ES2259480T3 - Productos y metodos de braquiterapia. - Google Patents

Abstract

Una semilla radiactiva para uso en braquiterapia incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula biocompatible sellada sustancialmente cilíndrica, donde al menos una parte de una superficie de la cápsula se rugosifica, conforma o trata de otro modo de manera que ya no sea lisa.

Description

Productos y métodos de braquiterapia.

Esta invención se refiere a radioterapia. Más en concreto, se refiere a fuentes radiactivas para uso en braquiterapia, y en particular a fuentes radiactivas con mejor visibilidad de imágenes por ultrasonido.

Braquiterapia es un término general que cubre el tratamiento médico que implica la colocación de una fuente radiactiva cerca de un tejido enfermo y puede implicar el implante temporal o permanente o la introducción de una fuente radiactiva en el cuerpo del paciente. Por lo tanto, la fuente radiactiva se sitúa cerca de la zona del cuerpo que está siendo tratada. Esto tiene la ventaja de que se puede suministrar una dosis alta de radiación al lugar de tratamiento con dosis de radiación relativamente bajas a tejido sano circundante o interviniente.

La braquiterapia se ha propuesto para uso en el tratamiento de varias patologías, incluyendo artritis y cáncer, por ejemplo de mama, cerebro, hígado y ovarios y especialmente cáncer de próstata en hombres (véase por ejemplo J. C. Blasko y colaboradores, The Urological Clinics of North America, 23, 633-650 (1996), y H. Ragde y colaboradores, Cancer, 80, 442-453 (1997)). El cáncer de próstata es la forma más común de malignidad en hombres en los Estados Unidos de América, con más de 44.000 muertes en 1995 solamente. El tratamiento puede implicar el implante temporal de una fuente radiactiva durante un período calculado, seguido de su extracción siguiente. Alternativamente, la fuente radiactiva puede ser implantada permanentemente en el paciente y dejar que decaiga a un estado inerte en un período de tiempo predecible. El uso de implante temporal o permanente depende del isótopo seleccionado y la duración e intensidad del tratamiento requerido.

Los implantes permanentes para tratamiento de la próstata incluyen radioisótopos con vidas medias relativamente cortas y menores energías con relación a las fuentes temporales. Los ejemplos de fuentes implantables permanentemente incluyen yodo-125 o paladio-103 como el radioisótopo. El radioisótopo está encapsulado generalmente en una cápsula de titanio para formar una "semilla" que después se implanta. Los implantes temporales para el tratamiento de cáncer de próstata pueden implicar iridio-192 como el radioisótopo.

Recientemente, también se ha propuesto braquiterapia para el tratamiento de restenosis (para revisiones véase R. Waksman, Vascular Radiotherapy Monitor, 1998, 1, 10-18, y MedPro Month, enero 1998, páginas 26-32). La restenosis es un reestrechamiento de los vasos sanguíneos después del tratamiento inicial de enfermedad de las arterias coronarias.

La enfermedad de las arterias coronarias es una patología que resulta del estrechamiento o bloqueo de las arterias coronarias, denominado estenosis, que puede ser debido a muchos factores incluyendo la formación de placas ateroscleróticas dentro de las arterias. Dicho bloqueo o estrechamiento se puede tratar por extracción mecánica de la placa o por introducción de stents para mantener la arteria abierta. Una de las formas de tratamiento más comunes es la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), también llamada angioplastia de globo. Actualmente se realizan tan sólo en los Estados Unidos de América más de medio millón de procedimientos PTCA. En PTCA, se introduce en la arteria coronaria un catéter que tiene un globo inflable en su extremo distal y se coloca en el lugar del bloqueo o estrechamiento. El globo se infla después, lo que da lugar a aplanamiento de la placa contra la pared de la arteria y al estiramiento de la pared de arteria, dando lugar a ampliación del paso intraluminal y por lo tanto a mayor flujo sanguíneo.

PTCA tiene una alta tasa inicial de éxito, pero 30-50% de los pacientes presentan recurrencia estenótica de la enfermedad, es decir restenosis, dentro de un período de 6 meses. Un tratamiento propuesto de la restenosis es el uso de terapia de radiación intraluminal. Se han propuesto varios isótopos incluyendo iridio-192, estroncio-90, itrio-90, fósforo-32, renio-186 y renio-188 para uso en el tratamiento de la restenosis.

Las primeras formas de braquiterapia empleaban perlas radiactivas, por ejemplo perlas incluyendo un material radiactivo en un recubrimiento inactivo como los descritos en GB854825.

Las fuentes radiactivas convencionales para uso en braquiterapia incluyen las llamadas semillas, que son vainas o cápsulas selladas lisas de un material biocompatible, por ejemplo de metales como titanio o acero inoxidable, conteniendo un radioisótopo dentro de una cámara sellada, pero que permite que salga radiación a través de las paredes de la cápsula/cámara (US 4323055 y US 3351049). Tales semillas solamente son adecuadas para ser utilizadas con radioisótopos que emiten radiación que puede penetrar las paredes de la cámara/cápsula. Por lo tanto, tales semillas se usan en general con radioisótopos que emiten radiación \gamma o rayos X de baja energía, en vez de con radioisótopos emisores \beta.

En braquiterapia, es vital para el resultado terapéutico que el personal médico que administra el tratamiento conozca la posición relativa de la fuente radiactiva con relación al tejido a tratar, para asegurar que la radiación se suministre al tejido correcto y que no se produzca sobredosis o infradosis localizadas. Por lo tanto, las semillas corrientes incorporan típicamente un marcador para formación de imágenes por rayos X tal como un metal radioopaco (por ejemplo plata, oro o plomo). La posición de la semilla implantada se logra después mediante formación de imágenes por rayos X, que expone el paciente a una dosis de radiación adicional. Tales marcadores radioopacos se conforman típicamente de manera que las imágenes den información sobre la orientación así como la posición de la semilla en el cuerpo, puesto que ambas son necesarias para cálculos exactos de la dosimetría de radiación.

El implante permanente de fuentes radiactivas de braquiterapia para el tratamiento, por ejemplo, de cáncer de próstata se puede hacer usando una técnica de laparotomía abierta con observación directa visual de las fuentes radiactivas y el tejido. Sin embargo, el procedimiento es relativamente invasivo y conduce frecuentemente a efectos colaterales indeseables en el paciente. Se ha propuesto un procedimiento mejorado incluyendo la introducción de fuentes radiactivas transperinealmente a regiones predeterminadas de la glándula prostática enferma usando una ruta de plantilla externa para establecer un punto de referencia para la implantación (véase por ejemplo Grimm, P. D., y colaboradores, Atlas of the Urological Clinics of North America, Vol. 2, nº 2, 113-125 (1994)). Comúnmente, estas fuentes radiactivas, por ejemplo semillas, se introducen por medio de un dispositivo de aguja mientras que se emplea una galga de profundidad externa con el paciente en la posición de litotomía dorsal. Para tratamiento de cáncer de próstata, se administran típicamente 50 a 120 semillas por paciente en una matriz tridimensional derivada de múltiples introducciones con aguja de semillas lineales espaciadas. El cálculo de dosis se basa en esta matriz tridimensional compleja, más datos sobre el volumen del tumor más el volumen de la próstata, etc.

Este tipo de sistema se describe en US 4.815.449, que se refiere a un sistema de administración para terapia radiactiva intesticial incluyendo una aguja o cilindro de punta fina para inserción en tumores. Se colocan una pluralidad de semillas radiactivas con la aguja.

Preferiblemente, la introducción o implante de una fuente radiactiva para braquiterapia se realiza usando técnicas mínimamente invasivas tal como, por ejemplo, técnicas que implican agujas y/o catéteres. Es posible calcular para cada fuente radiactiva una posición que dé el perfil de dosis de radiación deseado. Esto se puede hacer usando el conocimiento del contenido de radioisótopos de cada fuente, las dimensiones de la fuente, un conocimiento exacto de las dimensiones del tejido o tejidos en relación al que se ha de colocar la fuente, más un conocimiento de la posición de dicho tejido con relación a un punto de referencia. Las dimensiones de los tejidos y órganos dentro del cuerpo para uso en tales cálculos de dosis se pueden obtener antes de la colocación de la fuente radiactiva utilizando técnicas convencionales de diagnóstico por formación de imágenes incluyendo formación de imágenes por rayos X, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) y formación de imágenes por ultrasonido. Sin embargo, durante el procedimiento de colocación de la fuente radiactiva pueden surgir dificultades que pueden afectar adversamente a la exactitud de la colocación de la fuente si solamente se utilizan imágenes de precolocación para guiar la colocación de la fuente. Por ejemplo, el volumen del tejido puede cambiar como resultado de hinchazón o drenaje de fluido a y del tejido. La posición y orientación del tejido pueden cambiar en el cuerpo del paciente con relación a un punto de referencia interno o externo seleccionado como resultado, por ejemplo, de manipulación durante procedimientos quirúrgicos, el movimiento del paciente o cambios del volumen del tejido adyacente. Así, es difícil lograr la colocación exacta de fuentes para lograr un perfil de dosis deseado en braquiterapia usando solamente el conocimiento de la anatomía del tejido y la posición obtenida antes del procedimiento de colocación. Por lo tanto, es ventajoso poder obtener visualización en tiempo real del tejido y la fuente radiactiva. Un método de formación de imágenes especialmente preferido debido a su seguridad, facilidad de uso y bajo costo, es la formación de imágenes por
ultrasonido.

Durante la colocación de las fuentes radiactivas en posición, un cirujano puede verificar la posición de tejidos tal como la glándula prostática usando, por ejemplo, técnicas transrectales de formación de imágenes por eco de pulsos de ultrasonido que ofrecen la ventaja de bajo riesgo y conveniencia tanto para el paciente como para el cirujano. El cirujano también puede verificar la posición de la aguja relativamente grande utilizada en procedimientos de implante usando ultrasonido. Durante el implante o procedimiento de inserción, se puede inferir que la posición de la fuente puede está próxima a la punta de la aguja u otro dispositivo usado para el procedimiento. Sin embargo, la posición relativa de cada fuente radiactiva separada se debería evaluar después del procedimiento de implante para determinar si está en una posición deseada o no deseada y para evaluar la uniformidad de la dosis de radiación terapéutica administrada al tejido. Las fuentes radiactivas pueden migrar dentro del tejido después del implante. Sin embargo, el tamaño relativamente pequeño de fuentes radiactivas de braquiterapia corrientes y las propiedades de reflexión especular de sus superficies las hacen muy difíciles de ser detectadas por técnicas de formación de imágenes por ultrasonido, especialmente cuando están orientadas en direcciones distintas de sustancialmente ortogonales al haz de ultrasonido incidente. Incluso desviaciones muy pequeñas de 90° con relación al haz de ultrasonido incidente producen reducciones sustanciales de la intensidad de la señal de eco. La visibilidad por ultrasonido de semillas radiactivas convencionales depende en gran medida de la orientación angular del eje de la semilla con respecto al inductor de ultrasonido usado para formación de imágenes. Una superficie plana lisa hará en general de un espejo, reflejando las ondas de ultrasonido en la dirección incorrecta a no ser que el ángulo entre el sonido y la superficie sea de 90°. Una estructura cilíndrica lisa, tal como una semilla radiactiva convencional, reflejará ondas en una disposición cónica en forma de abanico que se extiende un ángulo espacial considerable, pero solamente dará fuertes reflexiones de ultrasonido cuando forme imágenes a un ángulo muy próximo a 90°. Por lo tanto, una forma de mejorar la visibilidad por ultrasonido de semillas radiactivas convencionales es reducir la dependencia angular del ultrasonido reflejado.

Por lo tanto, se necesitan fuentes radiactivas para uso en braquiterapia con mejor visibilidad de imágenes por ultrasonido, y en particular fuentes donde se reduzca la dependencia de la visibilidad de la orientación angular del eje de la fuente con respecto al transductor de ultrasonido.

Las reflexiones de ultrasonido pueden ser especulares (en forma de espejo) o dispersadas (difusas). El tejido biológico refleja típicamente el ultrasonido de forma dispersada, mientras que los dispositivos metálicos tienden a ser efectivos reflectores de ultrasonido. Las superficies lisas relativamente grandes, como las de las agujas utilizadas en procedimientos médicos, reflejan las ondas sonoras de manera especular.

Se han realizado esfuerzos por mejorar la visibilidad por ultrasonido de aparatos quirúrgicos relativamente grandes, como agujas quirúrgicas, estiletes macizos y cánulas por tratamiento adecuado de sus superficies tal como rugosificación, hendido o ataque. Así, US 4.401.124 describe un instrumento quirúrgico (un dispositivo de aguja hueca) que tiene una red de difracción inscrita en la superficie para mejorar el coeficiente de reflexión de la superficie. Las ondas sonoras que chocan en las ranuras son difractadas o dispersadas como frentes de onda secundarios en muchas direcciones, y un porcentaje de las ondas es detectado por el transductor de ultrasonido. La red de difracción se prevé para uso en el borde delantero de un instrumento quirúrgico para inserción dentro de un cuerpo o para uso a lo largo de una superficie de un objeto cuya posición se ha de comprobar mientras está en el cuerpo.

La Patente de Estados Unidos 4.869.259 describe un dispositivo médico de aguja que tiene una porción de su superficie chorreada con partículas para producir una superficie uniformemente rugosificada que dispersa el ultrasonido incidente de tal manera que una porción de las ondas dispersadas sea detectada por un transductor de ultrasonido.

La Patente de Estados Unidos 5.081.997 describe instrumentos quirúrgicos con partículas reflectoras de sonido embebidas en una porción de la superficie. Las partículas dispersan el sonido incidente, y una porción es detectada por un transductor de ultrasonido.

La Patente de Estados Unidos 4.977.897 describe un dispositivo de cánula tubular incluyendo una aguja y un estilete interior en el que se perforan transversalmente uno o varios agujeros perpendiculares al eje de la aguja para mejorar la visibilidad por ultrasonido. El estilete interior macizo puede estar rugorificado o hendido para mejorar la visibilidad sonográfica de la combinación de aguja/estilete.

WO 98/27888 describe un dispositivo médico ecogénicamente mejorado en el que una máscara impresa de tinta conteniendo epoxi no conductora se recubre por transferencia sobre la superficie del dispositivo, se seca súbitamente, y después entrecruza térmicamente. Porciones de la aguja no protegidas por la máscara se quitan por ataque en un paso de electropulido dejando una configuración de depresiones sustancialmente cuadradas en el metal desnudo, y la tinta enmascarada se quita con un solvente y lavado mecánico. Las depresiones dotan al dispositivo de mejorado ecogenicidad bajo ultrasonido.

La Patente de Estados Unidos 4.805.628 describe un dispositivo que se introduce o implanta para permanencia a largo plazo en el cuerpo, dispositivo que se hace más visible a ultrasonido previendo en el dispositivo un espacio que tiene una pared sustancialmente impermeable a los gases, llenándose dicho espacio de un gas o mezcla de gases. La invención se refiere a IUDs (dispositivos intrauterinos), dispositivos protésicos, marcapasos, y análogos.

McGahan, J.P., en "Laboratory assessment of ultrasonic needle and catheter visualization", JOURNAL OF ULTRASOUND IN MEDICINE, 5(7), 373-7, (Julio 1986) evaluó siete materiales de catéter diferentes para su visualización sonográfica in vitro. Aunque cinco de los siete materiales de catéter tenían una detección sonográfica de buena a excelente, los catéteres de nylon y polietileno se visualizaban pobremente. Además, se comprobaron varios métodos de mejorar la visualización de agujas. La visualización sonográfica de agujas se facilitó mediante varios métodos incluyendo rugosificación o hendido de la aguja exterior o estilete interior y la colocación de un alambre de guía a través de la aguja.

Sin embargo, nada de la técnica anterior antes mencionada describe o sugiere métodos para mejorar la visibilidad por ultrasonido de fuentes radiactivas para uso en braquiterapia, incluyendo las fuentes radiactivas relativamente mucho más pequeñas o semillas para uso en implantes permanentes, ni la necesidad de proporcionar mejor visibilidad por ultrasonido de tales fuentes. En efecto, el campo de la braquiterapia se opone a cambiar el diseño de las cápsulas de semilla, puesto que ha permanecido esencialmente sin cambiar y ha seguido teniendo éxito comercial durante más de 20 años, junto con el hecho de que cualquier cambio puede tener implicaciones normativas o de seguridad nuclear, y por lo tanto se evitaría típicamente. Además, cualquier cambio podría considerarse un aumento de la probabilidad de problemas de "adhesión" de las semillas a las agujas, etc,, es decir, se considera altamente deseable que las semillas se muevan suavemente dentro de las agujas, cánulas, etc. La "adhesión" de semillas dentro de los dispositivos de carga es un problema conocido por los médicos y puede presentar un riesgo para la seguridad. Así, si se aplica presión excesiva para mover una semilla adherida, es sabido que la cápsula de la semilla se puede romper con la consiguiente liberación radiactiva, contaminación, etc. Por lo tanto, la técnica tiende a hacer las semillas más lisas (o al menos que tengan menos rozamiento) en vez de hacer aparentemente lo contrario.

Una vez implantadas, se desea que las semillas queden permanentemente en el lugar de implante. Sin embargo, semillas individuales pueden en raras ocasiones migrar dentro del cuerpo del paciente alejándose del lugar de implante o introducción inicial. Esto es altamente indeseable desde una perspectiva clínica, por ejemplo, porque puede conducir a la administración de una dosis insuficiente a un tumor u otro tejido enfermo y/o a la exposición de tejido sano a la radiación. Por lo tanto, también se necesitan fuentes radiactivas para uso en braquiterapia que muestren una reducida tendencia a migrar dentro del cuerpo del paciente en comparación con las semillas de braquiterapia convencionales.

Por lo tanto, según un aspecto de la presente invención se facilita una semilla radiactiva para uso en braquiterapia incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula biocompatible sellada sustancialmente cilíndrica, donde al menos una parte de una superficie de la cápsula está rugosificada, conformada o tratada de otro modo de tal manera que ya no sea lisa. El tratamiento superficial puede mejorar la visibilidad por ultrasonido de la fuente y/o reducir la tendencia de la fuente a migrar una vez implantada en el cuerpo del paciente.

Los radioisótopos adecuados para uso en las semillas de braquiterapia radiactivas de la invención son conocidos en la técnica. Los radioisótopos especialmente preferidos incluyen paladio-103 y yodo-125.

Los vehículos adecuados para el radioisótopo dentro de la cápsula biocompatible pueden incluir materiales como plástico, grafito, zeolitas, cerámica, vidrios, metales, matrices poliméricas, resinas de intercambio iónico u otros materiales preferiblemente porosos. Alternativamente, el vehículo se puede hacer de metal, por ejemplo plata, o puede incluir una capa de metal recubierta sobre un sustrato adecuado. Los materiales de sustrato adecuados incluyen un segundo metal como oro, cobre o hierro, o plástico macizo, tal como polipropileno, poliestireno, poliuretano, alcohol polivinílico, policarbonato, Teflon^{TM}, nylon, delrin y Kevlar^{TM}. Los métodos de chapado adecuados son conocidos en la técnica e incluyen deposición química, deposición catódica, técnicas de deposición iónica, chapado sin electrodo y electrodeposición.

El material vehículo puede estar en forma de una perla, alambre, filamento o varilla. Tales materiales vehículo se pueden encapsular en un depósito hermético hueco, por ejemplo una cápsula metálica, para proporcionar una fuente sellada o "semilla", o el vehículo se puede recubrir con una envuelta electrochapada, por ejemplo una capa de un metal tal como plata o níquel. El radioisótopo puede estar atrapado físicamente en o sobre el vehículo, por ejemplo por adsorción, o puede estar unido químicamente a él de alguna forma. Alternativamente, la fuente puede incluir un depósito hermético hueco que encapsule directamente el radioisótopo sin necesidad de vehículo.

Los materiales de cápsula biocompatibles adecuados incluyen metales o aleaciones metálicas tales como titanio, oro, platino y acero inoxidable; plástico tal como poliésteres y polímeros de vinilo, y polímeros de poliuretano, polietileno y poli(acetato de vinilo), revistiéndose el plástico con una capa de un metal biocompatible; compuestos tales como compuestos de grafito, y vidrio tal como matrices incluyendo óxido de silicio. La cápsula también se puede recubrir en el exterior con un metal biocompatible, por ejemplo oro o platino. El titanio y el acero inoxidable son metales preferidos para tales cápsulas, especialmente titanio.

El radioisótopo también se puede incorporar en una matriz polimérica, o un plástico o compuesto cerámico, y/o puede formar parte de una pared de la cápsula. Por ejemplo, si se utiliza una aleación de metal para formar una cápsula, un componente de la aleación puede ser un radioisótopo adecuado. Si la cápsula se hace de un material compuesto, un componente del compuesto puede ser un radioisótopo adecuado.

La semilla deberá ser de un tamaño general y dimensiones adecuadas para su uso previsto. Por ejemplo, las dimensiones generales son preferiblemente tales que la semilla se pueda administrar al lugar de tratamiento usando técnicas convencionales, por ejemplo usando una aguja hueca o un catéter. Las semillas para uso en el tratamiento de cáncer de próstata son, por ejemplo, típicamente de forma sustancialmente cilíndrica y de aproximadamente 4,5 mm de largo con un diámetro de aproximadamente 0,8 mm, de tal manera que se puedan suministrar al lugar de tratamiento usando una aguja hipodérmica. Para uso en el tratamiento de restenosis, una semilla deberá ser de dimensiones adecuadas para introducirse dentro de una arteria coronaria, por ejemplo con una longitud de aproximadamente 10 mm y un diámetro de aproximadamente 1 mm, preferiblemente una longitud de aproximadamente 5 mm y un diámetro de aproximadamente 0,8 mm, y muy preferiblemente con una longitud de aproximadamente 3 mm y un diámetro de aproximadamente 0,6 mm. Las semillas para uso en el tratamiento de restenosis se suministran típicamente al lugar de tratamiento usando metodología de catéter convencional.

Las semillas de la invención pueden ser utilizadas como implantes permanentes o para introducción temporal en un paciente. La elección del radioisótopo y el tipo de semilla, más el método de tratamiento usado, depende en parte de la patología a tratar.

En el sentido en que se usa aquí, el término "rugosificada, conformada o tratada de otro modo" significa una superficie o parte de una superficie que no es lisa ni está pulida como en las semillas de braquiterapia regulares o convencionales, sino que incluye irregularidades o discontinuidades de algún tipo. Las irregularidades o discontinuidades se puede disponer en una configuración regular o puede ser aleatorias, o pueden estar presentes una mezcla de regiones aleatorias y regulares. Las irregularidades o discontinuidades pueden tomar la forma de ranuras, rayas, abrasiones, depresiones o análogos practicadas, presionadas, estampadas, atacadas o hendidas de otro modo en una superficie. Las irregularidades o discontinuidades también pueden tomar la forma de rebordes, protuberancias, ondulaciones o análogos que se alzan de una superficie.

Si se requiere una semilla con mejor visibilidad por ultrasonido, la rugosificación, conformación u otro tratamiento deberá tener lugar sobre una porción suficiente de la superficie de la cápsula de manera que la dispersión de ultrasonido por la semilla sea sustancialmente omnidireccional. La rugosificación, conformación u otro tratamiento se pueden producir sustancialmente sobre toda la superficie de la cápsula, en uno o ambos extremos, en el centro o en cualquier otra porción de la superficie. Preferiblemente, la rugosificación, conformación u otro tratamiento es tal que la semilla sea visible a ultrasonido sustancialmente en todas las orientaciones con relación al haz incidente.

Para mejor visibilidad por ultrasonido, el tamaño de las irregularidades o discontinuidades en la superficie de las semillas deberá ser tal que la visibilidad de las imágenes formadas por ultrasonido de las semillas se mejore con respecto a una semilla similar con una superficie lisa. Preferiblemente, cada irregularidad individual refleja y/o dispersa ultrasonido de manera omnidireccional. Típicamente, las irregularidades serán de una amplitud hasta aproximadamente un cuarto de una longitud de onda del ultrasonido implicado en agua. A una frecuencia de ultrasonido de 7,5 MHz, ésta es aproximadamente 50 \mum, por ejemplo 40-60 \mum. Dependiendo de la frecuencia del ultrasonido, pueden ser adecuadas amplitudes de aproximadamente 30 a aproximadamente 90 \mum. Dentro de este rango de tamaño, se prefieren las irregularidades más grandes debido a un aumento de la energía reflejada. Las amplitudes más bajas, por ejemplo inferiores a aproximadamente 20 \mum, pueden no proporcionar una mejora considerable de la visibilidad por ultrasonido.

La rugosificación, conformación u otro tratamiento puede tomar la forma de producción de ranuras, depresiones, rayas o análogos en una superficie de la cápsula. Las ranuras, etc, se pueden disponer aleatoriamente en la superficie o en configuraciones más regulares, por ejemplo en formas geométricas y configuraciones tales como cuadrados y círculos, o como líneas que se extienden sustancialmente paralelas o perpendiculares a un eje de la fuente, o en una disposición helicoidal. Preferiblemente, las ranuras, etc, no se disponen en una configuración altamente repetitiva con más de 1 repetición por cuarto de longitud de onda puesto que tales configuraciones pueden actuar como retículos ópticos y dan lugar a una pérdida de omnidireccionalidad en el retorno del eco. La rugosificación, conformación u otro tratamiento adecuados dependerán en parte del tamaño exacto y la forma de la fuente radiactiva en cuestión, y se pueden determinar fácilmente usando experimentos por tanteos.

Preferiblemente, las irregularidades o discontinuidades tienen forma de una ranura helicoidal (por ejemplo, con un perfil sinusoidal) en la superficie de la cápsula. El paso de la hélice se puede elegir para obtener máximos de primer orden en la intensidad del ultrasonido reflejado a ciertos ángulos específicos con respecto a la orientación ortogonal. Por ejemplo, para una semilla radiactiva convencional de 4,5 mm de largo y 0,8 mm de diámetro, un paso de aproximadamente 0,6 mm dará un máximo a 10° de la ortogonal con ultrasonido a 7,5 MHz, mientras un paso de aproximadamente 0,3 mm dará un máximo a 20° de la ortogonal. En dicha semilla la profundidad máxima a mínima de la ranura deberá ser de aproximadamente 40 a 60 µm. La separación de ranuras repetidas a lo largo del eje de una fuente no debería ser demasiado pequeña; de otro modo se puede producir un mínimo de dispersión de ultrasonido a ángulos próximos a 90° (es decir, ortogonales).

Preferiblemente, la semilla incluirá una sustancia radioopaca, por ejemplo plata u otro metal, de tal manera que las semillas puedan ser visualizadas usando técnicas de formación de imágenes por rayos X además de formación de imágenes por ultrasonido.

Las semillas preferidas de la invención son semillas incluyendo una cápsula metálica o cápsula que encapsula un radioisótopo, con o sin un vehículo, que se puede visualizar por técnicas de formación de imágenes tanto por ultrasonido como por rayos X.

Una ventaja de usar las semillas de la invención en braquiterapia es que la señal de ultrasonido y la imagen se pueden leer, medir y analizar por software informático adecuado de forma suficientemente rápida para permitir a un médico planificar dosimetría en tiempo real. Esto es ventajoso desde el punto de vista clínico tanto para el paciente como para el personal médico. Sin embargo, las semillas de la invención pueden ser utilizadas en procesos que implican cualquier tipo de aplicación de dosimetría que utilice información obtenida debido a la visibilidad por ultrasonido de las fuentes.

Además, un médico puede usar la misma técnica de formación de imágenes, es decir ultrasonido, ya en posición durante la cirugía para confirmar tanto la posición y el tamaño del órgano (por ejemplo, la próstata) como la colocación de la semilla. Esto podría permitir al médico calcular si hay que introducir semillas adicionales, por ejemplo en situaciones donde la configuración de la dosis tenga que ser recalculada en base a la posición "real" de las semillas.

Las semillas radiactivas de la invención pueden ser suministradas dentro de un material biodegradable sustancialmente lineal, por ejemplo como en el producto RAPIDStrand^{TM} que se puede adquirir de Medi-Physics, Inc., de Illinois, Estados Unidos de América. Preferiblemente, las fuentes se espacian uniformemente (por ejemplo, con una separación de 10 mm en RAPIDStrand^{TM}) para permitir una dosimetría de radiación más igual/uniforme y las dimensiones de la matriz son tales que todo el conjunto se pueda cargar en una aguja para administración a un paciente. El material biodegradable puede ser una sutura o un polímero biocompatible adecuado.

La superficie rugosificada, conformada o tratada de otro modo de una semilla de la invención se puede producir por varios métodos diferentes. En otro aspecto de la invención, se facilita un método para incrementar la visibilidad por ultrasonido de una semilla radiactiva para uso en braquiterapia incluyendo un radioisótopo y una cápsula biocompatible sellada, incluyendo el método rugosificar, conformar o tratar de otro modo una superficie o parte de una superficie de la cápsula para obtener por ello irregularidades o discontinuidades de dimensiones y disposición efectivas para mejorar la reflexión de ultrasonido para facilitar su detección.

Por ejemplo, si la semilla incluye un radioisótopo encapsulado en una cápsula esencialmente cilíndrica o un material encapsulante, la superficie exterior de la cápsula o material encapsulante se puede rugosificar o conformar pasando la semilla por un troquel rebordeado o dentado o un dispositivo de enroscar para formar ranuras en la superficie. Un efecto similar se puede producir por fresado. La superficie también se puede rugosificar como resultado de rozamiento mecánico, por ejemplo mediante el uso de un cepillo de alambre o una lima, o un papel lija de calidad adecuada, por ejemplo, un grano basto. La superficie exterior también puede ser sometida a ataque, por ejemplo usando un láser o cuchilla de chorro de agua, o por ataque electrolítico. También se puede usar chorreado, por ejemplo chorreado con arena. El chorreado se puede hacer en seco o en húmedo como en chorreado con chorro de agua.

Si la semilla incluye un soporte electrochapado, el proceso de electrochapado propiamente dicho puede conducir a una superficie suficientemente rugosificada para la finalidad de la invención.

La fabricación de semillas radiactivas incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula sellada de metal o aleación de metal implica en general la provisión de un tubo metálico adecuado, uno de cuyos extremos se sella por ejemplo por soldadura para formar un recipiente. El radioisótopo se introduce después en el recipiente y el otro extremo también se sella, por ejemplo por soldadura, para obtener una semilla sellada. Alternativamente, una cápsula o envuelta se puede formar por estampado en una prensa de un núcleo de metal o por vaciado, moldeo o formación de un núcleo de metal fundido, o maquinando o perforando un núcleo macizo de metal, o fundiendo y reformando y solidificando material metálico o sujetando un tapón en el extremo de un tubo por medios como soldadura o enroscado, o mediante el uso de calor para expandir y después contraer el tapón al enfriarse. La superficie exterior de la cápsula puede ser rugosificada, conformada o tratada de otro modo en cualquier etapa del proceso de fabricación. Para facilitar la fabricación, la rugosificación, la conformación u otro proceso de tratamiento preferiblemente se produce antes de cargar el radioisótopo en la cápsula, más preferiblemente en el tubo metálico no radiactivo antes de sellar el extremo, y muy preferiblemente en una sección larga de tubo metálico antes de cortarla en segmentos cortos adecuados para ser utilizado al formar recipientes. La rugosificación, conformación u otro proceso de tratamiento no debería ser tal que se ponga en peligro la integridad de la cápsula. Preferiblemente, el grosor de la pared de la cápsula se mantiene mientras la forma general después del proceso de tratamiento es tal que la superficie ya no sea
lisa.

En otro aspecto de la invención, se facilita un método para la preparación de una semilla radiactiva incluyendo un radioisótopo y un depósito hermético biocompatible sustancialmente cilíndrico, del que al menos una parte de su superficie está rugosificada, conformada o tratada de otro modo de manera que ya no sea lisa, incluyendo el método rugosificar, conformar o tratar de otro modo una superficie exterior o parte de una superficie exterior de la cápsula biocompatible sustancialmente cilíndrica de la fuente para obtener por ello irregularidades o discontinuidades en la superficie exterior.

En otro aspecto de la invención, se facilita otro método para la preparación de una fuente radiactiva incluyendo un radioisótopo y una cápsula biocompatible sellada de la que al menos una parte de su superficie está rugosificada, conformada o tratada de otro modo de manera que ya no sea lisa, incluyendo el método

(i)

rugosificar, conformar o tratar de otro modo una superficie o parte de una superficie de una cápsula biocompatible sustancialmente cilíndrica para proporcionar irregularidades o discontinuidades de dimensiones;

(ii)

cargar un radioisótopo en el material de cápsula biocompatible de paso (i); y

(iii)

sellar la cápsula biocompatible.

Por ejemplo, un tubo metálico de pared fina adecuado tal como un tubo metálico de titanio se puede deformar mecánicamente antes de la introducción del material radiactivo y de soldar los extremos para formar una fuente sellada. Se puede producir una ranura helicoidal lisa en ambas superficies interna y externa del tubo sin afectar al grosor de la pared mediante el uso de un proceso de rizado adecuado. En primer lugar, se puede introducir en el tubo metálico una herramienta de soporte de forma cilíndrica y con roscas exteriores de un paso y profundidad adecuados. La herramienta de soporte deberá encajar apretadamente dentro del tubo. Posteriormente puede aplicarse de forma forzada una herramienta de rizado a la superficie exterior del tubo. La forma de la herramienta de rizado deberá coincidir con la de la herramienta de soporte. La herramienta de rizado puede constar de dos o más partes, cubriendo cada parte un sector diferente de la superficie del tubo. Después de la operación de rizado, la herramienta de soporte se puede sacar por simple torsión debido a su rosca helicoidal roscada.

También se puede producir una o varias ranuras helicoidales presionando suavemente un borde metálico afilado a la superficie de una cápsula mientras la cápsula se lamina sobre una superficie sólida a un ángulo pequeño, antes o después de sellar la cápsula para formar una fuente radiactiva.

Si se desea una mejor visibilidad por ultrasonido de una semilla, alternativamente o además de la rugosificación, conformación o tratamiento de la superficie exterior, la superficie interior de la cápsula puede ser rugosificada, conformada o tratada de otro modo antes de la introducción del radioisótopo. Por ejemplo, una superficie no uniforme o rugosificada dentro de una cápsula se puede introducir por medio de un macho de roscar para crear roscas helicoidales o de tornillo dentro de la cápsula. El macho de roscar puede morder, hendir o formar una configuración de rosca cuando se gire a la cápsula. La separación de las roscas en el interior de una cápsula se puede establecer a cualquier dimensión deseado obtenible por roscado del interior de de la cápsula. El roscado se puede hacer antes de sellar un extremo (es decir, en un precursor tubular de la cápsula) o después de sellar un extremo (es decir, en un recipiente). Preferiblemente, el tubo se somete a hendido antes de sellarse en un extremo.

Si la superficie interior de una cápsula está rugosificada, conformada o tratada de otro modo, el grosor general de la pared de la cápsula no debería ser tan grande que no penetre ultrasonido al interior de la cápsula y se refleje de ella. Los espesores adecuados pueden ser determinados fácilmente por experimentación. Es adecuado un grosor de la pared de la cápsula de hasta aproximadamente 0,1 mm.

El grosor de la pared de una cápsula que encapsula un radioisótopo depende de al menos la energía del radioisótopo y la naturaleza del vehículo. Por ejemplo, las fuentes ^{125}I convencionales usan para contención cilindros de titanio de 50 \mum de grosor que son suficientes para bloquear partículas beta emitidas por ^{125}I, dejando pasar suficientes rayos gamma y rayos X de baja energía para impacto terapéutico. Sin embargo, si se utilizase una cápsula de aluminio, el grosor de pared tendría que cambiar para capturar adecuadamente cualesquiera partículas beta emitidas. Correspondientemente, si se utilizase una cápsula polimérica, se tendría que revestir, por ejemplo con una "pintura" de óxido de titanio o chaparse con un metal para modificar o bloquear las emisiones de partículas beta si el plástico propiamente dicho no las capturase. Se puede usar fuentes de energía más alta con vehículos más gruesos que las fuentes de energía más baja.

El número de rebordes, roscas, ranuras helicoidales o espirales o análogos en una superficie interior o exterior de una cápsula puede ser, por ejemplo, del orden de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 por mm de longitud del cuerpo de cápsula.

El tubo o cápsula puede tener incisiones con al menos una configuración de rebordes, roscas o ranuras y opcionalmente con más de una configuración de diferentes roscas espirales o helicoidales de avance que pueden estar en el mismo sentido o en el contrario a la mano. El grosor o la profundidad de cada reborde, rosca o ranura puede variar desde aproximadamente 1 \mum a aproximadamente la mitad del grosor de la pared de la cápsula si se desea. Se puede formar en la cápsula dos o más rebordes, roscas o ranuras de separación diferente, mano diferente, y/o espesores o profundidades diferentes para obtener una amplia variedad de configuraciones de hendidura en el interior de su superficie o hendir sobre la superficie exterior de la cápsula para obtener una amplia variedad de configuraciones de rayado en su exterior.

El grosor de la pared de la cápsula puede estar preferiblemente dentro de las especificaciones expuestas para las fuentes radiactivas y semillas de braquiterapia convencionales, o se pueden seleccionar de la forma óptima útil en braquiterapia mediante experimentación clínica. Opcionalmente, al comienzo de la rugosificación, conformación u otro procedimiento de tratamiento, la pared de la cápsula puede ser más gruesa de lo deseado finalmente, y el grosor excedente se puede quitar durante el procedimiento, por ejemplo durante el roscado del interior de la cápsula.

La rugosificación o conformación en la superficie exterior de una cápsula según la invención puede tomar la forma de indentaciones en la superficie. Las indentaciones pueden tener forma de dientes, escalones, ranuras o salientes en la superficie de la cápsula. Tales indentaciones se pueden agrupar en parte de la superficie para formar un agrupamiento, y/o se pueden establecer en filas en parte de la superficie. Un diente indentado tiene un borde subtendido de la superficie más largo que un segundo borde que también está subtendido de la superficie, encontrándose los dos bordes en un punto común o pico. La dirección del diente indentado se define como la dirección en el plano del borde más corto. En otro aspecto, los bordes de los dientes pueden ser de longitud similar, y los dientes pueden ser sustancialmente simétricos en dos dimensiones. En otro aspecto, los dientes pueden ser cónicos, piramidales o trigonales o de otra forma geométrica donde se logre una punta. Los dientes pueden ser de tamaño uniforme o no uniforme, y los dientes pueden incluir más de una indentación. Cuando haya más de un grupo de indentaciones, deberán estar separadas en la superficie de la fuente y no todas deberán extenderse en la misma dirección. Habrá preferiblemente dos conjuntos de indentaciones en lados opuestos de una semilla, y más preferiblemente extendiéndose en direcciones contrarias.

La rugosificación, conformación u otro tratamiento de una superficie exterior de la semilla de la invención puede reducir la tendencia de las semillas a migrar o moverse una vez implantadas dentro de un paciente en comparación con las semillas lisas convencionales. Las indentaciones en dos o más porciones de la superficie de una semilla son especialmente adecuadas a este respecto. Tales indentaciones también pueden lacerar el tejido durante el implante, dando lugar a la formación de tejido cicatrizado que también puede ayudar a mantener la semilla implantada en posición. Preferiblemente, la rugosificación, conformación u otro tratamiento son suficientes para reducir la tendencia de una semilla a migrar, pero no son tales que las semillas no se puedan suministrar al lugar de tratamiento usando metodología y técnicas de manipulación convencionales. El grado adecuado de rugosificación, etc, se puede hallar mediante experimentación por el método de tanteo.

Si la semilla incluye una cápsula incluyendo un material compuesto, la superficie exterior de la cápsula puede ser rugosificada explotando las diferencias de las propiedades físicas de los materiales incluidos en el compuesto. Por ejemplo, si el compuesto incluye una mezcla de polímeros que están separados en fase en la mezcla y tienen diferentes propiedades de solubilidad en un solvente particular, la superficie puede ser rugosificada exponiéndola a dicho solvente y haciendo por ello que parte de la mezcla se disuelva. Alternativamente, si el compuesto incluye un polímero y una sal, la exposición a un disolvente adecuado puede disolver la sal, pero no el polímero, y por lo tanto producir rugosificación de la superficie.

Una cápsula incluyendo un material polimérico o cerámico podría hacerse "rugosa" arrastrando partículas de materiales solubles en agua dentro del material de la cápsula. Por ejemplo, partículas de cloruro de sodio que son sustancialmente insolubles en la mayoría de las masas poliméricas fundidas podrían ser arrastradas en una cápsula polimérica. A la exposición a agua o simplemente por colocación dentro del tejido de interés, las partículas de cloruro de sodio se pueden disolver dejando una superficie "rugosa" en la cápsula. El efecto hiperosmótico resultante alrededor de la fuente también puede provocar una respuesta fisiológica, que podría servir para anclar la fuente más de lo normal y evitar así el movimiento posterior de la fuente.

Se podría preparar una cápsula de compuesto cerámico a partir de dos o más materiales cerámicos diferentes, pero compatibles, de tal manera que la exposición de la cápsula a ácido o base podría disolver selectivamente uno o varios de los componentes de vehículo dando lugar a una superficie rugosificada adecuada. Por ejemplo, una combinación de óxido de aluminio y óxido de titanio podría efectuar una disolución selectiva en soluciones fuertemente básicas puesto que el aluminio es soluble a un pH muy alto mientras titanio pasiviza y no se disuelve en dichos medios.

Alternativamente, se puede exponer una cápsula a una solución corrosiva de tal manera que la superficie se corroa de forma no uniforme dando lugar a una superficie rugosificada adecuada. Por ejemplo, el acero inoxidable es susceptible a corrosión por fisuras por la acción de ion cloruro en un entorno oxidante a valores de pH más bajos.

Las semillas de braquiterapia convencionales pueden ser rugosificadas, conformadas o tratadas de otro modo usando el método de la invención para mejorar la visibilidad de sus imágenes formadas por ultrasonido. Por ejemplo, se podría mejorar la visibilidad por ultrasonido de las semillas radiactivas descritas en US 5.404.309, US 4.784.116 y US 4.702.228. Estas semillas incluyen una cápsula y dos pelets radiactivos separados por un marcador radioopaco dentro de la cápsula. El marcador opaco imparte a las semillas detectabilidad por formación de imágenes por rayos X. La rugosificación de la superficie de tales cápsulas se podría lograr por ejemplo por limado abrasivo o rayado de la superficie. Además, la rugosificación abrasiva se podría realizar exclusivamente en la región de la cápsula próxima al marcador opaco en cada diseño para impartir por ello mejor detectabilidad por ultrasonido a la cápsula además de detectabilidad por formación de imágenes por rayos X. La región de la cápsula que está próxima a los pelets radiactivos no puede ser rugosificada, de manera que el grosor de la pared de la cápsula permanece sustancialmente uniforme alrededor de los pelets radiactivos. Por lo tanto, la dosis de radiación recibida de dicha cápsula parcialmente rugosificada cuando está implantada en un paciente puede no cambiar sustancialmente con respecto a la dosis de radiación de una cápsula convencional no rugosificada completamente. El cálculo y la administración de la dosis de radiación pueden ser entonces independientes de la profundidad o extensión de la rugosificación superficial en la región del marcador opaco. Igualmente, la rugosificación en la región del marcador se puede hacer a profundidades y en grados que puedan cambiar el grosor de la pared de la cápsula sin alterar sustancialmente el perfil de dosis de radiación que reciba el
paciente.

Las semillas de la invención también se pueden usar en un método de tratamiento de una patología sensible a terapia por radiación, por ejemplo cáncer, artritis o restenosis, que incluye la colocación temporal o permanente de una semilla radiactiva incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula biocompatible sellada sustancialmente cilíndrica, donde al menos una parte de una superficie de la cápsula está rugosificada, conformada o tratada de otro modo para obtener por ello irregularidades o discontinuidades, en el lugar a tratar dentro de un paciente durante un período suficiente de tiempo para administrar una dosis terapéuticamente eficaz.

La invención se ilustra mejor, a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos siguientes:

La figura 1 ilustra una realización de una semilla radiactiva según la invención.

La figura 2 ilustra otra realización de una semilla radiactiva según la invención.

La figura 3 ilustra un tubo metálico adecuado para ser utilizado en la producción de una realización de una semilla radiactiva según la invención.

La figura 4 ilustra una vista en sección transversal del tubo de metal de la figura 3 durante la operación de rizado.

Las figuras 5 y 6A a D son imágenes por ultrasonido de un hilo metálico y tubos metálicos rugosificados usando realizaciones de los métodos de la invención.

La figura 7A es una imagen de una cápsula de semilla de titanio convencional y las figuras 7B y 7C son imágenes de cápsulas de semilla similares rugosificadas usando realizaciones del método de la invención. La figura 7D muestra en forma gráfica la intensidad retrodispersada en función del ángulo del eje de la semilla en relación al haz de ultrasonido para cápsulas de semilla de las figuras 7A a C.

La figura 8 muestra en forma gráfica la intensidad retrodispersada en función del ángulo del eje de la semilla en relación al haz de ultrasonido para una cápsula de semilla convencional y dos cápsulas de semilla modificadas según la invención.

La figura 1 es una ilustración esquemática de parte de una fuente 1 con bordes dentados 2, extendiéndose las indentaciones en direcciones contrarias en bordes opuestos.

La figura 2 es una ilustración esquemática de una semilla sellada 3 según una realización de la invención. La semilla incluye una cápsula de metal, por ejemplo titanio, 4 sellada en ambos extremos 5. El interior y/o el exterior de la cápsula tiene una rosca 6 formada por ataque. La cápsula contiene una varilla de plata 7 recubierta con una capa de yoduro de plata conteniendo ^{125}I. La varilla de plata 7 es detectable por técnicas de formación de imágenes por rayos X.

La figura 3 ilustra un tubo de metal (por ejemplo titanio) 8 que se ha sometido a una operación de rizado para formar ranuras helicoidales 9 en su exterior e interior. Dicho tubo es adecuado para ser utilizado en la producción de una semilla radiactiva sellada según la invención.

La figura 4 ilustra de forma esquemática una vista en sección transversal del tubo metálico 8 de la figura 3 durante la operación de rizado. El tubo se riza entre una herramienta de soporte 10 y una herramienta de rizado 11, hecha de cuatro segmentos diferentes.

Las figuras 5 y 6A a D son imágenes por ultrasonido que se explican con más detalle en los ejemplos siguientes.

Las figuras 7A a D y 8 también se explicarán con más detalle en los Ejemplos.

La invención se ilustrará mejor con referencia a los siguientes Ejemplos no limitativos:

Ejemplos Ejemplo 1

Se rugosificó mecánicamente una sección de 12 mm de largo de un hilo de cobre de 0,8 mm de diámetro usando alicates con una mordaza dentada, pero sin quitar material del alambre. La visibilidad por ultrasonido se comparó con la de una porción lisa no rugosificada del mismo alambre. Los resultados se muestran en la figura 5, que es una imagen por ultrasonidos de modo B de muestra del alambre en un depósito de agua obtenida con un escáner Vingmed CFM-750 a 5 MHz.

En la figura 5, 12 es la porción rugosificada de 12 mm de largo del alambre; 13 es el borde inferior del depósito de agua utilizado en el experimento; 14 es una porción lisa del alambre y 15 es una reflexión especular de la sección lisa del alambre a un ángulo de 90° al ultrasonido incidente. La región más brillante del alambre en la imagen por ultrasonidos es la porción rugosificada, ilustrando que la rugosificación de la invención aumenta en gran medida la visibilidad por ultrasonido.

Se obtienen resultados similares si la superficie de una cápsula de semilla de titanio convencional se rugosifica de la misma forma.

Ejemplo 2

Se colocó un hilo de nylon monofilamento recto, fino (0,1 mm de diámetro) en un baño de agua, y se tomaron imágenes con un escáner por ultrasonido Vingmed CFM-750 a 7,5 MHz. El alambre se colocó extendiéndose en diagonal a través de la imagen, a un ángulo de 45° con respecto a la dirección del haz de sonido en el centro del sector de imagen. Este alambre sirvió como un soporte para piezas de tubo de titanio que podían entrar y salir del campo central de la imagen. Los tubos de titanio eran los usados para formar cápsulas convencionales para la producción de semillas de braquiterapia (longitud 5 mm, diámetro 0,8 mm, grosor de pared 0,05 mm), pero sin extremos soldados y el inserto radiactivo. Se tomaron imágenes de piezas de tubo con diferentes modificaciones superficiales en la misma posición exacta, y sin cambiar la geometría o los parámetros del escáner. Una característica común de todos los segmentos de tubo de los que se tomaron imágenes, son artefactos de difracción en los extremos no cerrados. Así, solamente se pueden hacer comparaciones de rendimiento válidas estudiando las regiones centrales de los tubos. Además, se observó un halo brillante en las imágenes detrás de los tubos, producido muy probablemente por reverberaciones acústicas dentro de la estructura del tubo.

Se hicieron Las modificaciones superficiales siguientes: a) rectificado abrasivo fino, b) rectificado abrasivo basto, c) deformación basta sin pérdida de material, y d) ninguna modificación en la superficie original.

Las figuras 6A a D muestran las imágenes por ultrasonido resultantes. Todas las modificaciones dieron lugar a una mejor visibilidad de la porción central de las semillas en comparación con la cápsula sin modificar d). Se observó mejor rendimiento con rectificado fino, a).

Ejemplo 3 Preparación de la medición

Se montó un transductor de 7,5 MHz de banda ancha (Panametrics V320) en la pared de la cámara de medición. Con un diámetro de 13 mm y una distancia focal de 50 mm este transductor tiene un campo acústico parecido al de un transductor en fase típico utilizado en aplicaciones TRUS clínicas.

Se colocó una semilla de braquiterapia en un soporte que se podía girar a ángulos definidos con relación a la dirección del haz de ultrasonido. La semilla se encoló a la punta de una aguja, sobresaliendo del soporte de espécimen, con cola de cianoacrilato de manera que el centro de gravedad de la semilla coincidiese con el eje rotacional del soporte. La rotación angular se podía establecer con una exactitud de medio grado, que es de gran importancia dada la alta dependencia angular del retrodispersor US. El soporte también se podía ajustar por traslación para colocar la semilla en el punto focal del transductor y fijar en los experimentos.

Se excitó el transductor con un pulso de banda ancha de un receptor de pulsos Panametrics 5800. La señal recibida se adquirió con un osciloscopio LeCroy 9310 y se digitalizó. La señal de radiofrecuencia (RF) muestreada (fs = 50 MHz) se transfirió posteriormente a un ordenador para procesado adicional.

Se comprobaron tres semillas diferentes; una semilla no modificada y dos semillas diferentes modificadas. La semilla no modificada (A) era idéntica a una semilla estándar a excepción de que no se había cargado con yodo radiactivo. Las dimensiones de la semilla eran 0,8 x 4,2 mm y el grosor de pared del tubo de titanio era 50 micras. Se modificaron dos semillas similares presionando suavemente un borde metálico afilado a la superficie de la semilla mientras se laminaba la semilla sobre una superficie maciza en un ángulo pequeño. La deformación resultante era una o varias ranuras helicoidales que se extendían a lo largo de la longitud completa de la semilla. Una de las semillas modificadas (B) se colocó sobre papel lija muy fino para rozamiento durante la deformación y se produjo una ranura helicoidal de 0,058 mm de profundidad, 0,1 mm de anchura y aproximadamente 0,54 mm de paso. La otra semilla modificada (C) se colocó sobre una lámina de caucho fina durante la deformación y el resultado era varias ranuras helicoidales más finas con aproximadamente 0,03 mm de profundidad y una espaciación de ranuras de 0,2 mm. Las figuras 7A, 7B y 7C muestran vistas ampliadas de las semillas A, B y C, respectivamente. Las imágenes se transfirieron a un programa de análisis de imágenes (Optimas) para mediciones de las deformaciones. El programa de procesado de imágenes se calibró usando la longitud no distorsionada de la semilla como referencia y se promediaron varias mediciones del grosor, anchura y paso de ranura para una caracterización representativa de la distorsión de la superficie de la
semilla.

Se realizó una serie de mediciones que representaban la retrodispersión por ultrasonido de cada una de las semillas en toda la gama completa de ángulos de incidencia (-65 a 65 grados). Después de la colocación exacta al ángulo deseado, se transmitieron 10 pulsos de ultrasonido a una PRF de 10 Hz y los ecos recibidos se digitalizaron y almacenaron. Los 10 pulsos se promediaron coherentemente antes del procesado adicional. Se comprobaron tres métodos diferentes para estimación de las intensidades del eco retrodispersado; a) el cuadrado de la amplitud máxima, b) la integral de la señal en una puerta de 0,5 microsegundo alrededor de la amplitud máxima, y c) la integral de una versión de paso de banda filtrado (5-9 MHz) de la señal en una puerta de tiempo de 1 microsegundo centrada como en b). El método a) representa mejor el "brillo" de la semilla en una imagen por ultrasonidos, mientras que los métodos b) y c) representan más nítidamente la energía retrodispersada general. Los tres métodos produjeron muy resultados similares para todas las semillas y ángulos y aquí se usan los resultados del método a). Además, se tomaron imágenes de líneas de exploración individuales detectadas de la envuelta a ángulos diferentes para visualización. Estas imágenes representan directamente el aspecto de una sección pequeña de la imagen conteniendo la semilla como en una imagen de modo B normal.

Los resultados numéricos de la intensidad retrodispersada se presentan en forma gráfica en la figura 7D. La intensidad a incidencia normal (es decir, con el eje de la semilla ortogonal al haz de ultrasonido) era muy similar entre las diferentes muestras. Para la semilla no modificada A, la intensidad retrodispersada disminuyó muy rápidamente con el alejamiento creciente del ángulo de la normal. A un ángulo de 10 grados en cualquier dirección, la intensidad llegó al mínimo aproximadamente 23 dB por debajo del nivel de incidencia normal (0 grados). Considerando las mediciones, la semilla sería drásticamente menos visible, si lo fuese, a ángulos superiores a \pm2,5 grados de la incidencia normal. La intensidad retrodispersada incrementó de nuevo a medida que el ángulo de incidencia se aproximaba a 60 grados puesto que la punta de la semilla entró en el haz de ultrasonido y el sonido se reflejó de la punta redondeada de la
semilla.

Las semillas modificadas B y C tenían una reducción mucho menos pronunciada de la intensidad retrodispersada con un ángulo de incidencia creciente. La intensidad no disminuyó más de aproximadamente 10 dB en las dos semillas modificadas dentro de \pm60 grados del ángulo de incidencia, y por lo tanto se espera que las semillas sean visibles en una banda angular mucho más grande que la semilla no modificada. Con ángulos menores se pudieron observar variaciones de las intensidades producidas por interferencia constructiva y destructivo del sonido reflejado en las ranuras. Ésta era más pronunciada en la semilla B puesto que aquí la configuración helicoidal era más profunda y más definida que en la semilla C. La dispersión de energía dispersada mediante ángulos más grandes para las semillas modificadas en comparación con la semilla no modificada no afectó considerablemente a la intensidad retrodispersada a incidencia normal.

Ejemplo 4

Se investigó la visibilidad por ultrasonido de tres tipos de semilla en un maniquí de próstata. El maniquí de próstata era un maniquí comercializado y se introdujeron semillas en el maniquí usando la preparación clínica para implante de semilla: es decir, máquina de ultrasonido B&K el usando un transductor de ultrasonido transrectal de 7,5 MHz; software de planificación de tratamiento MMS; hardware B&K para implante de semillas; agujas estándar de implante de semillas de calibre 18.

Se investigaron tres tipos de semillas diferentes. Las semillas de referencia (ref) eran semillas ficticias (es decir, no radiactivas) correspondientes a las semillas comercializadas por Medi-Physics, Inc., bajo el número de modelo 6711. Las semillas A correspondían a la semilla de referencia modificada mediante la adición de cinco ranuras espaciadas longitudinalmente alrededor de la porción central de cada semilla y se prepararon semillas AC de manera análoga a la semilla B del Ejemplo 3.

Las semillas se implantaron en un rango de ángulos con relación al haz de ultrasonido (siendo 0° correspondiente al eje largo de la semilla ortogonal al haz de ultrasonido) y se midió la visibilidad por ultrasonido de las semillas implantadas.

La figura 8 muestra los resultados para los tres tipos diferentes de semilla. Cuando el haz de ultrasonido chocó en una semilla dentro del maniquí con una desviación de 0° \pm 2° (es decir: a exactamente 90° al eje largo de la semilla) había poca diferencia entre la referencia y las semillas modificadas de la invención. Sin embargo, cuando las semillas se implantaron a un ángulo al haz ultrasonido, las semillas modificadas retenían su ecogenicidad en medida mucho mayor
que las semillas de referencia.

Claims (18)

1. Una semilla radiactiva para uso en braquiterapia incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula biocompatible sellada sustancialmente cilíndrica, donde al menos una parte de una superficie de la cápsula se rugosifica, conforma o trata de otro modo de manera que ya no sea lisa.

2. Una semilla radiactiva según se reivindica en la reivindicación 1, donde al menos una parte de una superficie cilíndrica es una superficie rugosificada, conformada o tratada de otro modo de manera que ya no sea lisa.

3. Una semilla radiactiva según se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde la superficie rugosificada, conformada o tratada de otro modo es la superficie exterior de la cápsula.

4. Una semilla radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la superficie rugosificada, conformada o tratada de otro modo es eficaz para mejorar la visibilidad por ultrasonido.

5. Una semilla radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la cápsula incluye oro, titanio, platino o acero inoxidable.

6. Una semilla radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la superficie rugosificada, conformada o tratada de otro modo incluye ranuras, rayas, abrasiones o depresiones.

7. Una semilla radiactiva según se reivindica en la reivindicación 6, donde las ranuras, rayas, abrasiones o depresiones están dispuestas aleatoriamente en la superficie.

8. Una semilla radiactiva según se reivindica en la reivindicación 6, donde las ranuras, rayas, abrasiones o depresiones están dispuestas en una configuración regular.

9. Una semilla radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la superficie rugosificada, conformada o tratada de otro modo incluye rebordes, protuberancias, ondulaciones o indentaciones que se alzan de la superficie.

10. Una semilla radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el radioisótopo es paladio-103 o yodo-125.

11. Un método para la preparación de una semilla radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que incluye rugosificar, conformar o tratar de otro modo una superficie exterior o parte de una superficie exterior de la cápsula biocompatible sustancialmente cilíndrica para obtener por ello irregularidades o discontinuidades de dimensiones en la superficie exterior.

12. Un método para la preparación de una semilla radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que incluye:

(i)

rugosificar, conformar o tratar de otro modo una superficie o parte de una superficie de una cápsula biocompatible sustancialmente cilíndrica para proporcionar irregularidades o discontinuidades de dimensiones;

(ii)

cargar un radioisótopo en el material de cápsula biocompatible de paso (i); y

(iii)

sellar la cápsula biocompatible.

13. Un método según se reivindica en la reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde la rugosificación o conformación de la superficie se logra pasando un troquel rebordeado o dentado, o un dispositivo de enroscar, por fresado, rugosificación por rozamiento mecánico, ataque, rizado o chorreado en húmedo o en seco.

14. Un método según se reivindica en la reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde la rugosificación o conformación de la superficie implica la disolución selectiva de un componente de un material compuesto biocompatible.

15. Un método según se reivindica en la reivindicación 14, donde el material compuesto es un compuesto cerámico, una mezcla de polímeros, o un material polimérico o cerámico con materiales solubles arrastrados en él.

16. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, donde la rugosificación o conformación de la superficie se aplica a la superficie exterior de la cápsula biocompatible.

17. Una composición que incluye una multiplicidad de semillas radiactivas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 dentro de un material biodegradable sustancialmente lineal.

18. Una composición según se reivindica en la reivindicación 17, donde el material biodegradable es semirrígido.