ES2273693T3 - Nutraceuticos basados en proteina de soja. - Google Patents
Nutraceuticos basados en proteina de soja. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2273693T3 ES2273693T3 ES00930241T ES00930241T ES2273693T3 ES 2273693 T3 ES2273693 T3 ES 2273693T3 ES 00930241 T ES00930241 T ES 00930241T ES 00930241 T ES00930241 T ES 00930241T ES 2273693 T3 ES2273693 T3 ES 2273693T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- lunasin
- polypeptide
- seq
- use according
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/56—Protease inhibitors from plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Botany (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
Abstract
Uso de un polipéptido de lunasina que comprende la secuencia de aminoácidos de ID SEC Nº: 1 o un fragmento activo de la misma que comprenda al menos el motivo Arg-Gly-Asp seguido por al menos un motivo hexa-Asp/Glu en la fabricación de una formulación para la quimioprevención del cáncer en el que dicha formulación comprenda al menos el 50% en peso de polipéptido de dicho polipéptido lunasina y menos del 10% en peso de polipéptido del polipéptido Inhibidor Bowman-Birk.
Description
Nutracéuticos basados en proteína de soja.
El campo de la invención son proteínas de soja
que tienen efectos quimiopreventivos.
El concepto de que los factores dietéticos
desempeñan un papel importante en la etiología de diferentes tipos
de cáncer está bien fundamentado por datos epidemiológicos (World
Cancer Fund, 1997). Por ejemplo, existen muchas evidencias que
sugieren que las dietas que contienen grandes cantidades de
productos derivados de la soja están asociadas a bajas tasas
generales de mortalidad por cáncer, particularmente por cáncer de
colon, de mama y de próstata, lo que ha impulsado la identificación
de los compuestos específicos de la soja que pudieran ser
responsables de los efectos preventivos del cáncer (Messina y
Barnes, 1991; Kennedy, 1995).
Se ha demostrado que un inhibidor de proteasa
derivado de la soja, el inhibidor Bowman-Birk (IBB),
es particularmente eficaz como agente quimiopreventivo (Kennedy,
1998). El IBB ha sido caracterizado como una proteína de 8 kDa, con
una secuencia y estructura definidas (revisado por Birk, 1985); sin
embargo, la mayoría de los estudios en los que se demuestra la
eficacia del IBB han usado BBIC, un extracto de soja enriquecido en
IBB. El BBIC es altamente eficaz para suprimir la carcinogénesis
(1) inducida por diversos carcinógenos, (2) en tres diferentes
sistemas de modelo animal (ratas, ratones y hámsters) y en sistemas
de transformación in vitro (Kennedy y col., 1993), (3) en
varios tejidos/órganos (colon, hígado, pulmón, esófago y epitelio
bucal, (4) cuando se lo administra a animales por diferentes vías
(i.p., i.v., tópica, dietética), (5) que incluye diferentes tipos
de tumores (carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas,
angiosarcomas, etc, (6) en diferentes tipos celulares (células
epiteliales en el hígado, colon, pulmón, esófago y mucosa del
interior de la mejilla así como también en células del tejido
conjuntivo (fibroblastos, tanto in vitro como en el hígado)
que originan angiosarcomas. Por lo tanto, la capacidad
quimiopreventiva del BBIC ha quedado demostrada en diversos
sistemas de ensayo de carcinogénesis, logrando la condición de
Nuevo Fármaco de Investigación en la FDA en 1992 (IND nº. 34671),
actualmente en la etapa de ensayos clínicos en humanos.
Birk (1985) The
Bowman-Birk Inhibitor. Int J Peptide Protein
Res 25:113-131 Brehm A, Miska EA,
McCance DJ, Reod JL, Bannister AJ y
Kouzarides T. (1998) Retinoblastoma protein recruits
histone deacetylase to repress transcription. Nature
391:597-601.
Clawson GA (1996) Protease
inhibitors and carcinogenesis: A Review. Cancer
Investigation 14(6):597-608.
Da Silva Conceicao A, y Krebbers
E. (1994). A cotyledon regulatory region is responsible for
the spatial
expression patterns of Arabidopsis 2S albumin genes. Plant J. 5:493-505.
expression patterns of Arabidopsis 2S albumin genes. Plant J. 5:493-505.
DePinho RA (1998) The
cancer-chromatin connection. Nature
391:533-536.
Erickson, H.P.(1997). FtsZ, a
tubulin homologue in prokaryote cell division. Trends in Cell
Biol. 7: 362-367.
Galvez AF y de Lumen BO
(1999) A soybean cDNA encoding a
chromatin-binding peptide inhibits mitosis of
mammalian cells. Nature Biotechnology
17:495-500.
Galvez AF, Revilleza MJ y de
Lumen BO (1997) A novel
methionine-rich protein from soybean cotyledon:
cloning and characterization of cDNA (Número de Acceso AF005030)
Plant Gene Register. Plant Physiol 114:1567.
Harlow E y Lane D (1988)
Antibodies: A lab manual. p. 342. Cold Spring Harbor Lab.
Hassig CA, Fleischer TC, Billin AN,
Schreiber SL y Ayer DE (1997) Histone
deacetylase is required for full transcriptional repression by
mSin3A. Cell 89:341-347.
Hauxwell AJ, Corke FMK,
Hedley CL y Wang J. (1990). Storage protein
gene expression is localized to regions lacking mitotic activity in
developing pea embryos: An analysis of seed development in Pisum
sativum XIV. Development
110:283-289.
Kennedy AR (1993a) Cancer
prevention by protease inhibitors. Preventive Med
22:796-811. Kennedy AR (1993b)
Potential mechanisms of antitumorigenesis by protease inhibitors.
in. Antimutagenesis and Anticarcinogenesis
Mechanisms III, pp. 301-307. G. Bronzetti y col. (eds). Plenum Press, Nueva York.
Mechanisms III, pp. 301-307. G. Bronzetti y col. (eds). Plenum Press, Nueva York.
Kennedy AR (1994) Prevention of
carcinogenesis by protease inhibitors. Cancer Res (Suppl)
54:1999S-2005S.
Kennedy AR (1995) The evidence for
soybean products as cancer preventive agents. J Nutr
125:733S-743S.
Kennedy AR (1998) The
Bowman-Birk inhibitor from soybeans as an
anticarcinogenic agent. Am J Clin Nutr 68
(supl):1406-1412S.
Kennedy AR y Little JB
(1978) Protease inhibitors suppress radiation induced
malignant transformation in vitro. Nature (Lond)
276:825-826.
Kennedy AR, BF Szuhaj, P
Newberne y Billings PC (1993) Preparation and
production of a cancer chemopreventive agent,
Bowman-Birk inhibitor concentrate. Nutr
Cancer 19:281-302.
Laherty CD, Yang WM, Sun
JM, Davie JR, Seto E y Eisenman RN
(1997) Histone deacetylases associated with the mSin3
corepressor mediate mad transcriptional repression. Cell 89:
349-356.
Magnaghi-Jaulin L,
Groisman R, Naguibneval, Robin P,
Lorain S, Le Villain JP, Troalen F,
Trouche D y Harel-Bellan A.
(1998) Retinoblastoma protein represses transcription by
recruiting a histone deacetylase. Nature
391:601-605.
Messina M y Barnes S (1991)
The role of soy products in reducing risk of cancer. J Natl
Cancer Institute 83:
541-546.
541-546.
Odani, S., Koide, T y Ono,
T. 1987. Amino acid sequence of a soybean (Glycine
max) seed polypeptide having a poly (L-aspartic
acid) structure. J. Biol. Chem.
262:10502-10505.
Pazin M y Kadonaga JT
(1997) What's up and down with histone deacetylation and
transcription? Cell 325-328.
Spencer D y Higgins TJV.
(1981). Molecular aspects of seed protein biosynthesis. En
Commentaries in Plant Science, ed. Smith H. (Pergamon Press, Nueva
York) Vol. 2 págs. 175-189.
World Cancer Fund/American Institute for Cancer
Research (1997) Food, nutrition and the prevention of
cancer: A global perspective. American Institute of Cancer
Research. Washington DC.
Yavelow J, Collins M, Birk
Y, Troll W y Kennedy AR (1985) Nanomolar
concentrations of Bowman-Birk
protease inhibitor suppress X-ray induced transformation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 82:5395-5399.
protease inhibitor suppress X-ray induced transformation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 82:5395-5399.
Yavelow J, Finlay TH,
Kennedy AR y Troll W. (1983)
Bowman-Birk soybean protease inhibitor as an
anticarcinogen. Cancer Research (SUPL) 43: 2454s2459s3.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona el use de un
polipéptido de lunasina en la fabricación de formulaciones para
suministrar cantidades eficaces de lunasina como nutracéutico. En
particular, la invención proporciona el uso de un polipéptido de
lunasina que comprende la secuencia de aminoácidos ID SEC Nº: 1 o
un segmento activo del mismo, que comprenda al menos el motivo
Arg-Gly-Asp; seguido por al menos
un motivo hexa-Asp/Glu para la fabricación de una
formulación quimiopreventiva para el cáncer, en la que dicha
formulación comprende al menos 50% en peso de polipéptido de dicho
polipéptido de lunasina y menos de 10% en peso de polipéptido del
polipéptido Inhibidor Bowman-Birk. En otras
realizaciones, la composición comprende preferentemente al menos
70%, con mayor preferencia al menos 98%, y con máxima preferencia
100% en peso de polipéptido del polipéptido de lunasina; y menos
del 2%, preferentemente menos del 0,5%, con mayor preferencia menos
del 0,1% y con máxima preferencia 0% en peso de polipéptido del
polipéptido Inhibidor Bowman-Birk. Las
formulaciones pueden ser suministradas o administradas por uno
cualquiera de una gran variedad de procedimientos de administración
conveniente, bien conocidos en la técnica, (ver, por ejemplo
Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Novena
Edición) incluyendo ingestión oral, contacto tópico por la piel
utilizando técnicas bien conocidas de administración dérmica, por
introducción en los líquidos fisiológicos como sangre, líquido
sinovial, líquido intersticial, etc.
En otras realizaciones, la formulación es
para:
- administración oral de un polipéptido de
lunasina
- administración tópica de un polipéptido de
lunasina por el contacto de la piel con dicha formulación; o
- introducción de dicha formulación en los
líquidos fisiológicos para administrar un polipéptido de
lunasina.
Los procedimientos para producir dichas
formulaciones por medio de la purificación de polipéptidos de
lunasina al nivel de pureza requerido y combinando dichos
polipéptidos de lunasina con un excipiente farmacéuticamente
aceptable en una unidad de dosificación activa por vía oral también
se desvelan en este documento. El material de origen de la lunasina
puede ser semillas de soja, un sistema recombinante de expresión
del polipéptido lunasina, lunasina producida sintéticamente o un
extracto o fracción de la misma. Los excipientes y las
dosificaciones adecuados pueden ser fácilmente determinados
empíricamente tomando como referencia los datos existentes sobre
BBIC.
Las siguientes descripciones de realizaciones
particulares y ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no como
limitación. A menos que se indique lo contrario o se manifieste de
otro modo, en estas descripciones y a lo largo de esta memoria
descriptiva, los términos "un"/"una" significan uno o
más, el término "o" significa y/o y las secuencias de
polinucleótidos se entiende que incluyen hebras opuestas, así como
también "esqueletos" alternativos que se describen en este
documento.
Se ha demostrado que una pequeña subunidad
peptídica de una albúmina 2S aislada de semilla de soja, a la que
se ha denominado lunasina, tiene actividad antimitótica cuando se
expresa en células de mamífero (Galvez AF y de Lumen BO, 1999 y
USSN 08/938.675). A diferencia de otros agentes antimitóticos que
alteran la función microtubular, se ha demostrado que cuando el gen
de lunasina es transfectado y expresado dentro de la célula, la
lunasina se une preferentemente a cromatina hipoacetilada en las
células transfectadas con lunasina, lo que conduce al
desplazamiento de las proteínas del cinetocoro durante la
mitosis.
El polipéptido de lunasina también contiene un
motivo RGD funcional (Arg-Gly-Asp).
Cuando se aplica exógenamente a cultivos de células de mamíferos,
la lunasina se une a las integrinas de la membrana celular por el
tripéptido RGD y subsecuentemente entra al citoplasma por
translocación de membrana. Las cantidades relativamente pequeñas de
lunasina que entran al núcleo por difusión pasiva y en la
prometafase (cuando se produce la desintegración de la membrana
nuclear) son suficientes para unirse de manera eficaz a regiones de
cromatina hipoacetilada. Sin embargo, a diferencia de las células
transfectadas con lunasina, que expresan grandes cantidades
de lunasina de manera constitutiva, la lunasina internalizada no
parece afectar el ensamblaje del cinetocoro, ya que las células
experimentan mitosis normales. En cambio, la lunasina inhibe la
transformación de células fibroblásticas embrionarias normales en
tumores cancerosos por agentes carcinogénicos. La afinidad de
unión de lunasina a las regiones de nucleosomas deacetilados es
consistente con un papel anticarcinogénico de la lunasina como
supresor sustituto de tumores, evitando la acetilación de la
cromatina y la activación de oncogenes en células con genes mutados
supresores de tumores. La propiedad de adherencia celular de la
lunasina también confiere un beneficio adicional, al evitar la
diseminación del cáncer por unión competitiva a las integrinas de
membrana requeridas por las células metastásicas para el
acoplamiento a la matriz extracelular y para la proliferación.
También se ha demostrado que el inhibidor de
proteasa Inhibidor Bowman-Birk (BBIC), derivado de
soja, que se ha comprobado que es un quimioprotector contra
diferentes tipos de cáncer en modelos animales in vitro e
in vivo, contiene lunasina como componente principal. De
hecho, la eliminación de la lunasina del BBIC por inmunoextracción
redujo significativamente la capacidad del BBIC para inhibir la
transformación mediada por carcinógeno de las células C3H. Además,
usando cantidades equimolares, se demostró que la lunasina es más
eficaz que el BBIC en la prevención de la formación de tumores
inducidos por carcinógeno. Estos hallazgos indican que la lunasina
es un (si no es "el") componente anticarcinógeno activo del
BBIC.
De acuerdo a esto, según se usa en este
documento, el término lunasina se refiere a compuestos que
comprenden el polipéptido natural lunasina de la soja
(coincidentemente purificada y secuenciada por Odani y col., 1987
(Ser Lys Trp Gln His Gln Gln Asp Ser Cys Arg Lys Gln Leu Gln Gly
Val Asn Leu Thr Pro Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly Arg
Gly Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp, ID SEC Nº: 1) y los
segmentos activos de dicha secuencia que comprenden por lo menos el
motivo Arg-Gly-Asp seguido al menos
por un motivo hexa-Asp/Glu. Los polipéptidos de
lunasina preferidos comprenden los restos 33-43, de
preferencia 21-43, más preferentemente
10-43, y con la máxima preferencia
1-43 de la ID SEC Nº: 1. Los compuestos ejemplares
lunasina-del (usando nuevamente la nomenclatura
convencional N\rightarrowC) que han demostrado ser eficaces para
inhibir la carcinogénesis en modelos animales e in vitro,
incluyen:
- lunasina-del-1: fusión de MRG - restos 32-43 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-2: fusión de \alpha-tubulina - restos 32-43 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-3: fusión de \beta-tubulina - restos 27-42 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-4: fusión de MAP2 - restos 5-43 de ID SEC Nº: 2
- lunasina-del-5: fusión de Mapmodulina - restos 32-43 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-6: fusión de GFP - restos 32-43 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-7: fusión de MAP4 - restos 23-42 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-8: fusión de FLAGG - restos 9-43 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-9: fusión de CICLINA A - restos 32-43 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-10: fusión de CICLINA B1 - restos 32-43 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-11: fusión de CICLINA B2 - restos 19-42 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-12: fusión de CICLINA B3 - restos 13-43 de ID SEC Nº: 1
- lunasina-del-13: fusión de SH2 - octa-aspartato
- lunasina-del-14: fusión de SH3 - octa-aspartato
- lunasina-del-15: fusión de ID SEC Nº: 1, restos 27-34-MRG-octa-aspartato
- lunasina-del-16: fusión de ID SEC Nº: 1, restos 27-34 - ID SEC Nº: 1, restos 27-34 - octa-aspartato
- lunasina-del-17: fusión de MRG-tetra-aspartato-tetra glutamato.
El Péptido Lunasina Inhibe la Transformación
Mediada por Carcinógeno de Células Fibroblásticas de Ratón C3H
10T1/2 en Células Tumorales. Los experimentos realizados usando el
mismo ensayo de transformación in vitro que se usó para
determinar la propiedad quimiopreventiva del BBIC demostraron que
el agregado exógeno del péptido lunasina a concentraciones tan
bajas como 10 nM (10 nM a 10 mM) inhibe la transformación de
células fibroblásticas normales de embrión de ratón (C3H 10T1/2) en
focos tumorales por agentes carcinogénicos, MCA
(3-metilcolantreno) y DMBA
(7,12-dimetilbenceno[a] antraceno). La
deleción del extremo ácido carboxilo
(lunasina-del-C) y el motivo RGD de
adherencia celular (lunasina-GRG) elimina el efecto
inhibitorio, indicando que estos dominios son esenciales.
La lunasina es un Componente Principal del
Inhibidor de Proteasa Bowman-Birk (BBIC) de Soja,
una Conocida Sustancia Preventiva del Cáncer. Los inhibidores de
proteasa, a diferencia de otras potenciales clases de preventivos
del cáncer estudiados, tienen varias características que se ha
demostrado son válidas también para la lunasina. La diferencia más
extraordinaria es su capacidad para alterar la carcinogénesis de
una manera irreversible. Cuando se detiene la administración de
BBIC ya sea en experimentos in vitro o in vivo, las
células o los tumores malignos no aparecen en los sistemas de
ensayo usados (Kennedy, 1994). Por el contrario, los agentes
quimiopreventivos como la vitamina E, el b-caroteno
y los retinoides tienen un efecto reversible en los sistemas in
vitro, donde sí se originan células transformadas cuando estos
agentes quimiopreventivos son eliminados de células cultivadas
tratadas con carcinógeno. Los inhibidores de proteasa también
difieren de otros agentes quimiopreventivos en que son eficaces a
niveles extremadamente bajos (nM), mientras que los otros agentes
son eficaces solamente a muy altos niveles (mM). La relación
dosis-respuesta de la supresión de carcinogénesis
por BBIC es inusual ya que niveles de dosis de BBIC tienen los
mismos efectos supresores en un intervalo que varía a lo largo de
varios órdenes de magnitud. En tercer lugar, la sorprendente
capacidad de los inhibidores de proteasa para suprimir tantos
cánceres diferentes los hacen diferentes de la mayoría de los
agentes quimiopreventivos. Sus propiedades anticancerosas no están
restringidas a órganos/tejidos específicos.
La lunasina, como el BBIC, pertenece a la misma
clase de familia de albúminas 2S y ambos se preparan de forma
similar. Se ha demostrado por análisis de inmunotransferencia de
Western que la lunasina es un componente principal de las
preparaciones de BBIC disponibles en el comercio (Sigma). En un
ensayo de inmunotransferencia ejemplar, el carril 3 que contenía
una preparación en bruto de inhibidor de tripsina (polvo soluble
Tipo II-S de Soja, Sigma T 9128) mostró una banda
principal de proteína a 16 kDa que se iluminó en la
inmunotransferencia. IBB es una proteína de 8 kDa que se sabe se
dimeriza en solución. El carril 4 que contenía BBIC (Inhibidor
Bowman-Birk, de polvo liofilizado de soja, Sigma
T9777) mostró dos bandas proteicas, 8 kDa y 16 kDa, y ambas se
iluminaron en la inmunotransferencia. La lunasina, que tiene 2
restos cisteína, puede formar puentes disulfuro con IBB (como
monómero y como dímero) que tiene 14 restos cisteína. Esto
demuestra claramente que la lunasina se encuentra en BBIC como un
componente principal. Además, se demostró que la extracción de
lunasina del BBIC por columna de afinidad con anticuerpo
antilunasina y por tratamiento con resina, redujo
significativamente la capacidad del BBIC para inhibir la
transformación de células C3H. Esta evidencia, junto con la
capacidad de la lunasina para inhibir la transformación de células
C3H mediada por carcinógeno, indica que la lunasina es una
principal (si no la más importante) molécula quimiopreventivamente
activa en el BBIC. De hecho, los datos indican que BBIC podría
actuar protegiendo a la lunasina de la digestión en el tracto
gastrointestinal. La capacidad de la lunasina para entrar en
células de mamíferos y luego modular la función de la cromatina
ahora proporciona un mecanismo racional para explicar la propiedad
quimiopreventiva del BBIC, así como también una guía para el uso de
la lunasina como un nutracéutico o suplemento nutricional,
particularmente como un agente anticarcinogénico. Por ejemplo,
sustituyendo BBI por lunasina a dosis y rutas de administración
comparables, es eficaz en estudios celulares y animales (ver las
patentes de EE.UU. Nº 5.618.679; 5.616.492; 5.614.198; 5.505.946;
5.376.373; 5.338.547).
Modificación de la Cromatina y Supresión de
Tumores. Nuestra hipótesis es que la capacidad de la lunasina para
unirse a la cromatina es el mecanismo subyacente de la capacidad
antimitótica del gen de lunasina y de la propiedad
preventiva del cáncer del péptido lunasina. Una serie de estudios
sugiere enfáticamente que la modificación de la cromatina está
relacionada con vías de supresión de tumores (DePinho, 1998; Brehm
y col., 1998; Magnaghi-Jaulin, 1998; Pazin y
Kadonaga, 1997; Hassig y col., 1997; Laherty y col., 1997). Por
ejemplo, la proteína del retinoblastoma Rb forma un complejo con
E2F (una familia de factores de transcripción controlada por Rb) y
HDAC1 (la principal deacetilasa de histona de mamíferos que modula
la estructura de la cromatina) en células de mamíferos. Rb reprime
el promotor regulado por E2F reclutando HDAC1 la cual deacetila las
histonas centrales produciendo una asociación más estrecha entre el
ADN y los nucleosomas, impidiendo de esta manera la unión de los
factores de transcripción a elementos de reconocimiento del ADN. El
complejo Rb/HDAC/E2F podría ser el objetivo de los virus
transformadores que conducen a la liberación de la supresión y a un
estado de transformación total. La unión de lunasina a la región
hipoacetilada de la cromatina puede suprimir la génesis de tumores
en un contexto diferente. Si bien la deacetilación causa una
asociación más firme del ADN con los nucleosomas de los cromosomas
condensados, conduciendo a un cambio a una estructura de mayor
orden; también deja expuestas las cargas positivas en los restos
lisina, lo que permitiría que la lunasina se uniese a las histonas
de las secuencias terminales impidiendo el proceso reversible de
acetilación/deacetilación. Consecuentemente, la expresión de los
genes es reprimida de manera más o menos permanente. Los estudios
en animales demuestran que la lunasina sobrevive eficazmente a la
digestión, es absorbida y termina en los tejidos. La evidencia ha
demostrado que la lunasina es internalizada en la célula por la vía
del motivo RGD (es decir que no hay internalización cuando el
motivo -RGD- está suprimido) y llega al interior del núcleo por
difusión pasiva debido a su tamaño de 4 kDa y durante la
prometafase, cuando la envoltura nuclear se desintegra. Finalmente,
la lunasina se une a las histonas centrales de los nucleosomas e
inhibe la transformación de la célula en presencia de carcinógenos,
reprimiendo la transcripción como se describe más arriba.
<110> de Lumen, Benito O. Galvez, Alfredo
F.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Nutracéuticos de Proteína de
Soja
\vskip0.400000\baselineskip
<130> B99-089
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 09/303.814
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
1999-04-30
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> soja
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
Claims (10)
1. Uso de un polipéptido de lunasina que
comprende la secuencia de aminoácidos de ID SEC Nº: 1 o un
fragmento activo de la misma que comprenda al menos el motivo
Arg-Gly-Asp seguido por al menos un
motivo hexa-Asp/Glu en la fabricación de una
formulación para la quimioprevención del cáncer en el que dicha
formulación comprenda al menos el 50% en peso de polipéptido de
dicho polipéptido lunasina y menos del 10% en peso de polipéptido
del polipéptido Inhibidor Bowman-Birk.
2. Uso de acuerdo a la reivindicación 1, en el
que la composición comprende al menos 90% en peso de polipéptido
de dicho polipéptido lunasina y menos del 1% en peso de polipéptido
de polipéptido Inhibidor Bowman-Birk.
3. Uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en
el que el polipéptido lunasina comprende 33-43 de
la ID SEC Nº: 1.
4. Uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2,en
el que el polipéptido lunasina comprende los restos
21-43 de la ID SEC Nº: 1.
5. Uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en
el que el polipéptido lunasina comprende los restos
10-43 de la ID SEC Nº: 1.
6. Uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en
el que el polipéptido lunasina comprende los restos
1-43 de la ID SEC Nº: 1.
7. Uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en
el que el polipéptido lunasina consiste en los restos
1-43 de la ID SEC Nº: 1.
8. Uso de acuerdo a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha formulación es para la
administración por vía oral de un polipéptido de lunasina.
9. Uso de acuerdo a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha formulación es para la
administración por vía tópica de un polipéptido de lunasina
poniendo en contacto la piel con dicha formulación.
10. Uso de acuerdo a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha formulación es para la
introducción de dicha formulación dentro de un líquido fisiológico
para la administración de un polipéptido de lunasina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/303,814 US6391848B1 (en) | 1999-04-30 | 1999-04-30 | Soybean protein nutraceuticals |
| US303814 | 1999-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2273693T3 true ES2273693T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=23173833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00930241T Expired - Lifetime ES2273693T3 (es) | 1999-04-30 | 2000-04-30 | Nutraceuticos basados en proteina de soja. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391848B1 (es) |
| EP (1) | EP1173476B1 (es) |
| JP (1) | JP3850667B2 (es) |
| AT (1) | ATE342276T1 (es) |
| AU (1) | AU762977B2 (es) |
| CA (1) | CA2365266C (es) |
| DE (1) | DE60031259T2 (es) |
| DK (1) | DK1173476T3 (es) |
| ES (1) | ES2273693T3 (es) |
| PT (1) | PT1173476E (es) |
| WO (1) | WO2000066625A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1268534A2 (en) * | 2000-03-24 | 2003-01-02 | Filgen Biosciences, Inc. | Peptides binding to non-acetylated h3 and h4 histones for cancer therapy |
| WO2005047302A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-05-26 | Genencor International, Inc. | Expression in filamentous fungi of protease inhibitors and variants thereof |
| US7829277B2 (en) * | 2004-03-01 | 2010-11-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for identifying compounds that suppress chemically-induced carcinogenesis |
| US20070054031A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Keshun Liu | Methods of extracting, concentrating and fractionating proteins and other chemical components |
| US20090113889A1 (en) * | 2006-02-28 | 2009-05-07 | Subir Roychoudhury | Catalytic burner for stirling engine |
| US8598111B2 (en) * | 2006-09-15 | 2013-12-03 | Soy Labs, Llc | Products and methods using soy peptides to lower total and LDL cholesterol levels |
| US7731995B2 (en) * | 2006-09-16 | 2010-06-08 | Alfredo Flores Galvez | Methods for using soy peptides to inhibit H3 acetylation, reduce expression of HMG CoA reductase, and increase LDL receptor and Sp1 expression in a mammal |
| PT2061313E (pt) | 2006-09-16 | 2013-09-23 | Soy Labs Llc | Produtos e métodos que usam péptidos de soja para reduzir os níveis de colesterol total e de colesterol ldl |
| US8759613B1 (en) | 2009-10-26 | 2014-06-24 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Method of producing a lunasin polypeptide in plants |
| WO2011060181A1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-05-19 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Lunasin-containing complex and purification of lunasin from plants |
| WO2014145086A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Galvez Alfredo Flores | Products and methods using lunasin-enriched soy extract mixtures to reduce free fatty acid levels, increase leptin levels and increase adiponectin levels in plasma |
| CN108034670B (zh) * | 2017-12-25 | 2021-03-30 | 大连大学 | 一种食源性大豆生物活性肽Lunasin的无柱式、低成本制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217717A (en) * | 1990-09-06 | 1993-06-08 | Central Soya Company, Inc. | Method of making soybean Bowman-Birk inhibitor concentrate and use of same as a human cancer preventative and therapy |
| US5614198A (en) * | 1995-07-25 | 1997-03-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bowman-Birk Inhibitor compositions for treatment of inflammatory disease |
| US5850016A (en) * | 1996-03-20 | 1998-12-15 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Alteration of amino acid compositions in seeds |
| US6107287A (en) * | 1997-09-25 | 2000-08-22 | The Regents Of The University Of California | Lunasin peptides |
-
1999
- 1999-04-30 US US09/303,814 patent/US6391848B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-30 AU AU48096/00A patent/AU762977B2/en not_active Ceased
- 2000-04-30 JP JP2000615654A patent/JP3850667B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-30 AT AT00930241T patent/ATE342276T1/de active
- 2000-04-30 CA CA2365266A patent/CA2365266C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-30 ES ES00930241T patent/ES2273693T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-30 EP EP00930241A patent/EP1173476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-30 PT PT00930241T patent/PT1173476E/pt unknown
- 2000-04-30 DE DE60031259T patent/DE60031259T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-30 WO PCT/US2000/011657 patent/WO2000066625A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-30 DK DK00930241T patent/DK1173476T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1173476T3 (da) | 2007-02-19 |
| AU4809600A (en) | 2000-11-17 |
| CA2365266C (en) | 2010-10-12 |
| WO2000066625A1 (en) | 2000-11-09 |
| ATE342276T1 (de) | 2006-11-15 |
| JP3850667B2 (ja) | 2006-11-29 |
| AU762977B2 (en) | 2003-07-10 |
| DE60031259T2 (de) | 2007-04-12 |
| DE60031259D1 (de) | 2006-11-23 |
| US6391848B1 (en) | 2002-05-21 |
| PT1173476E (pt) | 2007-01-31 |
| JP2002543219A (ja) | 2002-12-17 |
| CA2365266A1 (en) | 2001-10-09 |
| EP1173476A1 (en) | 2002-01-23 |
| EP1173476B1 (en) | 2006-10-11 |
| EP1173476A4 (en) | 2002-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2273693T3 (es) | Nutraceuticos basados en proteina de soja. | |
| AU2005271878B2 (en) | Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists | |
| CA2483102C (en) | Treatment and prevention of pulmonary conditions | |
| ES2342425T3 (es) | Inhibidor tisular de metaloproteinasas (timp) unido a anclajes de glucosilfosfatidilinositol (gpi) para el tratamiento de lesiones de la piel. | |
| ES2359616T3 (es) | Péptidos citotóxicos modificados por restos voluminosos o lipofílicos. | |
| CN106831980B (zh) | Dpp-4抑制剂 | |
| WO2006073889A2 (en) | Sustained delivery of pdgf using self-assembling peptide nanofibers | |
| US20060148718A1 (en) | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer | |
| US10413614B2 (en) | Conjugates for protection from nephrotoxic active substances | |
| ES2712805T3 (es) | Productos farmacéuticos antiinflamatorios | |
| WO2005090387A2 (en) | Histone h2a peptide derivatives and analogs and methods of use thereof | |
| ES2228082T3 (es) | Conjugados dextrano-leptina, composiciones farmaceuticas y metodos relacionados. | |
| KR101470793B1 (ko) | 흡수촉진제로서의 펩타이드와 이를 포함하는 조성물 | |
| US20070129309A1 (en) | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer | |
| US20030027765A1 (en) | Therapeutic peptides having a motif that binds specifically to non-acetylated H3 and H4 histones for cancer therapy | |
| Burian et al. | Clinical potential of VIP by modified pharmaco-kinetics and delivery mechanisms | |
| WO2018136779A2 (en) | OXALOBACTER FORMIGENES(Of)-DERIVED FACTORS FOR THE TREATMENT OF TREATMENT/PREVENTION OF EXCESS OXALATE LEVELS | |
| CA2189656A1 (en) | New peptides with immunomodulatory effects | |
| WO2019200298A1 (en) | Nanomolecules for the treatment of inflammatory bowel diseases | |
| TWI619503B (zh) | 短合成胜肽及其用途 | |
| JP2012505207A (ja) | 慢性閉塞性肺疾患の予防用または治療用の薬剤組成物 | |
| US20120295851A1 (en) | Peptides, compositions and uses thereof | |
| US20220257711A1 (en) | PEPTOID-PEPTIDE HYBRID, NMEG-aCGRP, AND ITS USE IN CARDIOVASCULAR DISEASES | |
| JPWO2021054448A5 (es) | ||
| WO2022156189A1 (zh) | 多肽化合物在预防或治疗炎症性肠病及其相关的肠纤维化中的应用 |