación de un núcleo de metal fundido, o maquinando o perforando un núcleo sólido de metal, o fundiendo y reformando y solidificando metal o sujetando un tapón en el extremo de un tubo por medios tales como soldadura o enroscado, o mediante el uso de calor para expandir y después contraer el tapón al enfriarse. La superficie exterior del recipiente se puede ranurar en cualquier etapa del proceso de fabricación, incluyendo procesado mecánico de la fuente radiactiva o semilla sellada acabada para introducir ranuras sobre la superficie.

Para facilitar la fabricación, el proceso de ranurado se produce preferiblemente antes de cargar el radioisótopo en el recipiente, más preferiblemente en el tubo metálico no radiactivo antes de sellar un extremo, y muy preferiblemente en una sección larga de tubo de metal antes de cortarlo en segmentos cortos adecuados para ser utilizado al formar cajas. El proceso de ranurado no debería ser tal que se ponga en peligro la integridad del recipiente. Se puede prever precursores que incluyen material de recipiente de fuente biocompatible ranurado, listo para montaje en fuentes radiactivas selladas. Tales precursores incluyen, por ejemplo, tubo que lleva las ranuras optimizadas (dimensiones y distribución) aquí descritas, tubo ranurado precortado a las longitudes o segmentos necesarios para fabricar la semilla o fuente, y tales segmentos donde un extremo se cierra (por ejemplo por soldadura), obteniendo una caja ranurada lista para cargarla con el radioisótopo deseado.

Otro método para la preparación de una fuente radiactiva incluyendo un radioisótopo y un recipiente biocompatible sellado del que al menos una parte de su superficie está ranurada, incluye:

(i) ranurar una superficie o parte de la superficie exterior de un material de recipiente biocompatible precursor no radiactivo;

(ii) cargar un radioisótopo en un precursor de recipiente biocompatible ranurado adecuadamente dimensionado y sellado del paso (i); y

(iii) sellar el recipiente biocompatible.

Por ejemplo, un tubo metálico de pared fina adecuado tal como un tubo metálico de titanio se puede deformar mecánicamente antes de la introducción del material radiactivo y de soldar los extremos para formar una fuente sellada. Se puede producir una ranura helicoidal lisa en la superficie exterior del tubo sin afectar al grosor de la pared mediante el uso de un proceso de rizado adecuado. Se puede introducir primero en el tubo metálico una herramienta de soporte de forma cilíndrica y con roscas exteriores de un paso y profundidad adecuados. La herramienta de soporte deberá encajar ajustadamente dentro del tubo. Después puede aplicarse a la fuerza una herramienta de rizado a la superficie exterior del tubo. La forma de la herramienta de rizado deberá coincidir con la de la herramienta de soporte. La herramienta de rizado puede constar de dos o más partes, cubriendo cada parte un sector diferente de la superficie del tubo. Después de la operación de rizado, la herramienta de soporte se puede quitar por simple torsión debido a su forma helicoidal roscada.

El grosor de la pared de recipiente biocompatible puede estar preferiblemente dentro de las especificaciones establecidas para fuentes radiactivas y semillas de braquiterapia convencionales, o se puede seleccionar mediante experimentación clínica el óptimo que sea útil en braquiterapia. El grosor de pared depende de al menos la energía del radioisótopo y la naturaleza del sustrato. Para semillas de titanio ^{125}I, el grosor de pared está adecuadamente en el rango 35 a 65 \mum. Por ejemplo, las semillas ^{125}I convencionales usan cilindros de titanio de 50 \mum (0,05 mm) para contención que son suficientes para bloquear las partículas beta emitidas por el ^{125}I dejando al mismo tiempo que pasen suficientes rayos gamma y rayos X de baja energía para impacto terapéutico. Esto no es inconsistente con la idea de que la profundidad de las ranuras superficiales puede ser de hasta 60 \mum, puesto que la superficie interior puede estar ranurada como se ha descrito anteriormente. Si se utilizase un recipiente de aluminio en lugar de titanio, habría que cambiar el grosor de pared para capturar adecuadamente las partículas beta emitidas. Correspondientemente, si se utilizase un recipiente polimérico, habría que revestirlo, por ejemplo con una "pintura" de óxido de titanio o chapar con un metal para modificar o bloquear las emisiones de partículas beta si el plástico propiamente dicho no las capturase. Se puede usar fuentes de energía más alta con recipientes de pared más gruesa que las fuentes de energía más baja.

El tubo o recipiente puede estar provisto opcionalmente de más de un tipo de ranura. Éstas pueden tomar la forma de diferentes profundidades, separaciones, formas o configuraciones, por ejemplo diferentes ranuras paralelas (o corsés) o diferentes roscas espirales o helicoidales de avance (que pueden estar en el mismo sentido de giro o en el contrario), solas o en combinación.

El tratamiento de ranurado de una superficie exterior de la fuente de la invención puede reducir la tendencia de las fuentes a migrar o moverse una vez implantadas dentro de un paciente en comparación con semillas lisas convencionales. Ranuras en dos o más porciones de la superficie de una fuente son especialmente adecuadas a este respecto. Preferiblemente, el ranurado es suficiente para reducir la tendencia de una fuente a migrar in vivo, pero no es tal que las fuentes no puedan suministrarse al lugar de tratamiento usando metodología y técnicas de manipulación convencionales. Las ranuras lisas y la superficie exterior de la fuente sustancialmente libre de ángulos de la presente invención, están diseñadas para minimizar la posibilidad de problemas al "adherir" las semillas a agujas, etc. Así, es altamente deseable que las semillas ranuradas se muevan suavemente dentro de agujas, cánulas, etc. De hecho, las ranuras pueden facilitar la transmisión presentando un área superficial reducida para resistencia al rozamiento a la superficie interior de contacto de la aguja o cánula. La "adherencia" de semillas dentro de dispositivos de carga es un problema conocido por los médicos y puede presentar un riesgo para la seguridad. Así, si se aplica presión excesiva para mover una semilla adherida, es sabido que la cápsula de la semilla se puede romper con la consiguiente liberación radiactiva, contaminación,
etc.

Cualquier fuente de braquiterapia convencional puede ser ranurada según la invención. Por ejemplo, se podría mejorar la visibilidad por ultrasonido de las semillas radiactivas descritas en US 5404309, US 4784116 y US 4702228. Estas semillas incluyen una cápsula y dos pelets radiactivos separados por un marcador radio opaco dentro de la cápsula.

Las fuentes radiactivas según la invención se pueden usar en un método de tratamiento de un trastorno en un mamífero (por ejemplo, un humano) que es sensible a terapia por radiación, por ejemplo cáncer, artritis o restenosis, que incluye el implante temporal o permanente de una fuente radiactiva incluyendo un radioisótopo dentro de un recipiente biocompatible sellado, donde al menos una parte de la superficie exterior del recipiente está provista de las ranuras optimizadas de la presente invención, en el lugar a tratar dentro de un paciente durante un período suficiente de tiempo para administrar una dosis terapéuticamente eficaz.

La invención se ilustrará mejor, a modo de ejemplo, con referencia a las figuras siguientes:

La figura 1A ilustra la superficie de fuente radiactiva según la invención.

La figura 1B muestra una vista expandida de un material de pared de recipiente de fuente radiactiva ranurado según la invención.

La figura 2 compara imágenes por ultrasonido de varillas de acero ranuradas y no ranuradas a 0, 20 y 40 grados de la ortogonal.

La figura 3 compara imágenes por ultrasonido de varillas de acero ranuradas y no ranuradas en tejido prostático canino extirpado.

La figura 4 compara la intensidad de señal por ultrasonido reflejada a varios ángulos de reflexión de varillas de acero ranuradas y no ranuradas.

La figura 5 compara la intensidad de señal por ultrasonido de una caja de titanio ranurada (imagen mostrada) con una caja de titanio no ranurada correspondiente, a varios ángulos.

La figura 6 compara la intensidad de señal por ultrasonido de varillas de acero ranuradas con perfiles de ranura curvadas y angulares.

La figura 7A muestra una vista expandida de un tubo ranurado utilizado como un precursor para un recipiente de fuente radiactiva preferido.

La figura 7B muestra una vista expandida de un recipiente de fuente radiactiva preferido.

La figura 8 compara la intensidad de señal por ultrasonido reflejada a varios ángulos de reflexión de un recipiente de fuente radiactiva ranurado y liso.

La invención se ilustrará mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos:

Ejemplo 1

Se montó un transductor ultrasónico de formación de imágenes de banda ancha ATL L10-5 en la pared de un depósito de agua. El transductor se conectó a un escáner ultrasónico ATL HDI 5000 y se realizó formación de imágenes a 6,5 MHz, una frecuencia típica de formación de imágenes usada en ultrasonido transrectal clínico.

Se montó una semilla de braquiterapia en un soporte situado a 50 mm de la superficie del transductor, que se podía girar a ángulos definidos en relación a la dirección del haz ultrasónico.

La semilla se encoló a la punta de una aguja que sobresalía del soporte de espécimen con cola de cianoacrilato de manera que el centro de gravedad de la semilla coincidiese con el eje rotacional del soporte. La rotación angular se podía establecer con una exactitud de medio grado, que es de gran importancia dada la alta dependencia angular del retrodispersor ultrasónico. El soporte también se podía regular por traslación para colocar la semilla en el punto focal del transductor y fijar durante todos los experimentos.

Se realizó una serie de mediciones correspondientes al retrodispersor ultrasónico de cada una de las semillas y objetos de prueba en toda la gama completa de ángulos de incidencia (-65 a +65 grados).

Las imágenes digitales se almacenaron para análisis cuantitativo de la intensidad de señal de eco con un sistema personalizado de análisis de imágenes. Se definió un índice de reflexión angular como el rango de ángulos donde la señal de eco es superior a un umbral definido como 20 dB por debajo de la intensidad de señal máxima de un objeto de prueba de superficie lisa a incidencia ortogonal.

Ejemplo 2

Se reprodujo in vitro una varilla de acero lisa y una varilla con una configuración superficial cuadrada como se describe en el Ejemplo 1. Se adquieren imágenes a 0, 20 y 40 grados de rotación, y se muestran en la figura 2. La serie superior de imágenes es una varilla de acero lisa de 0,8 mm de diámetro, 6,5 mm de longitud mientras que la serie inferior es una varilla de acero similar con una superficie cortada con ranuras cuadradas helicoidales de 0,1 mm de ancho, que tienen una separación de 0,54 mm y con una profundidad de 0,05 mm.

Ejemplo 3

Se formaron imágenes de una próstata canina extirpada en un depósito de agua con un escáner ATL HDI 5000 usando una frecuencia de formación de imágenes de 6,5 MHz. Se implantaron dos varillas de acero como se describe en el Ejemplo 2 usando una aguja 18G. La próstata con las varillas implantadas se giró después y se formaron imágenes a diferentes ángulos, véase la figura 3.

Ejemplo 4

Se formaron imágenes de dos varillas de acero macizas de 0,8 mm de diámetro, 6,5 mm de longitud, una con una superficie lisa y otra con ranuras cuadradas helicoidales como en los Ejemplos 2 y 3 (paso 0,54 mm, anchura 0,1 mm y profundidad 0,05 mm) a diferentes ángulos rotacionales como se describe en el Ejemplo 1. La intensidad de señal del centro de las varillas se midió y representó contra el ángulo, véase la figura 4.

Ejemplo 5

Se formaron imágenes de dos cajas de titanio de 0,8 mm de diámetro, 6,5 mm de longitud, una con una superficie lisa, y otra con una configuración superficial helicoidal sinusoidal, a diferentes ángulos rotacionales como se describe en el Ejemplo 1. La intensidad de señal del centro de las cajas se midió y representó contra el ángulo. La configuración superficial sinusoidal tenía una amplitud de ranura de 0,04 mm y una separación/paso de 0,5 mm. Los resultados se muestran en la figura 5.

Ejemplo 6

Se formaron imágenes de dos varillas de acero de 0,8 mm de diámetro, 6,5 mm de longitud, una con una superficie lisa y otra con una configuración superficial circular cuadrada (es decir, ranuras o muescas con esquinas pronunciadas, es decir, cuadradas, que forman bandas circulares paralelas) a diferentes ángulos rotacionales como se describe en el Ejemplo 1. La intensidad de señal del centro de las cajas se midió y representó contra el ángulo. La configuración de ranuras cuadradas circulares tenía una amplitud de 0,070 mm, anchura de 0,2 mm y una separación/paso de 0,5 mm. Los resultados se muestran en la figura 6.

Ejemplo 7 Procedimiento de recocido

Se utilizó un tubo de titanio de 500 mm de largo y de 20 mm de diámetro, provisto de un suministro de argón (pureza 99,99%, flujo de 5 dm^{3}/min) en un extremo. El tubo se lavó con argón durante 30 minutos antes de la carga. Se cargaron cajas de titanio selladas no radiactivas de dimensiones equivalentes a las semillas en un recipiente de porcelana, que después se introdujo en el extremo abierto del tubo. El tubo se introdujo en un horno eléctrico precalentado con control de temperatura de termopar mantenido a 700ºC. El tubo se mantuvo en el horno durante 30 minutos (15 minutos para calentarlo a 700ºC, y 15 minutos a 700ºC), después se apagó el horno y el tubo y las semillas ficticias se dejaron enfriar a temperatura ambiente manteniendo al mismo tiempo la atmósfera de argón.

Ejemplo 8

Se metió un tubo de titanio de 6,46 mm de longitud nominal y 0,8 mm de diámetro nominal, con grosor de pared nominal de 0,5 mm, en un troquel para producir 6 ranuras sinusoidales aplanadas circunferenciales circulares. Las ranuras tenían una profundidad nominal de 0,045 mm, separación nominal de 0,50 mm, y anchura nominal de 0,25 mm. El tubo ranurado así obtenido se representa en la figura 7A. El tubo se recoció usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 7. Un extremo del tubo ranurado se selló por soldadura y se introdujo un hilo de plata, de 2,75 mm de longitud y 0,51 mm de diámetro, en el tubo de titanio antes de sellar por soldadura el otro extremo. La semilla ficticia resultante se representa en la figura 7B. La formación de imágenes por ultrasonido de las semillas ficticias se realizó según el método descrito en el Ejemplo 1, usando una semilla ficticia no ranurada equivalente como comparación; los resultados se muestran en la figura 8.

Ejemplo 9

Se prepara una semilla de titanio como se describe en el Ejemplo 8, pero se carga con un hilo de plata de ^{125}I con actividades hasta 50mCi. El hilo de plata ^{125}I se prepara esencialmente como se describe en US 4.323.055.

Las figuras se describirán ahora con más detalle:

La figura 1A es una ilustración esquemática de parte de una superficie de fuente (no a escala), con ranuras no sinusoidales [1]. La amplitud o profundidad [2] de las ranuras es 20 a 60 micras. La anchura [3] de las ranuras es 200 a 500 micras, y la separación de ranuras [4] es del rango de 300 a 700 micras. Los rebordes [5] se extienden a la superficie exterior de la fuente, y puede ser convexos (como se representa), o sustancialmente planos.

La figura 1B es una vista expandida de un diseño preferido de pared de recipiente ranurado que tiene un perfil sinusoidal aplanado, mostrando una superficie de pared interior y exterior ranurada. Se representan la separación [4], la profundidad [2] y el grosor de pared uniforme del recipiente [6].

La figura 2 muestra que a 20 y 40 grados de rotación de la varilla con relación a la energía ultrasónica incidente, solamente se pueden ver los extremos de las varillas lisas, mientras la longitud completa de la varilla ranurada es visible a 0, 20 y 40 grados de rotación. Obsérvese el ángulo de visibilidad creciente de la varilla encorsetada al horizontal a 20 y 40 grados.

La figura 3 (paneles izquierdos) muestra una imagen de una varilla de acero sin tratar (es decir, no ranurada o lisa), y el panel derecho muestra una varilla de acero con una superficie ranurada como en el Ejemplo 2 (ranuras cuadradas helicoidales de 0,1 mm de ancho espaciadas a 0,54 mm y con una profundidad de 0,05 mm). El Ejemplo muestra claramente que la varilla cortada es más visible que la varilla sin tratar a 20 grados de rotación. A incidencia ortogonal del haz ultrasónico (paneles superiores) ambas varillas son fácilmente identificables, mientras que a un ángulo (paneles inferiores) solamente la varilla ranurada es fácilmente identificable.

La figura 4 muestra que la intensidad de señal reflejada de la varilla ranurada (línea superior) es más débil que la de la varilla lisa (línea inferior) a ángulos pequeños, pero mucho más intensa para ángulos por encima de aproximadamente 10 grados.

La figura 5 muestra que la intensidad de señal reflejada de la superficie ranurada de forma sinusoidal modificada de una caja de titanio (línea superior), es algo más débil que la de la caja lisa (línea inferior) a ángulos pequeños, pero considerablemente más intensa a ángulos por encima de aproximadamente 10 grados.

La figura 6 muestra que la intensidad de señal reflejada de una varilla metálica ranurada cuadrada circular (línea superior), es mucho más débil que la de una varilla lisa a ángulos pequeños, pero más intensa a ángulos grandes.

La figura 7A muestra un tubo de titanio que tiene una configuración preferida de ranuras, utilizado en la fabricación de un recipiente de fuente radiactiva preferido según la invención.

La figura 7B muestra el recipiente de fuente radiactiva obtenido cargando un soporte en el tubo representado en la figura 7B y sellando ambos extremos.

La figura 8 muestra que la intensidad de señal reflejada de un recipiente de fuente radiactiva ranurado (línea continua) es más intensa que la de un recipiente de fuente radiactiva liso (línea de trazos) a ángulos grandes.

Claims (10)

1. Una fuente radiactiva adecuada para ser utilizada en braquiterapia, que incluye un radioisótopo dentro de un recipiente biocompatible sellado, donde al menos una porción de la superficie exterior del recipiente incluye una serie de ranuras que tienen:

(i) una profundidad de 5 a 100 micras,

(ii) una anchura de 200 a 500 micras,

(iii) una separación de 300 a 700 micras.

2. La fuente radiactiva de la reivindicación 1, donde las ranuras son de sección transversal curvada.

3. La fuente radiactiva de la reivindicación 1 o 2, donde la superficie exterior ranurada de la fuente radiactiva es de perfil aproximadamente sinusoidal o sinusoidal aplanado.

4. La fuente radiactiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde las ranuras se forman de tal forma que se mantenga el grosor de pared del material del recipiente biocompatible.

5. La fuente radiactiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la profundidad de ranura es de 30 a 50 micras.

6. La fuente radiactiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la separación de ranuras es de 450 a 550 micras.

7. La fuente radiactiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la anchura de ranura es de 225 a 275 micras.

8. La fuente radiactiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la superficie exterior del recipiente está provista de 4 a 7 ranuras circunferenciales circulares.

9. La fuente radiactiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el recipiente biocompatible incluye titanio recocido.

10. Un sistema de administración para braquiterapia, incluyendo:

(iii)

un elemento alargado sustancialmente lineal hecho de un material que es absorbible en tejido vivo,

(iv)

una pluralidad de fuentes radiactivas discretas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 dispersadas en el interior.