ES2262202T3 - Uso de acido 5-metil- (6s)-tetrahidrofolico para la prevencion de defectos del tubo neural. - Google Patents

Uso de acido 5-metil- (6s)-tetrahidrofolico para la prevencion de defectos del tubo neural.

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Abstract

Uso de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, o de sales farmacéuticamente compatibles de ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico, para la producción de una preparación farmacéutica adecuada para la prevención de defectos del tubo neural.

Description

Uso de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, para la prevención de defectos del tubo neural.
Esta invención se refiere al uso de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, o de sales farmacéuticamente compatibles de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, para la producción de una preparación farmacéutica adecuada para la prevención de defectos del tubo neural.
Hasta ahora, los tetrahidrofolatos se han usado como medicamentos, principalmente como la sal cálcica del ácido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico (leucovorina) o del ácido 5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico, para el tratamiento de anemia megaloblástica de ácido fólico, como antídoto para aumentar la compatibilidad de los antagonistas del ácido fólico, especialmente de aminopterina y metotrexato, en la terapia contra el cáncer ("rescate antifolato"), para aumentar el efecto terapéutico de pirimidinas fluoradas y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias como psoriasis y artritis reumatoide, para aumentar la compatibilidad de ciertos compuestos antiparasitarios, por ejemplo trimetoprima-sulfametoxazol, y para reducir la toxicidad de didesazatetrahidrofolatos en la quimioterapia.
La homocisteína es un aminoácido que contiene tiol, formado al realizar la desmetilación de metionina. En los fluidos corporales, la homocisteína está presente en forma oxidada como disulfuro (homocisteína), como disulfuros mixtos, y como un producto cíclico de oxidación (tiolactona de homocisteína).
La hiperhomocisteinemia es un trastorno clínico que puede tener diversas causas innatas o adquiridas. Estos trastornos dan como resultado un aumento de la concentración de homocisteína en la sangre y en la orina. La forma más habitual de hiperhomocisteinemia resulta de un defecto en la cistation-\beta-sintasa, una enzima en la vía de transulfuración dependiente de B_{6}, en la que la homocisteína se convierte en cisteína pasando por cistationina. Otra forma se basa en un defecto de 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa, que suministra el sustrato, ácido 5-metil(6S)-tetrahidrofólico, para la conversión, dependiente de B_{12}, de homocisteína en metionina. La hiperhomocisteinemia también se puede producir como resultado de trastornos funcionales de los riñones. En todos estos casos, el término hiperhomocisteinemia significa una elevación temporal o permanente del nivel de homocisteína en la sangre, algunas veces acompañado por un aumento de la excreción de homocisteína en la orina.
La hiperhomocisteinemia tiene como consecuencia una serie de enfermedades que se manifiestan en trastornos vasculares, oculares, neurológicos y esqueléticos graves.
Diversos estudios clínicos muestran un claro enlace entre un nivel aumentado de homocisteína en el suero y el desarrollo de enfermedades cardíacas/circulatorias. La homocisteinemia se considera como un factor de riesgo independiente en enfermedades cardíacas/circulatorias. Unos datos generales se pueden encontrar en la cita de K.L. Resch coordinador de edición, Risikofaktor Homocystein Daten-Fakten-Strategien [Factor de riesgo de homocisteína, datos-hechos-estrategias], Gesellschaft für Medizinische Information ISBN 3-980 45 36-0-X. Se hace referencia a la cita de L. J. Fortin et al., Clinical Biochemistry, Vol. 28 (2), 1995, páginas 155-162, con relación al enlace entre la hiperhomocisteinemia y la arteriosclerosis. La hiperhomocisteinemia y los defectos del tubo neural se han descrito por J. L. Mills et al., Suplemento de Publicación para el Foro Ceres el 14 de junio de 1995, 1996, páginas 756S-760S.
Hasta ahora no se ha propuesto ni se ha descrito el uso de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ni de sales farmacéuticamente compatibles de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, para la producción de una preparación farmacéutica destinada a la prevención de defectos del tubo neural.
Se ha encontrado que el uso de preparaciones farmacéuticas que contienen ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, o sales farmacéuticamente compatibles del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, es adecuado para la prevención de defectos del tubo neural.
El ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico contribuye directamente, como donante de metilo, a la transferencia del grupo metilo desde la homocisteína a la metionina. Esto es válido especialmente si existe una deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa, en que una "deficiencia" significa trastornos tales como p.ej. funcionalidad restringida o falta de actividad.
Como el ejemplo más frecuente de una deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa, se puede citar aquí la presencia de metilentetrahidrofolato reductasa termolábil (inestable térmicamente). En estas circunstancias, otros tetrahidrofolatos se pueden transformar y, por tanto, emplear conjuntamente en la reacción de metilación, solamente de una manera limitada.
Las sales farmacéuticamente compatibles deberían ser compatibles tanto farmacológica como también farmacéuticamente. Tales sales, compatibles farmacológica y farmacéuticamente, pueden ser sales de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, preferiblemente sales de sodio, potasio, magnesio o calcio.
Las preparaciones farmacéuticas se refieren a formas entéricas (por ejemplo, orales, sublinguales o rectales), parenterales o tópicas (por ejemplo, transdérmicas). Como vehículo, se pueden usar sustancias orgánicas o inorgánicas, que no reaccionan con el ingrediente activo, p.ej. agua, un aceite, alcohol bencílico, un poli-(etilenglicol), triacetato de glicerol u otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina, ciclodextrinas, hidratos de carbono tales como lactobiosa o un almidón, estearato de magnesio, talco o celulosa. Se prefieren, en el caso de la aplicación oral, comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, jarabes, concentrados o gotas; para la aplicación rectal, se prefieren supositorios, Para la aplicación parenteral, se usan preferiblemente disoluciones, que se basan en agua o en un aceite, o liofilizados.
También se pueden usar suspensiones, emulsiones o implantes; y, para la aplicación tópica, emplastos o cremas.
Las preparaciones farmacéuticas para la aplicación parenteral contienen disoluciones inyectables estériles, acuosas y no acuosas, de los compuestos farmacéuticamente activos, que son preferiblemente isotónicas para la sangre del organismo receptor.
Estas preparaciones pueden contener agentes estabilizantes, aditivos para la liberación controlada de los compuestos farmacéuticamente activos, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y sustancias coadyuvantes para el ajuste de una disolución isotónica. Las suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, pueden contener aditivos para suspensiones y agentes espesantes. La preparación farmacéutica se puede presentar como un receptáculo para una única dosis o para múltiples dosis, por ejemplo como ampollas cerradas herméticamente por calor, y se puede almacenar como un producto liofilizado (secado por congelación) y en caso necesario se puede preparar para el uso con un líquido estéril, por ejemplo con agua o con una disolución salina. De la misma manera, también se pueden usar polvos estériles, gránulos o comprimidos. Todas las preparaciones farmacéuticas pueden contener, además, compuestos activos que actúan por separado o sinérgicamente. Se han de mencionar aquí vitaminas, especialmente las del grupo de las vitaminas B, tales como las B_{6} y/o B_{12}, que son sinérgicamente eficaces en esta aplicación. En este caso, la vitamina B_{6} se puede usar en una dosis entre 1 mg y 20 mg, preferiblemente entre 1 mg y 6 mg por día en el caso de una aplicación dosificada normalmente, y entre 6 mg y 20 mg por día en el caso de una aplicación dosificada elevadamente. La vitamina B_{12} se puede usar en una dosis entre 0,001 mg y 0,5 mg, preferiblemente entre 0,001 mg y 0,15 mg por día en el caso de una aplicación dosificada normalmente, y entre 0,15 y 0,5 mg por día en el caso de una aplicación dosificada elevadamente.
La preparación farmacéutica contiene entre 0,001 mg y 1.000 mg de ingrediente activo por dosis. En la profilaxis, se usan preparaciones que contienen preferiblemente entre 5 \mug y 1.000 \mug de ingrediente activo por dosis. En la terapia, se usan preparaciones que contienen preferiblemente entre 0,1 mg y 200 mg del ingrediente activo por dosis.
La dosificación depende de la forma de terapia, de la forma de aplicación de la preparación farmacéutica, y de la edad, del peso, de la nutrición y de la patología del paciente. El tratamiento se puede comenzar con una dosificación baja, situada por debajo de la cantidad óptima, y se puede incrementar hasta que se alcance el efecto óptimo. Preferiblemente, las dosificaciones en la profilaxis pueden oscilar desde 5 \mug hasta 1.000 \mug por día, y en particular desde 50 \mug hasta 500 \mug por día. Las dosificaciones óptimas en la terapia oscilan desde 0,1 mg hasta 100 mg por día, y en particular desde 0,5 mg hasta 5 mg por día. La administración se puede efectuar en una dosis única, o como una dosificación repetida.
Ejemplos para ilustrar la invención Ejemplo 1 Supositorio que contiene 60 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Se funde para formar supositorios una mezcla de 632 g de la sal cálcica pentahidratada del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (que corresponde a 500 g de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico), 50 g de hidroxipropilcelulosa y 2 kg de glicéridos semisintéticos, de forma que cada supositorio contenga 500 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
Ejemplo 2 Disolución para inyección que contiene 0,5 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Se disuelven, en 3 litros de agua para inyección, 0,5 g de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, 10 g de glutationa, 30 g de ácido cítrico, 160 g de manitol, 1 g de ácido metil-p-hidroxibenzoico, y 17,7 g de hidróxido sódico (o la cantidad necesaria para ajustar un valor del pH de 7,3 a 7,8 de la disolución), y la disolución se envasa en ampollas, de forma que cada ampolla contenga 0,5 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
Ejemplo 3 Liofilizado inyectable que contiene 10 \mug de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Se filtró de forma estéril en ampollas, en una atmósfera de gas inerte, una disolución de 10 mg de sal sódica del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en 1.000 ml de agua doblemente destilada, y se liofilizó de forma que cada ampolla contenga 10 \mug de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
El ácido tetrahidrofólico es muy sensible al oxígeno, y por lo tanto se debe trabajar en condiciones estrictamente libres de oxígeno. Puede ser necesario el uso de un agente protector contra la oxidación, tal como ácido ascórbico.
Ejemplo 4 Comprimido que contiene 15 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Se prensó a la forma de comprimidos una mezcla de 19,18 g de sal cálcica pentahidratada del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (que corresponden a 15 g de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico), 120 g de lactosa, 21,5 g de almidón de maíz, 7,08 g de acetilcelulosa, 2,28 g de ftalato de dietilo, 0,64 g de Silicone HK-15 y 2 kg de estearato de magnesio, de forma que cada comprimido contenga 15 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
El comprimido se puede revestir como comprimido con película; o se puede moler y envasar en cápsulas.
Ejemplo 5 Comprimidos que contienen 15 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Se producen comprimidos de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 8, que contienen 15 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, con almidón de maíz, lactosa, estearato de magnesio, poli(etilenglicol) 6000, un polimetacrilato, Polysorbit 80, un dimetilpolisiloxano, hidróxido sódico y talco.
Ejemplo 6 Preparación combinada formada por ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, vitamina B_{6} y vitamina B_{12}
Para preparaciones destinadas a la aplicación oral, se formuló un comprimido con película que contiene los siguientes ingredientes:
0,4 mg ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
3 mg vitamina B_{6}
0,002 mg vitamina B_{12}
coadyuvantes farmacéuticamente compatibles
La preparación combinada también se puede formular como una disolución, por ejemplo para la aplicación parenteral.

Claims (2)

1. Uso de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, o de sales farmacéuticamente compatibles de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, para la producción de una preparación farmacéutica adecuada para la prevención de defectos del tubo neural.
2. Uso de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, o de sales farmacéuticamente compatibles de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, para la producción de una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizado porque la aplicación se realiza en presencia de metilentetrahidrofolato reductasa termolábil.
ES98110302T 1997-06-13 1998-06-05 Uso de acido 5-metil- (6s)-tetrahidrofolico para la prevencion de defectos del tubo neural. Expired - Lifetime ES2262202T3 (es)

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