ES2270347T3 - Composiciones farmaceuticas estabilizadas de safingol y metodos de utilizacion de las mismas. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas estabilizadas de safingol y metodos de utilizacion de las mismas. Download PDF

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Abstract

Solución acuosa estable que consta esencialmente de: (a) un esfingolípido; (b) ácido láctico; y (c) opcionalmente un agente estabilizador; teniendo dicha solución una relación molar de ácido láctico a esfingolípido de 1:1 a 10:1.

Description

Composiciones farmacéuticas estabilizadas de safingol y método de utilización de las mismas.
Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el suministro de esfingolípidos y al uso de estas composiciones farmacéuticas de esfingolípidos para la preparación de un medicamento.
Antecedentes de la invención
El safingol [L(-)-treo-dihidroesfinganina; (2S,3S)-2-amino-1,3-octadecanodiol] es un isómero óptico sintético (enantiómero) del esfingolípido que se da de manera natural y es el llamado esfinganina (D(+)-eritro-dihidroesfinganina; (2S,3R)-2-amino-1,3-octadecanodiol), y tiene la estructura siguiente:
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Debido a su estereoquímica, el safingol tiene un metabolismo que varía en comparación con la esfinganina nativa tanto in vitro como in vivo (Stoffel, W y Bister, K., (1973) "Stereospecificities in the Metabolic Reactions of the four Isomeric Sphinganines (Dihydrosphinganines) in Rat Liver". Hopper-Seyler's Z. Physiol. Chem. 354: pp. 169-181; Maurer, B.M. et al., (2000) "Synergistic Cytotoxicity in Solid Tumor Cell Lines Between N-(4-hidroxiphenil)retinamide and Modulators of Ceramide Metabolism". J. Natl. Cancer Inst. 92:1897-1909; Venkatarman, K. y Futerman, A.H., (2001) "Comparison of the metabolism of L-erythro- and L-threo-sphinganines and ceramides in cultured cells and in subcellular fractions". Biochim Biophys Acta 1530:219-226.). Se ha descrito en varios informes que el safingol es un inhibidor de la esfingosina cinasa y de las varias enzimas de la clase de la proteína cinasa C (PKC), incluyendo la atípica subclase PKC llamada PKC.(PCKzeta), actuando en la subunidad reguladora de las PKCs (Merrill, A.H., Jr. et al., (1986) "Inhibition of phorbol ester-dependent differentiation of human promyelocytic leukemic (HL-60) cells by sphinganine and other long-chain bases". J. Biol. Chem. 261:12610-12615; Hannun, Y.A. et al., (1986) "Sphingosine inhibition of protein kinase C activity and of phorbol dibutyrate binding in vitro and in human platelets". J. Biol. Chem. 261:12604-12609). Las investigaciones de laboratorio sugieren que el safingol puede ser eficaz en el tratamiento de los de una variedad de cánceres sólidos y hematopoyéticos en calidad de agente único o bien en combinación con otros agentes anticáncer (Adams, L.M. et al., (1993) "Effect of the protein kinase C (PKC) inhibitor SPC-100270 on drug accumulation and cytotoxicity in drug resistant and sensitive tumor cells in vitro". Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34:410; Adams, L.M. et al., (1993) "Combined effect of the chemopotentiator SPC-100270, a protein kinase C (PKC) inhibitor, and doxorubicin (DOX) or cisplatin (CIS) on murine isografts and human tumor xenografts". Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34:410; Seimann, D.W. et al. (1993) "Threo-dihydrosiphingosine potentiates the in vivo antitumor efficacy of cisplatin and adriamycin". Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34:411; Schwartz, G.K. et al. (1995) "Potentiation of apoptosis by treatment with the protein kinase C specific inhibitor safingol in mitomycin-C treated gastric cancer cells". J. Natl. Cancer Inst. 8:1394-1399; Maurer, B.M. et al., (2000), "Synergistic Cytotoxicity in Solid Tumor Cells Lines Between N-(4-hydroxyphenyl)retinamide and Modulators of Ceramide Metabolism" J. Natl. Cancer Inst. 92:1897-1909; Amin, H.M. et al., (2000) "Characterization of apoptosis induced by protein kinase C Inhibitors and its modulation by the caspase pathway in acute promyelocytic leukaemia". Br. J. Haematol 110:552-562.). Ha sido descrito en la Patente U.S. Nº 4.816.450 concedida a nombre de Bell et al. un método para inhibir el estallido oxidativo en los neutrófilos usando safingol como inhibidor de la proteína cinasa C. Ha sido descrito en la Patente U.S. Nº 5.821.072 concedida a Schwartz et al. un determinado método de selección para identificar agentes quimioterapéuticos que puedan tener una incrementada actividad anticáncer al ser combinados con safingol. Ha sido descrito en la Patente U.S. Nº 6.444.638 concedida a nombre de Schwartz et al. un método que sirve para tratar el cáncer y consiste en usar safingol como inhibidor de la proteína cinasa C en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Un obstáculo al desarrollo clínico del safingol como agente anticáncer o agente potenciador anticáncer ha venido siendo el consistente en su limitada solubilidad acuosa. El safingol puede ser preparado en solución con contenido de ácido láctico, si bien una simple solución de safingol en ácido láctico ocasiona tromboflebitis y hemólisis de las células rojas cuando es administrada a través de las venas periféricas en los animales, si bien la administración por vía de catéter venoso central redujo esta toxicidad (Kedderis, L.B. et al., (1995) "Toxicity of the Protein Kinase C Inhibitor Safingol Administered Alone and in Combination with Chemotherapeutic Agents". Fund. Appl. Toxicol. 25:201-217). Además, las simples soluciones ácidas en lactato de safingol son inestables y propensas a la precipitación. Ha sido descrita en las Patentes U.S. Núms. 5.677.341 y 5.635.536 concedidas a nombre de Lyons una formulación de una emulsión de aceite en agua de safingol. La emulsión de Lyons adolece de la desventaja de tener un alto contenido de aceite vegetal (de 5 a 30 g/100 ml). La formulación de la emulsión de Lyons fue puesta a prueba en un ensayo clínico abreviado en Fase I en pacientes de cáncer al que se puso fin prematuramente por falta de fármaco, y no está actualmente en fabricación. Véase (Schwartz, G.K. et al., (1997) "A Pilot Clinical/Phamacological Study of the Protein Kinase C-specific Inhibitor Safingol Alone and in Combination with Doxorubicin"). Así, hay necesidad de formulaciones alternativas de safingol para administración intravenosa que puedan ser también usadas en el tratamiento de estados morbosos entre los que se incluye el
cáncer.
Breve exposición de la invención
Describimos aquí, entre otras cosas, mejoradas soluciones de safingol en ácido láctico que presentan una estabilidad incrementada y pueden ser liofilizadas para su almacenamiento. Describimos aquí adicionalmente un método alternativo para preparar composiciones de safingol en forma de emulsión usando fosfolípidos. Es interesante observar que, al referirse a una preparación de safingol en forma de emulsión de aceite vegetal en agua, la U.S. 5.635.536
concedida a nombre de Lyons indica explícitamente que "carecieron de éxito los intentos llevados a cabo por el inventor ... para incorporar esfingolípidos en emulsiones de aceite de soja convencionales estabilizadas por fosfolípidos mixtos purificados a partir de yema de huevo ... [el] solicitante intentó sin éxito muchas veces producir una emulsión grasa estabilizada con fosfolípidos que contuviese un esfingolípido". La Patente U.S. Nº 6.228.399 concedida a nombre de Parikh et al. describe el uso de fosfolípidos en combinación con al menos uno de los miembros del grupo que consta de agentes superficiactivos no iónicos, aniónicos o catiónicos en la preparación de micropartículas de sustancias hidroinsolubles. La Patente U.S. Nº 5.922.355 concedida a nombre de Parikh et al. describe el uso de fosfolípidos en combinación con al menos un agente superficiactivo no iónico, aniónico o catiónico, y la adicional aportación de energía, en la preparación de micropartículas de sustancias hidroinsolubles. Sin embargo, en contraste con los informes de Lyons y Parikh, describimos aquí métodos para la preparación de emulsiones de esfingolípidos, y en particular de safingol, que están basadas en fosfolípidos y son útiles para administración intravenosa, en cuyas emulsiones no son necesarios para lograr la emulsión estable aceites adicionales o agentes superficiactivos no iónicos, aniónicos o catiónicos. La presente invención aporta por consiguiente, entre otras cosas, la utilización de constituyentes que para el uso clínico son preferidos a las anteriores formulaciones de safingol, sencillez de fabricación y un reducido coste de fabricación debido a los reducidos constituyentes y/o a la reducida complejidad de
fabricación.
La presente invención aporta nuevas composiciones farmacéuticas de L-treo-dihidroesfingosina o "safingol". Estas nuevas composiciones farmacéuticas de safingol son útiles para el tratamiento del cáncer y otros trastornos hiperproliferativos.
En una realización, la presente invención aporta soluciones acuosas estables que comprenden, constan esencialmente de o constan de: (a) un esfingolípido; (b) ácido láctico; y (c) opcionalmente un agente estabilizador; teniendo la solución una relación molar de ácido láctico a esfingolípido de 1:1 a 10:1.
En otras realizaciones, la presente invención aporta composiciones reconstituibles que son producidas por el procedimiento de liofilizar una solución acuosa estable y comprenden, constan esencialmente de o constan de: (a) un esfingolípido; (b) ácido láctico; y (c) opcionalmente un agente estabilizador; teniendo la solución una relación molar de ácido láctico a esfingolípido de 1:1 a 10:1.
Aún en otras realizaciones, la presente invención aporta soluciones y composiciones reconstituibles que son producidas por el procedimiento de liofilizar una solución acuosa estable y comprenden, constan esencialmente de o constan de safingol estabilizado en ácido láctico, siendo la relación molar de ácido láctico a L-treo-dihidroesfingosina o safingol de aproximadamente 3,5:1 a aproximadamente 4:1, estando el safingol presente en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,0 mg/ml, comprendiendo la solución además etanol en una cantidad de aproximadamente 20 mg/ml o manitol en una cantidad de aproximadamente 5 mg/ml.
En adicionales realizaciones, la presente invención aporta métodos que son para hacer una solución estabilizada de un esfingolípido en ácido láctico y comprenden, constan esencialmente de o constan de los pasos siguientes: (a) disolver el esfingolípido en una solución diluida de ácido láctico, estando el esfingolípido presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml de solución; (b) añadir un agente estabilizador al producto resultante de (a); y (c) opcionalmente liofilizar el producto resultante de (b).
Adicionales realizaciones de la presente invención aportan formulaciones de emulsión que comprenden, constan esencialmente de o constan de: (a) ácido láctico; (b) un esfingolípido, estando el esfingolípido presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml de solución; (c) opcionalmente un agente isotónico; y (d) un fosfolípido presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 200 mg/ml de emulsión.
En otras realizaciones, la presente invención aporta métodos que son para hacer una emulsión que comprende, consta esencialmente de o consta de esfingolípido estabilizado en un medio acuoso y comprenden, constan esencialmente de o constan de los pasos siguientes: (a) disolver el esfingolípido en una solución de ácido láctico diluida, estando el esfingolípido presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml de solución; (b) opcionalmente añadir un agente isotónico; y (c) añadir un fosfolípido al producto resultante de (a) o (b) para con ello formar dicha emulsión.
Realizaciones de la presente invención aportan adicionalmente usos de las susodichas composiciones para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto que tenga necesidad de ello.
Se explican más detalladamente en la descripción que se da a continuación los susodichos y otros objetos y aspectos de la presente invención.
Descripción detallada de realizaciones de la presente invención
Se describen más detalladamente a continuación con respecto a las realizaciones que aquí se describen los susodichos y otros aspectos de la presente invención. Debe entenderse que la invención puede ser realizada de distintas formas, y no deberá interpretarse que la misma queda limitada a las realizaciones que aquí se exponen. En lugar de ello, estas realizaciones se exponen para que ésta sea una descripción completa y a fondo y permita a los expertos en la materia apreciar plenamente el alcance de la invención.
A no ser que se defina otra cosa, todas las expresiones técnicas y científicas que aquí se usan tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia a la cual se refiere esta invención. La terminología que aquí se usa en la descripción de la invención tiene la finalidad de describir solamente determinadas realizaciones específicas y no pretende constituir limitación alguna de la invención. En el sentido en el que se las usa en la descripción de la invención y en las reivindicaciones que aquí se exponen, las formas singulares "un", ("una") y "el" ("la") pretenden incluir asimismo las formas plurales, a no ser que el contexto indique claramente otra cosa.
1. Los agentes activos
Si bien la presente invención se ocupa inicialmente del suministro de safingol, pueden usarse para llevar a cabo la presente invención los de una variedad de distintos agentes activos. Sin quedar sin embargo limitados a los mismos, los ejemplos de agentes activos que pueden ser incorporados a las composiciones y formulaciones de la presente invención incluyen esfingolípidos tales como esfingosina, dihidroesfingosina, D-treo-dihidroesfingosina, L-treo-dihidroesfingosina o (2S,3S)-2-amino-1,3-octadecanodiol o "safingol", DL-treo-dihidroesfingosina y lisoesfingolípidos. Los esfingolípidos son una clase de lípidos que se encuentran típicamente en las membranas y poseen una cabeza polar y dos colas apolares. Los esfingolípidos se derivan en última instancia de palmitoil-CoA y serina. Dichos esfingolípidos se componen de una molécula del aminoalcohol de cadena larga esfingosina (4-esfingenina) o uno de sus derivados, opcionalmente una molécula de un ácido de cadena larga, un alcohol de cabeza polar y opcionalmente ácido fosfórico en el enlace diéster en el grupo de cabeza polar. Las ceramidas son esfingolípidos que contienen dos mitades acilo. Los esfingolípidos más complejos, que contienen carbohidratos, tales como los cerebrósidos y los gangliósidos, se derivan de las ceramidas. Los esfingolípidos que contienen un carbohidrato reciben el nombre de glicoesfingolípidos. Véase Lehninger et al., Principles of Biochemistry, 3ª ed. (2000).
Se ha descrito acerca de esfingolípidos específicos tales como la dihidroesfingosina y los isómeros D, L, o DL-treo-dihidroesfingosina que son inhibidores de la proteína cinasa C (PKC). Véase la Patente U.S. Nº 6.368.831 concedida a nombre de Maurer et al. Adicionalmente, como se ha señalado anteriormente, se ha descrito del safingol que es un inhibidor de la esfingosina cinasa. No se excluye la posibilidad de que el safingol y otros esfingolípidos desempeñen una función o funciones que contribuyan a la función de la presente invención y sea o sean distinta(s) de la inhibición de la PKC o de la esfingosina cinasa. Por consiguiente, el safingol y otros compuestos que desempeñen esta función o estas funciones pueden ser agentes activos en la presente invención y pueden quedar incluidos aquí, sin ligar a los solicitantes a una específica teoría subyacente de la invención.
Con los compuestos activos que han sido descritos anteriormente pueden hacerse formulaciones para administración según las conocidas técnicas de farmacia. Véase, p. ej., Remington, The Science And Practice of Pharmacy (9ª ed. 1995). En la fabricación de una composición farmacéutica según la presente invención, el compuesto activo (incluyendo los isómeros y las sales fisiológicamente aceptables del mismo) es típicamente mezclado con, inter alia, un vehículo aceptable. Naturalmente, el vehículo tiene que ser aceptable en el sentido de ser compatible con cualesquiera otros ingredientes de la formulación, y tiene que no ser perjudicial para el paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y es preferiblemente mezclado en la proporción adecuada con el compuesto en forma de formulación de dosis unitaria. Pueden incorporarse uno o varios compuestos activos a las composiciones de la invención, que pueden ser preparadas por cualesquiera de las técnicas de farmacia que son perfectamente conocidas.
Las composiciones farmacéuticas según las realizaciones de la presente invención incluyen las que son adecuadas para administración oral, rectal, tópica, por inhalación (como p. ej. por medio de un aerosol), bucal (como p. ej. sublingual), vaginal, tópica (es decir, a través de las superficies tanto de la piel como de las mucosas, incluyendo las superficies de las vías aéreas) o transdérmica y parenteral (como p. ej. subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraarticular, intrapleural, intraperitoneal, intracerebral, intraarterial o intravenosa), si bien la ruta más adecuada en cualquier caso determinado dependerá de la naturaleza y la gravedad del estado que se trate y de la naturaleza del específico agente activo que se use.
En realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas según la presente invención son adecuadas para administración parenteral. Tales formulaciones parenterales pueden comprender el compuesto activo, siendo dichas preparaciones preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor en cuestión. Estas preparaciones pueden ser administradas por medio de inyección subcutánea, intramuscular, intradérmica o intratecal, inyección epidural, inyección intraventricular al interior de un ventrículo del cerebro, o inyección intravenosa. Tales composiciones pueden ser convenientemente preparadas mezclando el compuesto con un agente para hacer que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas según la presente invención son administradas por medio de inyección intravenosa.
Además de agentes activos o sus sales, las composiciones farmacéuticas pueden contener otros aditivos, tales como aditivos para el ajuste del pH. En particular, los agentes de ajuste del pH que son útiles incluyen ácidos tales como el ácido clorhídrico, bases o tampones tales como lactato sódico, acetato sódico, fosfato sódico, citrato sódico, borato sódico o gluconato sódico. Además, las composiciones pueden contener conservantes antimicrobianos. Los conservantes antimicrobianos que son útiles incluyen el metilparaben, el propilparaben y el alcohol bencílico. El conservante antimicrobiano se emplea típicamente cuando la formulación se pone en un vial destinado a ser usado para la administración de múltiples dosis. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser liofilizadas usando las técnicas que son perfectamente conocidas en el ramo.
2. Las Formulaciones en Forma de Solución
Con las composiciones farmacéuticas que han sido descritas anteriormente pueden hacerse formulaciones para administración en un vehículo farmacéutico según técnicas de farmacia conocidas. Véase, p. ej., Remington, The Science And Practice of Pharmacy (9ª Ed. 1995).
Las composiciones farmacéuticas según realizaciones de la presente invención incluyen soluciones acuosas estables y emulsiones estables con contenido de fosfolípidos.
Las composiciones farmacéuticas según realizaciones de la presente invención incluyen soluciones acuosas estables que comprende, constan esencialmente de o constan de: (a) un esfingolípido; (b) ácido láctico; y (c) opcionalmente un agente estabilizador; teniendo la solución una relación molar de ácido láctico a esfingolípido de 0,5:1 o 1:1 a 10:1 o 20:1.
El esfingolípido puede ser cualquier esfingolípido de los que son conocidos para un experto en la materia y han sido descritos anteriormente. En algunas realizaciones, el esfingolípido puede ser esfingosina, dihidroesfingosina, D-treo-dihidroesfingosina, L-treo-dihidroesfingosina o safingol, DL-treo-dihidroesfingosina, lisoesfingolípidos, combinaciones de los mismos y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. En realizaciones específicas, el esfingolípido es safingol. El esfingolípido puede ser incluido en la solución en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml. En realizaciones específicas, el esfingolípido puede ser incluido en la solución en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,0 mg/ml. En realizaciones específicas, el medio acuoso es agua.
El agente estabilizador que está opcionalmente presente en la solución acuosa estable puede incrementar la estabilidad del esfingolípido en la solución de ácido láctico. El agente estabilizador puede también incrementar la solubilidad del esfingolípido en la solución de ácido láctico. Por consiguiente, pueden usarse indistintamente las expresiones "agente estabilizador" y "agente solubilizante". Adicionalmente, el agente estabilizador puede actuar como un agente de carga en el proceso de liofilización. El agente estabilizador puede ser un alcohol o un alcohol polihidroxílico. El alcohol o un alcohol polihidroxílico puede ser añadido en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg/ml. En algunas realizaciones, el alcohol puede ser etanol. En algunas realizaciones, el alcohol polihidroxílico puede ser manitol. En realizaciones específicas, la solución puede comprender etanol en una cantidad de aproximadamente 20 mg/ml. En otras realizaciones, la solución puede comprender manitol en una cantidad de aproximadamente 5 mg/ml.
La solución puede ser liofilizada para así adquirir, entre otras cosas, adicionales y mejoradas propiedades de almacenamiento, y puede ser reconstituida con un diluyente adecuado para su suministro, como por ejemplo agua o agua y etanol.
En realizaciones específicas, las soluciones estables comprende safingol estabilizado en ácido láctico, siendo la relación molar de ácido láctico a safingol de aproximadamente 1:1 o 3,5:1 a aproximadamente 4:1 o 6:1, estando el safingol presente en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,0 mg/ml, y comprendiendo adicionalmente la solución etanol en una cantidad de aproximadamente 20 mg/ml o manitol en una cantidad de aproximadamente 5 mg/ml.
Realizaciones de la presente invención aportan adicionalmente métodos para hacer una solución estabilizada de un esfingolípido en ácido láctico. Resultarán directamente obvias para los expertos en la materia variaciones de los métodos sintéticos generales, y se considera que las mismas quedan comprendidas dentro del alcance de la presente invención. En particular, los métodos para hacer una solución estabilizada de un esfingolípido en ácido láctico comprenden, constan esencialmente de o constan de los pasos siguientes: (a) disolver el esfingolípido en una solución de ácido láctico diluida; (b) añadir un agente estabilizador al producto resultante de (a); y (c) opcionalmente liofilizar el producto resultante de (b).
Los esfingolípidos y las cantidades de los mismos han sido descritos anteriormente, al igual como lo han sido los agentes estabilizadores y las cantidades de los mismos. En algunas realizaciones, la solución puede ser esterilizada mediante filtración u otros procesos que son conocidos para los expertos en la materia. La solución puede ser también liofilizada, como se ha señalado anteriormente.
3. Las Formulaciones en Forma de Emulsión
Las composiciones farmacéuticas según realizaciones de la presente invención también incluyen formulaciones que están realizadas en forma de emulsión y comprenden, constan esencialmente de o constan de: (a) ácido láctico; (b) un esfingolípido, estando el esfingolípido presente en una cantidad de aproximadamente de 0,05 o 0,1 a aproximadamente 30 o 60 mg/ml de solución; (c) opcionalmente un agente isotónico; y (d) un fosfolípido presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 o 0,2 a aproximadamente 200 o 400 mg/ml de emulsión.
El esfingolípido puede ser cualquier esfingolípido de los que son conocidos para un experto en la materia y han sido descritos anteriormente. En algunas realizaciones, el esfingolípido puede ser esfingosina, dihidroesfingosina, D-treo-dihidroesfingosina, L-treo-dihidroesfingosina o safingol, DL-treo-dihidroesfingosina, lisoesfingolípidos, combinaciones de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En realizaciones específicas, el esfingolípido es safingol. En algunas realizaciones, el safingol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2,0 mg/ml de solución.
En realizaciones específicas, la relación molar de ácido láctico a esfingolípido es de aproximadamente 0,5:1 o 1:1 a aproximadamente 10:1 o 20:1. En otras realizaciones, la relación molar de ácido láctico a esfingolípido es de aproximadamente 2:1, y el ácido láctico es una solución de 1,2 mg/ml. En realizaciones específicas, el medio acuoso es agua.
Puede añadirse un agente isotónico en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml. El agente isotónico puede ser una aldosa tal como glucosa, o un alcohol tal como glicerol, u otro agente de los que son conocidos para un experto en la materia. En realizaciones específicas, el agente isotónico es glucosa. En algunas realizaciones, la glucosa está presente en una cantidad de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 mg/ml.
El fosfolípido puede ser cualquier fosfolípido natural o sintético eficaz o cualquier combinación de los mismos según el criterio de un experto en la materia. Aunque sin quedar limitados a los mismos, los ejemplos de tales fosfolípidos incluyen la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, la fosfatidilserina, el fosfatidilinositol, el fosfatidilglicerol, el ácido fosfatídico, el lisofosfolípido, el fosfolípido de huevo, el fosfolípido de soja y combinaciones de los mismos. Los esfingolípidos pueden ser salados o desalados, hidrogenados o parcialmente hidrogenados o naturales semisintéticos o sintéticos.
El fosfolípido puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 200 mg/ml de emulsión. En realizaciones específicas, la mezcla de fosfolípidos es la Lipoid E80® (de la Lipoid KG, de Alemania), siendo el producto llamado Lipoid E80® aproximadamente un 80% en peso de fosfatidilcolina, un 8% en peso de fosfatidiletanolamina, un 2,5% en peso de lípidos apolares, y un 3% en peso de esfingomielina. En otras realizaciones, el Lipoid E80® es una emulsión de 20 mg/ml.
En consecuencia, las emulsiones hechas a base de fosfolípidos tienen un mínimo contenido de aceite vegetal. En algunas realizaciones, las emulsiones tienen menos de aproximadamente un 5% o aproximadamente un 10% de aceite vegetal. En una realización específica, hay ausencia de aceites vegetales en la emulsión, es decir que la emulsión está en esencia exenta de aceites vegetales.
En algunas realizaciones, el tamaño medio de partículas de la emulsión es de menos de aproximadamente 0,2 micras. En una realización específica, el tamaño medio de partículas de la emulsión es de menos de aproximadamente 0,03 micras.
En realizaciones específicas, las emulsiones de la presente invención tienen una duración de conservación de al menos tres meses al ser almacenadas a temperaturas de aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC. En algunas realizaciones, las emulsiones tienen una duración de conservación de al menos seis meses al ser almacenadas a temperaturas de aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC. En otras realizaciones, las emulsiones tienen una duración de conservación de al menos nueve meses al ser almacenadas a temperaturas de aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC. En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "duración de conservación" hace referencia al periodo de tiempo por espacio del cual la emulsión dura sin experimentar importantes cambios químicos o físicos. Por ejemplo, la emulsión puede seguir siendo una emulsión y no experimenta un importante cambio de aspecto o precipitación por espacio de un periodo de tiempo especificado. Adicionalmente, en algunas realizaciones las emulsiones tienen un incrementado tiempo de circulación en la corriente sanguínea tras la administración en comparación con las soluciones de control. En algunas realizaciones, las emulsiones presentan una mejorada evacuación del lecho pulmonar tras administración mediante catéter venoso central, reduciendo la concentración de esfingolípidos libres en el lecho pulmonar, y posiblemente reduciendo la toxicidad pulmonar debida a las incrementadas concentraciones puntuales de esfingolípidos libres, y en particular de safingol, en los pulmones.
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Realizaciones de la presente invención aportan adicionalmente métodos para hacer una formulación en forma de emulsión. Serán directamente obvias para los expertos en la materia y se considera que quedan comprendidas dentro del alcance de la presente invención las variaciones de los métodos sintéticos generales. En particular, los métodos para hacer una formulación en forma de emulsión comprenden, constan esencialmente de o constan de los pasos siguientes: (a) disolver el esfingolípido en una solución de ácido láctico diluida; (b) opcionalmente, añadir un agente isotónico; y (c) añadir un fosfolípido al producto resultante de (a) o (b) para con ello formar la emulsión.
Han sido descritos anteriormente los esfingolípidos y las cantidades de los mismos, los agentes isotónicos y las cantidades de los mismos y los fosfolípidos y las cantidades de los mismos. En algunas realizaciones, los fosfolípidos pueden ser añadidos para formar una preemulsión. En otras realizaciones, la emulsión puede ser esterilizada mediante filtración y otros procesos conocidos para los expertos en la materia.
4. Tratamiento y Administración
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como tumores, cánceres y trastornos neoplásicos, así como trastornos hiperproliferativos premalignos y no neoplásicos o no malignos. En algunas realizaciones de la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden inducir apoptosis o necrosis o ambas en las células cancerígenas o angiogénesis en el lecho tumoral.
Aunque sin quedar limitados a los mismos, los ejemplos de tumores, cánceres y tejido neoplásico que pueden ser tratados mediante la presente invención incluyen trastornos malignos tales como cánceres de mama, osteosarcomas; angiosarcomas; fibrosarcomas y otros sarcomas; leucemias; linfomas; tumores de los senos; cánceres de ovario, de los conductos uretrales, de vejiga, de próstata y otros cánceres genitourinarios; cánceres de colon, esófago y estómago y otros cánceres gastrointestinales; cánceres de pulmón; mielomas; cánceres pancreáticos; cánceres del hígado, cánceres de riñón; cánceres endocrinos; cánceres de la piel; y tumores del cerebro o del sistema nervioso periférico y central (CNS), malignos o benignos, incluyendo los gliomas y los neuroblastomas.
Aunque sin quedar limitados a los mismos, los ejemplos de trastornos hiperproliferativos premalignos y no neoplásicos o no malignos incluyen los trastornos mielodisplásicos; el carcinoma in situ cervical; las poliposis intestinales familiares tales como el síndrome de Gardner; las leucoplaquias orales; las histiocitosis; los queloides; los hemangiomas; la estenosis arterial hiperproliferativa, la artritis inflamatoria; las hiperqueratosis y las erupciones papuloescamosas, incluyendo la artritis. Están también incluidas enfermedades hiperproliferativas de inducción viral tales como las verrugas y la enfermedad inducida por EBV (EBV = virus de Epstein-Barr) (es decir, la mononucleosis infecciosa), la formación de tejido cicatrizal y enfermedades similares. Los métodos de tratamiento que aquí se describen pueden ser empleados con cualquier sujeto del que se sepa o se sospeche que sufre o corre el riesgo de desarrollar un trastorno hiperproliferativo de los que aquí se definen.
Aunque sin quedar limitados a los mismos, los sujetos que son adecuados para ser tratados según la presente invención incluyen los sujetos aviares y mamíferos, y son preferiblemente mamíferos. Aunque sin quedar limitados a los mismos, los mamíferos de la presente invención incluyen los caninos, los felinos, los bovinos, los caprinos, los equinos, los ovinos, los porcinos, los roedores (como p. ej. las ratas y los ratones), los lagomorfos, los primates, los humanos y mamíferos similares, y los mamíferos in utero. Es adecuado todo sujeto mamífero que tenga necesidad de ser tratado según la presente invención. Se prefieren los sujetos humanos. Pueden ser tratados según la presente invención los sujetos humanos de ambos géneros y en cualquier etapa del desarrollo (es decir, los neonatos, los infantes, los juveniles, los adolescentes y los adultos).
Los aviares ilustrativos según la presente invención incluyen los pollos, los patos, los pavos, los gansos, la codorniz, el faisán, los estrucioniformes (como p. ej. el avestruz) y los pájaros domesticados (como p. ej. los loros y los canarios), y los pájaros in ovo.
La presente invención se ocupa primariamente del uso de la susodicha composición para la preparación de un medicamento para el tratamiento de sujetos humanos, pero la invención puede ser también realizada en sujetos animales, y en particular en sujetos mamíferos tales como ratones, ratas, perros, gatos, ganado y caballos con finalidades veterinarias y a efectos de selección y desarrollo de fármacos.
En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "tratamiento" de un trastorno hiperproliferativo se refiere a métodos para matar, inhibir o enlentecer el crecimiento o el incremento del tamaño de un cuerpo o población de células hiperproliferativas o de un crecimiento tumoral o canceroso, reducir los números de células hiperproliferativas o impedir la propagación a otros sitios anatómicos, así como para reducir el tamaño de un crecimiento hiperproliferativo o los números de células hiperproliferativas. En el sentido en el que aquí se le utiliza, el vocablo "tratamiento" no necesariamente implica la curación o la total abolición de los crecimientos hiperproliferativos. En el sentido en el que aquí se utiliza la expresión, una "cantidad eficaz para el tratamiento" es una cantidad que es eficaz para redundar en la matanza o la reducción de la velocidad de crecimiento de células hiperproliferativas o de un crecimiento tumoral o canceroso, la disminución del tamaño de un cuerpo de células hiperproliferativas o de un crecimiento tumoral o canceroso, y/o la reducción del número de células hiperproliferativas o de un crecimiento tumoral o canceroso. La cantidad eficaz para el tratamiento entendida como la cantidad del agente activo cuyo uso queda comprendido dentro del alcance de la presente invención variará algo de paciente a paciente, y dependerá de factores tales como la edad y el estado del paciente y la ruta de suministro. Puede(n) incluirse un agente (o agentes) potenciador(es) en una cantidad suficiente para acrecentar la actividad del primer compuesto, para que los dos (o más) compuestos juntos tengan una eficacia terapéutica mayor que la de los compuestos individuales administrados en solitario (debido, p. ej., a la interacción sinérgica, a la reducida toxicidad en combinación, etc.).
Las dosificaciones pueden determinarse según procedimientos farmacológicos rutinarios que son conocidos para los expertos en la materia. Como proposición general, una dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg/día tendrá eficacia terapéutica, estando todos los pesos calculados sobre la base del peso del agente activo. Los aspectos relativos a la toxicidad al nivel más alto pueden limitar la dosificación. Puede emplearse para administración oral una dosificación de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. El safingol puede ser administrado por vía intravenosa para alcanzar unos niveles máximos en suero de aproximadamente 1 a 10 \muM (p. ej. de 7,5 \muM), o unas dosificaciones de 1 o 5 a 20 mg/kg (p. ej. de 10 mg/kg). En realizaciones específicas, la presente invención permite un mayor suministro de safingol al sujeto con menos efectos secundarios.
La frecuencia de administración es habitualmente de una, dos o tres veces al día en forma de bolo, o bien mediante infusión intravenosa continua, o según sea necesario para controlar el estado. La duración del tratamiento depende del tipo de estado que se trate, y puede llegar a ser tan larga como la vida del paciente.
En realizaciones específicas, los compuestos activos pueden ser administrados en combinación. En el sentido en el que aquí se utiliza la expresión, la administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos son administrados en puntos lo suficientemente cercanos en el tiempo como para que la presencia de uno altere los efectos biológicos del otro. Los dos compuestos pueden ser administrados simultáneamente (al mismo tiempo) o bien secuencialmente. La administración simultánea puede ser efectuada mezclando los compuestos antes de la administración, o bien administrando los compuestos en el mismo punto en el tiempo pero en distintos sitios anatómicos o usando distintas rutas de administración. Las frases "administración concurrente", "administración en combinación", "administración simultánea" o "administrados simultáneamente" que aquí se utilizan significan que los compuestos son administrados en el mismo punto en el tiempo o uno inmediatamente a continuación del otro. En este último caso, los dos compuestos son administrados en puntos en el tiempo que son lo suficientemente cercanos como para que los resultados que se observen sean indistinguibles de los que se logran cuando los compuestos son administrados en el mismo punto en el tiempo.
Las composiciones que aquí se describen pueden ser usadas en terapias con combinaciones de fármacos tal como se describe en las patentes U.S. Núms 6.368.831 y 6.352.844 concedidas a nombre de Maurer et al. En una realización, la terapia con una combinación de fármacos es la que consiste en el uso de safingol y fenretinida.
Se describen a continuación adicionales realizaciones de la presente invención haciendo referencia a los ejemplos siguientes. Debe entenderse que estos ejemplos tienen la finalidad de ilustrar realizaciones de la presente invención y no limitan el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Solubilidad y Estabilidad del Safingol en Solución de Ácido Láctico
Los siguientes estudios de solubilidad/miscibilidad fueron llevados a cabo con safingol a distintas concentraciones. Como se muestra a continuación en la Tabla 1, el etanol incrementó considerablemente la solubilidad del safingol en soluciones de agua y ácido láctico. Adicionalmente, se observó que los precipitados que se formaban cuando las soluciones de ácido láctico/safingol con contenido de etanol eran enfriadas hasta una temperatura de 2-8ºC eran de cantidad reducida y se disolvían mucho más fácilmente que los precipitados similares en soluciones de ácido láctico/safingol sin contenido de etanol al efectuarse un calentamiento hasta la temperatura ambiente, tal como para proceder a la administración.
TABLA 1
2
3 
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Ejemplo 2 Estabilidad de la Solución de Safingol
Fue llevado a cabo un estudio de estabilidad acelerado a fin de evaluar la estabilidad del fármaco safingol en la forma de dosificación líquida (solución en ácido láctico, 2% volumétrico de etanol). Viales con el Lote de Prueba SG012902 de BVL (BVL = Ben Venue Laboratories Inc.) (safingol 5,0 mg/ml, 6 mg/ml (4 eq) de ácido láctico, 2% (volumétrico) de etanol) y viales con el Lote de Prueba SG013002 de BVL (safingol 2,5 mg/ml, 3 mg/ml de ácido láctico, 2% (volumétrico) de etanol) fueron puestos en condiciones de estabilidad a temperatura ambiente (25ºC \pm 2ºC/60% \pm 5% de humedad relativa) y en condiciones de incubación acelerada (40ºC \pm 2ºC/75% \pm 5% de humedad relativa) y en una estufa a 50ºC. Los resultados están resumidos en las siguientes Tablas 2a-f y demostraron la estabilidad de la solución a 25ºC por espacio de al menos tres meses.
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6
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9
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Ejemplo 3 Liofilización de las Soluciones de Safingol y Reconstitución del Safingol Liofilizado
La liofilización (el secado por congelación) de fármacos puede prolongar la duración de conservación y permitir unas más altas temperaturas de almacenamiento. Fue puesta a prueba la solubilidad del safingol en ácido láctico/WFI/manitol con la intención de proceder a la liofilización. Los ciclos de liofilización fueron llevados a cabo con formulaciones que contenían safingol a un nivel de concentración de 5 y 10 mg/ml con y sin manitol, y con una formulación en t-BuOH/WFI (todas las formulaciones fueron llevadas al volumen final con WFI = Agua para Infusión). Como se pone de manifiesto a continuación en las Tablas 3a-e y en la Tabla 4, la adición de manitol imparte propiedades deseables que facilitan la liofilización del safingol, y el uso de soluciones con contenido de etanol al reconstituir el safingol liofilizado para su administración dio lugar a una reducción de la espumación y estabilizó la solución contra la precipitación.
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TABLAS 3a-e
Lote de Prueba RN102300-1
Cantidad (mg/ml)
Safingol 10
Ácido Láctico 10,5 (3,5 equivalentes molares) 
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Lote de Prueba RN102300-2
Cantidad (mg/ml)
Safingol 10
Ácido Láctico 10,5 (3,5 equivalentes molares)
Manitol 5 
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Lote de Prueba RN102300-3
Cantidad (mg/ml)
Safingol 5
Ácido Láctico 5,25 (3,5 equivalentes molares) 
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Lote de Prueba RN102300-4
Cantidad (mg/ml)
Safingol 5
Ácido Láctico 5,25 (3,5 equivalentes molares)
Manitol 5
Lote de Prueba RN102300-T
Cantidad (mg/ml)
Safingol 5
Butanol al 50% en Agua 
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El ciclo de liofilización para los lotes RN102300-1 a RN102300-T se desarrolló de la manera siguiente:
1. El producto fue cargado en una estantería preenfriada ajustada a 0ºC.
2. La estantería fue puesta a -45ºC y fue mantenida a esa temperatura hasta que todos los termopares de producto llegaron a estar a menos de -45ºC.
3. El vacío fue iniciado usando un barrido con nitrógeno de 104 micras a 195 micras.
4. La temperatura de la estantería fue incrementada progresivamente hasta -35ºC y fue mantenida a ese nivel por espacio de 43,5 horas.
5. La temperatura de la estantería fue incrementada progresivamente hasta -15ºC y fue mantenida a ese nivel durante aproximadamente 24 horas.
6. La temperatura de la estantería fue incrementada progresivamente hasta 25ºC y fue mantenida a ese nivel hasta que todos los termopares de producto llegaron a estar a más de 24ºC.
7. El vacío superior fue creado hasta un nivel de aproximadamente 19 micras y fue mantenido a ese nivel por espacio de aproximadamente nueve horas.
8. La cámara fue llevada a las condiciones atmosféricas, y se procedió a taponar los viales.
Resultados: Los viales sin manitol presentaron una cantidad de deshielo (colapso estructural) que hacía que resultase más difícil su reconstitución para la administración.
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TABLAS 4a y 4b
Lote de Prueba RN120500-25 y -50
Cantidad (mg/ml)
RN120500-25 RN120500-50
Safingol 5 10
Ácido Láctico 5,25 (3,5 equivalentes molares) 10,5 (3,5 equivalentes molares)
Manitol 5 5 
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El ciclo de liofilización para los lotes RN120500-25 y -50 y RN072401-25 y -50 se desarrolló de la manera siguiente:
1. El producto fue cargado en una estantería preenfriada ajustada a -45ºC.
2. La temperatura de la estantería fue mantenida hasta que todos los termopares de producto llegaron a estar a menos de -45ºC.
3. El vacío fue iniciado usando un barrido de nitrógeno de 100 micras a 150 micras.
4. La temperatura de la estantería fue incrementada progresivamente hasta -35ºC y fue mantenida a ese nivel hasta que todos los termopares llegaron a estar a -35ºC, lo cual supuso aproximadamente 3 días.
5. La temperatura de la estantería fue incrementada progresivamente hasta -25ºC y fue mantenida a ese nivel hasta que todos los termopares llegaron a estar a -25ºC, lo cual supuso aproximadamente 6,5 horas.
6. La temperatura de la estantería fue incrementada progresivamente hasta -10ºC y fue mantenida a ese nivel hasta que todos los termopares llegaron a estar a -10ºC, lo cual supuso aproximadamente 6 horas.
7. La temperatura de la estantería fue incrementada progresivamente hasta 25ºC y fue mantenida a ese nivel hasta que todos los termopares llegaron a estar a 25ºC, lo cual supuso aproximadamente 6,5 horas.
8. El vacío superior fue creado por espacio de 24 horas.
9. La cámara fue llevada a condiciones atmosféricas, y se procedió a taponar los viales.
Resultados: Todos los viales presentaban un aspecto uniforme, y no se observó deshielo.
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Resultados
El lote con t-butanol, que era el RN102300-T, no se reconstituyó, sino que formó una mezcla blanca turbia al ser efectuada la adición de agua.
Los productos liofilizados (los lotes RN102300-1 a RN102300-4, RN120500-25, RN120500-50, RN072401-25 y RN072401-50) que contenían 25 mg/vial de manitol, 25 mg/vial y 50 mg/vial de Safingol y 3,5 equivalentes molares de Ácido Láctico quedaron reconstituidos en menos de un minuto al ser sometidos a sacudimiento.
Sin embargo, estos lotes presentaron una considerable espumación al ser reconstituidos con 5 ml de agua. La espuma fue analizada, y se descubrió que la espuma contenía Safingol. También se descubrió que cuando la espuma empezaba a posarse, se formaba un precipitado en el fondo del vial.
Entonces fueron evaluados para reconstituir el producto liofilizado disolventes de dilución que contenían varias cantidades de etanol. El etanol fue usado a una concentración del 10% volumétrico y del 25% volumétrico. Durante la reconstitución, la solución que tenía un 25% de etanol produjo muy poca espuma, que desapareció tras haber permanecido la solución a temperatura ambiente por espacio de menos de 20 minutos, no habiéndose observado precipitado alguno, y dicha solución presentaba estabilidad a los 3 días de la reconstitución. El vial reconstituido con solución con un 10% de etanol produjo más espuma que el vial reconstituido con un 25% de etanol. No se observó precipitado en el vial reconstituido con un 10% de etanol tras haber transcurrido 24 horas.
Ejemplo 4 Preparación de Emulsión de Safingol
Se describe a continuación como ejemplo un método para producir una emulsión de safingol. Serán directamente obvias para los expertos en la materia variaciones de los métodos sintéticos generales, y se considera que las mismas quedan dentro del alcance de la presente invención.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
17 
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TABLA 6
18
19
Resumen del proceso Preparación de la preemulsión
Para la fabricación de este producto en forma de emulsión, el fármaco y los excipientes son inicialmente combinados usando un mezclador de homogeneización de rotor y estator. La preemulsión en esta etapa tiene un aspecto uniforme pero tiene una amplía distribución del tamaño de partículas que requiere una adicional reducción del tamaño mediante homogeneización para estabilizarla como emulsión y permitir la filtración estéril.
Homogeneización
La preemulsión es homogeneizada mediante el Microfluidizador para hacer que el tamaño de partículas llegue a ser inferior al nivel filtrable (0,22 \mum). Se retiran en pasadas predeterminadas muestras de la emulsión para supervisar el tamaño de partículas. Las mediciones del tamaño de partículas se usan para determinar cuándo ha quedado concluida la homogeneización.
Se requiere una adecuada refrigeración para el Microfluidizador durante la homogeneización; manteniéndose la circulación de agua fría en ambos baños de agua.
A. Confección de la formulación
1.
El recipiente de mezcla deberá estar provisto de camisa exterior y contener tanto un mezclador Silverson (mezclador de rotor y estator) como un mezclador de hélice.
2.
Añadir Agua para Inyección, USP/EP, en una cantidad equivalente a un 70% del peso QS del lote final. Gama de temperaturas: de +15ºC a +30ºC.
3.
Iniciar la mezcla con el mezclador de hélice (a una velocidad de 800 rpm a 1.200 rpm).
4.
Añadir el Ácido Láctico, USP.
5.
Aclarar con tres (3) partes de Agua para Inyección, sin que el total sobrepase el 5,0% del peso total del lote.
6.
Mezclar durante 5 minutos (2 minutos) con el mezclador de hélice.
7.
Añadir la Dextrosa, USP.
8.
Aclarar con tres (3) partes de Agua para Inyección, USP/EP, sin que el total sobrepase el 5,0% del peso total del lote.
9.
Mezclar por espacio de 10 minutos (2 minutos) con el mezclador de hélice o hasta que esté disuelta toda la Dextrosa.
10.
Añadir el Safingol.
11.
Aclarar con tres (3) partes de Agua para Inyección, USP/EP, sin que el total sobrepase el 5,0% del peso total del lote.
12.
Mezclar por espacio de 30 minutos (5 minutos) con el mezclador de rotor y estator hasta que haya quedado disuelto todo el Safingol.
13.
Añadir el Lipoid E80®.
14.
Aclarar con tres (3) partes de Agua para Inyección, USP/EP, sin que el total sobrepase el 5,0% del peso total del lote.
15.
Mezclar por espacio de 25 minutos (5 minutos) con el mezclador de rotor y estator o hasta que haya quedado disuelto todo el Lipoid E80®.
16.
Añadir el Agua para Inyección, USP/EP, que sea necesaria para alcanzar el peso final del lote, y ajustar la temperatura del recipiente al nivel de +2ºC a +8ºC.
17.
Mezclar la solución con el mezclador de rotor y estator por espacio de 10 minutos (2 minutos).
\newpage
B. Preparación del microfluidizador
1.
Disponer el Microfluidizador para el funcionamiento. Anotar la fecha y la hora.
2.
Limpiar a fondo el Microfluidizador usando una cantidad de entre 20 litros y 40 litros de Isopropanol, USP, y desechar el isopropanol. Hacer que el Microfluidizador funcione a 5.000 psi (psi = libras/pulgada^{2}) durante este proceso de lavado. Anotar el volumen de líquido de lavado (L) y la presión (psi).
3.
Enjuagar el Microfluidizador usando una cantidad de entre 30 litros y 50 litros de Agua para Inyección, USP/EP, y desechar el agua. Hacer que el Microfluidizador funcione a 10.000 psig (psig = presión efectiva en libras/pulgada^{2}) durante el proceso de enjuague. El caudal deberá ser de aproximadamente 0,84 l/minuto. Si el caudal es de menos de 0,5 l/minuto, la cámara de interacción tendrá que ser sometida a un retrobarrido antes de continuar.
4.
Ajustar el suministro de agua de refrigeración para alcanzar unas temperaturas de entre +2ºC y +15ºC. NOTA: Se aportará por la tubería de salida agua enfriada a la camisa exterior de refrigeración de la cámara de interacción y a la camisa exterior de refrigeración del Microfluidizador.
5.
Conectar las tuberías de agua fría a las entradas de agua de la camisa exterior de refrigeración para la cámara de interacción y a las entradas de la camisa exterior de refrigeración del producto.
6.
Retirar por soplado de los recipientes, las mangueras y las válvulas de la bomba de alimentación y del homogeneizador todo el Agua para Inyección, USP/EP, que haya quedado de la usada para el enjuague. Para lograr esto, todas las válvulas de alimentación deberán estar abiertas, y la bomba de alimentación deberá estar funcionando a una rápida velocidad de bombeo para una suficiente eliminación del agua de enjuague. Hay que asegurarse de abrir todas las válvulas de salida de la bomba de alimentación y del homogeneizador, una cada vez, a fin de eliminar el agua de enjuague atrapada.
C. Homogeneización
1.
Mantener la mezcla usando el mezclador de hélice en cada recipiente de homogeneización durante el proceso de homogeneización.
2.
Filtrar la preemulsión pasándola del recipiente de mezcla Nº 2 y a través del filtro Gelman Polypure TDC de 1 \mum (previamente barrido con Agua para Inyección, USP/EP) al interior del recipiente de homogeneización Nº 1 (con la salida situada en el fondo). Desechar el primer filtro. Efectuar el trasiego a una presión de aproximadamente 10 a 15 psig. Continuar poniendo a presión el filtro por espacio de 15 minutos \pm 5 minutos después de haber pasado a su través la mayor parte de la preemulsión, para asegurar la máxima recuperación de la preemulsión desde el filtro. Anotar el punto en el tiempo.
3.
Cebar la bomba de alimentación y las tuberías de la bomba del aparato homogeneizador con preemulsión, abriendo las válvulas de purga de aire de la bomba para que la preemulsión sea devuelta al recipiente desde el cual fue suministrada.
4.
Iniciar el proceso de homogeneización. Hacer que el Microfluidizador funcione a una presión de 17.000 psig a 25.000 psig. La gama de presiones de funcionamiento recomendada es la que va desde 23.000 hasta 25.000 psig. Anotar el tiempo y la presión (psig).
5.
Recoger en el interior del recipiente de homogeneización Nº 2 la emulsión que sale por la salida del homogeneizador. Al final de cada pasada, abrir la válvula para el recipiente de homogeneización recién llenado, cerrando al mismo tiempo la válvula de salida para el recipiente de homogeneización vaciado. Ajustar la válvula de 3 vías en la tubería de salida del homogeneizador para que la emulsión sea recogida en el recipiente de homogeneización vacío para la siguiente pasada. Muestrear para el control de calidad según el registro de pasadas. No esperar a disponer de los resultados del control de calidad. Homogeneizar una pasada una vez que se cumpla con la especificación de control de calidad. Completar las anotaciones en el registro de pasadas según se requiera.
6.
Medir y registrar el pH posthomogeneización para la pertinente información histórica. La típica gama de valores pH es la que va desde 3,0 hasta 4,0 tras la homogeneización. Mantener la solución a una temperatura de +2ºC a +8ºC si hay prolongadas interrupciones durante la elaboración.
7.
Una vez que hayan sido obtenidos unos aceptables resultados en materia del tamaño de partículas, retirar una muestra de 20 ml "Antes de Filtración, Posthomogeneización", y enviarla a Control de Calidad envuelta en folio. Esperar a recibir los resultados del control de calidad.
8.
Retirar 2 muestras de biocarga de 20 ml cada una y presentarlas a Control Medioambiental.
9.
Obtener el peso final de la emulsión homogeneizada.
Análisis dentro del Proceso de Elaboración:
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TABLA 7
21 
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Ejemplo 5 Estabilidad de la Emulsión de Safingol
El Lote de Prueba SG042502 de BVL fue puesto en condiciones de estabilidad (en posición de pie e invertida) a una temperatura con refrigeración (de 2ºC a 8ºC). Se indican a continuación en la Tabla 8 la verificación y los tamaños de partículas. Se indican a continuación en la Tabla 9 los resultados relativos al pH y al aspecto. Los detalles de formulación son los siguientes:
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Safingol 2.0 mg/ml
Ácido Láctico 1.2 mg/ml
Lipoid e80® 20 mg/ml
Dextrosa 45 mg/ml 
\newpage
Verificación y Tamaño de Partículas
23
pH y Aspecto TABLA 9
24 
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Los resultados demostraron que la emulsión de la invención era estable por espacio de al menos 3 meses a temperaturas de frigorífico, lo cual hace que la misma sea útil a efectos medicinales.
Como se pone de manifiesto en la siguiente Tabla 10, estudios adicionales demuestran que las emulsiones de safingol (100 mg/50 mg/vial (2 mg/ml)) eran estables por espacio de al menos 9 meses a temperaturas de aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC.
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(Tabla pasa a página siguiente)
25
26
Ejemplo 6 Tolerabilidad y Coadministración con Fenretinida
Fueron llevados a cabo estudios para demostrar que una emulsión de safingol de la presente invención era bien tolerada al ser administrada en coinfusión por vía intravenosa con fenretinida. Como permite apreciar el resumen que se da a continuación en la Tabla 11, los resultados demostraron que en conjunto se observaba solamente una leve toxicidad hepática. Los datos indican que las emulsiones de safingol de la presente invención son toleradas en las ratas al ser administradas por vía intravenosa, y son por consiguiente adecuadas para el uso medicinal.
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(Tabla pasa a página siguiente)
27
La emulsión de safingol (safingol 2 mg/ml; ácido láctico: 1,2 mg/ml; dextrosa 45,4 mg/ml; Lipoid e80® 20 mg/ml) fue administrada por vía intravenosa como infusión continua a ratas de Fisher según las dosis y el programa que se indican, con o sin fenretinida en emulsión (un retinoide anticáncer). D = Día del Experimento.
Lo expuesto anteriormente es ilustrativo de la presente invención y no deberá ser interpretado como una limitación de la misma. La invención queda definida por las reivindicaciones siguientes.

Claims (37)

1. Solución acuosa estable que consta esencialmente de:
(a) un esfingolípido;
(b) ácido láctico; y
(c) opcionalmente un agente estabilizador;
teniendo dicha solución una relación molar de ácido láctico a esfingolípido de 1:1 a 10:1.
2. La solución de la reivindicación 1, en la que dicho esfingolípido es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de esfingosina, dihidroesfingosina, D-treo-dihidroesfingosina, L-treo-dihidroesfingosina o safingol, DL-treo-dihidroesfingosina, lisoesfingolípidos, combinaciones de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. La solución de la reivindicación 2, en la que dicho esfingolípido es L-treo-dihidroesfingosina ("safingol").
4. La solución de la reivindicación 1, en la que dicho esfingolípido está incluido en dicha solución en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml.
5. La solución de la reivindicación 1, que incluye además un agente estabilizador.
6. La solución de la reivindicación 5, en la que dicho agente es un alcohol o un alcohol polihidroxílico.
7. La solución de la reivindicación 6, en la que el alcohol es etanol.
8. La solución de la reivindicación 6, en la que el alcohol polihidroxílico es manitol.
9. Composición reconstituible producida por el procedimiento de liofilizar una solución de la reivindicación 1.
10. Solución que comprende safingol estabilizado en ácido láctico, en la que la relación molar de ácido láctico a L-treo-dihidroesfingosina o safingol es de aproximadamente 3,5:1 a aproximadamente 4:1 y el safingol está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,0 mg/ml, comprendiendo adicionalmente la solución etanol en una cantidad de aproximadamente 20 mg/ml o manitol en una cantidad de aproximadamente 5 mg/ml.
11. Composición reconstituible producida por el procedimiento de liofilizar una solución de la reivindicación 10.
12. Método que es para hacer una solución estabilizada de un esfingolípido en ácido láctico y comprende los pasos de:
(a) disolver el esfingolípido en una solución diluida de ácido láctico, estando presente el esfingolípido en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml de solución;
(b) añadir un agente estabilizador al producto resultante de (a); y
(c) opcionalmente liofilizar el producto resultante de (b).
13. Uso de la solución de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
14. Uso de una solución de la reivindicación 13, en el que el esfingolípido es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de esfingosina, dihidroesfingosina, D-treo-dihidroesfingosina, L-treo-dihidroesfingosina, DL-treo-dihidroesfingosina, lisoesfingolípidos, combinaciones de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Uso de una solución de la reivindicación 13, en el que el cáncer es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de leucemia, linfoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de la piel, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer del cerebro y cáncer pancreático.
16. Uso de una solución de la reivindicación 13, en el que la solución es administrada por vía oral o parenteral.
17. Uso de una solución de la reivindicación 13, en el que la solución es administrada por vía parenteral.
18. Uso de una solución de la reivindicación 13, en el que la solución es administrada por vía intravenosa.
19. Uso de una solución de la reivindicación 13, en el que el sujeto es un sujeto humano o animal.
20. Formulación en forma de emulsión que consta en esencia de:
(a) ácido láctico;
(b) un esfingolípido, estando el esfingolípido presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml de solución;
(c) opcionalmente un agente isotónico; y
(d) un fosfolípido presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 200 mg/ml de emulsión.
21. La emulsión de la reivindicación 20, en la que el esfingolípido es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de esfingosina, dihidroesfingosina, D-treo-dihidroesfingosina, L-treo-dihidroesfingosina, DL-treo-dihidroesfingosina, lisoesfingolípidos, combinaciones de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
22. La emulsión de la reivindicación 21, en la que el esfingolípido es L-treo-dihidroesfingosina o safingol.
23. La emulsión de la reivindicación 20, en la que el medio acuoso es agua.
24. La emulsión de la reivindicación 20, en la que la relación molar de ácido láctico a esfingolípido es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1.
25. La emulsión de la reivindicación 20, en la que el agente isotónico es glucosa.
26. La emulsión de la reivindicación 20, en la que el fosfolípido es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípido, fosfolípido de huevo, fosfolípido de soja y combinaciones de los mismos.
27. La emulsión de la reivindicación 20, en la que el tamaño medio de partículas de la emulsión es de menos de aproximadamente 0,03 micras.
28. La emulsión de la reivindicación 20, en la que la emulsión tiene una duración de conservación de al menos seis meses a una temperatura de aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC.
29. Método que es para hacer una emulsión que comprende un esfingolípido estabilizado en un medio acuoso y comprende los pasos de:
(a) disolver el esfingolípido en una solución diluida de ácido láctico, estando el esfingolípido presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml de solución;
(b) opcionalmente añadir un agente isotónico; y
(c) añadir un fosfolípido al producto resultante de (a) o (b) para con ello formar dicha emulsión.
30. Uso de una solución de la reivindicación 20 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
31. El método de la reivindicación 29, en el que el esfingolípido es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de esfingosina, dihidroesfingosina, D-treo-dihidroesfingosina, L-treo-dihidroesfingosina, DL-treo-dihidroesfingosina, lisoesfingolípidos, combinaciones de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
32. El método de la reivindicación 29, en el que el fosfolípido es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípido, fosfolípido de huevo, fosfolípido de soja y combinaciones de los mismos.
33. Uso de una emulsión de la reivindicación 30, en el que el cáncer es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de leucemia, linfoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de la piel, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer del cerebro y cáncer pancreático.
34. Uso de una emulsión de la reivindicación 30, en el que la emulsión es administrada por vía oral o parenteral.
35. Uso de una emulsión de la reivindicación 30, en el que la emulsión es administrada por vía parenteral.
36. Uso de una emulsión de la reivindicación 30, en el que la emulsión es administrada por vía intravenosa.
37. Uso de una emulsión de la reivindicación 30, en el que el sujeto es un sujeto humano o animal.
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