ES2272343T3 - Composicion de withania somnifera. - Google Patents

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Abstract

Una composición de extracto de Withania somnifera obtenible por extracción con un disolvente acuoso:alcohólico 1:1, estando dicho extracto en forma de un polvo herbáceo estable, que produce un efecto cognitivo y facilidad de aprendizaje para el usuario, cuando se toma en una dosis de 200-800 mg/día, que comprende, en peso, (a) al menos 3% de withanólido glucósidos que incluyen sitoindósidos, (b) al menos 3% de oligosacáridos y (c) menos de 0, 5% de withaferina A (aglicona) libre, en el que la proporción en peso de (a):(c) es 75-95:25-5 y la proporción en peso de (a):(b) es 40-60:60-40.

Description

Composición de Withania somnifera.
Esta invención se refiere a una composición de la planta Withania somnifera, un procedimiento para hacer una composición tal y uso de dicha composición. Más en particular, la invención se refiere a una composición de extracto de alta pureza con niveles ventajosos de glucósidos withanólidos, sitoindósidos y oligosacáridos y niveles sustancialmente bajos de withanferina A, que proporciona efectos de potenciación de la cognición potenciados para el usuario y un procedimiento de extracción para obtener dicha composición, así como el uso farmacéutico y nutricional de productos de las mismas.
La planta Withania somnifera Dunn. (Solanaceae), comúnmente conocida como Ashwagandha, se ha usado en formulaciones de hierbas del Ayurveda o sistema de medicina india para atenuar un déficit de función cerebral en la población geriátrica y para aumentar la facultad de aprendizaje y memoria para proporcionar una defensa al huésped no específica. Estos efectos beneficiosos ayudan al organismo a protegerse contra el estrés y actúan como un adaptógeno. Ashwagandha muestra también protección significativa frente a pentilentetrazol, ataques inducidos en modelos experimentales de epilepsia, indicando su utilidad potencial para el tratamiento de la epilepsia "petit mal" (crisis de ausencia). La administración de Ashwagandha produce también una disminución de la temperatura interna corporal lo que indica un índice metabólico basal(BMR) reducido, con crecimiento corporal potenciado y longevidad incrementada.
Típicamente, los extractos disponibles comercialmente de Ashwagandha obtenidos a partir de una reserva de raíces antiguas carecen completamente de sitoindósidos, o contienen sólo trazas de sitoindósidos mezclados con grandes cantidades de metabolitos tóxicos de withanolido agliconas y polisacáridos y en los que los withasteroides polioxigenados se degradan durante procedimientos de extracción convencional. Por otra parte, la mezcla de varios quimiotipos sin determinar de tales raíces de Withania calificadas como silvestres crean además complicaciones con respecto a sus ingredientes químicos.
La invención proporciona una composición de extracto de Withania somnifera que se obtiene por extracción con un disolvente acuoso:alcohólico 1:1, estando dicho extracto en forma de un polvo herbáceo estable, que produce un efecto cognitivo y facilidad de aprendizaje para el usuario, cuando se toma en una dosis de 200-800 mg/día, que comprende, en peso, (a) al menos 3% de withanólido glucósidos que incluyen sitoindósidos, (b) al menos 3% de oligosacáridos y (c) menos de 0,5% de withaferina A (aglicona), en el que la proporción en peso de (a):(c) es 75-95:25-5 y la proporción en peso de (a):(b) es 40-60:60-40.
La invención proporciona también un producto de uso farmacéutico o nutricional que incluye la composición del extracto anterior en una forma de dosificación adecuada para administración por vía oral a un nivel de dosis de 200-800 mg/día, que incluye opcionalmente, excipientes adecuados para dicha administración por vía oral, en el que la forma de dosificación es un comprimido, una cápsula o un elixir o suspensión.
El producto puede ser un comprimido de vitaminas.
La composición puede usarse en un procedimiento para hacer un producto farmacéutico para inmunoestimulación.
La composición del extracto de planta de Withania somnifera de alta pureza anterior, con niveles sustancialmente bajos de withaferina A (aglicona) citotóxica, en forma de una composición de polvo herbáceo estable, libre de fluidos, de amarillo claro a marrón, proporciona cognición potenciada y facilidad de aprendizaje aumentado en la población geriátrica cuando se toma en una dosis de 200-800 mg/día. La composición biológicamente potenciadora de la invención incluye preferentemente, en peso, (a) 3 a 8% de withanólido glucósidos y sitoindósidos, (b) 3 a 8% de oligosacáridos, preferentemente con un peso molecular <2000. La composición es típicamente al menos 90% soluble, el contenido en cenizas de esta composición es típicamente menos de 8% y su contenido en humedad es típicamente menos de 5% (p/p).
De modo adecuado, la composición del extracto se obtiene mediante (a) proporción de una reserva de raíces de una planta de Withania somnifera que tiene aproximadamente de 1 a 2 años^{*}, (b) extracción de una reserva de raíces inmediatamente con un disolvente acuoso-alcohólico, (c) concentración del extracto en vacío, (d) tratamiento del residuo con un disolvente orgánico apolar para eliminar withanolido agliconas del mismo, (e) secado a vacío del residuo insoluble por debajo de aproximadamente 60ºC para proporcionar un sólido seco y (f) pulverización del sólido en condiciones de temperatura y humedad controladas.
En una forma de realización específica de la invención, el disolvente acuoso-alcohólico es agua-metanol o agua-etanol, preferentemente en una proporción 1:1 y el disolvente orgánico es cloroformo o acetato de etilo.
Según el procedimiento de la invención, raíces delgadas recién recolectadas de Withania somnifera (Ashwagandha) obtenidas de rocas abruptas en las montañas del Himalaya de India de aproximadamente 1-2 años se trituran en trozos grandes y después se extraen exhaustivamente con disolvente hidroalcohólico por ejemplo una mezcla 1:1, a aproximadamente 50-60ºC. El extracto acuoso-alcohólico se concentra después en vacío, el extracto concentrado se trata además con cloroformo. El residuo insoluble en cloroformo del mismo se seca al vacío después por debajo de 60ºC para proporcionar un extracto seco, que se pulveriza en condiciones de temperatura y humedad controladas para formar un polvo fino.
El residuo soluble en cloroformo, que contiene principalmente withanolido agliconas citotóxicas y otros constituyentes de la planta que no contribuyen a la bioactividad de la composición de Ashwagandha, se desecha.
El residuo insoluble en cloroformo/soluble en agua contiene los componentes withanolido glucósido y sitoindósidos deseados que son los bioactivos potentes constituyentes de Ashwagandha. La cantidad de tales withasteroide glucósidos en él, es decir, withanolido glucósidos y sitoindósidos, se determina sobre la base de las withasteroide agliconas producidas por hidrólisis posterior de la fracción de extracto insoluble en cloroformo pero soluble en
agua.
El polvo del extracto resultante contiene también niveles deseables de oligosacáridos que tienen un peso molecular <2000. De forma específica, la porción soluble en agua de este extracto (véase tabla 1, columna 2) contiene de 20 a 35% de oligosacáridos, mientras que extractos disponibles comercialmente de otras plantas contienen una cantidad excesiva, es decir, 90%, de polisacáridos de peso molecular alto con sólo trazas de oligosacáridos.
Las composiciones de esta invención y los extractos disponibles comercialmente de Withania somnifera, se resumen y comparan más adelante en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Ejemplo/ Glicowithanólidos Sitoindósidos^{2} Withanólido Proporción en % de
Descripción de (=sitoindósidos) y aglicona^{3} sitoindósidos
la muestra polisacáridos^{1} y agliconas
nº1/IH-3581* 15,19 8,16 2,04 80:20
nº2/IH-12762* 10,28 4,37 0,82 84:16
nº4/IH-21744* 12,12 6,06 1,32 81:19
nº5/IH-22615* 19,40 5,41 1,20 82:18
nº6/IExtracto A+ 22,32 0,10 0,08 10:90
nº7/IExtracto B+ 8,44 0,08 1,22 06:94
nº8/IExtracto C+ 5,33 0,04 2,02 02:98
nº9/IExtracto D+ 11,77 0,17 1,88 06:94
nº10/IExtracto E+ 14,33 0,002 0,59 04:96
* Extractos de la presente invención
+ Extractos disponibles comercialmente
^{1} Residuo soluble en agua (%, p/p) que contiene oligosacáridos y polisacáridos^{*}.
^{2} Residuo soluble en agua, insoluble en cloroformo (%, p/p con respecto al polvo de raíz^{**}).
^{3} Residuo soluble en cloroformo^{***}. 
\newpage
Análisis HPTLC de extractos de Withania somnifera
Los withanólido glucósidos sitoindósidos, los mayores constituyentes bioactivos de Withania somnifera, no son fácilmente identificables en cromatógrafos de HPTLC. Sin embargo, en hidrólisis controladas cuidadosamente, en las que se convierten en withanólido agliconas, se observan fácilmente en sus huellas de HPTLC. Sobre la base de tales descubrimientos tras la hidrólisis se determinaron la presencia y cantidades de tales withanólido glucósidos/sitoindósidos en la composición del extracto de la invención. En contraposición, los extractos de Withania somnifera disponibles comercialmente carecen de este componente withanólido glucósido/sitoindósido.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones analíticas y cromatográficas
Material de la placa:
Gel de sílice 60F254
Disolvente:
n-Butanol/ácido acético/agua 4/1/2(antes de la hidrólisis)
\quad
Cloroformo/metanol 90/10 (después de la hidrólisis)
Modo de aplicación:
Camag linomat IV
Modo de desarrollo:
Cámara de doble compartimento
Longitud de onda de detección:
260 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Las withanólido agliconas son muy susceptibles a reorganización en condiciones ácidas.
Las características únicas de la composición del extracto de Withania somnifera de la invención se resumen más adelante en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Composición del extracto de Withania somnifera de la invención
Apariencia
: {}\hskip3mm Polvo fino, suelto, higroscópico
Color
: {}\hskip3mm Amarillo claro a marrón
Valor del extracto soluble en agua
: {}\hskip3mm Mín. 90,00% p/p
Withanólidos glucósidos y conjugados totales
: {}\hskip3mm Mín. 3% p/p (estimado como acetatos), preferentemente 3-8%
Oligosacáridos (peso molecular <2000)
: {}\hskip3mm Mín. 3% p/p (estimado como acetatos), preferentemente 3-8%
Withanferina A libre
: {}\hskip3mm Máx. 0,5% p/p
Proporción de withanólido [glucósidos y conjugados] a withanferina A libre (aglicona)
: {}\hskip3mm 75-95:25-5
Proporción de withanólidos a oligosacáridos
: {}\hskip3mm 40-60:60-40
Contenido en cenizas total
: {}\hskip3mm Máx. 8,00% p/p
Contenido en humedad
: {}\hskip3mm Máx. 5,00% v/p
Dosificación
: {}\hskip3mm 200-800 mg por día
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmulas farmacéuticas y nutricionales
Se dan en los ejemplos 11-19 siguientes productos de uso farmacéutico y nutricional representativos que incluyen la composición del extracto de Withania somnifera de la invención.
\newpage
Ejemplo 11
Comprimidos y cápsulas
Ingrediente Composición Cantidad por
(p/p, en %) comprimido (mg)
1. Extracto de Withania somnifera 60,0 250,0
2. Avicel pH 101 20,0 84,0
3. Almidón 1500 17,5 75,5
4. Ácido esteárico N.F. (polvo) 2,0 8,5
5. Cab-O-Sil 0,5 2,0
El extracto de Withania somnifera se granula con pasta de almidón para hacer un polvo suelto. Mezclar todos los ingredientes, excepto 4, durante 25 min. en una mezcladora. Añadir 4 y mezclar durante 5 min. adicionales. Comprimir en comprimidos usando un molde cóncavo convencional de 1,11 cm. De manera alternativa, el material mezclado puede verterse en cápsulas apropiadas.
Ejemplo 12
Comprimidos masticables
Ingrediente Composición Cantidad por
(p/p, en %) comprimido (mg)
1. Extracto de Withania somnifera 12,26 27,60
2. Ascorbato sódico, USP 36,26 81,60
3. Avicel pH 101 17,12 38,50
4. Sacarina sódica (polvo), N.F. 0,56 1,25
5. DiPac 29,30 66,00
6. Ácido esteárico N.F. 2,50 5,60
7. Aroma imitación a naranja 1,0 2,25
8. Colorante FD \amp{1} C amarillo nº6 0,5 1,12
9. Cab-O-Sil 0,5 1,12
Mezclar todos los ingredientes, excepto 6, durante 20 min. en una mezcladora. Añadir 6 y mezclar durante 5 min. adicionales. Comprimir en comprimidos usando un molde cóncavo convencional de 1,11 cm.
Ejemplo 13
Comprimidos o cápsulas multivitamínicas "de mantenimiento"
Ingrediente Composición Cantidad por
(p/p, en %) comprimido (mg)
1. Extracto de Whitania somnifera, suelto 33,25 66,50
2. Acetato de vitamina A (forma seca 500 5,5 11,0
\hskip0,25cm UI y 500 D_{2} por mg)
3. Mononitrato de tiamina, USP 0,8 1,65
4. Riboflavina, USP 1,1 2,10
5. Piridoxina HCl, USP 1,0 2,10
6. Cianocobalamina 1% (en gelatina)
7. Pantotenato de calcio-D, USP 3,75 7,50
8. Niacinamida 11,0 22,00
9. DiTab 13,1 26,20
10. Celulosa microcristalina, N.F. 25,0 50,00
11. Talco, USP 3,0 6,00
12. Ácido esteárico (polvo), N.F. 1,5 3,00
13. Estearato magnésico, (polvo), N.F. 1,0 2,00
Mezclar todos los ingredientes durante 20 minutos en una mezcladora adecuada. Añadir 12 y mezclar durante 5 min. adicionales. Comprimir en un comprimido de 200 mg de peso usando un molde cóncavo convencional de 9,52 mm. De manera alternativa, el material mezclado se vierte en una cápsula que contiene 200 mg de multivitaminas. Estos comprimidos o cápsulas pueden usarse como complementos nutricionales.
Ejemplo 14
Fórmula geriátrica de comprimidos de vitaminas
Ingrediente Composición Cantidad por
(p/p, en %) comprimido (mg)
1. Polvo de extracto de Whitania somnifera suelto 17,45 96,00
2. Sulfato ferroso, USP granulación con ethecal 95% 15,00 78,00
3. Mononitrato de tiamina, USP 1,09 6,00
4. Riboflavina, USP 1,00 5,50
5. Niacinamida, USP 6,00 33,00
6. Cristales finos de ácido ascórbico USP 15,00 78,00
7. Pantotenato cálcico, USP 0,73 4,00
8. Piridoxina HCl, USP 0,14 0,75
9. Cianocobalamina pulverizado seco 0,1% 0,82 4,50
10. AcDisol 2,00 11,00
11. Ácido esteárico, (polvo), N.F. 2,00 11,00
12. Estearato magnésico, (polvo), N.F. 0,25 1,38
13. CeloCat 38,52 211,87
Preparar una mezcla previa con los elementos 2, 3, 6, 7. Mezclar los otros ingredientes excepto 10 y 11 y mezclar durante 5 min. adicionales. Comprimir usando troqueladoras ovales (1 = 1,22 cm., w = 0,56 x taza = 0,10 cm). Recubrir con azúcar o envoltura transparente. Estos comprimidos pueden usarse como complementos nutricionales.
Ejemplo 15
Fórmula de elixir
Ingrediente Cantidad
1. Extracto de Whitania somnifera 0,2 g
2. Tintura de limón 5,0 ml
3. Tintura de naranja 5,0 ml
4. Sacarina sódica 0,5 g
5. Propilenglicol 65,0 ml
6. Glicerina 15,0 ml
7. Sorbitol, USP, cantidad suficiente para hacer 100,0 ml
Disolver 1 en 5 y 6 que se ha calentado a 50ºC. Disolver 4 en 2 y 3 y añadir la solución de extracto de Withania somnifera a 25ºC. Añadir sorbitol suficiente para hacer que el producto tenga un volumen de 100 ml.
Ejemplo 16
Fórmula de elixir
Ingrediente Cantidad
1. Extracto de Whitania somnifera 0,4 g
2. Aceite de naranja 0,1 ml
3. Benzaldehído 0,005 ml
4. Solución de sorbitol USP 10,0 ml
5. Propilenglicol 40,0 ml
6. Alcohol 40,0 ml
7. Agua purificada, cantidad suficiente para hacer 100,0 ml
Disolver 1 en 4 y 5 que se ha calentado a 50ºC. Añadir 2 y 3 al alcohol y mezclar con 1 a 25ºC. Añadir agua suficiente para hacer que el producto tenga un volumen de 100 ml.
Ejemplo 17
Mezcla previa de aluminio y magnesio coloidal (magma hidratado completamente 5%)
Ingrediente Cantidad
1. Silicato de aluminio y magnesio coloidal 5,0% p/v
2. Metilparabeno 0,12% p/v
3. Propilparabeno 0,03% p/v
4. Agua, csp. 100%
A.
Los parabenos se disuelven en aproximadamente 60% del agua purificada a 90ºC.
B.
El silicato de aluminio y magnesio coloidal se añade lentamente a la etapa A y se mantiene a 90ºC durante una hora con agitación suave.
C.
Se enfría la mezcla previa a 40ºC y se pasa a través de un molino coloidal u homogeneizador (17,24 MPa) lavando con agua recién purificada.
D.
Se lleva la mezcla previa al volumen final con agua purificada y se agita.
E.
La mezcla previa puede almacenarse en contenedores adecuados a temperatura ambiente durante varios meses o más.
Ejemplo 18
Suspensión oral
Ingrediente Cantidad
1. Extracto de Whitania somnifera 0,3% p/v
2. Mezcla previa de silicato de aluminio y magnesio coloidal 20,0% p/v
\hskip0,25cm (5% de la fórmula 21)
3. Poloxamer 331 0,05% p/v
4. Glicerina 10,0% p/v
5. Sorbato potásico 0,2% p/v
6. Benzoato sódico 0,1% p/v
7. Colorante cs
8. Aroma cs
9. Azúcar líquido (sp. g= 1,33) 65,0%
10. Ácido cítrico o hidróxido sódico a pH 5,5 cs
11. Agua purificada, csp. 100%
1.
Disolver sorbato potásico, benzoato sódico y colorante en glicerina acuosa.
2.
Añadir azúcar líquido, mezcla previa de silicato de aluminio y magnesio coloidal y la mitad del poloxamer 331 y sulfamida de la etapa 2 con agitación.
3.
Dispersar el resto del poloxamer 331 y la sulfamida de la etapa 2 con agitación.
4.
Añadir el aroma a la etapa 3 y pasar la suspensión a través de un molino coloidal u homogeneizador lavando con agua purificada.
5.
Ajustar el pH a 5,5 con ácido cítrico o solución de hidróxido sódico.
6.
Añadir agua purificada al volumen final.
\newpage
Ejemplo 19
Bioactividad mejorada en presencia de oligosacáridos Protocolo de prueba
Se inoculó (i.p.) tumor de ascitis de Ehrlich (S-180, 1x10^{6} células, todas viables), suspendido en tampón fosfato salino (PBS, 0,5 ml) a un grupo de ratones adultos. Tras 2 h, se administraron withanferina-A (WA) (2,5 mg/100 g p.c.) y withanferina-A + oligosacáridos (1:10 p/p) a animales del grupo 2 y del grupo 3 (tabla 3). El control (grupo 1) recibió sólo el vehículo (PBS) tras la inoculación del tumor. El día 10, se eliminaron las células tumorales de la cavidad peritoneal y se enumeraron las células viables y muertas microscópicamente usando el procedimiento de exclusión del colorante.
Efecto de la withanferina A en la viabilidad y crecimiento de células tumorales S-180 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
Grupo^{a}/Tratamiento Células tumorales x Células muertas \pm DT
10^{7} células viables
1. PBS (control) 12,14 \pm 3,04 0,80 \pm 0,04
2. Withanferina A (WA) 8,49 \pm 2,15 5,17 \pm 1,97
3. Withanferina-A + 3,03 \pm 0,92 0,72 \pm 0,05
oligosacáridos (1:10)
Los resultados de la tabla 3 sugieren que la actividad antitumoral del grupo 3 withanferina-A + oligosacáridos (1:10), a diferencia de WA, no fue debida a la citotoxicidad normal a fármacos antitumorales, sino a la inmunomodulación (Ghosal y col., Phytoter. Res., 5, 201-206, 1989). Este postulado se ve apoyado por la disminución del crecimiento del tumor y sólo un aumento mínimo en el número de células muertas en comparación con el grupo control. En comparación, el grupo WA provocó menos control del tumor eficaz en comparación con el grupo 3 y un número de células muertas apreciable.
Además, el grupo 3 que lleva oligosacárido en la composición del extracto de la invención puede modificar significativamente la naturaleza y extensión de la bioactividad de la withanferina-A (WA).
En resumen, la composición del extracto de Withania somnifera de la invención incluye una combinación ventajosa de componentes en cantidades y proporciones definidas para actividad biológica óptima. En particular, el constituyente sitoindósido del mismo produce una respuesta de inmunoestimulación como reflejo de la activación de macrófagos peritoneales, fagocitosis y actividad aumentada de enzimas lisosomales segregadas por los macrófagos activados. La ausencia sustancial de withasteroide aglicona en el mismo descarta el efecto de citotoxicidad adverso observado con otras composiciones relacionadas en la técnica. La cantidad y tipo definidos de oligosacáridos en la composición del extracto de la invención juega también un papel muy importante en la biodisponibilidad de los principios activos de Withania somnifera. De manera específica, la combinación de tales oligosacáridos sin withanólido agliconas provoca un efecto inmunoestimulatorio deseable para el usuario.

Claims (9)

1. Una composición de extracto de Withania somnifera obtenible por extracción con un disolvente acuoso:alcohóli-
co 1:1, estando dicho extracto en forma de un polvo herbáceo estable, que produce un efecto cognitivo y facilidad de aprendizaje para el usuario, cuando se toma en una dosis de 200-800 mg/día, que comprende, en peso, (a) al menos 3% de withanólido glucósidos que incluyen sitoindósidos, (b) al menos 3% de oligosacáridos y (c) menos de 0,5% de withaferina A (aglicona) libre, en el que la proporción en peso de (a):(c) es 75-95:25-5 y la proporción en peso de (a):(b) es 40-60:60-40.
2. Una composición según la reivindicación 1 en la que los oligosacáridos tienen un peso molecular de menos de 2.000.
3. Una composición según la reivindicación 2 que incluye cenizas, en la que dicha composición de extracto es al menos soluble en agua al 90%, el contenido en cenizas es de un máximo de 8% y su contenido en humedad es de un máximo de 5% (p/p).
4. Una composición según la reivindicación 1 en la que (a) es 3-8% y (b) es 3-8%.
5. Un procedimiento para hacer la composición de extracto de la reivindicación 1 que comprende (a) proporción de una reserva de raíces de una planta de Withania somnifera que tiene aproximadamente de 1 a 2 años, (b) extracción de dicha reserva de raíces inmediatamente con un disolvente acuoso-alcohólico, (c) concentración del extracto en vacío, (d) tratamiento del residuo con un disolvente orgánico apolar para eliminar withanolido agliconas A del mismo, (e) secado a vacío del residuo insoluble por debajo de aproximadamente 60ºC para proporcionar un sólido seco y (f) pulverización del sólido en condiciones de temperatura y humedad controladas, para obtener el producto en polvo deseado.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 en el que dicho disolvente acuoso-alcohólico es agua-metanol o agua-etanol y dicho disolvente orgánico es cloroformo o acetato de etilo.
7. Un producto de uso farmacéutico o nutricional que incluye la composición del extracto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en una forma de dosificación adecuada para administración por vía oral a un nivel de dosis de 200-800 mg/día, que incluye opcionalmente, excipientes adecuados para dicha administración por vía oral, en el que la forma de dosificación es un comprimido, una cápsula o un elixir o suspensión.
8. Un producto según la reivindicación 7 que es un comprimido de vitaminas.
9. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en un procedimiento para hacer un producto farmacéutico para inmunoestimulación.
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