ES2268371T3 - Procedimiento de produccion del acido (6s)-5,6,7,8-tetrahidrofolico. - Google Patents

Procedimiento de produccion del acido (6s)-5,6,7,8-tetrahidrofolico. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para aislar el ácido (6S)-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico a partir de las correspondientes mezclas racémicas, comprendiendo las etapas de: a. añadir un ácido orgánico a una suspensión no alcalina de ácido (6S, 6R)-5, 6-7, 8-tetrahidrofólico, hasta obtener un valor de pH en el intervalo de 1 a 3; b. calentar la suspensión a una temperatura de 40º a 60ºC; c. enfriar la suspensión a una temperatura de 30º a 40ºC; y mantener el pH en las etapas b. y c. en el intervalo de 1 a 3.

Description

Procedimiento de producción del ácido (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la síntesis de derivados del ácido fólico. Se describe un nuevo procedimiento para la producción de ácido (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólico.
Técnica previa
Los derivados del ácido (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólico tienen amplia aplicación terapéutica, por ejemplo como antídotos en la terapia del cáncer con metotrexato o en terapia antiparasitaria o en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, soriasis, etc. Fuera de estos derivados, los mejor conocidos son ácido 5,6,7,8-tetrahidrofólico y ácido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico, también conocido como leucovorina.
Las acciones farmacológicas de derivados del fólico están influidas a menudo por su forma enantiómera. A modo de ejemplo, el ácido 5,6,7,8-tetrahidrofólico contiene 2 centros de simetría: uno sobre el residuo glutámico (presente en forma L(+)), el otro
1
representado por el carbono en posición 6 del anillo pteridínico (véase fórmula (I)).
Por lo tanto, la síntesis de derivados del fólico debe dar el isómero deseado selectivamente y en un alto rendimiento. En el caso del ácido 5,6,7,8-tetrahidrofólico, el isómero deseado es generalmente el isómero con configuración (6S), el cual se considera como que está activo.
La síntesis estereoespecífica se lleva a cabo usando reactivos enantioselectivos y/o incluyendo procedimientos de resolución de enantiómeros, tales como la derivación y cristalización fraccional. A modo de ejemplo, la Solicitud de Patente Europea EP-A-4952304 describe un procedimiento para la separación de los isómeros (6S) y (6R) del ácido tetrafólico, en los que el ácido racémico correspondiente se convierte en una sal de adición con ácidos sulfónicos; el producto sulfonado se separa después en isómeros (6S) y (6R) mediante cristalización fraccional; finalmente, el grupo sulfónico se elimina mediante tratamiento con una base. Dicho procedimiento incluye pasos de derivación a/desde derivados sulfónicos, los cuales supondrían el uso de reactivos tóxicos (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico), un procedimiento que lleva un tiempo más largo, y la reducción en los rendimientos del producto final. La producción de derivados sulfónicos de ácido tetrahidrofólico se describe también en la Patente EP-537492.
Se han realizado también esfuerzos para obtener la resolución de los isómeros sin derivación. La solicitud de patente EP-A-682026 describe la separación de isómeros (6S) y (6R) de ácido 5,6,7,8-tetrahidrofólico mediante cristalización inducida por ácido clorhídrico: el procedimiento prevé las etapas de solubilizar el ácido racémico con una base de hasta pH 9, y añadir lentamente el ácido clorhídrico hasta obtener un valor de pH de 3,6 a 6,5, intervalo en el cual precipita el isómero (6S).
\newpage
A valores de pH por debajo de 3, el producto tiende a precipitar en la forma amorfa, no cristalina y el rendimiento enantiomérico de isómero (6S) decrece drásticamente. En la Solicitud de Patente EP-A-600460, el ácido (6S,6R)-5,6,7,8-tetrahidrofólico se trató con ácido clorhídrico: a un valor de pH que varía de 4,8 a 5,3, tiene lugar la separación del isómero (6S). En este caso, el intervalo de explotación estrecho de pH a valores justo por debajo de neutralidad, requiere un control de pH complejo. Considerando que, como se señaló en el documento, a valores de pH por debajo de 4,5 la enantioselectividad de cristalización decrece drásticamente, el problema del control de pH es definitivamente crítico.
Por lo tanto, se siente profundamente la necesidad de procedimientos de síntesis de enantiómeros de derivados de ácido fólico que impliquen condiciones de reacción más fácilmente manejables y que den los enantiómeros deseados en altos rendimientos y con selectividad alta.
Sumario de la invención
Se describe un nuevo procedimiento para la producción de ácido (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólico partiendo de la correspondiente mezcla racémica de (6S),(6R).
El procedimiento comprende en las etapas de añadir un ácido orgánico a una suspensión no alcalina de ácido (6S),(6R)-5,6,7,8-tetrahidrofólico, hasta un valor de pH en el intervalo de 1 a 3; calentando la suspensión de 30º a 80ºC; enfriando la suspensión de 20ºC a 60ºC con cristalización selectiva del isómero (6S). El procedimiento da el isómero (6S) en altos rendimientos y con un alto grado de estereoselectividad. Se deduce que el acceso sintético a un gran número de estereoisómeros farmacológicamente activos de ácido fólico es más simple y más efectivo.
Descripción detallada de la invención
Proporcionar un procedimiento de la presente invención para aislar el ácido (6R)-5,6,7,8-tetrahidrofólico a partir de las mezclas racémicas correspondientes es un objeto de la presente invención, dicho procedimiento comprende las etapas de:
a.
añadir un ácido orgánico a una suspensión no alcalina de ácido (6S,6R)-5,6-7,8-tetrahidrofólico, hasta obtener un valor de pH en el intervalo de 1 a 3, preferiblemente de 1,4 a 2,0;
b.
calentar la suspensión a una temperatura, de 30ºC a 80ºC, preferiblemente de 40º a 60ºC;
c.
enfriar la suspensión a un temperatura de 20º a 60ºC, preferiblemente de 30º a 40ºC;
y mantener el pH en las etapas b. y c. en el intervalo de 1 a 3, preferiblemente de 1,4 a 2,0.
El procedimiento completo se lleva a cabo preferiblemente en un ambiente inerte, por ejemplo bajo nitrógeno.
La mezcla racémica de partida puede contener isómeros (6S) y (6R) en cantidades idénticas o diferentes. El ácido 5,6,7,8-tetrahidrofólico de partida se puede obtener mediante procedimientos de síntesis ya conocidos, por ejemplo mediante reducción del ácido fólico (J. Med. Chem., 22, 731, (1979)).
El procedimiento reivindicado no afecta la configuración del centro quiral en el residuo glutámico. Se deduce que la configuración de dicho centro en el producto de partida y en el producto final es idéntica. En una realización preferida del presente procedimiento, la configuración de la mezcla racémica de partida y la configuración del isómero final aislado son L(+): esta es la configuración del ácido glutámico encontrada en la naturaleza así como de los derivados del fólico terapéuticamente activos.
En el presente procedimiento, el ácido (6S,6R)-5,6,7,8-tetrahidrofólico se suspende en un disolvente polar, preferiblemente agua. En cualquier caso, el pH de la suspensión racémica de partida debe ser siempre menor que o igual a 7, preferiblemente en el intervalo de 3,2 a 5,0. La suspensión racémica inicial no puede ser alcalina o estar alcalinizada con sustancias básicas.
La suspensión racémica inicial se añade con un ácido orgánico, preferiblemente lentamente y con agitación, hasta obtener un valor de pH en el intervalo de 1 a 3, preferiblemente de 1,4 a 2,0. El ácido orgánico es generalmente un ácido débil, preferiblemente el ácido cítrico o tartárico o málico o malónico o succínico, prefiriéndose particularmente los ácidos cítricos y tartáricos.
La mezcla se calienta bajo agitación a una temperatura de 30º a 80ºC, preferiblemente de 40º a 60ºC; el tiempo de calentamiento (es decir el tiempo durante el cual la suspensión se mantiene en el intervalo de temperaturas mencionado), es preferiblemente al menos 15 minutos, y más preferiblemente 30-60 minutos.
La suspensión se enfría después a una temperatura que varía preferentemente de 20º a 60ºC, más preferiblemente de 30º a 40ºC, el tiempo de enfriamiento, es decir el tiempo durante el cual la suspensión se mantiene en el intervalo de temperatura mencionado, es preferiblemente de al menos 10 minutos.
Para asegurar las condiciones de cristalización del isómero (6S), el pH se controla apropiadamente tanto durante la adición de ácido orgánico como durante las etapas de calentamiento y enfriamiento sucesivas de la suspensión. El pH se puede controlar mediante sistemas ya conocidos, por ejemplo mediante pHmetros. Los valores de pH demasiado altos, si hay alguno, se pueden ajustar mediante una adición adicional de ácido orgánico; valores demasiado bajos se pueden ajustar con disoluciones diluidas de NaOH.
El producto cristalizado se recuperó a partir del disolvente mediante técnicas ya conocidas, por ejemplo centrifugación o filtración, seguidas por lavado, etc. El lavado se lleva a cabo generalmente con disoluciones acuosas o hidroalcohólicas o se lleva a cabo en etapas diferentes con agua y un disolvente alcohólico.
El procedimiento reivindicado permite la obtención del producto en rendimientos elevados (calculado como un producto enantioméricamente enriquecido con respecto a la mezcla racémica inicial); el enriquecimiento enantiomérico en la forma (6S) es particularmente alto, ya que alcanza fácilmente el 90% o por encima. La repetición cíclica de dicho procedimiento sobre el producto obtenido implica un enriquecimiento enantiomérico adicional del producto, por ejemplo hasta el 98% o por encima. Un beneficio adicional de la invención es que el producto se obtuvo en una forma cristalina estable. Además, no hay necesidad de solubilizar la mezcla racémica inicial; consecuentemente, también es posible operar con cantidades de ácido 5,6-7,8-tetrahidrofólico excediendo su límite de solubilidad. El presente procedimiento se puede asociar con cualquier síntesis de derivados fólicos, en particular de ácido 5,6-7,8-tetrahidrofólico, requiriendo el aislamiento del isómero (6S) a partir de la mezcla racémica correspondiente. Dado que esta etapa proporciona altos rendimientos, los rendimientos de los procedimientos que la incluyen se incrementan consecuentemente.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran la presente invención.
Parte experimental
Se obtuvo ácido 5,6-7,8-tetrahidrofólico (THF) racémico mediante reducción de ácido fólico como se describe en la literatura (J. Med. Chem., 22, 731, (1979)). El THF racémico se aisló mediante centrifugación bajo una corriente de nitrógeno, se lavó con agua, se secó a vacío, se mantuvo bajo nitrógeno a -18ºC durante menos de 48 horas, y se usó en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
El THF (50 g) obtenido como se describe anteriormente se suspendió en agua (150 ml) bajo nitrógeno y el volumen se corrigió a 300 ml con agua; el pH de la suspensión fue 3,6. Se añadió parte a parte ácido cítrico monohidratado (92 g) durante 15 minutos bajo agitación. La mezcla se calentó a 55ºC bajo agitación y el pH se ajustó a 1,9 con NaOH al 20%. La suspensión se diluyó a 400 ml con agua. La temperatura se mantuvo a 55ºC y el valor de pH se mantuvo a 1,9 mediante adición de NaOH al 20% durante 30 minutos. La suspensión se enfrió a 32ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó bajo nitrógeno. La torta se lavó con 2 x 15 ml de agua y 1 x 30 ml de isopropanol, y se secó bajo agitación. Se obtuvieron 24,0 g de sólido.
El análisis del sólido da los siguientes resultados:
contenido en THF, calculado sobre una base anhidro (HPLC): 96%
pureza de THF mayor del 97% del área de HPLC
contenido en agua: 9,9%
razón diastereómera: (6S) 87%, (6R), 13%.
Ejemplo 2
El THF (50 g) obtenido como se describe anteriormente se suspendió en agua (150 ml) bajo nitrógeno y el volumen se corrigió a 300 ml con agua; el pH de la suspensión fue 3,6. Se añadió parte a parte ácido cítrico monohidratado (92 g) durante 15 minutos bajo agitación. La mezcla se calentó a 55ºC bajo agitación y el pH se ajustó a 1,5 con NaOH al 20%. La suspensión se diluyó a 400 ml con agua. La temperatura se mantuvo a 55ºC y el valor de pH se mantuvo a 1,5 mediante adición de NaOH al 20% durante 30 minutos. La suspensión se enfrió a 32ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó bajo nitrógeno. La torta se lavó con 2 x 15 ml de agua y 1 x 30 ml de isopropanol, y se secó a vacío. Se obtuvieron 20,8 g de sólido.
El análisis del sólido da los siguientes resultados:
contenido en THF, calculado sobre una base anhidro (HPLC): 100%
pureza de THF mayor del 97% del área de HPLC
contenido en agua: 10,4%
razón diastereómera: (6S) 89%, (6R), 11%.
Ejemplo 3
El THF (50 g) obtenido como se describe anteriormente se suspendió en agua (150 ml) bajo nitrógeno y el volumen se corrigió a 300 ml con agua; el pH de la suspensión fue 3,6. Se añadió parte a parte ácido cítrico monohidratado (92 g) durante 15 minutos bajo agitación. La mezcla se calentó a 55ºC bajo agitación y el pH se ajustó a 2,5 con NaOH al 20%. La suspensión se diluyó a 400 ml con agua. La temperatura se mantuvo a 55ºC y el valor de pH se mantuvo a 2,5 mediante adición de NaOH al 20% durante 30 minutos. La suspensión se enfrió a 32ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó bajo nitrógeno. La torta se lavó con 2 x 15 ml de agua y 1 x 30 ml de isopropanol, y se secó a vacío. Se obtuvieron 30,7 g de sólido.
El análisis del sólido da los siguientes resultados:
contenido en THF, calculado sobre una base anhidro (HPLC): 90,6%
pureza de THF mayor del 97% del área de HPLC
contenido en agua: 9,5%
razón diastereómera: (6S) 77%, (6R), 23%.
Ejemplo 4
El THF (50 g) obtenido como se describe anteriormente se suspendió en agua (150 ml) bajo nitrógeno y el volumen se corrigió a 300 ml con agua; el pH de la suspensión fue 3,6. Se añadió parte a parte ácido cítrico monohidratado (46 g) durante 15 minutos bajo agitación. La mezcla se calentó a 55ºC bajo agitación y el pH se ajustó a 1,9 con NaOH al 20%. La suspensión se diluyó a 400 ml con agua. La temperatura se mantuvo a 55ºC y el valor de pH se mantuvo a 1,9 mediante adición de NaOH al 20% durante 30 minutos. La suspensión se enfrió a 32ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó bajo nitrógeno. La torta se lavó con 2 x 15 ml de agua y 1 x 30 ml de isopropanol, y se secó bajo agitación. Se obtuvieron 24,2 g de sólido.
El análisis del sólido da los siguientes resultados:
contenido en THF, calculado sobre una base anhidro (HPLC): 89,2%
pureza de THF mayor del 97% del área de HPLC
contenido en agua: 9,8%
razón diastereómera: (6S) 77%, (6R), 15%.
Ejemplo 5
El THF (50 g) obtenido como se describe anteriormente se suspendió en agua (150 ml) bajo nitrógeno y el volumen se corrigió a 300 ml con agua; el pH de la suspensión fue 3,6. Se añadió parte a parte ácido L(+)tartárico (90 g) durante 15 minutos bajo agitación. La mezcla se calentó a 55ºC bajo agitación y el pH se ajustó a 1,7 con NaOH al 20%. La suspensión se diluyó a 400 ml con agua. La temperatura se mantuvo a 55ºC y el valor de pH se mantuvo a 1,7 mediante adición de NaOH al 20% durante 30 minutos. La suspensión se enfrió a 32ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó bajo nitrógeno. La torta se lavó con 2 x 15 ml de agua y 1 x 30 ml de isopropanol, y se secó bajo agitación. Se obtuvieron 19,3 g de sólido.
El análisis del sólido da los siguientes resultados:
contenido en THF, calculado sobre una base anhidro (HPLC): 98,9%
pureza de THF mayor del 97% del área de HPLC
contenido en agua: 9,5%
razón diastereómera: (6S) 91%, (6R), 9%.
Ejemplo 6
El THF (300 g) obtenido como se describe anteriormente se suspendió en agua (1000 ml) bajo nitrógeno y el volumen se corrigió a 1800 ml con agua; el pH de la suspensión fue 3,6. Se añadió parte a parte ácido cítrico monohidratado (550 g) durante 15 minutos bajo agitación. La mezcla se calentó a 55ºC bajo agitación y el pH se ajustó a 1,9 con NaOH al 20%. La suspensión se diluyó a 2400 ml con agua. La temperatura se mantuvo a 55ºC y el valor de pH se mantuvo a 1,9 mediante adición de NaOH al 20% durante 30 minutos. La suspensión se enfrió a 40ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó bajo nitrógeno. La torta se lavó con 2 x 30 ml de agua y 1 x 40 ml de isopropanol, y se secó bajo agitación. Se obtuvieron 138 g de sólido.
El análisis del sólido da los siguientes resultados:
contenido en THF, calculado sobre una base anhidro (HPLC): 98%
pureza de THF mayor del 97% del área de HPLC
contenido en agua: 9,5%
razón diastereómera: (6S) 91%, (6R), 9%.

Claims (3)

1. Procedimiento para aislar el ácido (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólico a partir de las correspondientes mezclas racémicas, comprendiendo las etapas de:
a.
añadir un ácido orgánico a una suspensión no alcalina de ácido (6S,6R)-5,6-7,8-tetrahidrofólico, hasta obtener un valor de pH en el intervalo de 1 a 3;
b.
calentar la suspensión a una temperatura de 40º a 60ºC;
c.
enfriar la suspensión a una temperatura de 30º a 40ºC;
y mantener el pH en las etapas b. y c. en el intervalo de 1 a 3.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el pH en las etapas a., b., c. está comprendido entre 1,4 y 2,0.
3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho ácido orgánico es ácido cítrico o ácido tartárico.
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