ES2264489T3

ES2264489T3 - Metodo para elaborar y aplicar en continuo masas autoadhesivas a base de sbc que contienen al menos un principio activo farmaceutico.

Info

Publication number: ES2264489T3
Application number: ES02760298T
Authority: ES
Inventors: Andreas Kummer; Matthias Wasner; Jens-Uwe Wustling
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2002-07-31
Publication date: 2007-01-01
Anticipated expiration: 2022-07-31
Also published as: DE10137405A1; EP1414420B1; US20050019382A1; US7767224B2; ATE326955T1; DE50206912D1; EP1414420A1; WO2003011260A1

Abstract

Método para elaborar en continuo, sin disolventes ni masticación, masas autoadhesivas a base de SBC, con al menos un principio activo farmacéutico, en una unidad de régimen continuo que consta de una parte de carga y otra de mezcla, el cual comprende las siguientes etapas a) introducción de una carga previa de SBC con un aditivo antiadherente en la parte de carga del aparato, si es preciso, de SBC de bajo peso molecular, cargas, plastificantes, taquificantes, resinas y/o aditivos, aa) fusión de los dominios de estireno reticulados físicamente, b) transferencia de los componentes previamente cargados de la masa autoadhesiva, desde la parte de carga hacia la parte de mezcla, c) si es necesario, adición de los componentes de la masa autoadhesiva no agregados en la parte de carga - como SBC de bajo peso molecular, cargas, plastificantes, taquificantes, resinas y/o aditivos - en la parte de mezcla. d) dado el caso, adición de más principios activos farmacéuticos en la parte de mezcla de la unidad, e) elaboración de una masa autoadhesiva homogénea en la parte de mezcla y f) extracción de la masa autoadhesiva, con la incorporación de al menos un principio activo farmacéutico en la etapa a) y/o c).

Description

Método para elaborar y aplicar en continuo masas autoadhesivas a base de SBC que contienen al menos un principio activo farmacéutico.

La presente invención se refiere a un método para elaborar y aplicar en continuo masas autoadhesivas a base de SBC que contienen al menos un principio activo farmacéutico.

Para alcanzar el nivel de aplicación técnico de los sistemas adhesivos sensibles a la presión y de los artículos autoadhesivos elaborados con ellos (como por ejemplo emplastos) son de importancia fundamental dos fenómenos físicos como la adhesión y la cohesión de las capas autoadhesivas. En el lenguaje técnico corriente, la adhesión se trata según los conceptos de adherencia inmediata (pegajosidad) y fuerza de adherencia (resistencia al despegado) y describe por definición los términos "autoadherente", "autoadhesivo" y/o "cintas adhesivas sensibles a la presión", es decir, el pegado permanente mediante un "ligero apriete" ("adhesivos sensibles a la presión").

En el caso de los autoadhesivos de caucho, concretamente, esta propiedad se alcanza incorporando resinas pegajosas (taquificantes) y plastificantes con pesos moleculares relativamente bajos.

La segunda propiedad que define el autoadhesivo es la capacidad de desprenderlo fácilmente después del uso, sin dejar residuos. Este comportamiento viene determinado esencialmente por el contenido de caucho de alto peso molecular, como componente elastómero que confiere al sistema la necesaria resistencia al cizallamiento (cohesión como consistencia interna), lo cual tiene especial importancia para el empleo de los productos en caso de solicitación mecánica.

Así pues, las prestaciones del autoadhesivo dependen básicamente de una proporción equilibrada entre las propiedades adhesivas y cohesivas, y de la compatibilidad, homogeneidad y estabilidad de la mezcla de la masa con componentes de pesos moleculares medios extremadamente altos y relativamente bajos, lo cual resulta bastante fácil de lograr en las mezcladoras y amasadoras usuales del sector, empleando disolventes.

La ventaja de prescindir de los disolventes es que permite simplificar sustancialmente el proceso de aplicación. La supresión de disolventes inflamables hace superfluas las instalaciones de secado y su costoso gasto energético para su evaporación y recuperación, así como el empleo de plantas con protección antiexplosiva. Las plantas de recubrimiento donde se aplican productos termofusibles son compactas y permiten alcanzar velocidades de aplicación mucho mayores. Se trata de una tecnología ecológica sin emisión de disolventes. Así tampoco quedan restos indeseados de disolvente en la masa autoadhesiva, lo cual explica la disminución del potencial alérgeno del producto.

Para las mezclas sin disolvente se emplean principalmente, según el estado técnico, copolímeros en bloque con una parte de bloques de poliestireno o de cauchos naturales o sintéticos.

Por su contenido en caucho natural de elevado peso molecular (con M_{w} \geq 3 \cdot 10^{5} g/mol), las masas autoadhesivas de caucho natural exentas de disolvente no pueden procesarse con la tecnología de termofusión, o bien hay que rebajar fuertemente (degradar) el peso molecular de los cauchos empleados, antes de incorporarlos al proceso.

El proceso técnico de degradación del caucho que se lleva a cabo con tal finalidad, mediante la acción combinada de fuerzas de cizallamiento, temperatura y oxígeno, se conoce en la literatura especializada como masticación (mastication en inglés) y se efectúa casi siempre en presencia de aditivos químicos, que en la literatura especializada se designan como o peptizantes y más raramente también como "plastificantes químicos".

En la tecnología del caucho la etapa de masticación es necesaria para facilitar la absorción de los aditivos.

La masticación designa en la tecnología del caucho la degradación de las moléculas de caucho de cadena larga para aumentar la plasticidad o reducir la viscosidad (Mooney) de los cauchos. La masticación se realiza tratando, especialmente, caucho natural en amasadoras o entre cilindros, a temperaturas lo más bajas posible y en presencia de agentes de masticación. Las grandes fuerzas mecánicas producidas durante la masticación "desgarran" las moléculas de caucho, formando unos macrorradicales, cuya recombinación se impide por reacción con el oxígeno del aire. Agentes de masticación los como mercaptanos aromáticos o heterocíclicos o sus sales de cinc o disulfuros aceleran el proceso de masticación al favorecer la formación de radicales primarios. Activadores como las sales metálicas (de hierro, cobre, cobalto) de tetraazoporfirinas o ftalocianinas permiten rebajar la temperatura de masticación. Los agentes de masticación del caucho natural se incorporan en cantidades de aproximadamente 0,1 hasta 0,5% en peso, en forma de concentrados ("masterbatches") que facilitan la distribución uniforme de estas pequeñas cantidades de productos químicos en la masa de caucho.

La masticación debe distinguirse estrictamente de la descomposición (degradación) resultante de todas las tecnologías poliméricas libres de disolventes, como el mezclado, transporte y recubrimiento en estado fundido.

La degradación es una denominación colectiva para diversos procesos que varían el aspecto y las propiedades de los plásticos. La degradación puede ser causada, por ejemplo, mediante factores químicos, térmicos, oxidativos, mecánicos o biológicos, o también mediante radiaciones (como la luz UV). Las consecuencias son, por ejemplo, oxidación, disociaciones de cadenas, despolimerización, reticulación o disociación de grupos laterales de los polímeros. La estabilidad de los polímeros contra una degradación se puede incrementar empleando aditivos, por ejemplo añadiendo estabilizantes como los antioxidantes o fotoestabilizadores.

Se han descrito varias vías para producir y elaborar autoadhesivos de caucho sin emplear disolventes.

En la patente CA 698 518 se describe un proceso de preparación de una masa, incorporando grandes proporciones de plastificante y/o, al mismo tiempo, masticando fuertemente el caucho. Aunque este método permite obtener autoadhesivos con gran pegajosidad, gracias al contenido relativamente alto de plastificante o también a la fuerte degradación de la estructura molecular del elastómero, hasta un peso molecular medio de M_{w} \leq 1 millón, la resistencia al cizallamiento apropiada para el uso solo puede alcanzarse de modo limitado, incluso con una mayor reticulación a posteriori.

El uso de mezclas poliméricas, como las de caucho natural no termoplástico con copolímeros en bloque, en relación aproximada 1:1, representa un compromiso esencialmente insatisfactorio, ya que ni proporciona grandes resistencias al cizallamiento cuando se usan cintas autoadhesivas a temperaturas elevadas, ni mejora claramente las propiedades descritas en la patente.

El uso exclusivo de cauchos no termoplásticos como componente elastómero en la formulación de autoadhesivos, con la ventaja de coste que aportan los cauchos naturales, por ejemplo, frente a los copolímeros en bloque comerciales, y las excelentes propiedades del caucho natural y de los respectivos cauchos sintéticos, especialmente la resistencia al cizallamiento, también se describen detalladamente en las patentes WO 9411175 A1, WO 9525774 A1, WO 9707963 A1 y en las correspondientes US 5539033 A, US 5550175 A.

En este caso se describen las adiciones usuales en la técnica de los autoadhesivos, como resinas taquificantes, plastificantes y cargas.

El respectivo método de elaboración descrito está basado en una extrusora de doble husillo, que, según el proceso elegido, facilita una mezcla homogénea del autoadhesivo mediante la masticación del caucho y la subsiguiente adición gradual de cada uno de los aditivos, con un control de temperatura adecuado.

La etapa previa de masticación del caucho anterior al propio proceso de elaboración se describe detalladamente. Es necesaria y característica para el método elegido, ya que en la tecnología allí escogida resulta indispensable para la subsiguiente absorción de los demás componentes y para que la masa ya mezclada se pueda extruir. Asimismo, se describe la alimentación de oxígeno del aire, como recomiendan R. Brzoskowski, J.L. y B. Kalvani en Kunststoffe (plásticos) 80 (8), (1990), p. 922 y sigtes., a fin de acelerar la masticación del caucho.

Este procedimiento hace imprescindible la siguiente etapa de curado por reticulación mediante haces de electrones (ESH), así como el empleo de sustancias reactivas, promotoras de la ESH, para lograr un grado de reticulación efecti-
vo.

Ambas etapas del proceso están descritas en los citados documentos, pero los promotores de ESH elegidos también tienden a producir reacciones químicas de reticulación indeseadas a temperaturas elevadas. Esto limita el uso de ciertas resinas taquificantes y el empleo de las masas autoadhesivas resultantes, sobre todo para aplicaciones farma-
céuticas.

Además, la patente EP 1116763 A2 revela un proceso para elaborar en continuo masas autoadhesivas a base de poli-isobutileno, sin disolventes ni masticación, en una unidad de funcionamiento continuo, que consta de una parte de carga y otra de mezcla.

Las patentes WO 9834600 A1 y WO 0139754 A1 describen emplastos autoadhesivos transdérmicos que contienen principios activos. Como posibles masas adhesivas se revelan ahí todas las conocidas del especialista, como acrilatos, metacrilatos, copolímeros en bloque SIS, SBS y SEBS, PVA, poli-uretanos o PTFE.

El objeto de la presente invención es disponer de un método para poder elaborar en continuo, sin disolventes, y eventualmente aplicar en línea masas autoadhesivas a base de SBC que contengan al menos un principio activo farmacéutico, sin dañar las propiedades del SBC por masticación.

Este objetivo se resuelve mediante un método como el expuesto en la reivindicación 1. Las reivindicaciones subsiguientes se refieren a desarrollos ventajosos del método.

Conforme a ello, la presente invención se refiere a un método para elaborar en continuo, sin disolventes ni masticación, masas autoadhesivas a base de SBC con al menos un principio activo farmacéutico, en una unidad de régimen continuo que consta de una parte de carga y otra de mezcla. El método comprende las siguientes etapas

a): Introducción de una carga previa de SBC con un aditivo antiadherente en la parte de carga del aparato, si es preciso, de SBC de bajo peso molecular, cargas, plastificantes, taquificantes, resinas y/o aditivos,

aa): fusión de los dominios de estireno reticulados físicamente,

b): transferencia de los componentes previamente cargados de la masa autoadhesiva, desde la parte de carga hacia la parte de mezcla,

c): si es necesario, adición de los componentes de la masa autoadhesiva no agregados en la parte de carga - como SBC de bajo peso molecular, cargas, plastificantes, taquificantes, resinas y/o aditivos - en la parte de mezcla.

d): dado el caso, adición de más principios activos farmacéuticos en la parte de mezcla de la unidad,

e): elaboración de una masa autoadhesiva homogénea en la parte de mezcla y

f): extracción de la masa autoadhesiva,

con la incorporación de al menos un principio activo farmacéutico en la etapa a) y/o c).

La incorporación en la parte de mezcla de al menos un principio activo farmacéutico y, dado el caso, la adición necesaria de los componentes de la masa autoadhesiva no agregados en la parte de carga - como SBC de bajo peso molecular, cargas, plastificantes, taquificantes, resinas y/o aditivos - se puede efectuar a lo largo de toda la parte de mezcla. En concreto se necesitan varios puntos de dosificación, de modo que cada uno de los componentes se pueda incorporar adecuadamente a través de una única alimentación, según lo requiera el proceso.

Ha resultado especialmente ventajoso el uso de una extrusora de doble husillo con al menos una abertura de dosificación, con preferencia entre dos y siete, y al menos una abertura de desgasificación, como unidad de régimen continuo. La extrusora de doble husillo permite unos tiempos de mezcla cortos y, por lo tanto, una elaboración cuidadosa de la masa, sobre todo de los componentes sensibles al calor.

En la unidad debería mantenerse una temperatura de 85 - 120ºC, con preferencia de 85 hasta 110ºC, sobre todo de 85 hasta 100ºC, para evitar daños térmicos, especialmente del o de los principios activos.

Según una forma de ejecución ventajosa del método, entre la unidad y el dispositivo de recubrimiento existe una bomba de producto fundido o una extrusora, para el transporte de la masa autoadhesiva.

En la segunda fase del método, que tiene lugar ventajosamente a continuación de la etapa de mezcla en la extrusora de doble husillo, la masa autoadhesiva elaborada según la presente invención se aplica sin disolvente sobre un film o papel separador, mediante un dispositivo de recubrimiento. El recubrimiento puede recubrir toda la superficie o parte de ella.

Para conseguir una capa definida de masa, exenta de burbujas, sobre el material en forma de tira, es conveniente desgasificar la masa autoadhesiva antes de que entre en la unidad de recubrimiento, lo cual es de especial importancia cuando se emplean gases protectores durante el proceso de mezcla en la extrusora de doble husillo.

Según el método de la presente invención, la desgasificación puede tener lugar con vacío o contra la presión atmosférica, preferentemente en máquinas de tornillo sin fin.

Para recubrir materiales en forma de tira son apropiados varios métodos. Las masas autoadhesivas sin disolvente se pueden aplicar mediante una boquilla de extrusión situada tras la extrusora de doble husillo. Para proporcionar presión a la boquilla de recubrimiento se prefieren sobre todo extrusoras monohusillo y/o bombas de producto fundido, de modo que los materiales soporte en forma de cinta queden recubiertos con unas capas de masa de poco margen de variación.

Otra posibilidad para recubrir materiales soporte en forma de cinta con la masa autoadhesiva, dotada de principios activos y elaborada según la presente invención, es el uso de máquinas de recubrimiento de rodillos o de calandrias de varios cilindros, que constan preferentemente de al menos dos cilindros, de modo que la masa autoadhesiva, al pasar a través de uno o varios resquicios entre cilindros, se ajusta al espesor deseado antes de transferirla al material soporte en forma de cinta. Este método de recubrimiento se emplea por tanto de modo preferente, cuando la aplicación con boquillas de extrusión no ofrece por sí sola la exactitud necesaria del gramaje de masa aplicado.

Según el tipo de material soporte en forma de cinta que deba recubrirse, la aplicación se puede efectuar conforme al sentido de avance o en sentido contrario.

Con las máquinas de recubrimiento de rodillos o con las calandrias de varios cilindros, la aplicación puede realizarse a temperaturas por debajo de 120ºC, lo cual permite aplicar asimismo masas autoadhesivas con principios activos sensibles al calor. Para que la masa adhesiva aplicada esté lo más libre de burbujas posible, entre la extrusora de doble husillo y el aparato de aplicación se puede instalar una desgasificación al vacío, por ejemplo una cámara de vacío, una extrusora desgasificadora, una cuchilla neumática o similar.

En el método de la presente invención no se lleva a cabo ninguna masticación del SBC que dañe sus propiedades, ya que poco después de su introducción tiene lugar la fusión de los dominios de estireno reticulados físicamente.

La extrusora de doble husillo debería disponer de uno o preferentemente varios circuitos separados de atemperación o refrigeración, para alcanzar un régimen de temperatura que permita el uso de principios activos sensibles al calor. En aquellos casos en que esto no sea necesario, los circuitos de atemperación también pueden unirse entre sí, para reducir al máximo el número de aparatos atemperadores.

El método de la presente invención permite elaborar masas autoadhesivas con principios activos farmacéuticos y, de manera especial, en conexión con una posterior unidad de recubrimiento, producir artículos de tipo autoadhesivo, que a su vez se usan para fabricar emplastos o vendajes con grandes ventajas de coste.

El método consta básicamente de las etapas ya descritas, que opcionalmente se pueden realizar bajo una atmósfera de gas protector, para evitar la degradación oxidativa del polímero.

En la etapa de mezcla se prepara una masa adhesiva formada por copolímeros en bloque de estireno, uno o varios principios activos farmacéuticos y sustancia auxiliares necesarias, como SBC de bajo peso molecular, cargas, plastificantes, taquificantes, resinas y/o aditivos, en una extrusora de doble husillo, sin usar disolventes. Los principios activos farmacéuticos se pueden incorporar a la extrusora de doble husillo justo después de comenzar el proceso, pero también - según su sensibilidad - en un momento posterior. La adición se puede efectuar en forma pura o disuelta.

La masa autoadhesiva termofusible según la presente invención, a la cual se incorpora, como mínimo, un principio activo farmacéutico, está basada en

-: copolímeros en bloque de estireno separadores de fases,

-: resinas adherentes,

-: taquificantes,

-: plastificantes,

-: cargas y/o aditivos.

Como copolímeros en bloque de estireno entran preferentemente en consideración copolímeros en bloque A-B y/o A-B-A o sus mezclas. La fase A que forma los dominios duros consta principalmente de estireno o de sus derivados. La fase blanda está formada, sobre todo, por poliisopreno y polibutadieno o por sus mezclas. La estructura separadora de fases de los copolímeros en bloque de estireno otorga a los polímeros un comportamiento termoplástico que lo distingue de los polímeros con distribución estadística de los monómeros y garantiza una elaboración exenta de masticación. Como los bloques A y B son incompatibles, los copolímeros en bloque poseen dos temperaturas de transición vítrea: una inferior a la temperatura ambiente por parte de los bloques B y otra superior a la temperatura ambiente debida a los bloques de estireno. En el intervalo de temperatura entre ambas temperaturas de transición vítrea, los copolímeros en bloque muestran un comportamiento elástico gracias a los bloques B, pero por otra parte el caucho mantiene su cohesión debido a los dominios duros de estireno, resultantes de las fuerzas de valencias secundarias de los bloques de estireno.

El contenido de copolímeros en bloque de estireno está comprendido entre 5 y 90% en peso, con preferencia entre 10 y 85% en peso.

Como cargas pueden emplearse productos a granel con buena fluidez y también sus mezclas, por ejemplo celulosa, sílice, alginatos, pectinas, que no son solubles en la matriz adhesiva.

El contenido de cargas está comprendido sobre todo entre 0% en peso y 60% en peso, preferentemente entre 0% en peso y 40% en peso y con mayor preferencia entre 0% en peso y 30% en peso.

Como resinas taquificantes pueden usarse sin excepción todas las resinas adherentes ya conocidas y descritas en la literatura. Son ejemplos representativos las resinas de colofonia, sus derivados y sales desproporcionadas, hidrogenadas, polimerizadas, esterificadas; las resinas de hidrocarburo alifáticas y aromáticas, las resinas terpénicas y terpenofenólicas. Pueden emplearse cualesquiera combinaciones de estas y otras resinas para ajustar las propiedades de la masa adhesiva resultante como se desee. Se hace mención explícita del nivel actual de conocimientos recogido en el "Handbook of pressure sensitive adhesive technology" (Manual de tecnología de adhesivos sensibles a la presión), de Donatas Satas (Van Nostrand, 1989).

El contenido de resinas está comprendido sobre todo entre 0% en peso y 80% en peso, preferentemente entre 0% en peso y 60% en peso y con mayor preferencia entre 10% en peso y 50% en peso.

Resina de hidrocarburo es una denominación general para polímeros termoplásticos, incoloros hasta marrón oscuro, con una masa molecular normalmente < 2000.

Según su procedencia se pueden clasificar en tres grandes grupos: resinas de petróleo, de alquitrán de hulla y terpénicas. Las resinas de alquitrán de hulla más importantes son las de cumarona-indeno. Las resinas de hidrocarburo se obtienen por polimerización de los compuestos insaturados que pueden aislarse de las materias primas.

Entre las resinas de hidrocarburo también se cuentan los polímeros con una masa molecular adecuadamente baja que pueden obtenerse polimerizando monómeros como el estireno o por medio de policondensaciones (ciertas resinas de formaldehído). Las resinas de hidrocarburo son productos con margen de reblandecimiento variable dentro de amplios límites, desde < 0ºC (resinas de hidrocarburo fluidas a 20ºC) hasta > 200ºC, y una densidad de 0,9 hasta 1,2 g/cm^{3} aproximadamente.

Son solubles en disolventes orgánicos como éteres, ésteres, cetonas e hidrocarburos clorados, pero insolubles en alcoholes y en agua.

Como resina de colofonia se entiende una resina natural obtenida de la resina cruda de coníferas. Se distinguen tres tipos de colofonia: resina de miera, un residuo de la destilación del aceite de trementina; resina de madera, un extracto de tocones de coníferas, y resina de tall, un residuo de la destilación del aceite de tall. La resina de miera es la más importante en cuanto a volumen.

La colofonia es un producto transparente y frágil, de color rojo a marrón. Es insoluble en agua, pero soluble en muchos disolventes orgánicos, como hidrocarburos (clorados) alifáticos o aromáticos, ésteres, éteres y cetonas, y también en aceites vegetales y minerales. El punto de reblandecimiento de la colofonia está comprendido en un margen de aproximadamente 70 hasta 80ºC.

La colofonia es una mezcla constituida aproximadamente por 90% de ácidos resínicos y 10% de sustancias neutras (ésteres de ácidos grasos, alcoholes terpénicos e hidrocarburos). Los ácidos resínicos más importantes de las colofonias son los ácidos carboxílicos insaturados de fórmula empírica C_{20}H_{30}O_{2}: abiético, neoabiético, levopimárico, pimárico, isopimárico y palústrico, además del ácido abiético hidrogenado y deshidrogenado.

Las proporciones cuantitativas de estos ácidos son variables en función del origen de la colofonia.

Como taquificantes pueden emplearse todos los polímeros adherentes conocidos, p.ej. del grupo de los poliisoprenos y polibutadienos. El contenido de taquificantes está comprendido sobre todo entre 0% en peso y 50% en peso, preferentemente entre 0% en peso y 40% en peso y con mayor preferencia entre 0% en peso y 30% en peso.

Como plastificantes se puede usar todas las sustancias conocidas de este tipo, así como sustancias auxiliares farmacéuticas, incluyendo, entre otras, aceites parafínicos y nafténicos, oligómeros (funcionales) como los de butadieno y de isopreno, cauchos nitrílicos líquidos, resinas terpénicas líquidas, aceites y grasas vegetales y animales, ésteres de ácidos grasos, ftalatos, y acrilatos funcionalizados.

El contenido de plastificantes está comprendido en concreto entre 0% en peso y 60% en peso, sobre todo entre 2% en peso y 40% en peso.

Como aditivos se pueden usar antioxidantes o estabilizantes, incluyendo p.ej. fenoles estéricamente impedidos, fosfitos resistentes a la hidrólisis y compuestos orgánicos de azufre. El contenido de aditivos está comprendido entre 0% en peso y 5% en peso, con preferencia entre 0% en peso y 3% en peso.

Como principios activos farmacéuticos se entienden aquellas sustancias que en los organismos humanos o animales sirven para prevenir, curar, aliviar o diagnosticar enfermedades. Los principios activos farmacéuticos empleados pueden ser tanto de acción sistémica como local.

Principios activos típicos empleados en la presente invención son:

Aceclidina, anfetaminil, anfetamina, amilnitrito, apofedrina, atebrina, alpostadil, azuleno, arecolina, anetol, hidrato de amileno, acetilcolina, acridina, ácido adenosín-trifosfórico, ácido málico, alimemazina, alitiamina, amino-etanol, apicina, apiol, azatadina, alprenolol, etinazona, bisabolol, bisnorefedrina, butacetoluid, benacticina, alcanfor, colecalciferol, hidrato de cloral, clemastina, clorobutanol, capsaicina, ciclopentamina, clobutinol, chamazuleno, dimetocaína, codeína, cloropromacina, quinina, clorotimol, ciclofosfamida, cincocaína, clorambucilo, clorofenesina, dexclorofeniramina, dinoprostona, dixiracina, efedrina, etosuximida, enalilpropimal, emilcamato, tetranitrato de eritrol, emetina, eucaliptol, etofenamato, etilmorfina, fentanilo, fluaniseno, guajazuleno, hiosciamina, histamina, fencarbamida, hidroxicaína, hexilresorcina, citrato de isoaminilo, dinitrato de isosorbida, ibuprofeno, yodo, yodoformo, isoaminilo, lidocaína, lopirin, levamisol, metadona, metiprilona, metilfenidato, mefenesina, metilefedrina, meclastina, metopromazina, mesuximida, mentol, metilpentinol, metixeno, mesoprostol, nicetamida, norpseudoefedrina, oxitetracaína, oxiprenolol, oxifenbutazona, oxiquinolina, pineno, prolintano, prociclidina, piperazina, pivazida, fensuximida, procaína, fenindamina, prometazina, pentetrazol, profenamina, perazina, fenol, petidina, pilocarpina, prenilamina, fenoxibenzamina, resoquina, escopolamina, ácido salicílico, esparteína, timolol, trifluperazina, tetracaína, trimipramina, tranilcipromina, trimetadiona, tibamato, timol, tioridazina, ácido valproico, verapamilo, así como otros principios activos conocidos del especialista que se pueden absorber por la piel, incluyendo las mucosas. Evidentemente esta relación no es excluyente.

A continuación se enumeran y clasifican con mayor detalle principios activos de especial importancia, también en este caso sin pretensiones de totalidad en el marco de la presente invención:

\vskip1.000000\baselineskip

1

TABLA (continuación)

2

TABLA (continuación)

3

Asimismo pueden emplearse principios activos útiles para la curación de heridas, como la sulfadiazina de plata.

Según la presente invención también resultan especialmente ventajosos los principios activos hiperemizantes de tipo natural, como las sustancias activas de la pimienta de cayena, o de tipo sintético, como la nonivamida, derivados del ácido nicotínico, con preferencia nicotinato de bencilo o de propilo, o los antiflogísticos y analgésicos.

Como ejemplos cabe mencionar la capsaicina

4

[8-metil-trans-6-ácido nonenoico-(4-hidroxi-3-metoxibencil-amida)]

La nonivamida

5

El éster bencílico del ácido nicotínico

6

Llamado nicotinato de bencilo.

Entre los principios activos son de especial importancia los desinfectantes o antisépticos, por tanto hay que destacar su empleo.

Se designan como desinfectantes las sustancias que son apropiadas para combatir microorganismos patógenos (por ejemplo bacterias, virus, esporas, hongos y mohos) y que en general se aplican a la superficie de la piel, vestidos, aparatos, habitaciones, y también se usan en el agua potable, en los alimentos, semillas (desinfección) y para desinfectar los suelos.

Los desinfectantes de uso local, como por ejemplo los empleados para desinfectar heridas, también se denominan antisépticos.

Como antisépticos se pueden emplear especialmente derivados del ácido láctico, como los ésteres, oligómeros y polímeros.

Como ésteres del ácido láctico se citan a menudo los lactatos del alcohol correspondiente, de fórmula general

H_{3}C ---

\uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}

H --- COOR

donde

R = CH_{3}: a

R = C_{2}H_{5}: b

R = CH(CH_{3})_{2}: c

R = (CH_{2})_{3}CH_{3}: d

que en su mayor parte son líquidos a 20ºC o productos de bajo punto de fusión. Excepto los ésteres de alquilo inferiores, son poco solubles en agua, pero se disuelven bien en alcohol y en éter.

Se distinguen

(a): Éster metílico del ácido láctico (lactato de metilo), C_{4}H_{8}O_{3}, M_{R} 104,10, punto de fusión 145ºC

(b): Éster etílico del ácido láctico (lactato de etilo), C_{5}H_{10}O_{3}, M_{R} 118,13, D. 1,03, punto de fusión 154ºC

(c): Éster isopropílico del ácido láctico (lactato de isopropilo), C_{8}H_{12}O_{3}, M_{R} 132,15, D. 0,9980, punto de fusión 167ºC

(d): Éster butílico del ácido láctico (lactato de butilo), C_{7}H_{14}O_{3}, M_{R} 146,18, D. 0,9803, punto de fusión 187ºC

El ácido poliláctico (polilactida) es un poliéster a base de ácido láctico, que se prepara mediante polimerización por apertura de anillo, partiendo de su lactida.

El contenido de principios activos en la masa autoadhesiva está comprendido sobre todo entre 0,001% en peso y 0,7% en peso, preferentemente entre 0,01% en peso y 0,67% en peso, y con mayor preferencia entre 0,03% en peso y 0,63% en peso.

Como materiales soporte en forma de cinta para la masa autoadhesiva preparada y elaborada según la presente invención son adecuados, en función del uso, todos los soportes conocidos, dotados en caso necesario del correspondiente pretratamiento químico o físico de la superficie del lado al que se aplica el adhesivo, así como de un tratamiento físico o un revestimiento antiadhesivo al dorso. Cabe citar como ejemplos papeles rizados y lisos, films de polietileno, polipropileno, de polipropileno orientado mono o biaxialmente, de poliéster, PVC y otros, y también cintas espumadas, por ejemplo de polietileno y de poliuretano.

También es adecuado, por ejemplo, un velo de polietileno metalocénico.

El velo de polietileno metalocénico tiene las propiedades siguientes:

\blacksquare: un gramaje de 40 hasta 200 g/m^{2}, sobre todo de 60 hasta 120 g/m^{2}, y/o

\blacksquare: un espesor de 0,1 hasta 0,6 mm, sobre todo de 0,2 hasta 0,5, y/o

\blacksquare: una elongación longitudinal para la fuerza máxima de tracción de 400 hasta 700%, y/o

\blacksquare: una elongación transversal para la fuerza máxima de tracción de 250 hasta 550%.

Como material soporte también se pueden usar todos los soportes textiles conocidos, por ejemplo tejidos, mallas o velos. El término "velo" comprende al menos los productos textiles de estructura plana según la norma EN 29092 (1988) y también velos pespunteados y sistemas similares.

Asimismo se pueden emplear telas y mallas distanciadoras con laminación.

Este tipo de tejidos distanciadores está descrito en la patente EP 0 071 212 B1. Son estructuras estratificadas en forma de estera que constan de una capa superior formada por un velo de fibras o filamentos, una capa base y entre las dos capas unas fibras de sostén, sueltas o en haces, repartidas por la superficie de la estructura y punzonadas a través de la capa de partículas, uniendo entre sí la capa superior y la capa base. Asimismo, aunque no forzosamente, las fibras de sostén según la patente EP 0 071 212 B1 contienen partículas minerales inertes, como por ejemplo arena, grava o similar.

Las fibras de sostén punzonadas a través de la capa de partículas mantienen distanciadas entre sí la capa superior y la capa base y están unidas con ambas.

Las telas y mallas distanciadoras están descritas, entre otros, en dos artículos, uno de la revista técnica "kettenwirk-praxis 3/93", 1993, páginas 59 a 63, "Raschelgewirkte Abstandsgewirke" (Mallas tricotadas Raschel distanciadoras) y otro artículo de la revista técnica "kettenwirk-praxis 1/94", 1994, páginas 73 a 76, "Raschelgewirkte Abstandsgewirke" cuyos contenidos se incluyen aquí como referencia y se incorporan como parte de esta exposición e invención.

Como velos apropiados cabe citar en concreto los de fibras cortadas consolidados, pero también los de filamentos, los termosoplados y los hilados por fusión, que generalmente requieren una consolidación adicional. Como posibles métodos de consolidación se conocen los de tipo mecánico, térmico y químico. Así como la consolidación mecánica mantiene unidas las fibras de modo puramente físico, casi siempre enmarañando las fibras sueltas, entrelazando haces de fibras o entretejiendo hebras adicionales, los procesos térmicos y químicos permiten obtener uniones fibra a fibra de tipo adhesivo (con ligante) o cohesivo (sin ligante). Con una formulación y un control adecuado del proceso, estas uniones se pueden limitar exclusivamente, o al menos de manera predominante, a puntos nodales de las fibras, a fin de formar una red tridimensional estable que mantenga la estructura ligera y abierta del velo.

Han resultado especialmente ventajosos, sobre todo, los velos consolidados por sobrecosido con hebras separadas o por formación de mallas.

Velos consolidados de este tipo los produce por ejemplo la firma Karl Meyer, antiguamente Malimo, en máquinas de coser/tricotar tipo "Malivlies" y pueden adquirirse de las firmas Naue Fasertechnik y Techtex GmbH, entre otras. Un velo Malivlies se caracteriza por ser un velo de fibras transversales consolidado por la formación de mallas con fibras del propio velo.

Como soporte también se puede usar un velo del tipo Kunit o Multiknit. Un velo tipo Kunit se caracteriza porque parte de la elaboración de un velo con fibras orientadas longitudinalmente, para formar una estructura plana que por una cara tiene mallas y por la otra nervios de malla o bucles de fibra, pero ni hebras ni láminas prefabricadas. Este tipo de velo también se fabrica desde hace mucho tiempo en máquinas de pespuntear tipo "Kunitvlies" de la firma Karl Meyer. Otra característica propia de este velo es su capacidad de absorber grandes fuerzas de tracción en sentido longitudinal, gracias a la disposición alargada de sus fibras. Comparado con el velo Kunit, un velo de tipo Multiknit se caracteriza por estar compactado mediante punzonamiento con agujas por ambas caras, superior e inferior.

Por último, los velos cosidos también son adecuados como producto previo para formar una cinta adhesiva según la presente invención. Un velo cosido se forma a partir de un material no tejido, con una serie de costuras paralelas entre sí, que se realizan entrecosiendo o pespunteando hilos textiles continuos. Para estos velos son conocidas las máquinas de pespuntear del tipo "Maliwatt", de la firma Karl Meyer, antiguamente Malimo.

También resulta especialmente ventajoso un velo de fibras cortadas, que en la primera etapa se compacta mediante tratamiento mecánico, o un velo húmedo formado por deposición hidrodinámica. Entre un 2% y un 50% de sus fibras están hiladas por fusión, sobre todo entre el 5% y el 40%.

Dicho velo se caracteriza por ser de fibras depositadas en húmedo o, por ejemplo, un velo de fibras cortadas, reforzado mediante la formación de mallas con fibras del propio velo o bien mediante punzonado, cosido o tratamiento con chorros de aire y/o de agua.

En la segunda etapa se realiza la fijación térmica, incrementando de nuevo la resistencia del velo por fusión o soldadura de las fibras termofusibles.

El velo soporte se puede consolidar igualmente sin ligantes, por ejemplo, gofrándolo en caliente con cilindros estructurados. A través de la presión, de la temperatura, del tiempo de permanencia y de la geometría del gofrado se pueden regular propiedades tales como resistencia, grosor, densidad, flexibilidad y otras.

Para el uso de velos según la presente invención, es de especial interés la consolidación adhesiva de los velos precompactados mecánicamente o depositados en húmedo. Dicha consolidación se puede efectuar añadiendo ligantes en forma sólida, líquida, espumada o pastosa. En principio son posibles múltiples formas de aplicación, por ejemplo ligantes en forma de polvos para esparcir, de láminas o mallas o en forma de fibras de unión. Los ligantes líquidos se pueden aplicar disueltos en agua o en disolventes orgánicos o como dispersión. Para la consolidación adhesiva se eligen principalmente ligantes en dispersión: duroplastos en forma de dispersiones de resinas fenólicas o melamínicas, elastómeros en forma de dispersiones de cauchos naturales o sintéticos, o sobre todo dispersiones de termoplásticos tales como acrilatos, acetatos de vinilo, poliuretanos, sistemas de estireno-butadieno, PVC y otros, así como sus copolímeros. Normalmente se trata de dispersiones estabilizadas, de tipo aniónico o no iónico, aunque en casos especiales también pueden resultar ventajosas las dispersiones catiónicas.

Los ligantes pueden aplicarse según los métodos del estado técnico, que se pueden consultar en obras clásicas de recubrimientos o de tecnología de telas no tejidas, como por ejemplo "Vliesstoffe" (Velos) (editorial Georg Thieme, Stuttgart, 1982) o "Textiltechnik - Vliesstofferzeugung" (Ingeniería textil - fabricación de velos) (Patronal textil alemana, Eschborn, 1996).

Para velos precompactados mecánicamente que ya son lo bastante consistentes, cabe la posibilidad de pulverizar un ligante por una cara, a fin de modificar específicamente sus características superficiales.

Además del manejo económico del ligante, mediante este procedimiento también se reduce claramente la demanda de energía para el secado. Como no se necesitan rodillos exprimidores y las dispersiones permanecen principalmente en la parte superior del velo, se puede evitar en gran medida que adquiera un endurecimiento y una rigidez no deseada.

Para que el velo soporte adquiera una compactación adhesiva suficiente, se añade, generalmente, del orden de 1% hasta 50% de ligante, sobre todo de 3% hasta 20%, referido al peso del velo de fibras.

El ligante puede añadirse ya durante la elaboración del velo, durante la preconsolidación mecánica o bien en una etapa separada del proceso, que se puede realizar en línea o aparte. Una vez incorporado el ligante debe alcanzarse temporalmente un estado en que aquél se vuelva pegajoso y adhiera las fibras - lo cual se puede lograr durante el secado de las dispersiones, por ejemplo, o también por calentamiento, y con más posibilidades de variación, si se ejerce presión por toda la superficie o parte de ella. El ligante se puede activar en los canales de secado conocidos o, si se ha elegido adecuadamente, mediante radiación infrarroja, radiación UV, ultrasonidos, radiación de alta frecuencia o similar. Para su posterior uso final es conveniente, pero no absolutamente preciso, que el ligante haya perdido su pegajosidad tras finalizar el proceso de elaboración del velo.

Otra forma especial de consolidación adhesiva consiste en activar el ligante por disolución o hinchamiento. En principio, las propias fibras, o fibras especiales agregadas, pueden tomar para ello la función del ligante. Sin embargo, este procedimiento se emplea más bien poco, porque la mayoría de disolventes adecuados para las fibras poliméricas resultan problemáticos en cuanto a su manejo y son peligrosos para el medio ambiente.

Como materiales de partida para los soportes textiles se prevén, sobre todo, las fibras de poliéster, polipropileno, viscosa o algodón, pero la presente invención no está limitada a dichos materiales, sino que también pueden usarse muchas otras fibras conocidas del especialista para elaborar el velo, sin necesidad de actividades inventivas.

También resultan excelentes los géneros de punto. Los géneros de punto son productos textiles planos elaborados por uno o más hilos o sistemas de hilos mediante la formación de mallas (bucles de hilos), a diferencia de los géneros de telar (tejidos), cuya superficie se elabora por entrecruzamiento de dos sistemas de hilos (de trama y urdimbre), y de los velos (materiales fibrosos compuestos), en los que una estera de fibras sueltas se compacta mediante calor, punzonamiento, cosido o chorros de agua.

Los géneros de punto se pueden dividir en tricots, donde los hilos corren en dirección transversal a través del tejido, y en géneros de punto por urdimbre, donde los hilos corren en dirección longitudinal a través del tejido. Por su estructura de malla, los géneros de punto son, en principio, productos textiles elásticos y adaptables, ya que las mallas pueden dilatarse a lo largo y a lo ancho, y tienden a volver a su posición inicial. Si el material es de gran calidad, son muy resistentes.

Por último, el material en forma de cinta puede ser un material con recubrimiento antiadherente por ambas caras, como por ejemplo un papel o film separador. Si es necesario, el material soporte recubierto se puede tapar con otro film o papel separador.

El espesor de masa autoadhesiva sobre el material en forma de cinta puede ser de 10 \mum hasta 2000 \mum, preferentemente de 20 \mum hasta 500 \mum, sobre todo de 50 a 400 \mum.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven para describir más detalladamente la presente invención, aunque no se pretende limitarla a ellos.

Ejemplo 1

Para preparar en continuo, sin disolventes, un prototipo de masa autoadhesiva dotada con principio activo, se empleó una extrusora de doble husillo con la siguiente receta básica (todos los datos están expresados en partes por cien de partes resina (pcr), respecto a la suma del contenido de copolímeros en bloque):

A): 100,0 pcr de copolímero en bloque A-B/A-B-A formado por segmentos duros y blandos, con una relación A-B-A respecto a A-B de 41:9 y un contenido de estireno del 15% en masa (Vector 4113, de Dexco)

B): 21,5 pcr de resina de hidrocarburo (Wingtack 95, de Goodyear)

C): 23,9 pcr de resina politerpénica (Sylvares TR 7115, de Arizona Chemical)

D): 17,9 pcr de resina de éster de colofonia (Staybelite Ester 10, de Eastman)

E): 29,9 pcr de carga (harina de arroz/polvo de iris)

F): 9,6 pcr de aceite mineral parafínico (Ondina 917, de Shell Chemicals)

G): 4,8 pcr de antioxidante (Vulkanox BKF, de Bayer)

H): 17,9 pcr de lanolina DAB

I): 13,6 pcr de extracto de capsicum como principio activo hiperemizante, que corresponden a 0,3 pcr de capsaicinoide (calculado como capsaicina).

Ejemplo 2

De la misma manera que en el ejemplo 1 se preparó una masa autoadhesiva dotada según la siguiente receta básica (todos los datos están expresados en partes por cien de partes resina (pcr), respecto a la suma del contenido de copolímeros en bloque):

A): 100,0 pcr de copolímero en bloque A-B/A-B-A formado por segmentos duros y blandos, con una relación A-B-A respecto a A-B de 14:11 y un contenido de estireno del 16% en masa (Kraton D-1113, de Kraton)

B): 59,9 pcr de resina de hidrocarburo (Escorez 2203, de ExxonMobil)

D): 46,1 pcr de resina de hidrocarburo (Arkon P 90, de Arakawa)

F): 7,8 pcr de aceite mineral (Whitemor WOM 14, de Castrol Ltd.)

G): 3,4 pcr de antioxidante (Irganox 1010, de Ciba Specialty Chemicals)

H): 12,2 pcr de plastificante (Cetiol V, de Henkel KGaA)

I): 0,16 pcr de ácido nonanoico vanililamida como principio activo.

Ejemplo 3

Para preparar en continuo, sin disolventes, otro prototipo de masa autoadhesiva dotada con principio activo, se procedió como en el ejemplo 1. En este caso se utilizó la siguiente receta básica (todos los datos están expresados en partes por cien de partes resina (pcr), respecto a la suma del contenido de copolímeros en bloque):

A): 100,0 pcr de copolímero en bloque A-B/A-B-A formado por segmentos duros y blandos, con una relación A-B-A respecto a A-B de 29:21 y un contenido de estireno del 15% en masa (Vector 4114, de Dexco)

C): 22,7 pcr de resina de hidrocarburo hidrogenada (Escorez 5380, de ExxonMobil)

D): 55,9 pcr de resina de colofonia hidrogenada (Foral AX-E, de Eastman)

F): 7,3 pcr de aceite mineral (Pionier 2071, de Hansen & Rosenthal)

G): 2,6 pcr de antioxidante (Lowinox 22M46, de Great Lakes Chemical Corp.)

H): 8,9 pcr de plastificante (Cetiol V, de Henkel KGaA)

I): 18,6 pcr de extracto de capsicum como principio activo hiperemizante, que corresponden a 0,4 pcr de capsaicinoide (calculado como capsaicina).

Procedimiento

Los prototipos se prepararon mediante una extrusora de doble husillo de la firma Leistritz, con un diámetro de husillo de 50 mm. El recubrimiento del material soporte tuvo lugar mediante una boquilla de ranura ancha. En la figura 1 se representa esquemáticamente el aparato empleado para realizar el proceso.

Las materias primas A y G se alimentaron respectivamente a través de una dosificación gravimétrica (I) y (II) a la parte de carga de una extrusora de doble husillo.

El material se dirigió a través de una primera zona de transporte (1) hacia otras zonas (2) - (4) donde se mezcla el material.

En la siguiente zona de transporte (5) se agregaron gravimétricamente (III) los componentes B/C/D, en función de la receta. A continuación se mezcló y transportó (6).

Luego siguió la zona (7), para transporte del material, a la cual se dosificaron los componentes F y - según la receta -
H, o bien una mezcla o solución homogénea de H y J, mediante bombas volumétricas de engranajes (IV) y (V). Luego se volvió a mezclar el material.

Luego siguió la zona (8), para transporte del material, a la cual - dependiendo de la receta - se dosificó el componente E por gravimetría (VI) y el componente I mediante una bomba volumétrica de engranajes (VII).

En las zonas (9) - (11) el material se mezcló y se transportó.

A continuación, la masa autoadhesiva se conformó y se aplicó a través de una boquilla de ranura ancha de 350 mm (12). Luego se calandró y se cubrió con dos láminas de PET en un tren de laminación (13).

El número de revoluciones de la extrusora estaba comprendido entre 100 y 150 rpm. A la salida de la extrusora, la masa tenía una temperatura entre 90ºC y 100ºC.

Analítica

De las muestras de laboratorio se troquelaron respectivamente 5 piezas de 2,2 cm de diámetro y se sometieron a ensayos de liberación sobre piel de cerdo.

Para ello se aplicó una muestra sobre un fragmento de piel de cerdo colocado encima de un recipiente de liberación del tipo Franz. El recipiente de liberación contenía una fase receptora que se mantuvo a una temperatura constante de 35,5ºC y en agitación continua. A las 24 h se determinó cuantitativamente el contenido de capsaicinoides en la piel y en la fase receptora.

El emplasto elaborado con la masa preparada en el ejemplo 1 libera bien el principio activo. En las condiciones arriba citadas se absorbieron 14 partes por mil del principio activo por la dermis. El contenido relativo normalizado de la cantidad absorbida por la dermis se reparte de este modo:

: 1,6% en la capa córnea

: 52,2% en la dermis

: 2,0% en la fase receptora

Claims

1. Método para elaborar en continuo, sin disolventes ni masticación, masas autoadhesivas a base de SBC, con al menos un principio activo farmacéutico, en una unidad de régimen continuo que consta de una parte de carga y otra de mezcla, el cual comprende las siguientes etapas

aa): fusión de los dominios de estireno reticulados físicamente,

f): extracción de la masa autoadhesiva,

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el aparato es una extrusora de doble husillo con al menos una abertura de dosificación, preferiblemente entre dos y siete, y al menos una abertura de desgasificación.

3. Método según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el aparato la temperatura es de 85 hasta 120ºC, preferentemente de 85 hasta 110ºC, sobre todo de 85 hasta 100ºC.

4. Método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque entre el aparato y el dispositivo de aplicación hay una bomba de producto fundido o una extrusora para el transporte de la masa autoadhesiva.

5. Método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la masa autoadhesiva se aplica sobre un material en forma de cinta, sobre un film o papel separador y, si es preciso, se cubre con otro film o papel separador.

6. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque el recubrimiento del material en forma de cinta se efectúa con una boquilla de extrusión.

7. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque el recubrimiento del material en forma de cinta tiene lugar con una laminadora o calandria, ajustando el espesor deseado de masa autoadhesiva al pasar a través de una o más rendijas entre cilindros.

8. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque el recubrimiento del material en forma de cinta tiene lugar con una boquilla de extrusión y una laminadora o calandria, ajustando el espesor deseado de masa autoadhesiva al pasar a través de una o más rendijas entre cilindros.

9. Método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el espesor de la masa autoadhesiva sobre el material en forma de cinta está comprendido entre 10 \mum y 2000 \mum, preferentemente entre 20 \mum y 500 \mum, sobre todo entre 50 y 400 \mum.

10. Método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el contenido de principio activo farmacéutico en la masa autoadhesiva está comprendido entre 0,001% en peso y 0,70% en peso, preferentemente entre 0,01% en peso y 0,67% en peso, y con mayor preferencia entre 0,03% en peso y 0,63% en peso.